CN105982970A - 一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中药领域，具体提供了治疗银屑病的中药组合物及其制剂和它们的制备方法。本发明所述中药组合物由下列重量份的中药组成：土大黄为20～80份、苦参为20～80份、北刘寄奴为10～50份、白头翁为10～40份、儿荼为5～30份。本发明还包括上述中药组合物的制备方法及含有上述中药组合物的制剂和制备方法，通过药理实验和临床试验证明，本发明中药组合物对寻常型银屑病疗效显著，治愈率高，无激素类的毒副作用，适宜于银屑病病程较长，需长期使用的特性。

Description

一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，具体涉及治疗银屑病的中药组合物及其制剂和它们的制备方法。

背景技术

银屑病俗称牛皮癣，中医概念的牛皮癣谓西医的一组皮肤病，也包括神经性皮炎、湿疹性皮肤病等，非特指银屑病。银屑病类皮肤病在祖国医学中的记载首见于隋朝巢元方的《诸病源候论》，称之为“干癣”“白癣”；到了宋、明、清朝的医书中又称为“风癣”、“松皮癣”、“白疕”等。银屑病作牛皮癣称谓实质上是不准确的，因“顽硬且坚”的皮疹仅为银屑病表现之一，银屑病的许多特征性的皮疹表现及组织病理、发病机理和遗传基因等方面均与牛皮癣所属的其它皮肤病有本质的差别。我国对银屑病类有文字记载的已达1400余年的历史，而至今在世界范围内尚未完全搞清发病的根本原因，也无法解决此病的彻底根除、不再复发的问题。

银屑病具有诊断价值的临床特征主要有3个现象：1.蜡滴现象：原发疹为帽针头至扁豆大小的炎性丘疹或斑丘疹，呈淡红色，丘疹可逐渐扩大或互相融合形成斑块，境界清楚，周边有轻度红晕，表面覆有多层银白色鳞屑，刮除成层的鳞屑如同轻刮蜡滴；2.薄膜现象：轻刮除鳞屑后，有一层淡红发亮的半透明薄膜；3.点状出血现象：再刮除薄膜，可出现散在的小出血点。银屑病病程较长，不可能迅速消退皮损，见效缓慢，多为夏轻冬重。该病可发生于全身各处，好发部位是肘、膝、头部及四肢伸侧，且对称发生。表皮增生和真皮乳头层内血管新生是银屑病的主要病理特点，遗传因素和环境刺激是其发病的两大主要因素。银屑病临床表现复杂，为多基因遗传性疾病，涉及免疫系统和角质形成细胞异常的一些基因多态性；其发病涉及到下列4种主要细胞类型：角质形成细胞、淋巴细胞、内皮细胞和中性粒细胞，其中以前二者最为关键。多数学者认为，银屑病是一种T细胞介导的慢性炎症性疾病，银屑病皮损中表皮和真皮内已证实有活化的T淋巴细胞存在，活化的T细胞可释放炎症因子，故抑制T细胞活化可能会直接抑制正常皮肤形成银屑病皮损；以T细胞为核心的免疫介导学说成为当今众多学者研究的热点。

近些年来银屑病的发病率一直呈上升趋势，这与当今的环境污染有密切关系，尤以侵犯青壮年为主，故对患者的身体健康和精神影响甚大。由于本病发病率较高、病程长的可达数十年都难于治愈，消退后易再复发，甚至终生不愈，银屑病不能根治已成为当今皮肤科的世界难题。

银屑病在临床上诊断较容易，目前治疗方法主要包括外用药、系统治疗和物理治疗三大类。

复旦大学华山医院皮肤科主任郑志忠教授言：寻常型银屑病(约占银屑病95％的)外治为主力。北京大学第一医院皮肤科涂平教授也认为对银屑病局部治疗是最安全的一线治疗。美国皮肤病协会(American Academy ofDematology，AAD)2009年发表了“银屑病外用药物治疗指南”指出80％的银屑病患者的病情属于轻到中度，仅用外用药治疗就具有较高的有效率和安全率。外用药经皮肤敷、贴方式给药直接作用于病变部位，药物又经皮肤吸收进入全身血液循环，避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应及肠胃灭活的不良影响，提高了治疗效果。目前临床上治疗银屑病使用的外用药物多数为西药，包括1.糖皮质激素类软膏制剂：卤米松、双丙酸倍他米松、肤轻松、糠酸莫米松(艾洛松)、氯氟舒松、地赛米松、丁酸氢化可的松、等；2.维生素D₃衍生物类软膏制剂：卡伯三醇、他卡西醇、骨化三醇等；3.维甲酸类凝胶或乳剂：全反式维A酸、13顺维A酸、他扎罗汀等；4.免疫调节剂：甲氨蝶呤类细胞毒性药物、雷公藤内酯软膏和环孢菌素类等；5.焦油类：1-5％煤焦油、5％糠馏油、6.细胞毒性药物：0.05％盐酸氮芥溶液等；7.抗肿瘤药物如白血宁、氨甲喋岭、硫畦嘌呤、乙亚胺等。此外尚有辅助治疗药如润肤剂、角质促成剂、角质松解剂等。这些药物尤其是糖皮质激素类药物虽对银屑病有作用，有的作用强，见效快，但长期大量外用会由于药物的吸收而导致产生系统的不良反应，有的十分严重，如皮肤萎缩，毛细血管扩张，细菌真菌等继发感染，甚至使皮损反跳、加重、转变成脓疱型银屑病，还对造血系统和肝脏造成损伤。祖国医药学博大精深，当务之急应重点开发治疗银屑病的中药良品。至今经国家食品药品审评中心批准的“准”字号纯中药治疗银屑病的外用制剂极少，临床上使用的多为医院药房制剂。

祖国医药学是一个伟大的宝库，中医认为银屑病的病因主要是体内血燥、血热、血虚、血瘀等内因招致外来风毒邪气侵入而发病。近现代医家多崇明清观点，如赵炳南、朱仁康、周鸣岐等名老中医认为银屑病的发生血热是关键因素，机体阳热偏盛与风邪外袭相合而发病，病久耗伤阴血，以致阴虚血燥，肌肤失养。该病的康复治疗临床上有内治法：荡涤癣毒，逐邪外出，透毒外出，调和营卫；外治法：杀灭癣毒，坚壁清野。当今临床上内服的中药制剂较多，知名老中医朱仁康教授的“克银丸”和“克银二方”；赵炳南老教授的“凉血解毒汤”；郑志忠教授的“消银合剂”等。2005年版和2010年版中国药典一部相继收载了“消银片”和“银屑胶囊”；而在临床上很少见到食品药品审评中心批准上市的外用中药制剂。发掘研制符合中医药对银屑病病因病机理论的中药外用治疗药物应为当务之急。

发明内容

针对以上技术情况，本发明提供了治疗银屑病的疗效确切、毒副作用小的中药复方组合物及其制剂和它们的制备方法。

本发明中药组合物主要由君药土大黄和苦参两味中药组成；组方来源于民间验方，又经实验室和临床的预试而确定了土大黄和苦参作为本组合物的两味君药。作为本发明实施方式之一、所述中药组合物由土大黄和苦参组成、按重量份计、所述土大黄为20～80份、苦参为20～80份；作为进一步实施方案之一、土大黄为30～70份、苦参为30～70份；作为再进一步实施方案之一、土大黄为35～65份、苦参为35～65份；作为更进一步的实施方案之一、土大黄为40～60份、苦参为40～60份；作为更进一步的实施方案之一、土大黄为30～50份、苦参为30～50份。

本发明还提供一种由土大黄、苦参和北刘寄奴组成的中药组合物，在本发明中药组合物中、土大黄和苦参作为君药，北刘寄奴作为臣药在本发明中药组合物中起到活血化瘀的作用；作为本发明实施方案之一、在由土大黄、苦参和北刘寄奴组成的药物组合物中，按重量份计、土大黄为20～80份、苦参为20～80份、北刘寄奴为10～50份；优选土大黄为20～50份、苦参为20～50份、北刘寄奴为15～40份；作为实施方案之一、土大黄30～50份、苦参30～50份、北刘寄奴20～40份；作为进一步实施方案之一、土大黄25～45份、苦参25～45份、北刘寄奴20～35份。

本发明还进一步提供了由土大黄、苦参、北刘寄奴、白头翁、儿茶组成的中药组合物，作为实施方案之一、本发明中药组合物中、按重量份计、土大黄为20～80份、苦参为20～80份、北刘寄奴为10～50份、白头翁为10～40份、儿茶为5～30份；作为进一步实施方案之一、土大黄为20～50份、苦参为20～50份、北刘寄奴为15～40份、白头翁为10-40份、儿茶为10～30份；作为更进一步实施方案之一、所述土大黄为20～40份、苦参为20～40份、北刘寄奴为15～30份、白头翁为15～30份、儿茶为10～20份；作为再进一步实施方案之一、土大黄为25～35份、苦参为25～35份、北刘寄奴为15～25份、白头翁为15～25份、儿茶为10～15份。

本发明药物组合物中，土大黄和苦参为君药，在两味君药中又添加具有活血祛瘀作用的北刘寄奴作为臣药；再增添具有清热解毒、凉血作用的佐药白头翁和具有收湿敛疮、生肌止血作用的使药儿茶。

本发明药物组合物针对临床上最多见的寻常型银屑病的病因，选用具有清热凉血、清热燥湿、祛风解毒、活血化瘀、凉血化斑、散结消肿、镇痛止瘁、清心火功效的中药，以促进毛细血管扩张、提高机体免疫功能，达到治疗银屑病的目的。

本发明所述的中药组合物中，作为实施方案之一，所述中药组合物中各味药物的学名，功效主治和主要物质基础(化学成分)说明如下：

所述“土大黄”系蓼科植物酸模属(Rumex)中多种基源的俗称“土大黄”的干燥根，包括野生和/或栽培的药材及其饮片和/或炮制品。主要包括该属中已有悠久入药史的16个品种，其中优选的为前五种有地方标准的，即巴天酸模(R.patientia)、皱叶酸模(R.crispus)、尼伯尔酸模(R.nepalensis)、齿果酸模(R.dentatus)和钝叶酸模(R.obtosifolius)。尚有羊蹄(R.japonicus)、酸模(R.acetosa)、长刺酸模(R.trisetifer)、网果酸模(R.chalepensis)、毛脉酸模(R.gmelinii)、狭叶酸模(R.stenophyllus)、水生酸模(R.aquaticus)、披针叶酸模(R.psedonatronatus)、长叶酸模(R.longifolius)、天山酸模(R.tianschancus)和戟叶酸模(R.hastatus)。巴天酸模、皱叶酸模收录于北京和天津的地方标准；尼伯尔酸模、齿果酸模为贵州地方标准；钝叶酸模为安徽地方标准。

土大黄性凉、味苦、辛。归心、肺经。功能主治：清热解毒，凉血止血，泻火通便，活血散瘀，杀虫治癬。临床内服治疗通便止泻，便血及其它出血，便秘，上呼吸道感染、平喘，除热等；外用治疗头秃芥癬、杀虫，湿疹、牛皮癣，真菌感染等皮肤病。主要化学成分：游离蒽醌：大黄素、大黄酚、和大黄素甲醚；结合蒽醌：大黄素-8-0-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、大黄酚-8-O-β-D-吡喃葡萄糖苷；黄酮类：山萘酚、山萘酚-3-0-α-L-吡喃鼠李糖苷、槲皮素、槲皮素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、儿茶素、表儿茶素。酸模素及其苷、白黎芦醇等；

所述“苦参”为豆科植物苦参Sophra flavescens Ait.的干燥根，包括野生和/或栽培的药材及其饮片和/或炮制品；

苦参：性寒、味苦。归心、肝、胃、大肠、膀胱经。功能主治：清热燥湿，杀虫、利尿。用于热痢，便血，黄疸尿闭，赤白带下，阴肿阴瘁，湿疹，湿疮，皮肤瘙瘁，芥癬麻风；外治滴虫性阴道炎。主要化学成分：含有以苦参碱、氧化苦参碱、氧化槐果碱、槐果碱、槐定碱、金雀花碱为主的34种生物碱；含有以降苦参酮、苦参酮、三叶豆紫檀苷为主的85种黄酮类化合物及5个皂苷类等。

所述北刘寄奴为玄参科植物阴行草Siphonostegia chinensis Benth.的干燥全草，包括野生和/或栽培的药材及其饮片和/或炮制品；

北刘寄奴：性寒、味苦。归脾、胃、肝、胆经。功能主治：活血祛瘀，通经止痛，凉血止血，清热利湿，苦泄寒清，治血瘀兼热者。用于跌打损伤，外伤出血，瘀血经闭，月经不调，产后瘀痛，癥瘕结聚，血痢，血淋，湿热黄疸，水肿腹胀，白带过多。主要化学成分：黄酮类：5，3′-二羟基-4’，6，7-三甲氧基黄酮、5，7-二羟基-3，4-二甲氧基黄酮、芹菜素、芹菜苷、木犀草素、木犀草苷等。奎尼酸及酯类化合物：3，4-二咖啡酰基奎尼酸，灰毡忍冬素F，3，4，5-三咖啡酰基奎尼酸甲酯。香豆素类：7-甲氧基香豆素、7-羟基香豆素。有机酸：异阿魏酸、反式对羟基桂皮酸、1R，2R，4R三羟基薄荷烷和胡萝卜苷等。

所述白头翁为毛茛科植物白头翁Pulsatilla chinensis(Bge.)Regel的干燥根，包括野生和/或栽培的药材及其饮片和/或炮制品；

白头翁：性寒、味苦。归胃大肠经。功效主治：清热解毒，凉血止痢。临床用于热毒血痢，黄水淋漓，湿疹，芥癬疮籁，风湿热痹，黄疸尿赤。主要化学成分：三萜、三萜皂苷类：以羽扇豆烷型和齐墩果烷型(常春藤皂苷元为主)的三萜皂苷元、皂苷数十种，香豆素类：4，7-二甲氧基-5-甲基香豆素。有机酸类：白桦酸、桦木酮酸。强心成分：白头翁素、银莲花素、白头翁灵、白头翁因等。木脂素类：(+)-松脂素、足叶草脂素B等。

所述儿茶为豆科植物儿茶Acacia catechu(L.f.)Willd.的去皮枝、干的干燥煎膏和/或其炮制品。

儿茶：性苦、涩，微寒。归肺、心经。功能主治：活血止痛，止血生肌，收湿敛疮，清肺化痰。用于跌扑伤痛，外伤出血，吐血衄血，疮疡不敛，湿疹，湿疮，肺热咳嗽。主要化学成分：主含黄酮类：儿茶素，表儿茶素，山奈酚，槲皮素，阿福豆素，表阿福豆素，山奈酚、3，4’，7’-三羟基-3’，5-二甲氧基黄酮、儿茶素、表儿茶素、香橙素等；苯酚、4-羟基苯甲酸等。

本发明中药组合物可以按设定的重量份组成多个组合物，作为实施方案之一、所述组合物可以进行提取或再精制得到该组合物的“提取物”或“精制物”；然后以“提取物”和“精制物”为各种外用或内服制剂的原料药物，并添加辅料后就制备成多种外用或内服制剂。

作为实施方案之一，本发明所述中药组合物可以按“提取工艺”进行制备，其中所述“提取工艺”包括以下步骤：

提取步骤：提取溶剂为水或50-100％的药用乙醇溶液；提取方法包括浸渍、加热回流、浸渍后渗漉、超声提取、微波提取、煎煮或超临界液体提取法；其中所述浸渍时间优选为0.5～1.0小时；提取次数为1～4次，优选3次；提取的时间为1.0～2.0小时，提取所用溶剂的总量为15～20L/Kg；提取作为本发明实施方案之一，在水提或醇提之前、可以将本发明组合物中各组份的药材酌予碎断成粗粒或薄片，按各组分设置的重量份数混合均匀，然后再进行提取。

过滤步骤：采用常压沉降分离、加压或真空抽滤、离心分离，该步骤可以除去药渣，获得澄清的提取溶液。

浓缩步骤：采用减压浓缩、薄膜浓缩、薄膜蒸发器蒸发；作为实施方案之一，所述浓缩的温度为60℃以下；该步骤可以获得本发明组合物的浓缩物。

干燥步骤：真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或微波干燥；作为实施方案之一，所述干燥温度也优选在60℃以下。

上述方法所获得的本发明中药组合物的提取物，提取物中除含有能治疗银屑病的活性物质外尚含有为数不少的单糖、双糖、寡糖、无机盐等小分子化合物及果胶、黏液质、蛋白质、树脂等大分子杂质。

为了进一步提高活性成分的含量，作为本发明实施方案之一，可以对该提取物作进一步的精制。精制可采用水提醇沉法、醇提水沉法、大孔吸附树脂层析法、聚酰胺层析法、离子交换树脂层析法或膜分离技术法等法精制。经精制后“精制物”的含量约为总“提取物”量的35％左右，处理后能去除提取物中的无效杂质，又最大限度地保留了有效成份并提高了含量，提升了药物的疗效。作为本发明实施方案之一，当采用大孔吸附树脂法进行精制时，其中所述大孔吸附树脂选自非极性、弱极性、中极性或极性树脂，优选为AB-8、SP-825、D101、DM-130、HP-20、HPD100、HPD400、HPD600、X-5或NKA-9树脂；优选为中极性或弱极性树脂；进一步优选为AB-8、X-5、SP-825、HPD400或DM130；

作为本发明实施方案之一，当采用离子交换树脂法对本发明中药组合物的提取物进行精制时，所述树脂选自阳离子交换树脂，优选该树脂适用于组合物中含有的生物碱类成分；

作为本发明实施方案之一，当采用聚酰胺层析法对本发明中药组合物的“提取物”进行精制时，选用规格为30～60目的材料；作为本发明实施方案之一，当采用膜分离技术法对本发明中药组合物的“提取物”进行精制时，膜分离技术法应选用超滤膜以截留大分子的果胶、黏液质、蛋白质、树脂等有机杂质，选用反渗透膜截留小分子糖、无机盐类等杂质。

作为本发明实施方案之一，所述中药组合物的制备方法包括如下步骤：

I)“提取物”的制备：分别取相应重量份的组合物中的各组份、碎断成粗粒或切制成薄片，然后混合均匀，采用水或50-100％的药用乙醇作溶剂，以40度左右的溶剂浸渍约0.5-1小时后采用加热回流等法提取三次(作为示例性的说明，可以为8倍、6倍、6倍L/kg)，每次提取1-2小时，总溶剂量为15-20(L/kg)；回流液经常压沉降分离后，采用抽滤或离心(4000rpm、30min)的处理方法、得到提取液；提取液在60℃以下采用减压蒸发浓缩或薄膜浓缩等方法回收溶剂至浓缩物；浓缩物在60℃以下经真空干燥等方法得到“提取物”；

II)“精制物”的制备：

(A)：以50-100％的药用乙醇为溶剂的“提取物”的精制方法：“提取物”先经水沉法处理，处理后的水不溶“沉淀物”经真空干燥后保存，余下的水溶液通过AB-8、X-5、SP-825、HPD400或DM130等任意一种大孔吸附树脂柱或30～60目的聚酰胺层析柱进行分离以除去糖类、无机盐等杂质；树脂柱径高比为1∶6～1∶10，以流速为2-9BV/h的水洗脱，除去小分子的糖类、无机盐及大分子的果胶、黏液、树脂、多糖、蛋白质等杂质，直至糖类等杂质洗尽止，弃去；再以5％-80％的乙醇梯度洗脱，流速为3-10BV/h，最后用95％-100％乙醇洗尽柱中的吸附物、收集洗脱液，减压浓缩后真空干燥并和前述水不溶“沉淀物”合并，即为“精制物”；或

(B)以水为溶剂的“提取物”的精制方法，“水提取物”用数倍量的乙醇沉淀后的“醇沉物”，主要为大分子的果胶、黏液、蛋白质、树脂及多糖等杂质，弃去；醇溶部分采用大孔树脂吸附法、聚酰胺层析法、或膜分离技术除杂，以除去小分子的单糖、双糖、寡糖及无机盐等杂质；用大孔树脂吸附法除杂精制时溶剂及树脂柱径高比为1∶6～1∶10。作为本发明实施方式之一，当采用聚酰胺层析法进行分离时，可取浓缩至小体积的醇溶部分用水反复溶解，得到水溶物和水不溶物两部分，水不溶物直接减压干燥另器保存；水溶部分进行聚酰胺层析柱分离，以水为溶剂洗脱，及时检测至无糖类物至；再用不同浓度的药用乙醇梯度洗脱，最后用95％～100％乙醇洗尽柱中的吸附物；收集乙醇洗脱液，用上述使用的包括减压浓缩、薄膜浓缩等方法浓缩并经减压干燥处理后得到“精制物”。作为本发明实施方式之一，当采用膜分离技术时，选用超滤膜截留果胶、黏液、蛋白质、树脂等大分子杂质成分，然后使用反渗透膜截留提取物中的糖类、无机盐等小分子杂质成分，得到“精制物”。

作为实施方案之一，可以本发明药物组合物的“提取物”或“精制物”为原料制备成多种外用制剂或内服制剂，其中所述外用制剂包括但不限于凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、涂膜剂、调敷散剂、洗剂、搽剂、糊剂、气雾剂、喷雾剂或贴膏剂；所述内服制剂包括但不限于片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂、流浸膏剂与浸膏剂或茶剂。

作为本发明实施方式之一，所述外用制剂中的凝胶剂、软膏剂或乳膏剂主要使用的水溶性基质包括：卡波姆、甘油明胶、淀粉甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、海藻酸盐、西黄耆胶、明胶淀粉或它们任意组合的辅料；优选为卡波姆凝胶基质；可选择地包括非水溶性基质或与水溶性基质组合使用；所述涂膜剂的基质包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基壳聚糖或卡波姆，或它们的任意组合；增塑剂包括甘油、丙二醇或邻苯二甲酸二丁酯，或它们任意组合。

本发明所制备的制剂应符合中国药典的相关规定，作为本发明实施方案之一，优选符合2010年版的中国药典附录I制剂通则的要求。

作为本发明实施方案之一，当所述药物组合物的制剂为凝胶剂时，凝胶剂的水溶性基质包括：卡波姆、甘油明胶、淀粉甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、海藻酸盐、西黄耆胶或它们的任意组合等；优选为卡波姆凝胶基质；

作为本发明实施方案之一，当本发明药物组合物的制剂为涂膜剂时，所述涂膜剂的基质包括聚乙烯醇(作为示例性的说明如PVA124、1750或1788)、聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂、卡波姆或羧甲基壳聚糖，增塑剂用甘油、丙二醇或邻苯二甲酸二丁酯、或它们的任意组合；

作为本发明实施方案之一，当本发明药物组合物的制剂为软膏剂或乳膏剂时，所述软膏剂或乳膏剂的水溶性基质包括：甘油明胶、淀粉甘油、纤维素衍生物、聚羧乙烯、海藻酸盐、西黄耆胶或聚乙二醇、或它们的任意组合。油溶性基质可选用单硬脂酸甘油脂、硬脂酸聚烴氧酯(40)、肉豆蔻酸酯、白凡士林或蜂蜡等、或它们的任意组合，按软膏剂或乳膏剂常规制法制备。

作为示例性的说明，取本发明中药组合物，其中以重量份数计，土大黄35份、苦参35份、北刘寄奴30份，三种药材或饮片适度粉碎为粗粒或切制成薄片按本发明方法制得“精制物”，然后以该“精制物”为制剂的原料药物，按下列方法制备成凝胶剂。取2g卡波姆-980，加蒸馏水50毫升溶胀完全，搅拌机下搅拌，加PH调节剂三乙醇胺至PH为4.0左右；另取本发明组合物的“精制物”过100目筛作为药品；取10g药品，以95％乙醇10克，丙二醇30克，及保湿剂甘油5克溶解药品；在搅拌下将上述溶液分批次加入卡波姆980中，再取尼泊金乙酯细粉0.5g于5克丙二醇中超声溶解后搅拌下再加至基质中，又加入透皮吸收剂月桂氮酮等同方向搅拌均匀，最后在同方向搅拌下用三乙醇胺调pH至7.0左右，用纯净水补足100ml即可。

本发明中、所述软膏剂、乳膏剂、凝胶剂是由药物与基质混合制成的一种容易涂布于皮肤、粘膜或创面的外用半固体制剂。其中用乳剂型基质的亦为乳膏剂；水溶性基质由天然或合成的高分子水溶性物质组成，常用的包括甘油明胶、淀粉甘油、纤维素衍生物、聚羧乙烯及聚乙二醇等、或它们的任意组合，示例性的制备方法包括：选取高粘度的CMC-Na，加甘油混匀后，再加入适量纯净水混匀，放置至溶涨为凝胶后，搅拌下分次加入上述原料药溶解液、尼泊金乙酯水液、透皮吸收剂及抗氧化剂，继续搅拌直至完全均匀，即得。该类基质释放药物较快、无油腻性、易涂展、易洗除，对皮肤粘膜无刺激性，能与水溶液混合并能吸收组织渗出液，故多用于湿润、糜烂疮面，有利于分泌物的排除，特别适宜于银屑病人的治疗。

本发明所述药物组合物的制剂可以由本领域技术人员采用本领域常识进行制备。

作为本发明实施方案之一，所述凝胶剂采用如下制备方法制备：

取本发明中药组合物的“提取物”或“精制物”，粉碎成细粉；称取卡波姆适量，用蒸馏水浸泡24小时至溶胀完全，得到2％-3％的卡波姆透明凝胶，移至搅拌机下全过程搅拌，滴加三乙醇胺调PH至3.5-4，可选择地、根据需要可先调或后调卡波姆的PH值；另取所得“提取物”或“精制物”细粉，分次加入，也可以溶于丙二醇和乙醇中(其中乙醇控制在10％或以下)分次加入到卡波姆凝胶中，搅拌均匀，将防腐剂羟苯乙酯细粉溶于丙二醇中超声溶解，添加于其中，又加入保湿剂丙三醇、硫代硫酸钠抗氧剂和月桂氮酮透皮吸收剂等，搅拌均匀后滴加三乙醇胺调pH至7，同方向搅拌均匀至形成粘稠凝胶剂止，即得。“提取物”或“精制物”的凝胶制剂用“提取物”为原料药的制剂中“提取物”的含量可为20％-30％；以精制物为原料药的制剂中精制物的含量可为10％～20％。

作为本发明实施方案之一，可以采用如下方法制备半透明凝胶剂：取本发明中药组合物或该药组合物的“提取物”或“精制物”加入聚山梨酯80，聚乙二醇400和甘油混匀，加热溶解，另将羧甲基纤维素钠和黄原胶溶于80ml水中，加热至85℃并逐渐加入上述所述组合物或中药组合物的“提取物”或“精制物”的溶液中，加入透皮吸收剂氮酮、防腐剂尼泊金乙脂细粉的丙二醇液及抗氧剂硫代硫酸钠边加边搅拌均匀至100ml，在室温下冷却，得半透明凝胶剂。

作为本发明实施方案之一，所述皮肤用药涂膜剂采用如下制备方法：将PVA124、PVA1750、PVA1788、聚乙烯醇缩甲乙醛或它们任意组合的成膜材料加纯化水或80％乙醇在80℃水浴加热浸泡使之充分溶胀成淡黄色半流动性液体，移至搅拌机下全过程搅拌，再加入适量邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合均匀为(1)液；另取本发明中药组合物或该药组合物的“提取物”或“精制物”作为原料药品，将其粉碎为极细粉，溶于丙二醇-乙醇中；分次加至(1)液中，混合均匀；再添加溶于丙二醇中的羟苯乙酯防腐剂及增湿剂、保渗剂、抗氧剂，搅拌均匀放置至无气泡，分剂量装于玻璃瓶中，密封即得；

作为本发明实施方案之一，所述软膏剂或乳膏剂采用如下制备方法：取本发明所述中药组合物或该组合物的“提取物”或“精制物”作为原料药品，粉碎成极细粉，加入适量丙二醇-乙醇使溶解备用为(1)液；另选择硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、氮酮的油相基质与选自甘油、水溶性羊毛脂的水相基质分别加热至80℃，在搅拌机搅拌下将水相基质加入油相基质中，冷却至40℃时，搅拌下分次加入上述(1)液，搅拌均匀，再加入防腐剂羟苯乙酯、抗氧剂及保渗剂，继续搅拌直至完全均匀，即得；可选择地对于具有糜烂疮面的银屑病人为更利于吸收组织渗出液，选择使用水溶性基质，常用的有甘油明胶、纤维素衍生物(CMC-Na)、聚乙二醇类；所述制备方法包括：选取高粘度的CMC-Na，加甘油混匀后，再加入适量纯净水混匀，放置至溶涨为凝胶后，搅拌下分次加入上述原料药溶解液、尼泊金乙酯水液、透皮吸收剂及抗氧化剂，继续搅拌直至完全均匀，即得；

其他外用制剂如外用散剂作为示例性的说明本发明可以采用如下方法制备：取中药组合物的“提取物”或“精制物”作为原料药品，分别粉碎成细粉，分剂量，密封包装即得。

酊剂为药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制的澄清液体制剂，也可用流浸膏稀释制成。作为示例性的说明可以采用如下方法制备：取上述中药组合物中的任意一种，本发明制法：(1)浸渍法：将本发明各中药组合物粉碎成细粉，混匀，用60％的乙醇作溶剂，浸渍48小时后缓缓渗漉，收集渗漉液适量，调整其含醇量至60％，搅拌均匀，滤过，即得。(2)溶解法：将本发明各中药组合物用70％乙醇作溶剂浸渍2小时后加热回流1.5小时滤过，药渣再用70％的乙醇回流2次，滤过，收集3次回流滤液，适量浓缩，以70％乙醇和水调节至规定量，使含醇量为60％～65％，滤过即得。

当本发明组合物制成内服制剂时，作为本发明实施方式之一，当制成颗粒剂时，可采用包括但不限于以下方法：(1)提取：取处方药材以适宜溶剂(水及50％～95％)提取，选用水提取时，水提取液经60℃以下浓缩至一定浓度，用95％乙醇沉淀完全；取上清液经60℃以下浓缩至稠膏状备用；(2)制粒：上述浓缩稠膏中加入适量的干燥糖粉或其它赋形剂，混合均匀，用70％乙醇为湿润剂制软材，软材用颗粒机12-14目筛制成颗粒；(3)干燥：湿颗粒在低温烘箱中干燥即可。

作为实施方案之一，所述颗粒剂的制备方法也包括：取本发明中药组合物的“提取物”或“精制物”作为原料药品，将其粉碎过80-160目的细粉；使用低聚乳糖或糊精为成型辅料，采用喷雾干燥、干法制粒的技术制备成颗粒剂；

作为本发明实施方式之一，当制成片剂时，可采用包括但不限于以下方法：取本发明中药组合物的“提取物”或“精制物”作为原料药品、将其粉碎过80-160目的细粉，加入适量辅料(羟丙纤维素、羟基β环糊精等)采用乙醇为润湿剂，制粒，减压干燥(50-70℃)压片，包衣，即得；

作为本发明实施方式之一，当制成胶囊剂时，可采用包括但不限于以下方法：取本发明中药组合物的“提取物”或“精制物”作为原料药品，将其粉碎过80-160目的细粉，并加入1-2％的甲基纤维素、聚硅酮或羟乙基纤维素等辅料，使药粉具有良好的流动性，保证药粉快速而精确地填入明胶硬胶囊即得，药物的填充需要在25℃左右和相对湿度为35％～45％的环境中进行。

作为本发明实施方式之一，当制成散剂时，可采用包括但不限于以下方法：取本发明中药组合物的“提取物”或“精制物”作为原料药品，将其粉碎过80-160目的细粉，过筛、混合均匀即得。

流浸膏剂，浸膏剂为药材用适宜的溶剂浸出有效成分，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准制成的液体剂型，可采用浸渍、渗漉法、选用半逆流多级浸出工艺等制作。作为示例性的说明本发明可以采用如下方法制备。制法：取以水或以50-95％乙醇为溶剂的各组合物的提取物，即得。

本发明药物组合物不仅可以外用也可以内服，病灶靠外用药膏治疗，内服药为巩固疗效，预防复发。本发明组合物的提取物或精制物及其制剂通过药理药效实验及临床预试证明对寻常型银屑病疗效显著，治愈率高，无激素类的毒副作用，适宜于银屑病病程较长，需长期使用的特性。

说明书附图

图1：本发明药物组合物及对照制剂治疗后光镜下的观察结果图。

具体实施方式

本发明通过以下实施例和实验例进一步阐述本发明，但本发明并不受限于此。

中药组合物的制备

实施例1

组分(重量份)：土大黄700g、苦参300g；

制法：以上两味分别酌予碎断，按重量份分别取量混匀，加组分总重量的8倍量、6倍量、6倍量的50％药用乙醇回流提取3次，第1次2小时，第2-3次各1.5小时，合并3次提取液经沉降分离后，用数层纱布过滤，底层混浊部分离心分离，提取液在60℃以下减压浓缩至稠膏，将稠膏至真空干燥器干燥即得“提取物”。

实施例2

组份(重量份)：土大黄600g，苦参400g

制法：以上两味酌予碎断，按重量份分别取量混匀，加组分总重量的8倍量、7倍量、5倍量的70％药用乙醇回流提取3次，第1次2小时，第2-3次各1.5小时，合并3次提取液经沉降分离后用尼龙布过滤，底层混浊部分离心分离，提取液在60℃以下减压浓缩至无酒精的稠膏，将稠膏用水反复溶解，水不溶部分经干燥后保存；水溶部分进行AB-8大孔吸附树脂分离，树脂柱径高比为1∶8，先以4-8BV/h的水洗脱，直至糖类等杂质洗尽止，弃去。再以5％-80％的乙醇梯度洗脱，流速为2-10BV/h，最后用95％-100％乙醇洗尽柱中的吸附物、收集洗脱液，减压浓缩后真空干燥并和前述“水不溶干燥物”合并，即为“精制物”。以“精制物”为原料药品可作各种外用内服制剂。

实施例3

组份(重量份)：土大黄350g，苦参650g

制法：以上两味酌予碎断，按重量份分别取量混匀，加组分总重量的8倍量、6倍量、6倍量的纯净水回流提取3次，第1次2小时，第2-3次各1.5小时，3次提取液经沉降分离后滤过，提取液在60℃以下减压浓缩至稠膏，将稠膏至真空干燥器干燥即得“提取物”。

实施例4

组份(重量份)：土大黄300g，苦参450g，北刘寄奴250g

制法：以上三味分别酌予碎断，按重量份分别取量混匀，加组分总重量的8倍量、7倍量、5倍量的60％药用乙醇回流提取3次，提取时间分别为2小时、1.5小时、1.0小时，合并3次提取液经沉降分离后，用数层纱布过滤，底层混浊部分离心分离，提取液在60℃以下减压浓缩至稠膏，将稠膏至真空干燥器干燥即得“提取物”。

实施例5

组份(重量份)：土大黄400g，苦参300g，北刘寄奴200g

制法：以上三味酌予碎断，按重量份分别取量混匀，粉碎成细粉，过筛，混匀，每100g粉末用炼蜜20-30g加适量水泛丸，干燥，制成水蜜丸。

实施例6

组份(重量份)：土大黄350g，苦参350g，北刘寄奴300g

制法：以上三味酌予碎断，按重量份分别取量混匀，加组分总重量的8倍量、6倍量、6倍量的70％药用乙醇回流提取3次，第1次2小时，第2-3次各1.5小时，3次提取液经沉降分离后滤过，提取液在60℃以下减压浓缩至稠膏。将稠膏用水反复溶解，得到的水不溶部分经干燥后另器保存；水溶部分进行聚酰胺柱(树脂柱径高比为1∶8)层析分离，先以8-2BV/h的水洗脱，及时检测至无糖类物至，弃去；再用5-80％的药用乙醇梯度洗脱，最后用95％-100％乙醇洗尽柱中的吸附物；收集乙醇洗脱液，在60℃以下减压浓缩，又经60℃以下真空干燥处理并和前述“水不溶干燥物”合并得到“精制物”。

实施例7

组份(重量份)：土大黄350g、苦参250g、北刘寄奴150g、白头翁150g、儿茶100g

制法：以上五味分别酌予碎断，按重量份分别取量混匀，加组分总重量的8倍量、6倍量、6倍量的70％药用乙醇回流提取3次，第1次2小时，第2-3次各1.5小时，3次提取液经沉降分离后滤过，提取液在60℃以下减压浓缩至无醇味，用数倍量的纯净水沉淀后得到“水沉物”和“水溶物”，“水沉物”经真空干燥后保存；水溶物通过AB-8或SP-825大孔吸附树脂柱，树脂柱径高比为1∶6～1∶10，先以流速为2-9BV/h的水洗脱，除去糖类及无机盐等杂质弃去，再以5％-100％的乙醇梯度洗脱，流速为3-10BV/h，收集洗脱液，减压浓缩后真空干燥并和前述“水沉物”合并，即为“精制物”；

实施例8

组份(重量份)：土大黄300g、苦参300g、北刘寄奴200g、白头翁150g、儿茶50g

制法：以上五味分别酌予碎断，按重量份分别取量混匀，加组分总重量的8倍量、6倍量、6倍量的纯净水回流提取3次，提取时间分别为2小时、1.5小时、1.5小时，合并3次提取液经沉降分离后，用数层纱布过滤，底层混浊部分离心分离，提取液在60℃以下减压浓缩至稠膏，将稠膏至真空干燥器干燥即得“提取物”。

实施例9

组份(重量份)：土大黄250g、苦参250g、北刘寄奴200g、白头翁200g、儿茶100g

制法：以上五味分别酌予碎断，按重量份分别取量混匀，加组分总重量的8倍量、6倍量、6倍量的80％药用乙醇回流提取3次，提取时间分别为2小时、1.5小时、1.0小时，合并3次提取液经沉降分离后，用数层纱布过滤，底层混浊部分离心分离，提取液在60℃以下减压浓缩至稠膏，将稠膏至真空干燥器干燥即得“提取物”。

制剂的制备

实施例10凝胶剂的制备(两味组份)

制剂的原料：取实施例1得到的原料药品(提取物)30g，粉碎过100目筛。

制剂制备：选取2g carbopol-974为凝胶基质，加50ml纯净水溶胀24小时后，用三乙醇胺调PH至4，至搅拌机下搅拌均匀；取实施例1的“提取物”30g，用丙二醇40ml，甘油及乙醇各5ml溶解原料药粉，分次加之上述卡波姆凝胶基质中，边加边搅拌均匀；在搅拌下添加4％透皮吸收剂月桂氮酮及3‰的羟苯乙酯防腐剂(研细)及3‰的硫代硫酸钠抗氧剂，用三乙醇胺调全液PH至7，同方向搅拌均匀，制成均匀细腻的亲水性凝胶剂。

实施例11凝胶剂的制备(三味组份)

制剂的原料：取实施例6所得原料“精制物”10g，粉碎过100目筛即得。

制剂的制备：取海藻酸钠3g，加50ml纯净水溶涨至形成粘稠性凝胶，另取上述“精制物”细药粉，用35ml丙二醇和10ml甘油溶解，至搅拌机下搅拌均匀；另取3‰的研细的羟苯乙酯防腐剂加5ml丙二醇超声溶解后加之其中，又加入3％的月桂氮酮透皮吸收剂，同方向搅拌均匀；再将海藻酸钠粘稠性凝胶缓缓加入其中，在搅拌机下搅拌混合均匀即得。

实施例12凝胶剂的制备(五味中药组份)

制剂原料：取上述实施例8所得“提取物”30g，粉碎过120目筛。

制剂的制备：将上述30g原料药粉、2ml聚山梨酯80、10g聚乙二醇400和40ml丙二醇混合加热至80℃，呈透明状溶液，至搅拌机下搅拌均匀，搅拌状态下再加入全量的3‰的防腐剂尼泊金乙酯及3％的月桂氮酮；另取黄原胶1g和羧甲基纤维素钠2g溶于45ml水中，加热至85℃制成基质液，将其逐渐加入至上述药物溶液中，边加边搅拌均匀，最后补充水至100ml，在室温下冷却，得半透明状凝胶。

实施例13涂膜剂的制备

制剂原料：取上述实施例2制备的“精制物”为原料药品，过120目筛

制剂的制备：分别取PVA17-88(浓度为10％)和carbopol-940分置于两烧杯中，PVA17-88以5倍量的纯化水溶涨、carbopol-940以60％乙醇经磁力搅拌下溶胀后，分别在90℃水浴中加热溶胀成胶浆(以见不到块状物为标准)，用纱布过滤，备用。取甘油、吐温-80及对羟基苯甲酸乙酯加入乙醇中，搅至溶解，在搅拌下分次加入上述原料药品细粉，搅匀后加入PVA17-88与carbopol-940的胶浆混匀，加乙醇及纯化水至全量，加三乙醇胺溶液调节pH至7，超声振荡至无气泡，即得。

实施例14片剂的制备

制剂原料：取上述实施例8的“提取物”为制剂原料药品

制剂的制法：干燥的提取物经粉碎至100-120目，加淀粉适量混匀，制颗粒干燥后压片，即得。

实施例15颗粒剂的制备

制剂原料：取上述实施例4的“提取物”为制剂原料药品

制备方法：取上述实施例4的干燥“提取物”粉碎过80目筛，得到“干提取物粉”备用；按照2∶1的重量份数比取所述“干提取物粉”与糊精，并加入占所述干粉与糊精总重量30％的85％乙醇作为润湿剂，又加入占所述干粉与糊精总重量2％的甜菊素，制成软材，过16目筛制粒，50℃烘干，整粒，分装即得颗粒剂成品。

实验例1.样品1-4外用给药对实验性银屑病模型治疗作用的比较研究

样品的制备：称取1-4四种样品的精制物干燥药粉(各样品具体的药物组成及比例见表1)，实验前用丙二醇分别调配成相应的稠膏，并加入适量的透皮吸收促进剂。

表1受试物样品1-4(精制物)的药物组成、比例

注：1)样品1的制备方法同样品2。

2)样品1作为土大黄的单方对照。

1.1样品1-4对盐酸普萘洛尔致豚鼠耳廓皮肤银屑病样皮损模型的影响

取体重300～350g豚鼠60只，雌雄各半，按性别、体重随机将豚鼠分成正常对照组10只，模型组50只。正常对照组不做任何处理，模型组每只动物的左侧耳廓背部皮肤用1ml注射器定量涂抹5％盐酸普萘洛尔乳剂造模，0.1ml/cm2，每日2次(间隔6h以上)，连续2周。末次造模后24h手术取下正常组和模型组各2只豚鼠的造模侧耳廓皮肤标本，经10％甲醛固定，HE染色，光镜观察，以此评价造模质量。

将造模组的48只豚鼠按造模侧的耳廓厚度平均分成6组，每组8只，实验分为模型组、阳性药卤米松软膏对照组、样品1-4组。各样品组及阳性对照药组每日分别涂抹给药2次(间隔6h以上)，连续2周。正常对照组不做任何处理，模型组给与等容积的药物基质丙二醇。给药期间实验各组均用游标卡尺隔日测量动物的耳廓厚度，肉眼观察用药侧耳廓的硬度、皮肤颜色及鳞屑变化情况。给药2周后，手术取豚鼠左侧(用药侧)耳廓皮肤，10％甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，光镜下观察耳部皮肤角化层、颗粒层、棘细胞层、基底细胞层及固有层的变化。经统计学处理后，比较样品2-3与单方土大黄(样品1)的显著性差异。

结果：肉眼观察可见样品1、2、3、4及阳性药卤米松软膏组在药后第7天，各受试药物的耳廓厚度已呈现出不同程度的变薄、变软，颜色也趋向于正常，银白色的鳞屑逐渐消失。各样品用药14天后耳廓厚度较模型组明显下降，结果见表1-1。

表1-1样品1-4组对豚鼠耳廓厚度影响的比较(X±SD，n＝8)

注：①与模型对照组比较，*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.005；****P＜0.001；

②与样品1组比较，#P＜0.05；下同。

表1-1结果可见，盐酸普萘洛尔模型组小鼠耳廓厚度明显高于正常对照组(P＜0.001)，表明盐酸普萘洛尔致豚鼠耳廓银屑病样皮损模型成功。各样品均与模型对照组比较，样品1、2、3、4均可明显降低模型豚鼠的耳廓厚度(P＜0.05或P＜0.01)；样品2、3的作用强度明显优于样品1(P＜0.05)；样品4与样品1比较，虽表现出一定的作用趋势，但无统计学差异(P＞0.05)。

光镜下可见正常豚鼠耳廓皮肤为完整匀质的角质层；颗粒层为线状，两侧有明显的黑色颗粒，约1～3层；棘细胞层多为角形细胞，约4～6层；基底层为单层柱状细胞，有丝分裂项减少；固有层为疏松结缔组织；毛囊未见明显异常。模型组角化层角化不全或过度，棘细胞层变厚，约5～8层，其中2/3细胞核空泡化；基底层有丝分裂相减少，部分区段基底细胞质中有较多黑褐色颗粒细胞；固有层有个别区段充血。各样品组均可见角化层均较完整，仅个别动物可见薄厚不匀或呈疏松网络状；颗粒层有较多黑褐色颗粒组成；棘细胞层变薄，约3～7层，约1/5细胞核空泡化(局限性)；基底层细胞分裂相减少，未见明显的褐色颗粒，粘膜下毛囊均未见明显异常。本结果提示，样品1-4对药源性盐酸普萘洛尔所致的豚鼠耳廓银屑病样皮损有明显的抑制作用，表明样品1-4可明显改善豚鼠耳廓的病理性损伤。且样品2-4的治疗效果均明显优于样品1。具体结果见附图1。

1.2对小鼠尾部鳞片表皮的影响

取健康ICR小鼠60只，体重18～22g，雌雄各半，依性别、体质量均衡随机分为6组，每组10只。分基质对照组，阳性对照药丙酸氯倍他素软膏组(0.02％)及样品1-4组。实验各组小鼠的尾部皮肤每日涂抹给药2次(间隔6h以上)，连续用药14天后处死小鼠，取距尾根约1.5cm处的背部表皮，10％甲醛固定，进行常规组织切片，HE染色。光学显微镜下观察鼠尾表皮皮肤角化层，颗粒层、棘细胞层、真皮层和毛囊等变化，并计数100个鳞片中有颗粒层形成的鳞片数(凡两个毛囊口之间的鳞片表皮有排列成行的颗粒层者计为有颗粒层形成的鳞片)。病理组织学观查结果显示，正常组小鼠尾部表皮颗粒细胞较少，结构正常。阳性药组角化层不均，有的区段消失，颗粒层有较多小颗粒，棘细胞层厚4～5层。样品1-4组可见部分区段角化层消失，颗粒层内颗粒较多，棘细胞层厚3～4层。结果表明样品1-4及阳性对照药外用涂抹用药后2周可明显诱导小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成，提示各样品组对角化不全等主要病理表现具有很好的治疗作用。样品2-4组均较样品1药效作用明显。结果见表1-2。

表1-2样品1-4对小鼠尾部鳞片表皮颗粒层形成的影响(n＝10)

1.3对巴豆油诱导的小鼠耳廓炎症的抑制作用

在较严重的银屑病患者中，由于皮肤的长期皮损，因此在皮损部位也存在着程度不同的红、肿、热、痛等炎症现象，故试验观察了样品1-4对渗出性炎症的抑制作用，并与样品1的抗炎作用进行比较研究。

取体重18～22g昆明种小鼠70只，雌雄各半。按体质量随机分为7组，每组10只。分为正常对照组、炎症模型组、阳性药卤米松软膏组及样品1-4组，实验各组动物每日对小鼠右耳廓背部进行涂抹给药(以左耳作为自身对照)，每日1次，连续用药7天。正常对照组耳廓不做任何处理，巴豆油模型组小鼠给予药物基质丙二醇。末次用药后1小时，用温水洗净各受试物，除正常对照组外，其余各组小鼠的右侧耳廓正、反面均用注射器涂抹2％的巴豆油样品各50ul/只，3小时各受试物组再涂抹给药一次，最后一次药后1h，处死小鼠，剪下双耳，用直径8mm的打孔器打下耳片，精确称重，取其两耳间的重量差值作为肿胀值。经统计学处理后，进行组间t-检验，比较抗炎作用的显著性。结果见表1-3。

表1-3样品1-4对巴豆油诱导的小鼠耳廓炎症的抑制作用研究(X±SD，n＝10)

结果表明，样品1-4对巴豆油诱导的小鼠耳廓渗出性炎症具有明显的抑制作用(与模型组比较，P＜0.05、P＜0.01或P＜0.005)，样品2、3、4的抗炎作用均较样品1强。抗炎作用强度样品2＞样品3＞样品4＞样品1。

综上所述，本发明各组合物的各样品均显示出明显的抗银屑病作用，且样品2-4作用强度大体接近。

实验例2.样品1-4内服给药对实验性银屑病模型治疗作用的比较研究

样品的制备：照实验例表1称取样品1-4精制物的干燥药粉，以纯净水配制成均匀的混悬药液。

2.1样品1-4灌胃对盐酸普萘洛尔所致豚鼠耳廓皮肤银屑病样皮损的治疗作用

选择与实验1.1体重大致相同的豚鼠60只，造模方法和分组情况均同实验1.1，本实验以银屑灵作为内服用药的阳性对照药。给药期间模型组不做任何处理，作为皮损模型自然恢复对照组；各样品组每日灌胃给药1次，0.333ml/100g体重，连续给药2周，给药期间隔日用游标卡尺测量各受试物组动物的耳廓厚度，并观察耳廓表皮的颜色及硬度变化。在给药后的第14天，手术剖取豚鼠左侧耳廓皮肤，用10％甲醛固定，石蜡包埋，HE染色，光镜观察耳部皮肤角化层、颗粒层、棘细胞层、基底细胞层及固有层的变化。

结果：肉眼观察可见样品1-4及阳性药银屑灵组在药后7天，豚鼠的耳廓厚度呈现出不同程度的变薄、变软，皮肤颜色较模型组情况有明显的好转；样品1-4及阳性药在药后14天肉眼观察可见银屑灵组各受试药物的耳廓厚度较模型组明显下降(结果见表2-1)。病理组织学光镜检查结果证明，正常对照组耳廓皮肤组织正常；模型组动物造模侧耳廓可见广泛性或灶状角化不全，伴颗粒层变薄或消失，大部分动物有棘层增厚、表皮突延长、真皮单一核及多形核细胞浸润，毛细血管扩张等特征。但样品1-3较模型组均有明显的改善作用，可见角化不全减轻，炎细胞浸润减少，表皮层变薄。正常对照和模型对照组光镜镜检结果大致情况基本同实验1.1。样品1-4各组的豚鼠耳廓厚度明显低于模型组(P＜0.01，P＜0.005或P＜0.001)。但与样品1比较，样品2-4均未见统计学差异。结果见表2-1。

表2-1样品1-4灌胃给药对盐酸普萘洛尔致豚鼠耳廓银屑病样损伤的影响(X±SD，n＝8)

注：与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.005，****P＜0.001，下同。

2.2样品1-4灌胃给药对小鼠尾部鳞片表皮的影响

取体重18～22g的ICR小鼠60只，雌雄各半。除阳性对照药改用银屑灵外，动物分组情况等同实验1.2。实验各组动物均采用每日灌胃给药1次，连续用药14天，末次药后24h处死小鼠，取距尾根约1.5cm处的背部表皮，进行常规组织切片，HE染色。在光学显微镜下观察鼠尾表皮肤角化层，颗粒层、棘细胞层、真皮层和毛囊等变化，并计数100个鳞片中有颗粒层形成的鳞片数。结果可见正常小鼠鼠尾鳞片表皮天然缺少颗粒层，小鼠尾部鳞片表皮角质层角质形成细胞保留有细胞核，而颗粒层颗粒细胞缺失，仅在毛囊处有少量的颗粒细胞，表皮较薄。受试物样品1、2、3、4对鼠尾鳞片表皮颗粒层形成均有明显的促进作用(与空白对照组比较，P＜0.05或P＜0.01)。本结果提示样品1-4对小鼠尾部角化不全等主要病理表现均具有明显的治疗作用，且样品2和样品3的作用强度相对优于样品1和样品4。结果见表2-2.

表2-2样品1-4灌胃给药对小鼠尾部表皮颗粒层形成的影响(X±sd，n＝10)

2.3样品1-4灌胃对巴豆油诱导的小鼠耳廓炎症的抗炎作用

取体重18～22g昆明种雄性小鼠70只，动物的分组情况同实验1.3。实验各组均每日灌胃给药，连续用药7天。末次用药后1小时，除正常对照组外，其余各组小鼠耳廓正、反面均用注射器涂抹2％的巴豆油样品各50ul，3小时后各受试物组再给药一次，最后一次药后1h，处死小鼠，剪下双耳，用直径8mm的打孔器打下耳片，精确称重，取其两耳间的差值作为肿胀值。经统计学处理后，进行组间t-检验，比较抗炎作用的显著性。结果见表2-3。

表2-3样品1-4灌胃给药对巴豆油诱导的小鼠耳廓炎症的影响(X±SD，n＝10)

表2-3结果表明，样品1-4灌胃给药7天对巴豆油所致得小鼠耳廓炎症均具有明显的抑制作用(P＜0.05，P＜0.01或P＜0.005)。样品4与样品1比较，P＜0.05，各样品的抗炎作用强度依次为样品4＞样品2＞样品3＞样品1。

Claims (10)

1.治疗银屑病的中药组合物，其特征在于所述组合物由土大黄和苦参组成；按重量份计：土大黄为20～80份、苦参为20～80份；优选土大黄为35～65份、苦参为35～65份；进一步优选土大黄为30～50份、苦参为30～50份。

2.含有权利要求1所述组合物的中药组合物，其特征在于所述组合物由土大黄、苦参和北刘寄奴组成，按重量份计：土大黄为20～80份、苦参为20～80份、北刘寄奴为10～50份；优选土大黄为20～50份、苦参为20～50份、北刘寄奴为15～40份；更优选土大黄为25～45份、苦参为25～45份、北刘寄奴为20～35份。

3.含有权利要求1或2所述组合物的中药组合物，其特征在于所述该组合物由土大黄、苦参、北刘寄奴、白头翁、儿茶组成，按重量份计：土大黄为20～80份、苦参为20～80份、北刘寄奴为10～50份、白头翁为10～40份、儿茶为5～30份；优选土大黄为20～50份、苦参为20～50份、北刘寄奴为15～40份、白头翁为10-40份、儿茶为10～30份；更优选土大黄为20～40份、苦参为20～40份、北刘寄奴为15～30份、白头翁为15～30份、儿茶为10～20份；进一步优选土大黄为25～35份、苦参为25～35份、北刘寄奴为15～25份、白头翁为15～25份、儿茶为10～15份。

4.根据权利要求1-3任一所述中药组合物，其特征在于所述组合物中：

所述“土大黄”为蓼科植物酸模属(Rumex)中俗称“土大黄”的十六种基源的干燥根，包含野生和/或栽培的药材及其饮片和/或炮制品；优选“土大黄”选自巴天酸模(R.patientia)、皱叶酸模(R.crispus)、尼伯尔酸模(R.nepalensis)、羊蹄(R.japonicus)、齿果酸模(R.dentatus)和/或钝叶酸模(R.obtosifolius)酸模属多种基源的干燥根；

所述“苦参”为豆科植物苦参Sophora flavescens Ait.的干燥根，包括野生和/或栽培的药材及其饮片和/或炮制品；

所述北刘寄奴为玄参科植物阴行草Siphonostegia chinensis Benth.的干燥全草，包括野生和/或栽培的药材及其饮片和/或炮制品；

所述白头翁为毛茛科植物白头翁Pulsatilla chinensis(Bge.)Regel的干燥根，包括野生和/或栽培的药材及其饮片和/或炮制品；或

所述儿茶为豆科植物儿茶Acacia catechu(L.f.)Willd.的去皮枝、干的干燥煎膏和/或其炮制品。

5.权利要求1-4任一所述中药组合物的制备方法，其特征在于所述方法为将中药组合物按“提取物”的制备工艺制备，其中所述“提取物”的制备工艺包括以下步骤：

提取：提取溶剂为水或50-100％的药用乙醇溶液；提取方法包括浸泡、加热回流、浸渍后渗漉、超声提取、微波提取、煎煮或超临界液体提取法；其中所述浸泡时间优选为0.5～1.0小时；提取次数为2-4次；提取的时间为1.0～2.0小时，提取所用溶剂的总量为15～20L/Kg；

过滤：常压沉降分离、加压或真空抽滤、离心分离或超滤；

浓缩：减压蒸发浓缩、薄膜浓缩、离心分离或薄膜蒸发器蒸发，其中所述浓缩的温度为60℃以下；和

干燥：真空干燥、喷雾干燥、冷冻干燥或微波干燥。

6.根据权利要求5所述中药组合物的制备方法，其特征在于所述方法还包括精制工艺，所述精制工艺包括将“提取工艺”获得的“提取物”采用以下方法进行精制：

大孔吸附树脂法：其中所述大孔树脂选自非极性、弱极性、中极性或极性树脂，型号为AB-8、SP-825、DM-130、X-5、HPD400、HP-20、D101、HPD100、HPD600或NKA-9；优选为中极性或弱极性树脂；进一步优选为AB-8、X-5、SP-825、HPD400或DM130；

离子交换树脂法：所述树脂选用阳离子交换树脂，优选该树脂适用于组合物中含有的生物碱类成分；

聚酰胺层析法：选用30～60目的聚酰胺，适用于组合物中含有的黄酮类成分；或

膜分离技术法：精制时选用超滤膜以截留大分子的有机杂质，反渗透膜截留小分子的杂质。

7.根据权利要求5或6所述中药组合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：

I)“提取物”的制备：分别取相应重量份的组合物中的各组份酌予碎断，混合均匀，用水或50-100％的药用乙醇作溶剂，以40℃左右的溶剂浸泡约0.5-1小时后采用加热回流等法提取三次，每次提取1.0-2.0小时，总溶剂量为15-20(L/kg)；回流液经常压沉降分离后，采用抽滤或离心(4000rpm，30min)的一种或两种方法处理得到提取液；提取液在60℃以下采用减压蒸发浓缩或薄膜浓缩等一种或两种方法回收溶剂至浓缩物；浓缩物在60℃以下经真空干燥等方法得到“提取物”；“提取物”经粉碎成细粉后可制备为适宜的制剂。

II)“精制物”的制备：

(A)：醇“提取物”的精制方法：“提取物”先经水沉法处理、处理后的“水沉物”经真空干燥后保存，余下的水溶物通过AB-8、SP-825或X-5大孔吸附树脂柱，树脂柱径高比为1∶6～1∶10，先以流速为2-9BV/h的水洗脱，除去糖类及无机盐等杂质弃去，再以5％-100％的乙醇梯度洗脱，流速为3-10BV/h，收集洗脱液，减压浓缩后真空干燥并和前述“水沉物”合并，即为“精制物”；或

(B)：水“提取物”的精制方法：“水提取物”用数倍量的乙醇沉淀后得到“醇沉物”和“醇溶物”，“醇沉物”中含有大分子的杂质弃去；醇溶部分中的“水不溶物”经干燥保存；其“水溶物”需采用大孔树脂吸附法或聚酰胺层析法除去小分子糖及无机盐，也可选择膜分离技术法进行除杂；以径高比为1∶6～1∶10大孔吸附树脂法除杂时，先以流速为5-2BV/h的水洗脱，除尽小分子糖及无机盐弃去，再以5％-100％的乙醇梯度洗脱，流速为3-10BV/h，收集洗脱液，减压浓缩干燥后与前述的“水不溶物”干燥物合并得“精制物”。

8.含有权利要求1-7任一所述中药组合物或其“提取物”或“精制物”的制剂；其特征在于所述制剂包括外用制剂或内服制剂，其中所述外用制剂为凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、涂膜剂、调敷散剂、洗剂、搽剂、糊剂、气雾剂、喷雾剂或贴膏剂；所述内服制剂为片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、滴丸剂、流浸膏剂、浸膏剂或茶剂。

9.根据权利要求8所述的制剂，其特征在于外用制剂中，所述凝胶剂、软膏剂或乳膏剂主要使用的水溶性基质包括：卡波姆、甘油明胶、淀粉甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、海藻酸盐、西黄耆胶、明胶或它们任意组合的辅料；优选为卡波姆凝胶基质；可选择地包括非水溶性基质或与水溶性基质组合使用；所述涂膜剂的基质包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇缩甲乙醛、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基壳聚糖或卡波姆，或它们的任意组合；增塑剂包括甘油、丙二醇或邻苯二甲酸二丁酯，或它们任意组合。

10.权利要求8或9所述中药制剂的制备方法，其特征在于：

(1)所述水溶性基质的凝胶剂的制备方法包括：取权利要求1-4任一所述组合物或经权利要求5-7任一所述方法制备的中药组合物的“提取物”或“精制物”为原料药品，取适量粉碎成细粉；称取卡波姆适量，用蒸馏水浸泡24小时至溶胀完全，得到2％-3％的卡波姆透明凝胶，移至搅拌机下全过程搅拌，滴加三乙醇胺调PH至3.5-4，可选择地、根据需要先调或后调卡波姆的PH值；另取所得“提取物”或“精制物”细粉，分次加入，也可以溶于丙二醇或丙二醇和乙醇中(乙醇占溶剂的10％左右)分次加入到卡波姆凝胶中，搅拌均匀，将防腐剂羟苯乙酯细粉溶于丙二醇中超声溶解，添加于其中，又加入保湿剂丙三醇、硫代硫酸钠抗氧剂和月桂氮酮透皮吸收剂等，搅拌均匀后滴加三乙醇胺调pH至7，同方向搅拌均匀至形成粘稠凝胶剂止，即得“提取物”或“精制物”的凝胶制剂；用“提取物”为原料药的制剂中“提取物”的含量可为20-30％；以精制物为原料药的制剂中精制物的含量可为10％～20％；

(2)所述皮肤用药涂膜剂的制备方法包括：选用PVA(124、1750、或1788)或聚乙烯醇缩甲乙醛类水溶性成膜材料加纯化水或80％乙醇在80℃水浴加热浸泡使之充分溶胀成淡黄色半流动性液体，移至搅拌机下全过程搅拌下操作，再加入适量邻苯二甲酸二乙酯增塑剂混合均匀为(1)液；取权利要求1-4任一所述组合物或经权利要求5-7任一所述方法制备的中药组合物的“提取物”或“精制物”为原料药品，将其粉碎为极细粉，溶于丙二醇-乙醇中；分次加至(1)液中，混合均匀；再添加溶于丙二醇中的羟苯乙酯防腐剂及增湿剂、保渗剂、抗氧剂搅拌均匀放置至无气泡，分剂量装于玻璃瓶中，密封即得；

(3)所述软膏剂或乳膏剂的制备方法：取权利要求1-4任一所述组合物或经权利要求5-7任一所述方法制备的中药组合物的“提取物”或“精制物”为原料药品，粉碎成极细粉，加入适量丙二醇-乙醇使溶解备用；另取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、氮酮的油相基质与选自甘油、水溶性羊毛脂及羟苯乙酯的水相基质分别加热至80℃，在搅拌机搅拌下将水相加入油相中，冷却至40℃时，搅拌下分次加入上述原料药溶解液，继续搅拌直至完全均匀，即得；可选择地对于具有糜烂疮面的银屑病人为更利于吸收组织渗出液，选择使用水溶性基质，常用的有甘油明胶、纤维素衍生物(CMC-Na)、聚乙二醇类；所述制备方法包括：选取高粘度的CMC-Na，加甘油混匀后，再加入适量纯净水混匀，放置至溶涨为凝胶后，搅拌下分次加入上述原料药溶解液、尼泊金乙酯水液、透皮吸收剂及抗氧化剂，继续搅拌直至完全均匀，即得；

(4)所述片剂的制备方法包括：取权利要求1-4任一所述组合物或经权利要求5-7任一所述方法制备的中药组合物的“提取物”或“精制物”为原料药品，将其粉碎成80-160目的细粉，加入适量辅料(羟丙纤维素、羟基β环糊精等)采用乙醇为润湿剂，制粒，减压干燥(50-70℃)压片，包衣，即得；

(5)所述颗粒剂的制备方法包括：取权利要求1-4任一所述组合物或经权利要求5-7任一所述方法制备的中药组合物的“提取物”或“精制物”为原料药品，将其粉碎成80-160目的细粉；使用低聚乳糖或糊精为成型辅料，采用喷雾干燥、干法制粒的技术制备成颗粒剂；

(6)所述散剂的制备方法包括：取权利要求1-4任一所述组合物或经权利要求5-7任一所述方法制备的中药组合物的“提取物”或“精制物”为原料药品，将其粉碎成80-160目的细粉，过筛、混合均匀即得；或

(7)所述胶囊剂的制备方法包括：取权利要求1-4任一所述组合物或经权利要求5-7任一所述方法制备的中药组合物的“提取物”或“精制物”为原料药品，将其粉碎成80-160目的细粉，并加入1-2％的甲基纤维素、聚硅酮或羟乙基纤维素等辅料，使药粉具有良好的流动性，保证药粉快速而精确地填入明胶硬胶囊即得；药物的填充过程需要在25℃左右和相对湿度为35％～45％的环境中进行。