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CN105884828A - 多环化合物、其药物组合物及应用 - Google Patents

多环化合物、其药物组合物及应用 Download PDF

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CN105884828A
CN105884828A CN201510555406.0A CN201510555406A CN105884828A CN 105884828 A CN105884828 A CN 105884828A CN 201510555406 A CN201510555406 A CN 201510555406A CN 105884828 A CN105884828 A CN 105884828A
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CN
China
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substituted
unsubstituted
alkyl
cycloalkyl
aryl
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CN201510555406.0A
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Inventor
利群
高大新
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Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Shanghai de Novo Pharmatech Co Ltd
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Publication date
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Priority to EP16751911.5A priority patent/EP3259272A4/en
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Abstract

本发明涉及一种多环化合物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)抑制剂的用途，该抑制剂为式I所示的多环化合物，或其药学上可接受的盐，前药，溶剂化合物，多晶型体，异构体，以及稳定同位素衍生物。本发明涉及的化合物可用于治疗由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的免疫抑制所引起的疾病，包括癌症、病毒感染和其它免疫系统疾病，还可以通过与其它抗癌药联合使用来增强抗癌药物的药效。

Description

多环化合物、其药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及一种多环化合物、其异构体、前药或药学上可接受的盐、稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。
背景技术
吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)是由一些替代性活化巨噬细胞和其他免疫调节细胞(也被许多肿瘤用来作为破坏免疫的策略)所产生的免疫调节酶，在人类中是由IDO1基因编码。它的作用是分解必需L-色氨酸到犬尿氨酸(kynurenine)。色氨酸的耗竭以及其代谢产物会导致对免疫反应的强烈抑制作用，造成T细胞的生长的停止，阻断T细胞的活化，诱导T细胞凋亡和增加调节性T细胞的生成。由色氨酸到犬尿氨酸代谢途径现已确立为固有免疫和适应性免疫的关键调节通路。
大量的临床前研究表明这个免疫耐受途径在肿瘤免疫，自身免疫，感染，移植排斥，和过敏中都是激活的。癌细胞IDO的活性的增高现在被认为是癌的增值和转移的一个重要的因素。研究表明，IDO使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞功能失活或不再能攻击病人的癌细胞，事实上，许多人类癌症，如前列腺癌，结肠直肠癌，胰腺癌，子宫颈癌，胃癌，卵巢癌，脑癌，肺癌等，都过量表达人类IDO。IDO的抑制可以逆转肿瘤对人体免疫功能的抑制，从而产生一种有效的抗肿瘤免疫反应。由于IDO抑制剂可以激活T细胞从增强人体的免疫功能，IDO抑制剂对许多疾病都有治疗作用，包括肿瘤耐药性和排斥，慢性感染，HIV感染和艾滋病，自身免疫性疾病或病症，如类风湿性关节炎，免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥。IDO的抑制剂也可以用于治疗神经或神经精神疾病或障碍，如抑郁症的(Protula等人，2005，血液，106：238290；Munn等，1998年，科学281：11913)。
大量临床前和临床研究表明，抑制IDO能够增强机体的免疫能力，并显著提高各种化学治疗药物的抗肿瘤药效和对其它免疫抑制所引起的疾病的疗效(C.J.D.Austin and L.M.Rendina，Drug Discovery Today 2014，1-9)。IDO1-/-小鼠基因敲除是可行的，而且小鼠是健康的，这意味着IDO抑制可能不会造成严重的由作用机理产生的毒性。
目前正在开发的IDO小分子抑制剂来治疗和预防上述与IDO相关的疾病，例如，PCT专利申请WO99/29310公开了改变T细胞介导免疫的方法，包括通过给予一定量的1-甲基DL色氨酸或p-(3苯并呋喃基)-DL-丙氨酸来改变局部色氨酸和色氨酸代谢物的胞外浓度(Munn，1999年)。WO2004/0234623中公开了能够抑制吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)活性的化合物；美国专利申请2004/0234623公开了一种通过服用IDO抑制剂并结合其它治疗方式来治疗癌症或感染患者的方法。
鉴于大量实验数据表明IDO对免疫抑制、肿瘤抑制、慢性感染、病毒感染包括HIV感染、自身免疫性疾病或紊乱及宫内胎儿排斥反应等有良好的治疗和预防，最好采用通过IDO活性抑制色氨酸降解的治疗方法。因此，当恶性肿瘤或HIV等病毒抑制T细胞时，IDO抑制剂可以用于增强T细胞的活性。此外，IDO化学已经研究得比较清楚，并且其x-光晶体结构也得到解析，这将有助于更好地用基于结构的药物设计和药物的结构优化。因此，IDO是目前用于治疗性干预的一个很有吸引力的靶标。本文所述化合物，组合物和方法帮助满足目前需要的IDO抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供了一种对于吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)具有调节作用的多环化合物、其立体异构体、前药或药学上可接受的盐、其稳定的同位素衍生物、其药物组合物、制备方法及应用。
第一方面，本发明涉及一种如下式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定同位素衍生物及药学上可接受的盐；
其中，n为1，2或3；t为1或2；U为N或CR4，结合键α为单键或双键；当U为N时，结合键α为单键；当U为C时，结合键α为单键或双键；
A环为5元杂芳环；Z、Z1、Z2、Z3、Z4分别为N或C，并且Z3、Z4不同时为N；
B环为苯环或5-6元杂芳环；
当结合键α为单键时，A1为-(CR9R9a)m-或-C2-4烯基-；
当结合键α为双键时，A1为-CR9(CR9R9a)m-；m选自0、1、2或3；
其中，R9选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；R9a选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基；或者，R9和R9a与它们共同连接的C原子一起形成3-6元单环环烷基；
A2为-C(＝R7)(CR5R5a)m-、-(CR5R5a)m-、-C(＝R7)N(R5b)-、或-S(O)0-2(CR5R5a)m-；其中，m为0，1，2或3；R5和R5a各自独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、氨基、-SR6、-OR6、-NR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-S(O)2NR6R6a、-(CH2)rS(O)0-2CH3、-OS(O)3H、-OP(O)(O-R6)2、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)NR6R6a、-(CH2)rC(O)OH、-(CH2)rOH、-(CH2)rNR6R6a、或-(CH2)rC(O)NR6R6a；r为1到8的整数；R5b选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基；选自＝O、＝S、＝N(R6)、或＝N(OR6)；
R1选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、芳基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基的一种或多种；r为1到8的整数。
R2选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NR6R6a、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基中的一种或多种。
其中，R6和R6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单环杂环烷基；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的三环桥环基；但是，当U为CR4且B环为苯环时，R3选自取代或未取代的双环桥杂环基，或取代或未取代的三环桥环基；
R4选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、四氮唑基、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基。
R3优选为取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C3-12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、或取代或未取代的C7-10三环桥环基；但是，当U为CR4且B环为苯环时，R3优选为取代或未取代的7-10元双环桥杂环基，或取代或未取代的7-10元三环桥环基；
所述R3中，所述取代或未取代的C3-12环烷基优选取代或未取代的C3-8单环环烷基，或C7-12双环环烷基。
所述R3中，所述取代或未取代的3-12元杂环烷基优选取代或未取代的3-8元单环杂环烷基、取代或未取代的7-12元双环杂环基。
所述R3中，所述取代或未取代的C6-10的芳基优选取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基。
所述R3中，所述取代或未取代的C3-8单环环烷基优选取代或未取代的环己基。
所述R3中，所述取代或未取代的C7-12双环环烷基优选取代或未取代的双环[2.2.1]庚烷(包括： )、取代或未取代的(1R，5S)-双环[3.2.1]辛烷()、或取代或未取代的十氢萘()。
所述R3中，所述取代或未取代的7-12的双环杂环基优选取代或未取代的7-10元双环桥杂环基，更优选取代或未取代的2-氮杂双环[2.2.1]庚烷(包括： )、取代或未取代的2-氧杂双环[2.2.1]庚烷(包括： )、取代或未取代的2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷(包括： )、取代或未取代的(1s，5s)-9-氧杂双环[3.3.1]壬烷()、取代或未取代的(1s，5s)-9-氮代双环[3.3.1]壬烷()、取代或未取代的(1R，5S)-8-氧杂双环[3.2.1]辛烷()、取代或未取代的(1R，5S)-3-氧杂双环[3.2.1]辛烷()、取代或未取代的(1R，5S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷()、取代或未取代的(1R，5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷()、取代或未取代的奎宁环()、取代或未取代的2-氮杂双环[2.2.2]辛烷()。
所述R3中，所述取代或未取代的7-10元三环桥环基优选取代或未取代的2-氮杂金刚烷基()，或取代或未取代的金刚烷基()。
所述R3中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的双环桥杂环基，或取代的三环桥环基可被如下一个或多个R10基团和/或一个R10a基团取代在任意位置；所述R3中，所述取代的芳基、取代的杂芳基可被一个或多个R10基团取代在任意位置；
当所述R3被取代时，较佳地被1～3个R10取代在任意位置。
其中，所述R10选自-L-C(R8)＝R10a、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的三环桥环基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、-C2-6炔基-R8b、-L-R8、-O-L-R8、-S(O)0-2-L-R8、-N(R8)-L-R8b、-L-OR8b、-L-OC(O)R8b、-L-OC(O)NR8R8b、-L-OC(O)OR8b、-L-OP(O)(O-R8)2、-L-B(O-R8)2、-L-OS(O)2(OH)、-L-OS(O)1-2R8b、-L-S(O)1-2OR8b、-L-S(O)2NR8R8b、-L-S(O)0-2R8b、-L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b、-L-C(O)OR8b、-L-C(O)R8b、-L-C(O)NR8R8b、-L-C(O)N(OH)R8b、-L-C(＝R7)NR8R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(O)OR8b、-L-N(R8)C(O)NR8R8b、-L-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8b、-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b、-L-N(R8)S(O)1-2R8b、-L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b、-L-N(R8)C(O)R8b、-L-N(R8)C(＝R7)R8b、-L-N(R8)OR8b、-L-N(R8)C(O)NR8R8b；
R10中，所述取代或未取代的烷基优选为取代或未取代的C1-4烷基，更优选为取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、或取代或未取代的异丙基；
R10中，所述取代或未取代的烷氧基优选为取代或未取代的C1-4烷氧基；
R10中，所述取代或未取代的芳基优选为取代或未取代的C6-10芳基，更优选为苯基或萘基；
R10中，所述取代或未取代的杂芳基优选为取代或未取代的5-6元杂芳基，更优选为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基；
R10中，所述取代或未取代的环烷基优选为取代或未取代的C3-8环烷基，更优选为取代或未取代的C3-8单环环烷基；
R10中，所述取代或未取代的杂环烷基优选为取代或未取代的5-8元杂环烷基，更优选为取代或未取代的5-8元单杂环烷基；
R10中，所述取代或未取代的环烷基烷基优选为取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基；
R10中，所述取代或未取代的杂环烷基烷基优选为取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基；
R10中，所述取代或未取代的芳基烷基优选为取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基，更优选为取代或未取代的苯基C1-4烷基；
R10中，所述取代或未取代的杂芳基烷基优选为取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基；
R10中，所述取代或未取代的三环桥环基为取代或未取代的金刚烷基；
当所述的R10为取代的烷基、取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、取代的三环环烷基、取代的C2-6烯基、或取代的C2-6炔基时可被如下1-3个R13基团取代在任意位置：卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、烷硫基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C(＝R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)N]R6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)ORR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(＝R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、或-S(O)2NR6R6a；
R10中，所述的R13优选为氟、氯、溴、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、苯基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、-C(＝R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(＝R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a；
R13中，所述烷基、烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基被取代时，可被进一步被1-3个选自C1-3烷基、卤素、羟基、或氨基的取代基取代在任意位置。
所述选自＝O、＝S、＝N(R8b)、＝N(OR8b)、＝C(R8b)2、＝C(R8b)(OR8b)、或＝C(R8b)(NHR8b)；
所述优选为＝O、＝S、＝N(R8b)、或＝N(OR8b)；
L为连接键或L1；L1为-(CR8R8a)r-；r为1到8的整数；所述r优选为1到5的整数。
R8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、一端修饰或未修饰的聚乙二醇、单糖、二糖、氨基酸、3-20个氨基酸残基组成的多肽、或
R8a选自氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基；
R8b选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基、-L1-R8、-L1-OR8、-L1-N(R8)2、-L1-C(O)OR8、-L1-OC(O)R8、-L1-C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(O)R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(S)N(R8)2、-L1-OS(O)1-2R8、-L1-S(O)1-2OR8、-L1-S(O)0-2R8、-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2、-L1-S(O)2N(R8)2、-L1-N(R8)S(O)2R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8、或-L1-OP(O)(O-R8)2；
或者，R8和R8b与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基；或者，R8和R8a与它们共同连接的C原子一起形成3-7元的单环环烷基或单杂环烷基；
所述的R8优选为氢、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基、或
R8a优选为氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、或取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基；
R8b优选为氢、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、或取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基、-L1-R8、-L1-OR8、-L1-N(R8)2、-L1-C(O)OR8、-L1-OC(O)R8、-L1-C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(O)R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(S)N(R8)2、-L1-OS(O)1-2R8、-L1-S(O)1-2OR8、-L1-S(O)0-2R8、-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2、-L1-S(O)2N(R8)2、-L1-N(R8)S(O)2R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8、或-L1-OP(O)(O-R8)2；
当所述的R8、R8a或R8b为取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、或取代的杂芳基烷基时可被如下1-3个R14基团取代在任意位置：卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、烷硫基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C(＝R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(＝R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、或-S(O)2NR6R6a；
R8、R8a或R8b中，所述的R14优选为氟、氯、溴、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、苯基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、-C(＝R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(＝R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a；
R14中，所述烷基、烷氧基、C2-6烯基、或C2-6炔基被取代时，可进一步被1-3个选自C1-3烷基、卤素、羟基、或氨基的取代基取代在任意位置。
选自＝O、＝S、＝N(R6)、或＝N(OR6)。所述优选为＝O、＝S、＝N-OH、或＝NH。
R6和R6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单环杂环烷基。
R6和R6a各自独立的优选为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-8元杂环烷基C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单环杂环烷基。
所述R3上的取代基R10更优选为：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环己基氧基、苯基氧基、苄基氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、羧基、-OH、-NO2、-NH2、-NHC(O)CH3、-CN、-OCH3、-OCF3、-CF3、-OP(O)(OH)2、
所述R3上的取代基R10a更优选为：
所述的R3优选
所述R4中，所述取代的烷基或取代的烷氧基可被如下一个或多个R12基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、三环桥环基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-NR8C(O)NR6R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-(CH2)rOH、或-(CH2)rNR6R6a；其中，R6和R6a各自独立地优选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基；或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单环杂环烷基；r为1到8的整数。
R4中，所述的取代的烷基或取代的烷氧基，优选被1-3个R12取代在任意位置。
所述R4中，所述R12中，所述取代的环烷基或取代的杂环烷基可被如下一个或多个基团所取代：羟基、氨基、或卤素。
所述R4中，所述R12优选羟基、烷氧基、环己基、金刚烷基或氨基。
所述R4优选氢、氟、羟基、取代或未取代的C1-4烷基，或取代或未取代的C1-4烷氧基。
所述的R4更优选氢、羟基、氟、或甲基。
所述A1中，R9中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-NR8C(O)NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6S(O)2R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6a、-(CH2)rOH、或-(CH2)rNR6R6a；其中，R6和R6a各自独立地优选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环烷基烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单环杂环烷基；r为1到8的整数。
所述A1中，R9a中，所述取代的烷基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：羟基、卤素、或C3-6的环烷基。
所述A1中，所述R9优选为：氢、卤素、取代或未取代的C1-4的烷基(更优选取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基，或者取代或未取代的异丙基)、或取代或未取代的C1-4烷氧基。
所述A1中，所述R9a优选为：氢、氘、卤素、或取代或未取代的C1-4的烷基。
所述A1优选为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CHCH3-或-C(CH3)2-。
所述A2中，R5和R5a优选为氢、-SR6、-OR6、-NR6R6a、-NHSO2R6、-NR6SO2R6a、-OP(O)(O-R6)2、-OC(O)R6；R5b优选为氢；R6和R6a各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-8元杂环烷基C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基；或者R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基。
所述A2中，优选为＝O、＝S、＝N-OH、或＝NH。
所述A2优选为
所述A环优选为5元氮杂芳环，更优选5元二氮杂芳环。
所述A环中，Z、Z1、Z2、Z3和Z4优选为如下任一情况：(1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；(2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C；(3)Z、Z1和Z4为N，Z2和Z3为C；(4)Z1、Z2和Z3为N，Z和Z4为C；(5)Z1、Z2和Z4为N，Z和Z3为C；(6)Z、Z1和Z3为N，Z2和Z4为C或(7)Z、Z1和Z2为N，Z3和Z4为C。
当U为CR4时，所述的A环更优选：Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；或Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C。
当U为N时，所述的A环更优选：Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C。
所述B环中，所述5-6元杂芳环优选为噻吩环、吡啶环或嘧啶环。
所述R1优选为自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基(例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基)、卤代C1-3烷基和卤代C1-3烷氧基中的一种或多种；
R1更优选为H、F、Cl、Br、-CH3、-CN、-OCH3、-OCF3、-NH2；n优选为1或2；更优选为1。
所述R2优选为自氢、卤素、-OH、-SH、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷基中的一种或多种。
R2更优选为H、或-NH2；t优选为1。
结合键α优选为单键。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式较佳地为：
其中，Y、Y1、X和X1分别独立地为C或N；p为1或2。
所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其结构通式优选为：
所述的如式(I)所示的化合物较佳地为：
其中，*标注的C为手性碳，立体异构构型分别为(S，S)，(S，R)，(R，S)、(R，R)。
如式I所示的化合物为以下化合物：
第二方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
所述药物组合物中，所述活性组分还可包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
所述药物组合物中，所述药学上可接受的辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，可将药物组合物制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的组合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
第三方面，本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂中的应用。所述的吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂(IDO抑制剂)是指可以抑制IDO活性并逆转IDO-介导的免疫抑制的化合物。所述的IDO抑制剂可以抑制IDO1和/或IDO2(INDOL1)。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备刺激T细胞增殖药物中的应用。
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。所述的2，3-双加氧酶介导的相关疾病是指由2，3-双加氧酶介导的免疫抑制而引起的疾病，所述的疾病包括：病毒或其它感染(例如：皮肤感染、胃肠道感染、泌尿生殖系统感染、系统性感染等)、癌症、或自身免疫性疾病(例如：类风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等)
本发明还提供了所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防与癌症、病毒感染、自身免疫相关免疫抑制的药物中的应用。
所述与癌症相关的免疫抑制是指与癌症相关的肿瘤特异性免疫抑制。
所述病毒感染包括但不限于：由流感、丙型肝炎病毒(HCV)、人类乳头状瘤病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、脊髓灰质炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、或人类免疫缺陷病毒(HIV)等病毒引起的感染。
所述的癌症包括但不限于：骨癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头颈癌、淋巴癌、白血病或皮肤癌。
所述的自身免疫性疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、混合性结缔组织病(MCTD)、系统硬皮病(包括：CREST综合症)、皮肌炎、结节性脉管炎、肾病(包括：肺出血肾炎综合症、急性肾小球肾炎、原发性膜增殖性肾小球肾炎等)、内分泌相关疾病(包括：I型糖尿病、性腺机能不全、恶性贫血、甲状腺机能亢进等)、肝病(包括：原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎等)、或由于感染引起的自身免疫反应(例如：艾滋病、疟疾等)。
本发明还提供了一种用所述多环化合物(I)、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或所述药物组合物抑制体系中色氨酸降解的方法，所述的体系为表达IDO的组织、生物体或细胞组织。
所述生物体优选哺乳动物，更优选为人。所述的抑制体系中色氨酸降解的方法包括如下步骤：通过给予哺乳动物治疗有效量的如式(I)所示的化合物抑制哺乳动物体内色氨酸的降解；
第四方面，本发明还提供了所述的如式I所示的多环化合物的制备方法，其为如下任一方法：
方法1：
如反应式1所示，中间体1-e经还原反应得到如式Ia所示化合物，所述还原反应通常情况下选用还原剂比如硼氢化钠、硼氢化锂在甲醇或乙醇体系中，或氢化铝锂在四氢呋喃体系中反应得到，反应温度优选在0℃到室温下进行。
其中，Boc为叔丁氧羰基，Trt为三苯甲基；中间体1-e可以通过反应式2所示路线合成，1-c经1)羟醛缩合(R2为氢)，或者2)HWE烯化反应(R2为Boc保护的氨基)得1-d，1-d在酸性条件下脱保护基后关环得到中间体1-e，当所述保护基PG是Trt时可以用醋酸体系在室温或加热条件下脱保护基；当所述保护基PG是Boc时可以用三氟乙酸/二氯甲烷体系、氯化氢/甲醇体系等酸性体系脱保护；上述关环反应溶剂优选质子性溶剂，更优选甲醇。
中间体1-c可通过反应式3所示路线合成，其中M为溴、碘或硼酸；M1为碘或三叔丁基锡基；R2选自氢；1-a和1-b通过偶联反应得到1-c，所述的偶联反应包括Suzuki偶联、Stille偶联或Negishi偶联反应；
中间体1-c还可通过反应式3-1所示路线合成，其中M为溴或碘，R2为氨基；5-b和Boc保护的胍成环得到5-c，5-c和三丁基乙烯基锡通过Stille偶联反应得到5-d，5-d在高碘酸钠/四氧化锇体系中双键被氧化为醛基得到1-c。在上述的偶联、双键氧化、HWE烯化反应中，在如式5-c、5-d、1-c所示化合物中存在其它氨基基团时(例如：R2为氨基时)，该氨基基团均应通过氨基保护基保护，才能避免有任何副反应。如果存在上述氨基保护基团则需要经过后续的脱保护步骤后，才能关环得到如式1-e所示化合物。任何合适的氨基保护基团，例如：叔丁氧羰基(Boc)基团，均可以使用。如果使用Boc作为保护基，后续的脱保护反应可以在标准条件，例如，对甲苯磺酸/甲醇体系，二氯甲烷/三氟乙酸体系、饱和的氯化氢乙醚溶液、或三氟甲磺酸三甲基硅酯/2，6-二甲基吡啶/二氯甲烷体系中进行。
中间体1-e还可通过反应式4所示路线合成，其中M为溴或碘。首先，2-a在碱性条件下比如氢氧化钾/氢氧化钠作用下在质子性溶剂中经羟醛缩合反应得2-b，所述质子性溶剂优选甲醇；1-三苯甲基-4-碘咪唑与格氏试剂比如异丙基氯化镁交换反应，所得格氏产物在氯化亚铜体系下与2-b耦合反应得2-c，2-c在4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉，碳酸铯和氯化亚铜体系下关环得到中间体1-e。
方法2：
反应式5提供了合成如式Ib所示化合物的方法。3-a与Boc保护的甘氨酸缩合关环得到3-b，上述反应缩合剂优选N，N′-二环己基碳酰亚胺，所有溶剂为非质子性溶剂优选四氢呋喃。3-b与及碳酸钾在N，N′-二甲基甲酰胺中加热，通过亲核取代反应得到中间体3-c；3-c羰基经还原后得到3-d，3-d中将羟基用醋酸酐保护后，与甲酸反应得到3-f，并进一步与三氯氧磷加热反应关环后得到3-g；3-g在碱性条件下将羟基乙酰基保护脱去后得到如式Ib所示化合物。
方法3：
反应式6提供了合成如式Ic和Ic’所示化合物的方法，其中M为溴或碘，TBS是叔丁基二甲基硅基。4-a与4-b通过羟醛缩合反应得到4-c，并进一步用叔丁基二甲基硅基氯保护为4-d；在S-CBS存在下4-d用硼烷不对称还原，所得产物再用硅胶色谱柱子分离得到4-e和4-e’；4-e和4-e’分别转换成对甲苯磺酸酯后与咪唑反应分别得到4-f和4-f’；在醋酸钯，三苯基膦，二环己烷甲基胺的催化下，4-f和4-f’经加热关环反应分别得到如式I所示化合物。
在上述方法1、方法2、或方法3最后的合成步骤中使用对甲苯磺酸、盐酸、氯化氢、或三氟乙酸等酸性体系，或在纯化过程中，例如：pre-HPLC的流动相中存在上述酸性体系时，则所述的如式Ie、Ib、Ic、或Ic’所示的化合物将会是相应的对甲苯磺酸盐、盐酸盐或三氟乙酸盐等。
本发明中，上述方法1、方法2、或方法3所述的各种的反应条件和反应步骤均为本领域常规的反应条件和步骤。
本发明中，除非另有说明，取代基名称前未冠有“取代或未取代的”定义的均指未取代的情况，例如：“烷基”是指未取代的烷基，“环烷基”是指未取代的环烷基。
本发明中，除非另有说明，所述“取代的基团可被一个或多个基团取代在任意位置”中的“任意位置”是指本领域技术人员惯用的合理的取代位置；所述“一个或多个基团”优选为1-3个基团。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
术语“烷基”是指包含1-20个碳原子的饱和直链或支链烃基，优选1～10个碳原子，更优选1～8个碳原子，烷基的代表性例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4，4-二甲基戊基、2，2，4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它们的各种异构体等。当“烷基”作为其它基团的链接基团时，如-(CH2)m-，它可以是直链或支链，例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-。
术语“环烷基”是指包含3-20个碳原子的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的单环或双环基团。“单环环烷基”优选3-10元单环烷基，更优选5-8元单环烷基，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、环己烯基。“双环环烷基”包括“双环桥环基”、“稠合双环环烷基”和“螺环烷基”，“双环桥环基”是指单环环烷基任意两个不相链接的碳原子被1-3个额外的碳原子之间的亚烷基桥连接(即，-(CH2)q-形式的桥接基团，其中q是1、2或3)。双环桥环基的代表性例子包括但不限于：冰片基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.2]壬烷基、双环[3.3.1]壬烷基、双环[4.2.1]壬烷基等。“稠合双环环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基上的单环环烷基环，稠合双环环烷基包括但不限于：苯并环丁烯、2，3-二氢-1-H-茚、2，3-环戊烯并吡啶、5，6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩、十氢萘等。“螺环烷基”是指两个环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺环烷基包括但不限于： 等。所述双环环烷基优选为C7-12双环环烷基。单环环烷基或双环环烷基可以通过环上任意的碳原子链接到母体分子上。
术语“杂环烷基”指由碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。“单环杂环烷基”优选3-10元单环杂环烷基，更优选5-8元单环杂环烷基。例如：氮丙啶基、四氢呋喃-2-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-S-氧化物-4-基、哌啶-1-基、N-烷基哌啶-4-基、吡咯烷-1-基、N-烷基吡咯烷-2-基、哌嗪-1-基、4-烷基哌嗪-1-基等。“双环杂环烷基”包括“双环桥杂环基”、“稠合双环杂环烷基”和“螺杂环基”，“双环桥杂环基”是指单环杂环烷基任意两个不相链接的环原子被1-3个额外的碳原子和杂原子、1-3个额外的碳原子、或1个额外的杂原子形成的直链基团桥连结(所述的直链基团选自但不限于：-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-)，双环桥杂环基的代表性例子包括但不限于： 等，所述的“双环桥杂环基”优选7-10元。“稠合双环杂环烷基”包含稠合到苯基、单环环烷基、单环杂环烷基或单环杂芳基的单环杂环烷基环，稠合双环杂环烷基包括但不限于：2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、和等。“螺杂环基”是指两个杂环烷基或一个环烷基和一个杂环烷基共用一个碳原子形成的双环基团，螺杂环基包括但不限于： 等。所述双环杂环烷基优选为7-12元双环杂环烷基。单环杂环烷基和双环杂环烷基可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“环烷基烷基”是指环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“环烷基烷基”包含上述烷基和环烷基的定义。
术语“杂环烷基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂环烷基烷基”包含上述烷基和杂环烷基的定义。
术语“烷氧基”指通过氧桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷氧基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“烷硫基”指通过硫桥连接的具有所述碳原子数目的环状或者非环状烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。由此，“烷硫基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“环烷基烷氧基”是指环烷基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“环烷基烷氧基”包含上述环烷基和烷氧基的定义。
术语“杂环烷基烷氧基”是指杂环烷基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“杂环烷基烷氧基”包含上述杂环烷基和烷氧基的定义。
术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链或者环状非芳香烃基。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基，术语“C2-6烯基”是指具有2-6个碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。所述的烯基可以被取代。
术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链或者环状烃基。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语“C2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基。
术语“芳基”是指任何稳定的6-10元单环或双环芳香族基团，例如：苯基、萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基或联苯基等。
术语“杂芳基”是指至少1个环上的碳原子被选自氮、氧或硫的杂原子置换所形成的芳香环基团，其可为5-7元单环结构或7-12元双环结构，优选5-6元杂芳基。在本发明中，杂原子个数优选1、2或3，包括：吡咯基、咪唑基、1，2，4-三氮唑基、1，2，3-三氮唑基、四氮唑基、吲唑基、异吲唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[d][1，3]二氧戊环基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基等。
术语“芳基烷基”是指芳基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“芳基烷基”包含上述烷基和芳基的定义。
术语“杂芳基烷基”是指杂环烷基与母核结构之间通过烷基连接。由此，“杂芳基烷基”包含上述烷基和杂芳基的定义。
术语“芳基烷氧基”是指芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“芳基烷氧基”包含上述芳基和烷氧基的定义。
术语“杂芳基烷氧基”是指杂芳基取代烷氧基中烷基上的氢形成的基团。由此，“杂芳基烷氧基”包含上述杂芳基和烷氧基的定义。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”是指被卤素任意取代的烷基。由此，“卤代烷基”包含以上卤素和烷基的定义。
术语“卤代烷氧基”是指被卤素任意取代的烷氧基。由此，“卤代烷氧基”包含以上卤素和烷氧基的定义。
术语“氨基”是指-NH2，术语“烷基氨基”是指氨基上至少一个氢原子被烷基、环烷基或杂环烷基所取代，包括但不限于：-NHCH3、-N(CH3)2、术语“氨烷基”是指烷基、环烷基或杂环烷基上一个氢原子被氨基所取代，包括但不限于：-CH2NH2。由此，“烷基氨基”和“氨烷基”包含上述烷基、杂环烷基和环烷基的定义。
术语“三环桥环基”是指从双环基团的两个环中分别选取一个非共用环原子，并通过1-3个额外的碳原子和杂原子/1-3个额外的碳原子/1个额外的杂原子形成的直链基团桥连形成的桥环基团(所述的直链基团选自但不限于：-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NH CH2-)，所述的双环基团为双环环烷基或双环杂环烷基。三环桥环基的代表性例子包括但不限于金刚烷基()、 或。三环桥环基团可通过环上任意的环原子链接到母体分子上。上述环原子特指组成环骨架的碳原子和/或氮原子。
术语“氨基酸”是指含有氨基的羧酸，包括天然或非天然存在的氨基酸。优选天然存在的氨基酸，所述氨基酸包括但不限于：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、天冬氨酸、或谷氨酸。所述氨基酸可以通过氨基、或羧基与母体分子通过脱水缩合而相互连接，或通过其他杂原子基团，例如通过巯基或羟基与母体分子形成硫醚键或醚键相互连接。
术语“多肽”是指由三个及以上氨基酸分子脱水缩合而成的结构。所述多肽优选包含3-20个氨基酸残基。
术语“单糖”是指含有3-6个碳原子的多羟基醛或多羟基酮。优选5-6碳糖，所述单糖包括但不限于：D-(-)-核糖、D-(-)-2-脱氧核糖、D-(+)-木糖和L-(+)-阿拉伯糖、D-(+)-葡萄糖、D-(+)-甘露糖、D-(+)-半乳糖、或D-(-)-果糖。所述单糖优选通过糖苷键与母体分子相互连接。
术语“二糖”是指二分子的单糖通过糖苷键形成的结构。包括但不限于：麦芽糖、蔗糖、或乳糖。
术语“聚乙二醇”(PEG)是指环氧乙烷的寡聚物或聚合物。所述PEG通过一端的羟基与母体分子形成醚键相互连接。
术语“金刚烷基”是指：。
符号“＝”表示双键；
本发明所述“室温”是指15-30℃。
所述的同位素取代衍生物包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
所述的“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et a1.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类、羟基烷基氨类、氨基酸(赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸(无机酸或有机酸)或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明所述“异构体”指立体异构体，所述的立体异构体包括：对映异构体和非对映异构体，其中顺反异构体是非对映异构体的一种。因此，本发明的式(I)化合物可以是对映异构体、非对映异构体以及它们的任意混合物，所有这些立体异构体均包含在本发明中。在本发明中，式(I)化合物或其盐以立体异构的形式(例如，其含有一个或多个不对称碳原子)存在时，单独的立体异构体(对映异构体和非对映异构体)以及它们的混合物(对映异构混合物和非对映异构混合物)包括在本发明的范围内。本发明还包括式(I)表示的化合物或其盐的单独立体异构体，以及与其中一个或多个手性中心反转的异构体的混合物。本发明的范围包括：立体异构体的混合物，以及纯化的对映异构体或对映异构体/非对映异构体富集的混合物。本发明包括所有对映异构体及非对应异构体所有可能的不同组合的立体异构体的混合物，所述的非对应异构体包括顺反异构体。本发明包括上文定义的所有具体基团的立体异构体的全部组合和子集。
本发明化合物的各个单独立体异构体可以通过从立体异构体的混合物中分离进行制备，对映异构体和非对映异构体的分离方法是本技术领域人员熟知的方法。例如，非对映的混合物(例如：顺反异构体)能够通过常规的分离技术如重结晶或色谱法进行分离。对映异构体的混合物能够通过转化为非对应异构体，然后使用重结晶或色谱法分离，或者利用手性色谱柱直接进行分离，或者使用本领域已知的任何手性拆分方法进行分离而得到单一构型的化合物。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振(1H NMR)和/或质谱检测(MS)鉴定。
1H NMR化学位移(δ)以PPM记录(10-6)。NMR通过Bruker AVANCE-400光谱仪进行。合适的溶剂是氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(MeOD-d4)，氘代二甲亚砜(DMSO-d6)，四甲基硅烷作为内标(TMS)。
低分辨率质谱(MS)由Utimate 3000HPLC-MSQ Plus MS质谱仪测定，使用Kinetex 2.6u C18 100A(50×4.6mm)LCMS-02-001，梯度洗脱条件：95％溶剂A和5％溶剂B(小于1.5分钟或大于3分钟)，然后5％溶剂A和95％溶剂B(1.5分钟到3分钟)，百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A：10mM的碳酸氢铵水溶液；溶剂B：乙腈；
本发明所涉及的手性化合物或中间体可通过超临界流体色谱仪进行分离和分析。
超临界流体色谱仪使用SFC-80(Thar，Waters)，流速为80g/min，柱温为35℃。手性拆分条件A：手性柱Cellulose-4 30×250mm，5um(Lux)，流动相为二氧化碳∶乙醇(含有0.1％的氨乙醇溶液)＝60∶40(百分数为体积百分数)，样品浓度：40-60mg/mL(乙醇)，进样量：0.5mL；手性拆分条件B：手性柱AS 50×250mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳∶甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝60∶40(百分数为体积百分数)，样品浓度：2.2mg/mL(甲醇)，进样量：9.5mL；手性拆分条件C：手性柱AD 30×250mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳∶甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝45∶55(百分数为体积百分数)，样品浓度：40mg/mL(甲醇)，进样量：0.7～1.5mL；手性拆分条件D：手性柱CHIRALPAK AD-H 20×250mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝55/45(百分数为体积百分数)，样品浓度：5.6mg/mL(甲醇)，进样量：1mL；手性拆分条件E：手性柱CHIRALPAK OZ-H 20×250mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝50/50(百分数为体积百分数)，样品浓度：2.1mg/mL(甲醇)，进样量：1mL；手性拆分条件F：手性柱CHIRALPAK OJ-H 20×250mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳/甲醇(0.2％甲醇氨溶液)＝60/40(百分数为体积百分数)，样品浓度：1.7mg/mL(甲醇)，进样量：3mL。
本发明化合物的手性分析使用超临界流体色谱分析仪SFC MethodStation(Thar，Waters)，流速为3mL/min，柱温为40℃。手性分析条件A：手性柱Cellulose-4 4.6×250mm，5um(Lux)，流动相为二氧化碳∶(乙醇/正己烷＝1∶1)(含有0.1％的二乙胺)＝60∶40(百分数为体积百分数)；手性分析条件B：手性柱CHIRALPAK AS-H 4.6×150mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳∶甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝75∶25(百分数为体积百分数)；手性分析条件C：手性柱CHIRALPAK AD-H 4.6×150mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳∶甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝55∶45(百分数为体积百分数)；手性分析条件D：手性柱CHIRALPAK AD-H 4.6×150mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳∶甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝60∶40(百分数为体积百分数)；手性分析条件E：手性柱OZ-H 4.6×250mm，5um(Daicel)，流动相为二氧化碳∶甲醇(含有0.2％的氨甲醇溶液)＝55∶45(百分数为体积百分数)。
本发明化合物及中间体的纯化可以使用常规的硅胶板、柱色谱或使用快速分离机进行分离纯化，洗脱体系可以是乙酸乙酯/石油醚体系或二氯甲烷/甲醇体系。还可以使用制备HPLC进行分离。
制备HPLC(pre-HPLC)使用岛津LC-20制备液相色谱，流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(百分数为体积百分数)，流动相B：乙腈；检测波长：214nm、和/或254nm、和/或262nm。制备条件A：色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19×250mm，梯度洗脱条件：28-72％溶剂A和72％-28％溶剂B，流速：10mL/分钟；制备条件B：色谱柱为：Shimadzu，shim-pack PRC-005，20×250mm。梯度洗脱条件：25-75％溶剂A和75％-25％溶剂B；流速：15mL/分钟；制备条件C：色谱柱为：Welch Ultimate XB-C18，10um，50×250mm，梯度洗脱条件：30-60％溶剂A和70％-40％溶剂B，流速：75mL/分钟；制备条件D：色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19×250mm，梯度洗脱条件：30-70％溶剂A和70％-30％溶剂B，流速：15mL/分钟；制备条件E：色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19×250mm，梯度洗脱条件：30-60％溶剂A和70％-40％溶剂B，流速：15mL/分钟；制备条件F：色谱柱为：waters xbridge Pre C18，10um，19×250mm，梯度洗脱条件：20-50％溶剂A和80％-50％溶剂B，流速：10mL/分钟。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。硅胶柱层析一般使用烟台黄海200-300目硅胶作为载体。
快速分离机(flash柱层析)(flash system/CheetahTM)使用的是AgelaTechnologies MP200，配套使用的分离柱为Flash columm Silica-CS(80g)，Cat No.CS 140080-0。
中间体1：1-(金刚烷-2-基)乙酮的合成
第1步：金刚烷-2-腈的合成
将金刚烷-2-酮(2.5g，16.6mmol)溶解在乙二醇二甲醚(58mL)和乙醇(1.7mL)中，在N2保护下，加入对甲基苯磺酰甲基异腈(4.2g，21.6mmol)。然后将反应体系冰浴冷却至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(5.7g，51mmol)，控制温度在2-10℃，加完之后，反应体系搅拌下缓慢升至室温，继续搅拌2小时。过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝30∶1)得金刚烷-2-腈为白色固体(2.2g，产率：85％)。
第2步：1-(金刚烷-2-基)乙酮的合成
将金刚烷-2-腈(2.1g，13.7mmol)溶解在乙醚(60mL)中，冰浴冷却下，缓慢滴加甲基锂的乙醚溶液(27mL，1.6M)，控制温度在5-10℃，加毕，反应体系搅拌下缓慢升至室温，继续搅拌30分钟。加水(46mL)，分出有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物溶解在丙酮(28mL)中，加入6M的盐酸溶液(28mL)，搅拌下加热至回流2小时。减压蒸馏除去丙酮，得到的残留物加水(50mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)得1-(金刚烷-2-基)乙酮为黄色固体(1.2g，产率：49％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.54(br s，1H)，2.29(br s，1H)，2.08(s，3H)，1.61-1.66(m，11H)，1.52-1.55(m，2H)。
利用1-(金刚烷-2-基)乙酮的合成方法，用5-羟基金刚烷-2-酮(3.9g)为起始原料，合成1-(5-羟基金刚烷-2-基)乙酮(顺反异构混合物)(1.7g，产率：40％)为白色固体。
m/z：[M+H]+195
中间体2：1-(5，7-二溴金刚烷-2-基)乙酮和1-(5，7-二羟基金刚烷-2-基)乙酮的合成
第1步：金刚烷-2-甲酸的合成
将金刚烷-2-腈(19.3g，0.10mol)加入到冰醋酸(56mL)和氢溴酸溶液(224mL，48％)中，然后该反应体系在120℃下反应过夜，冷却至室温，倒入冰水中并不断搅拌，所得的固体过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥后得到金刚烷-2-甲酸为类白色固体(21.0g，产率：97％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.08(s，1H)，2.50-2.53(m，1H)，2.21(s，1H)，1.69-1.75(m，11H)，1.55-1.58(m，2H)。
第2步：5，7-二溴金刚烷-2-甲酸的合成
将金刚烷-2-甲酸(5.7g，31.6mmol)加入到三溴化铝(18.9g，69.6mmol)、三溴化硼(2.40g，9.49mmol)和液溴(40mL)中，该反应体系冰水浴下搅拌30分钟，然后加热至70℃搅拌48小时。反应体系冷却至室温后，用亚硫酸氢钠溶液淬灭，直至反应液由红棕色变为黄色为止，固体过滤，滤饼用冰水洗涤，减压干燥后得到5，7-二溴金刚烷-2-甲酸为黄色固体(7.0g，产率：66％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.56(s，1H)，2.83(s，2H)，2.73(s，1H)，2.48(s，2H)，2.21-2.35(m，8H)。
第3步：5，7-二溴-N-甲氧基-N-甲基金刚烷-2-甲酰胺的合成
将5，7-二溴金刚烷-2-甲酸(1.01g，3.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，向其中加入二甲羟胺盐酸盐(440mg，4.5mmol)，三乙胺(1.53g，15mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(1.71g，4.5mmol)。该反应体系室温搅拌4个小时后，加水稀释(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。获得的有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得到5，7-二溴-N-甲氧基-N-甲基金刚烷-2-甲酰胺为类白色固体(970mg，产率：85％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.67(s，3H)，3.10(s，3H)，2.97(s，1H)，2.84(s，2H)，2.72-2.75(m，2H)，2.32-2.39(m，6H)，2.13-2.16(m，2H)。
第4步：1-(5，7-二溴金刚烷-2-基)乙酮
将5，7-二溴-N-甲氧基-N-甲基金刚烷-2-甲酰胺(970mg，2.55mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，冰水浴冷却，然后向其中加入甲基溴化镁的乙醚溶液(4.24mL，12.7mmol，3.0M)。该反应体系在室温下搅拌3个小时后用饱和氯化铵溶液(20mL)粹灭，乙酸乙酯萃取(25mL×2)。获得的有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩后得到1-(5，7-二溴金刚烷-2-基)乙酮为棕色固体(850mg，产率：99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.82(s，2H)，2.72(s，1H)，2.57-2.58(m，2H)，2.34-2.35(m，4H)，2.19-2.21(m，4H)，2.13(s，3H)。
第5步：1-(5，7-二羟基金刚烷-2-基)乙酮
向浓硫酸(10mL)、水(3.0mL)中加入硫酸银(1.69g，5.43mmol)和(5，7-二溴金刚烷-2-基)乙酮(730mg，2.17mmol)。该反应体系在100℃下搅拌3个小时后冷却至室温，冷水稀释(20mL)，向反应体系中分批加入氢氧化钠固体，调节pH至8-9，混合物减压浓缩，固体用正丁醇(50mL)浸泡，过滤，滤液减压浓缩后得到1-(5，7-二羟基金刚烷-2-基)乙酮为淡黄色固体(450mg，产率：99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ4.30-4.70(br s，2H)，2.32(s，1H)，2.09(s，3H)，1.61(s，2H)，1.44-1.53(m，8H)，1.29-1.32(m，2H)。
中间体3：1-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酮的合成
将3-羟基金刚烷-1-甲酸(1.2g，6mmol)溶于干燥的四氢呋喃(60mL)冷却至0℃，再慢慢滴加甲基锂的乙醚溶液(40mL，1.2M)。反应液回流2小时，再冷却至0℃，加入三甲基氯硅烷(21mL)。在室温下搅拌15分钟后，再加入1M的盐酸溶液(45mL)，再继续搅拌30分钟，反应液用乙酸乙酯萃取(3×75mL)。合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)，得到1-(3-羟基金刚烷-1-基)乙酮为黄色固体(400mg，产率：34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.3(br s，2H)，2.1(s，3H)，1.65-1.80(m，10H)，1.6(s，2H)，1.55(br s，1H)。
m/z：[M+H]+195
中间体4：1-(4-羟基金刚烷-1-基)乙酮的合成
第1步：4-羟基金刚烷-1-甲酸的合成
将4-氧代金刚烷-1-甲酸(3.0g，15.5mmol)溶解在THF(20mL)和乙醇(20mL)中，0℃下，分批加入硼氢化钠(2.7g，73.4mmol)。然后室温下继续搅拌2小时。0℃下，搅拌下缓慢加入1M盐酸溶液(10mL)，然后加入乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)得4-羟基金刚烷-1-甲酸为白色固体(2.5g，产率：82％)。
第2步：1-(4-羟基金刚烷-1-基)乙酮的合成
将4-羟基金刚烷-1-甲酸(2.5g，12.8mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，0℃下，缓慢滴加甲基锂的乙醚溶液(48mL，1.6M)，加完之后，反应体系加热至回流，搅拌2小时。然后冷却至0℃，搅拌下加入三甲基氯硅烷(34.7g，320mmol)，升温至室温，加入1M盐酸溶液(50mL)，搅拌半小时后，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)得1-(4-羟基金刚烷-1-基)乙酮(2.0g，产率：80％)为白色固体。
m/z：[M+H]+195
中间体5：1-(4-羟基-4-苯基金刚烷-1-基)乙酮的合成
第1步：4-氧代金刚烷-1-甲酸苄酯的合成
将4-氧代金刚烷-1-甲酸(3.00g，15.5mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入碳酸钾(3.20g，23.2mmol)和溴化苄(3.17g，18.5mmol)。将该反应体系在室温下搅拌1小时。加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用flash柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0％～100％)得4-氧代金刚烷-1-甲酸苄酯为无色油状液体(3.90g，产率：89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42-7.28(m，5H)，5.12(s，2H)，2.60(s，2H)，2.28-2.17(m，5H)，2.16-2.12(m，2H)，2.08-1.95(m，4H)。
第2步：4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯的合成
将4-氧代金刚烷-1-甲酸苄酯(2.00g，7.03mmol)加入四氢呋喃(20mL)，然后在0℃下加入苯基溴化镁的四氢呋喃溶液(8.5mL，8.50mmol，1N)。将该反应体系在室温下搅拌2小时。加水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用快速硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝0％～100％)得4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯为白色固体(2.30g，产率：90％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58-7.51(m，2H)，7.44-7.23(m，8H)，5.15(s，1H)，5.01(s，1H)，2.73-2.59(m，3H)，2.50-2.39(m，1H)，2.14-1.59(m，10H)。
第3步：4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸
将4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯(2.00g，5.52mmol)溶解在甲醇(50mL)中，加入湿钯碳(0.2g)，然后用1L的氢气球置换反应气体3次，将该反应体在常温下搅拌1小时。将该反应混合物用硅藻土过滤，用甲醇(20mLx3)冲洗，然后将滤液减压蒸馏，除去溶剂，得4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸为灰白色固体(1.50g，产率：99％)。
m/z：[M-1]-271
第4步：1-(4-羟基-4-苯基金刚烷-1-基)乙酮
将4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸(1.50g，5.51mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中，然后在零度下滴加甲基锂的乙醚溶液(20.6mL，33.1mmol，1.6M)。该体系在60℃下反应2小时。冷却至室温后加三甲基氯硅烷(3.59g，33.05mmol)，搅拌15分钟后，用水(50mL)洗涤，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得1-(4-羟基-4-苯基金刚烷-1-基)乙酮为黄色油状物(0.90g，产率：60％)。
m/z：[M+1]+271
利用1-(4-羟基-4-苯基金刚烷-1-基)乙酮的合成方法，将第2步中的苯基溴化镁的四氢呋喃溶液替换为甲基溴化镁的乙醚(3M)溶液，得到中间体1-(4-羟基-4-甲基金刚烷-1-基)乙酮为黄色油状物。
m/z：[M+1]+209
中间体6：1-(4-苯基金刚烷-1-基)乙酮
第1步：4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯
将4-羟基-4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯(724mg，2.0mmol)加入三乙基硅烷(5mL)中，然后在0℃下滴加入三氟乙酸(5mL)。该体系在室温下反应2小时。用水(30mL)洗涤，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)得4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯为无色液体(510mg，产率：74％)。
m/z：[M+H]+347
第2步：4-苯基金刚烷-1-甲酸
将4-苯基金刚烷-1-甲酸苄酯(347mg，1.0mmol)加入甲醇(15mL)中，加入钯碳(80mg)，然后用1L的氢气球置换反应气体三次，将该反应体在室温下搅拌3小时。混合物用硅藻土过滤，加入60mL甲醇冲洗，后将过滤的溶液减压蒸馏，除去溶剂，得4-苯基金刚烷-1-甲酸为灰白色固体(220mg，产率：86％)。
m/z：[M+H]+257
第3步：1-(4-苯基金刚烷-1-基)乙酮
将4-苯基金刚烷-1-甲酸(220mg，0.86mmol)加入四氢呋喃(5mL)中，然后在零度下滴加入甲基锂的乙醚溶液(3.1mL，5mmol，1.6M)。该体系在60℃下反应2小时。冷却至室温后加三甲基氯硅烷(0.86g，8mmol)，搅拌15分钟后，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(10x2mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得1-(4-苯基金刚烷-1-基)乙酮为黄色液体(145mg，产率：66％)。
m/z：[M+H]+255
中间体5：1-(金刚烷-1-基)-2-溴乙酮的合成
将1-(金刚烷-1-基)乙酮(1.78g，10.0mmol))溶解在四氯化碳(30mL)中，冷却至0-10℃。然后加入液溴(1.70g，10.7mmol，溶解在5mL四氯化碳中)。该体系在室温下反应4小时。加入饱和的硫代硫酸钠溶液(20mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(金刚烷-1-基)-2-溴乙酮为浅黄色固体(2.0g，产率：78％)。
中间体6：2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基磷酸二甲酯的合成
将金刚烷-1-甲酸甲酯(1.0g，5.15mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，干冰-丙酮浴冷却后向其中慢慢滴入正丁基锂的甲苯溶液(4.5mL，11.3mmol，2.5M)。该反应体系在-78℃下搅拌1小时后，慢慢加入甲基磷酸二甲酯(1.4g，11.3mmol)，然后反应液慢慢升温至0℃。反应液用饱和氯化铵溶液(20mL)粹灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。获得的有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用flash柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)分离纯化得到2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基磷酸二甲酯为淡黄色液体(1.03g，产率：70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.19(s，1H)，3.14(s，1H)，2.06-2.08(m，3H)，1.82-1.84(m，6H)，1.70-1.75(m，6H)。
m/z：[M+H]+287
中间体7：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛(1.1)的合成
将2-醛基苯硼酸(2.0g，13.3mmol)，1-三苯甲基-4-碘咪唑(6.1g，14.0mmol)，磷酸钾(5.6g，26.6mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60mL)和水(12mL)中。用氮气将该混合体系置换，然后加入四三苯基膦化钯(300mg，0.26mmol)，再用氮气置换。将该反应体系在氮气保护下加热至90℃搅拌过夜。冷却至室温，过滤。滤液加入水(60mL)中，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)得2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛为白色固体(3.3g，产率：60％)。
m/z：[M+H]+415
利用2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)苯甲醛的合成方法，将2-醛基苯硼酸替换为相应的取代的苯硼酸得到下列化合物：
中间体8：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-甲醛(5.1)的合成
第一步：4-(三叔丁基锡基)-1-三苯基-1H-咪唑
将1-三苯甲基-4-碘咪唑(2.5g，5.7mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，冰盐浴冷却至0℃以下，缓慢滴加乙基溴化镁的乙醚溶液(3M，2.5mL，7.5mmol)。滴加完成后，撤掉冰浴，升至室温搅拌1小时。然后加入三丁基氯化锡(2.6g，8.0mmol)，室温搅拌2小时后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用混合溶剂(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)重结晶得4-(三叔丁基锡基)-1-三苯基-1H-咪唑为白色固体(2.6g，产率：76％)。
m/z：[M+H]+601
第二步：2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-甲醛
将2-溴3-醛基吡啶(500mg，2.7mmol)和4-(三叔丁基锡基)-1-三苯基-1H-咪唑(1.6g，2.7mmol)加入甲苯(20mL)中，氮气置换后，加入四三苯基膦化钯(150mg，0.13mmol)。将该反应体系在氮气保护下回流搅拌3小时。冷却至室温，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-甲醛为白色固体(400mg，产率：36％)。
m/z：[M+H]+416
利用2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶-3-甲醛的合成方法，将2-溴3-醛基吡啶替换为相应的取代的吡啶溴化物得到下列化合物：
中间体9：2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-甲酰基苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(7.1)的合成
第1步：2-溴-1-(2-碘苯基)乙酮
将1-(2-碘苯基)乙酮(4.0g，16.3mmol)加入氯仿(50mL)和乙酸乙酯(50mL)混合溶剂中，然后分批加入溴化铜(7.26g，32.5mmol)。该反应体系回流3小时，冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL)洗涤，滤液减压浓缩后用flash柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得2-溴-1-(2-碘苯基)乙酮为淡黄色油状物(4.65g，产率：88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19-7.21(m，1H)，4.47(s，2H)。
第2步：2-氨基-4-(2-碘苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯
将2-溴-1-(2-碘苯基)乙酮(2.25g，6.92mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中，然后向反应液中加入1-叔丁氧羰基胍(3.3g，20.8mmol)和碘化钠(2.08g，13.84mmol)。该反应体系在室温下反应过夜，然后向反应液中加入冰水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。获得的有机相合并后用食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用flash柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得2-氨基-4-(2-碘苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯为棕色固体(900mg，产率：34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.67(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.37(t，J＝6.4Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，6.16(s，2H)，1.65(s，9H)。
第3步：2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-碘苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯
将2-氨基-4-(2-碘苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.82mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，冰水冷却后向其中缓慢滴入六甲基硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(2.8mL，3.63mmol，1.3M)，随后慢慢加入二碳酸二叔丁酯(476mg，2.18mmol)。该反应体系在冰水浴下搅拌2小时后，用饱和氯化铵水溶液(25mL)粹灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并有机相后用食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用flash柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-碘苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(650mg，产率：74％)为棕色固体。
第4步：2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-乙烯基苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯
将2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-碘苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(790mg，1.63mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)中，向其中加入三丁基乙烯基锡(775mg，2.44mmol)和双(三苯基磷)二氯化钯(114mg，0.16mmol)。该反应体系在80℃下搅拌3小时后冷却至室温，减压浓缩，残渣用flash柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)纯化得2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-乙烯基苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯为黄色固体(550mg，产率：88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.59(s，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.43(s，1H)，7.33-7.35(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，5.75(dd，J1＝1.2Hz，J2＝17.6Hz，1H)，3.31(dd，J1＝1.2，11.2Hz，1H)，1.56(s，9H)，1.45(s，9H)。
第5步：2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-甲酰基苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(7.1)的合成
将2-(三叔丁氧羰基氨基)-4-(2-乙烯基苯基)1H-咪唑-1-羧酸叔丁酯(550mg，1.43mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和水(25mL)中，向其中分别加入高碘酸钠(917mg，4.28mmol)和四氧化锇(36mg，0.014mmol)。该反应体系在室温下搅拌3小时后，用硫代硫酸钠溶液(25mL，1.0M)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)。有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用flash柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到中间体7.1为黄色固体(205mg，产率：37％)。
m/z：[M+H]+388
实施例1：化合物1的合成
第1步：化合物1.2的合成
将化合物1.1(500mg，1.2mmol)和1-(金刚烷-1-基)乙酮(235mg，1.3mmol)加入乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，然后加入乙醇钠(122mg，1.8mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。加水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得实施例1.2为白色固体(400mg，产率：62％)。
m/z：[M+H]+575
第2步：化合物1.3的合成
将化合物1.2(400mg，0.70mmol)加入甲醇(5mL)中，然后加入乙酸(1.2mL)。将该反应体系加热至回流并搅拌3小时。加水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得中间体1.3为白色固体(174mg，产率：75％)。
m/z：[M+H]+333
第3步：化合物1的制备
将化合物1.3(170mg，0.51mmol)加入乙醇(5mL)中，然后加入硼氢化钠(39mg，1.02mmol)。该体系在室温下反应2小时。加水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得化合物1(立体异构体混合物)为白色固体(126mg，产率：74％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(s，1H)，7.57-7.61(m，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(s，1H)，5.35-5.38(m，1H)，4.87(s，J＝6.4Hz，1H)，3.36-3.38(m，1H)，2.08-2.12(m，1H)，1.93(s，3H)，1.77-1.79(m，1H)，1.44-1.67(m，12H)。
m/z：[M+H]+335
盐酸盐1-A的制备
将化合物1(30mg)溶于甲醇(2.0mL)，慢慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得粗品，将粗品用乙醚洗涤，过滤得到化合物1的盐酸盐1-A为白色固体(22mg，产率：65％)。
利用化合物1的合成方法，用化合物1.1、2.1、3.1、4.1、5.1或6.1及相应的酮合成下列化合物2～15及相应的盐酸盐2-A～15-A(化合物2～15、2-A～15-A均为立体异构混合物)：
实施例2：顺反异构体(化合物14～15)的分离
将化合物14(300mg)经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)得到两组顺反异构体，先收集到极性较小的14A(128mg)，后收集到极性较大的14B(124mg)。将14A和14B按1-A的制备方法，制备得到14A的盐酸盐14A-A和14B的盐酸盐14B-A。
14A-A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.63(br s，1H)，9.36(s，1H)，8.00(d，J＝0.8Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，6.07-6.04(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，2.31-2.26(m，2H)，2.01-1.92(m，3H)，1.72-1.70(m，1H)，1.64-1.30(m，11H)。
14B-A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.61(br s，1H)，9.37(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.64-7.59(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，6.07-6.04(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.69-3.67(m，1H)，2.26-2.22(m，2H)，1.99-1.92(m，3H)，1.75-1.72(m，1H)，1.66-1.31(m，11H)。
用相同的方法，可以将化合物15经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)得到15A和15B；将15A和15B按1-A的制备方法，制备得到15A的盐酸盐15A-A和15B的盐酸盐15B-A。
15A-A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.55(br s，1H)，9.39(s，1H)，7.94-7.93(m，1H)，7.89-7.87(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.57-7.53(m，2H)，5.86-5.82(m，1H)，4.06-4.05(m，1H)，3.67-3.65(m，1H)，2.40-2.39(m，1H)，2.09-2.02(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)，1.71-1.32(m，12H)。
15B-A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.55(br s，1H)，9.35(s，1H)，7.94-7.93(m，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，5.85-5.82(m，1H)，4.13-4.11(m，1H)，3.74-3.72(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，2.10-1.99(m，2H)，1.85-1.82(m，2H)，1.68-1.31(m，12H)。
实施例5：顺反异构体(化合物12～13、18～19)的分离
将化合物13(330mg)经pre-HPLC(制备条件：B)分离得到13A(128mg，出峰时间：9.75～11.75分钟)和13B(140mg，出峰时间：12.3～15.2分钟)。将13A和13B按1-A的制备方法，制备得到13A的盐酸盐13A-A和13B的盐酸盐13B-A。
13A-A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.21(s，1H)，7.86-7.88(m，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.56-7.82(m，2H)，5.77-5.90(m，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.60-3.63(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，2.10-2.21(m，3H)，1.93-2.01(m，3H)，1.31-1.74(m，11H)。
13B-A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.23(s，1H)，7.55-7.87(m，5H)，5.78-5.90(m，1H)，3.78(s，1H)，3.56-3.66(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，2.01-2.29(m，2H)，1.64-1.81(m，6H)，1.18-1.56(m，9H)。
用相同的方法，可以将化合物12经pre-HPLC(制备条件：A)分离得到12A(出峰时间：6.8～9.7分钟)和12B(出峰时间：10.5～14.5分钟)。将12A和12B按1-A的制备方法，制备得到12A的盐酸盐12A-A和12B的盐酸盐12B-A。
12A-A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.74(br s，1H)，9.36-9.47(m，1H)，7.99(s，1H)，7.58-7.74(m，2H)，7.33-7.41(m，1H)，5.96-6.08(m，1H)，3.57(s，1H)，2.98-3.16(m，1H)，2.33-2.48(m，1H)，1.92-2.13(m，3H)，1.72-1.86(m，3H)，1.14-1.55(m，10H)。
12B-A：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ14.77(br s，1H)，9.37-9.42(m，1H)，7.80(s，1H)，7.49-7.75(m，2H)，7.33-7.44(m，1H)，5.98-6.09(m，1H)，3.57(s，1H)，3.07-3.20(m，1H)，2.33-2.44(m，1H)，1.91-2.05(m，2H)，1.52-1.75(m，7H)，1.02-1.41(m，7H)。
用相同的方法，可以将化合物18经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到18A(出峰时间：11.5～14.8分钟)和18B(出峰时间：16.8～19.0分钟)，为三氟乙酸盐。
18A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.08(s，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.70(d，J＝1.1Hz，1H)，7.47-7.60(m，4H)，7.28-7.46(m，3H)，7.19-7.28(m，1H)，5.63(t，J＝6.0Hz，1H)，3.42(dd，J＝2.7，11.3Hz，1H)，2.62-2.71(m，2H)，2.37-2.51(m，2H)，2.06-2.21(m，1H)，1.89-2.05(m，2H)，1.43-1.72(m，8H)。
18B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.20(s，1H)，7.83-7.88(m，1H)，7.61-7.82(m，2H)，7.47-7.60(m，4H)，7.31-7.39(m，2H)，7.25(t，J＝6.9Hz，1H)，5.77(t，J＝6.0HZ，1H)，3.65(dd，J＝2.6，11.1Hz，1H)，2.61-2.71(m，2H)，2.39-2.51(m，1H)，2.09-2.37(m，3H)，1.79-1.89(m，1H)，1.38-1.75(m，8H)。
用相同的方法，可以将化合物19经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到19A(出峰时间：9.8～11.8分钟)和19B(出峰时间：12.3～15.2分钟)，为三氟乙酸盐。
19A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.12，9.19，9.20(three s，1H)，7.87-8.02(m，1H)，7.77(s，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.55-7.64(m，2H)，5.74-5.90(m，1H)，3.57-3.61(m，1H)，2.22-2.30(m，3H)，2.12-2.15(m，1H)，1.71-1.86(m，2H)，1.60-1.71(m，4H)，1.40-1.60(m，5H)，1.29(s，3H)。
19B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.00，9.03，9.10，9.19(four s，1H)，7.71-7.76(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.7.50-7.59(m，2H)，5.77-5.87(m，1H)，3.34-3.57(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.09-2.15(m，3H)，1.76-1.90(m，4H)，1.31-1.76(m，4H)，1.20-1.42(m，3H)，1.27(s，3H)。
实施例3：化合物1的手性拆分
将立体异构混合物1(5.1g)用SFC拆分(手性拆分条件A)得到单一构型化合物1-1(520mg)、单一构型化合物1-2(1.07g)、单一构型化合物1-3(1.04g)和单一构型化合物1-4(1.45g)。
实施例4：化合物12A的手性拆分
将12A(2.0g)用SFC拆分(手性拆分条件B)得到单一构型化合物12A-1(147mg)、单一构型化合物12A-2(401mg)、单一构型化合物12A-3(330mg)和单一构型化合物12A-4(69mg)。
实施例5：化合物14A的手性拆分
将14A(900mg)用SFC拆分(手性拆分条件C)得到单一构型化合物14A-2(256mg)、单一构型化合物14A-3(215mg)、立体异构混合物14A-1+14A-4(70mg)。
实施例6：化合物15A的手性拆分
将15A(560mg)用SFC拆分(手性拆分条件C)得到单一构型化合物15A-1(135mg)、单一构型化合物15A-4(132mg)、立体异构混合物15A-2+15A-3(43mg)。
实施例7：化合物40的合成
第1步：化合物40.1的合成
将邻苯二胺(2.8g，25.8mmol)和Boc-甘氨酸(5.4g，31.0mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，室温下分批加入二环己基碳二亚胺(8.0g，38.8mmol)。加完后，室温搅拌过夜。反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗三次。滤液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物过柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)，得到3.7g纯的中间体。将中间体加入到甲醇/乙酸混合溶剂中(甲醇∶乙酸＝4.5∶1，37mL)，回流过夜。冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物加入饱和碳酸钾溶液(30mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得化合物40.1(2.6g，产率：41.7％)。
第2步：化合物40.2的合成
将化合物40.1(1.0g，4.05mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸铯(2.9g，8.9mmol)，然后加入1-(金刚烷-1-基)-2-溴乙酮(1.1g，4.45mmol)。该体系在60℃下反应4小时。加水(40mL)，用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并后的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得化合物40.2(1.3g，产率：76％)为白色固体。
第3步：化合物40.3的合成
将化合物40.2(930mg，2.2mmol)溶解在甲醇(15mL)中，冷却至0-10℃。然后加入硼氢化钠(39mg，1.02mmol)。该体系在室温下反应2小时。加水(5mL)，在室温下反应2小时后，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物加入二氯甲烷(20mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物40.3(694mg，产率：74％)。
第4步：化合物40.4的合成
将化合物40.3(514mg，1.2mmol)溶解在吡啶(10mL)中，室温下滴加乙酸酐(185mg，1.8mmol)。然后加入催化量的4-二甲氨基吡啶。该体系加热回流过夜。反应液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物加入二氯甲烷(20mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得化合物40.4(540mg，产率：96％)。
第5步：化合物40.5的合成
将化合物40.4(540mg，1.1mmol)加入10mL的二氯甲烷/三氟乙酸混合溶剂中(二氯甲烷∶三氟乙酸＝1∶1)，室温下搅拌3小时。反应液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物加入二氯甲烷(15mL)萃取，有机层用水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得化合物40.5(320mg，产率：75％)。
m/z：[M+H]+368
第6步：化合物40.6的合成
将化合物40.5(320mg，0.87mmol)加入甲酸(5mL)中，该体系加热至90-100℃，该温度下搅拌3小时。反应液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物加入二氯甲烷(10mL)萃取，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物40.6(276mg，产率：80％)。
m/z：[M+H]+396
第7步：化合物40.7的合成
将化合物40.6(235mg，0.6mmol)加入10mL的甲苯中，室温下滴加三氯氧磷(286mg，1.8mmol)，该体系加热回流3小时。反应液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物加入二氯甲烷(10mL)萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，用水洗涤一次，用饱和食盐水洗涤一次。用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物40.7(150mg，产率：67％)。
m/z：[M+H]+378
第8步：化合物40的合成
将化合物40.7(150mg，0.4mmol)加入到甲醇/水混合溶剂中(5.5mL，甲醇∶水＝10∶1)，加入碳酸钾(164.7mg，1.2mmol)，室温下搅拌3小时。反应液减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物加入二氯甲烷(10mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物40(80mg，产率：60.1％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.60-7.62(d，1H)，7.33-7.37(t，J＝16Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.12-7.16(t，J＝16Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.12-4.17(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，3.60-3.63(m，2H)，2.10(m，3H)，1.73-1.83(m，12H)。
m/z：[M+H]+336
实施例8：化合物41的合成
第1步：化合物41.1的合成
将中间体7.1(160mg，0.41mmol)和2-(金刚烷-1-基)-2-氧代乙基磷酸二甲酯(142mg，0.50mmol)溶于叔丁醇(15mL)中，加入碳酸钾(170mg，1.23mmol)。该反应体系在80℃下搅拌2小时后，浓缩，用冰水(10mL)稀释后，乙酸乙酯萃取(25mL×2)。获得的有机相合并后用食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用flash柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝7∶1)分离纯化得到化合物41.1为淡黄色固体(85mg，产率：38％)。
第2步：化合物41.2的合成
将中间体41.1(45mg，0.082mmol)溶于氯化氢的甲醇溶液(5.0mL，4.0M)中，反应体系在60℃下搅拌过夜后，减压浓缩，用冰水(10mL)稀释，饱和碳酸氢钠调节pH至8-9，二氯甲烷萃取(25mL×2)。获得的有机相合并后用饱和食盐水洗涤(25mL)，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，残渣用flash柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)分离纯化得到化合物41.2为淡黄色固体(15mg，产率：52％)。
m/z：[M+H]+348
第3步：化合物41的合成
将中间体41.2(15mg，0.043mmol)溶于甲醇(2.5mL)，冰水浴冷却后加入硼氢化钠(3.3mg，0.086mmol)搅拌30分钟后，倒入10mL冰水中，产生的固体过滤，滤饼用冰水洗涤，干燥后旋干得到化合物41为淡黄色固体(15mg，产率：100％)。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.67-7.69(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.45-7.49(m，2H)，7.07(s，1H)，5.46-5.48(m，1H)，3.43(dd，J＝2.0，11.6Hz，1H)，2.31-2.34(m，1H)，1.98-2.01(m，1H)，1.75-1.78(m，3H)，1.28-1.36(m，12H)。
m/z：[M+H]+350
盐酸盐41-A的制备
将化合物41(15mg，0.043mmol)固体溶于甲醇(2.0mL)，慢慢滴加氯化氢-甲醇溶液(0.5mL，4.0M)，搅拌30分钟后浓缩得到粗品，将粗品用冷乙醚洗涤，过滤得到化合物41的盐酸盐41-A为淡黄色固体(14mg，产率：77％)。
实施例9：化合物43的合成
第1步：化合物43.1的合成
将化合物12(5g，13.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，分批加入戴斯-马丁氧化剂(17.6g，41.0mmol)，反应室温搅拌5小时，不溶物过滤除去，滤饼用二氯甲烷(200mL)洗涤，滤液浓缩并用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝9∶1)得化合物43.1(4.4g，89％)，为淡黄色固体粉末。
m/z：[M+H]+365
第2步：化合物43.2的合成
氮气保护下，化合物43.1(4.0g，11.0mmol)和(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(2.0g，16.5mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入四异丙基钛(6.2g，22.0mmol)，反应70℃回流过夜，冷却至室温，加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝9∶1)得化合物43.2(4.5g，88％)，为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+468
第3步：化合物42的合成
将化合物43.2(4.5g，9.62mmol)溶于甲醇(45mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(1.8g，48.1mmol)，加毕，反应室温搅拌2小时，反应加水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物42(3.5g，产率：77％)。
m/z：[M+H]+472
第4步：化合物43的合成
将化合物42(3.5g，7.42mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)中，加入盐酸甲醇溶液(10mL，4M)，室温搅拌反应1小时，反应液直接浓缩得化合物43为黄色固体(3.5g，产率100％)，为盐酸盐。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.24-9.26(m，1H)，7.85(s，1H)，7.61-7.72(m，2H)，7.28-7.33(m，1H)，5.96-5.98(m，1H)，3.48-3.51(m，1H)，3.41(s，1H)，1.50-2.65(m，15H)。
m/z：[M+H]+368
利用实施例9化合物43的合成方法，用化合物13合成化合物44：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，7.87-7.95(m，4H)，7.74(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.58(m，2H)，5.74(t，J＝6.8Hz，1H)，5.21(br s，1H)，3.25(s，1H)，0.84-2.18(m，16H)。
m/z：[M+H]+350
实施例10：化合物45的合成及拆分
将化合物43(1.2g，2.72mmol)和三乙胺(1.4g，13.6mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，分批加入苄基磺酰氯(623mg，3.27mmol)，反应室温搅拌3小时，直接浓缩并用硅胶柱层析(5％-10％的甲醇二氯甲烷溶液)得化合物45(1.2g，产率：84％)为白色固体。
将化合物45经pre-HPLC(制备条件：C)分离得到顺反异构体45A(400mg，出峰时间：13.0～15.0分钟)和45B(330mg，出峰时间：15.5～17.5分钟)。
将45A(200mg)用SFC拆分(手性拆分条件D)得到两组立体异构混合物45A-1+45A-2(70mg)和45A-3+45A-4(75mg)。
将立体异构混合物45A-1+45A-2(50mg)用SFC拆分(手性拆分条件E)得到单一构型化合物45A-1(10mg)。
将立体异构混合物45A-3+45A-4(50mg)用SFC拆分(手性拆分条件F)得到单一构型化合物45A-4(16mg)。
m/z：[M+H]+522
45A-1：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.07(s，1H)，7.36-7.47(m，7H)，7.21(s，1H)，7.03-7.08(m，1H)，5.58(t，J＝4.8Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.21(s，1H)，3.11-3.13(m，1H)，2.45-2.49(m，1H)，1.30-1.97(m，14H)。
45A-4：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.58(s，1H)，7.35-7.57(m，8H)，7.15-720(m，1H)，5.58(t，J＝4.8Hz，1H)，4.34(s，2H)，3.22-3.26(m，2H)，2.50-2.55(m，1H)，1.30-1.97(m，14H)。
利用实施例10化合物45的合成方法，用化合物43和相应的磺酰氯合成化合物46～48
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.97，8.03(two s，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.18(s，1H)，7.02-7.68(m，1H)，5.59(t，J＝4.8Hz，1H)，3.46(br s，1H)，3.15-3.21(m，1H)，2.95(s，3H)，2.52(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，1.25-2.05(m，14H)。
m/z：[M+H]+446
将化合物47经pre-HPLC(制备条件：D)分离得到顺反异构体47A(出峰时间：9.8～12.0分钟)和47B(出峰时间：12.8～15.8分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+508
47A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.08，9.17(two s，1H)，7.84-7.92(m，2H)，7.74-7.83(m，1H)，7.49-7.70(m，5H)，7.23-7.32(m，1H)，5.85-6.07(m，1H)，3.34-3.37(m，0.5H)3.15-3.24(m，1H)，2.85-2.91(m，0.5H)，2.43-2.58(m，1H)，2.15-2.33(m，1H)，1.83-2.03(m，4H)，1.73-1.82(m，2H)，1.34-1.61(m，7H)。
47B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.12，9.18(two s，1H)，7.84-7.90(m，2H)，7.78-7.83(m，1H)，7.64-7.72(m，1H)，7.51-7.64(m，4H)，7.27-7.34(m，1H)，5.89-6.11(m，1H)，3.37-3.42(m，0.5H)，3.12-3.19(m，1H)，2.88-2.94(m，0.5H)，2.48-2.64(m，1H)，2.16-2.36(m，1H)，1.42-2.03(m，13H)
将化合物48经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到顺反异构体48A(出峰时间：10.0～11.0分钟)和48B(出峰时间：13.0～14.0分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+447
48A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.15，9.19(two s，1H)，7.82(s，1H)，7.58-7.72(m，2H)，7.28-7.33(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)，3.42-3.47(m，2H)，2.61-2.67(m，1H)，1.31-2.21(m，14H)。
48B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.15，9.19(two s，1H)，7.72(s，1H)，7.55-7.72(m，2H)，7.18-7.36(m，1H)，7.93-7.94(m，1H)，3.39-3.48(m，2H)，2.62-2.66(m，1H)，1.32-2.14(m，14H)。
实施例11：化合物49的合成
将化合物43(100mg，0.23mmol)，2-环己基乙酸(39mg，0.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(117mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入HATU(130mg，0.34mmol)，反应室温搅拌4小时，加水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗品经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到化合物49(43mg，产率：38％)，为三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.15，9.19(two s，1H)，7.82(s，1H)，7.66-7.72(m，1H)，7.55-7.64(m，1H)，7.26-7.34(m，1H)，5.89-5.96(m，1H)，3.82-3.91(m，1H)，3.42-3.50(m，1H)，2.60-2.66(m，1H)，1.94-2.12(m，5H)，1.09-1.86(m，20H)，0.88-1.03(m，2H)。
m/z：[M+H]+492
利用实施例11化合物49的合成方法，用化合物44和相应的酸合成化合物50～53
将化合物50经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到顺反异构体50A(出峰时间：6.0～7.8分钟)和50B(出峰时间：10.8～12.3分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+469
50A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.09，9.16(two s，1H)，8.75(d，J＝5.9Hz，2H)，7.95(d，J＝6.2Hz，2H)，7.81-7.87(m，1H)，7.73-7.76(m，1H)，7.67-7.71(m，1H)，7.51-7.58(m，2H)，5.74(t，J＝6.0Hz，1H)，3.83-4.02(m，2H)，3.60(dd，J＝2.7，11.0Hz，1H)，2.07-2.32(m，2H)，1.94-2.04(m，5H)，1.48-1.80(m，7H)，1.23-1.43(m，2H)。
50B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.10，9.17(two s，1H)，8.73(d，J＝5.4Hz，2H)，7.94(d，J＝6.2Hz，2H)，7.81-7.88(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.52-7.60(m，2H)，5.76(t，J＝6.0Hz，1H)，3.87-3.98(m，2H)，3.61(dd，J＝2.6，11.1Hz，1H)，2.10-2.35(m，2H)，1.93-2.07(m，3H)，1.24-1.87(m，11H)。
将化合物51经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到顺反异构体51A(出峰时间：8.5～10.0分钟)和51B(出峰时间：10.0～11.0分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+408
51A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.10，9.17(two s，1H)，7.80-7.90(m，1H)，7.75(d，J＝1.1Hz，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.52-7.59(m，2H)，5.75(t，J＝6.0Hz，1H)，3.97-4.01(m，2H)，3.94(br s，1H)，3.61(dd，J＝2.7，11.0Hz，1H)，2.07-2.35(m，2H)，1.93-2.06(m，3H)，1.46-1.92(m，7H)，1.24-1.40(m，3H)。
51B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.10，9.17(two s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.67-7.72(m，1H)，7.52-7.60(m，2H)，5.75(t，J＝5.8Hz，1H)，3.89-4.05(m，3H)，3.59(dd，J＝2.6，11.1Hz，1H)，2.08-2.32(m，2H)，1.96-2.07(m，3H)，1.22-1.88(m，10H)。
将化合物52经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到顺反异构体52A(出峰时间：12.0～13.8分钟)和52B(出峰时间：14.8～16.3分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+454
52A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.19(s，1H)，7.85-7.65(m，5H)，7.60-7.49(m，5H)，5.75-5.73(m，1H)，4.10(a，1H)，3.57-3.55(m，1H)，2.20-2.45(m，5H)，1.80-2.10(m，4H)，1.49-1.61(m，3H)，1.50-1.45(m，1H)。
52B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.18(s，1H)，7.88-7.62(m，3H)，7.62-7.60(m，2H)，7.10-7.29(m，5H)，5.74-5.72(m，1H)，3.94(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，2.23-2.01(m，7H)，1.95-1.43(m，8H)。
将化合物53经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到顺反异构体52A(出峰时间：9.3～10.8分钟)和52B(出峰时间：10.8～12.3分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+468
53A..1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.18(s，1H)，7.84-7.88(m，1H)，7.80(s，1H)，7.65-7.71(m，1H)，7.60-7.62(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.12-7.14(m，1H)，5.76(t，J＝4.0Hz，1H)，5.51(s，1H)，3.89-3.94(m，1H)，3.50-3.57(m，2H)，2.18-2.23(m，3H)，1.96-2.14(m，4H)，1.80-1.93(m，3H)，1.32-1.66(m，6H)。
53B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.19(s，1H)，7.71-7.78(m，4H)，7.55-7.59(m，2H)，7.45-7.53(m，2H)，5.78(t，J＝4.0Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.11(s，1H)，3.63(d，J＝12Hz，1H)，2.14-2.23(m，5H)，1.96-2.04(m，2H)，1.86-1.93(m，5H)，1.22-1.66(m，6H)。
实施例12：化合物54的合成
第1步：四氢-2H-吡喃-4-异氰酸酯(54.1)的合成
将四氢-2H-吡喃-4-胺(200mg，1.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(562mg，4.35mmol)预先溶在二氯甲烷(8mL)中，通过注射器将其滴加到0℃搅拌的三光气(217mg，0.73mmol)二氯甲烷(5mL)溶液中，反应室温搅拌2小时，得到溶解在二氯甲烷(13mL)中的四氢-2H-吡喃-4-异氰酸酯(54.1)，不做处理直接用于下一步反应。
利用化合物54.1的合成方法，以苯胺和3-氨基吡啶为原料合成异氰酸苯酯和吡啶-3-基-异氰酸酯的二氯甲烷溶液。
第2步：化合物54的合成
将化合物43(100mg，0.23mmol)，化合物54.1(上一步粗品的二氯甲烷溶液，5mL)和N，N-二异丙基乙胺(88mg，0.68mmol)溶在二氯甲烷(3mL)中，反应室温搅拌过夜，加水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的粗品经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到化合物54(17.4mg，产率：13％)，为三氟乙酸盐。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.13，9.19(two s，1H)，7.81-7.82(m，1H)，7.68-7.69(m，1H)，7.61-7.67(m，1H)，7.30-7.31(m，1H)，5.91-5.92(m，1H)，3.88-3.92(m，2H)，3.70-3.75(m，2H)，3.47-3.51(m，3H)，2.60-2.62(m，1H)，1.19-1.97(m，18H)。
m/z：[M+H]+495
利用实施例12化合物54的合成方法，用化合物43和相应的异氰酸酯合成化合物55～56
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.14，9.20(two s，1H)，7.81(s，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.23-7.34(m，5H)，6.95-7.00(m，1H)，5.93，6.17(br s，1H)，3.72-3.82(m，1H)，3.42-3.44(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，1.29-2.15(m，14H)。
m/z：[M+H]+487
将化合物56经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到顺反异构体56A(出峰时间：7.3～9.0分钟)和56B(出峰时间：9.3～11.5分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+488.0
56A：1H NMR(400MHz，H)eOD-d4)：δ9.12，9.20(two s，1H)，9.09-9.15(m，1H)，8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，8.21(dd，J＝1.2，7.2Hz，1H)，7.81-7.84(m，2H)，7.67-7.68(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，5.93-6.18(m，1H)，3.76-3.86(m，1H)，3.45(dd，J＝2.0，10.9Hz，1H)，2.63(dd，J＝2.7，15.2Hz，1H)，1.87-2.05(m，5H)，1.52-1.77(m，7H)，1.28-1.38(m，2H)。
56B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.09，9.14，9.19(three s，1H)，9.09(s，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14-8.22(m，1H)，7.76-7.85(m，2H)，7.66-7.72(m，1H)，7.54-7.64(m，1H)，7.24-7.33(m，1H)，5.90-5.95(m，1H)，3.81-3.89(m，1H)，3.43(dd，J＝2.3，11.1Hz，1H)，2.59-2.66(m，1H)，1.96-2.07(m，3H)，1.68-1.88(m，5H)，1.42-1.64(m，4H)，1.25-1.35(m，2H)。
实施例13：化合物57和58的合成
第1步：化合物57.1的合成
将中间体2.1(300mg，0.69mmol)和1-(4-羟基金刚烷-1-基)乙酮(142mg，0.73mmol)加入乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合溶液中，然后加入乙醇钠(71mg，1.04mmol)。将该反应体系在室温下搅拌过夜。加水(30mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得实施例57.1为白色固体(280mg，产率：66％)。
m/z：[M+H]+609
第2步：化合物57.2的合成
化合物57.1(1.0g，1.64mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢化钠(650mg，60％，16.4mmol)，然后加入3-溴丙酸甲酯(1.4g，8.24mmol)，反应室温搅拌16小时，反应用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)得化合物57.2(300mg，产率：26％)，为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+695
第3步：化合物57.3的合成
化合物57.2(300mg，0.43mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入乙酸(1mL)，反应90℃搅拌3小时，浓缩并用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝8∶1～3∶1)得化合物57.3(150mg，产率：77％)，为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+453
第4步：化合物57的合成
将化合物57.3(150mg，0.33mmol)溶于甲醇(2mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(25mg，0.66mmol)，加毕，反应室温搅拌1小时，反应加水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物57(140mg，产率：93％)，可直接用于下步反应。
m/z：[M+H]+455
第5步：化合物58的合成
化合物57(100mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，加入甲基溴化镁-乙醚溶液(0.36mL，3M，1.1mmol)，反应室温搅拌1小时，反应用饱和氯化铵溶于淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶制备板(8％甲醇二氯甲烷溶液)得化合物58(40mg，产率：40％)为类白色固体。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.97，8.03(two s，1H)，7.42-7.47(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.02-7.09(m，1H)，5.56-5.73(m，1H)，1.19-3.77(m，27H)。
m/z：[M+H]+455
实施例14：化合物59的合成
化合物57(40mg，0.088mmol)溶于甲醇(0.5mL)和水(0.1mL)中，加入氢氧化锂水合物(37mg，0.88mmol)，反应室温搅拌过夜，反应用饱和柠檬酸溶液中和PH＝6，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶制备板(10％甲醇二氯甲烷溶液)得化合物59(5mg，产率：13％)为类白色固体。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.06-8.14(m，1H)，7.46-7.49(m，2H)，7.24-7.29(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，5.73-5.75(m，1H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，0.90-2.56(m，19H)。
m/z：[M+H]+441
实施例15：化合物60的合成
第1步：化合物60.2的合成
将化合物57.1(1.0g，1.64mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入氢化钠(330mg，60％，8.21mmol)，然后加入3-溴丙烯(600mg，4.93mmol)，反应室温搅拌16小时，反应用饱和氯化铵(20mL)溶于淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)得化合物60.2(600mg，产率：56％)为淡黄色固体。
m/z：[M+H]+649
第2步：化合物60.3的合成
将化合物60.2(600mg，0.92mmol)溶于甲醇(4mL)中，加入乙酸(1mL)，反应90℃搅拌3小时，浓缩并用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1到5∶1)得化合物60.3(270mg，产率：72％)，为淡黄色油状物。
m/z：[M+H]+407
第3步：化合物60.4的合成
将化合物60.3(450mg，1.1mmol)溶于四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中，加入N-甲基-N-氧化吗啉(260mg，2.2mmol)和催化量的四氧化锇，反应室温搅拌过夜，加入甲醇(3mL)和高碘酸钠(710mg，3.3mmol)，反应室温搅拌2小时，反应加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物60.4(400mg，产率：88％)直接用于下步反应。
m/z：[M+H]+409
第4步：化合物60的合成
化合物60.4(300mg，0.73mmol)溶于叔丁醇(2mL)和水(1mL)中，加入磷酸二氢钠(130mg，1.1mmol)和2-甲基-2-丁烯(100mg，1.47mmol)，滴加入亚氯酸钠溶液(213mg，溶于0.5mL水，1.1mmol)，反应室温搅拌1小时，浓缩得残余物溶于甲醇(5mL)中，分批加入硼氢化钠(40mg，1.1mmol)，反应室温搅拌1小时，反应加入水(10mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物60，将化合物60经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到顺反异构体60A(23mg，出峰时间：12.0-13.5分钟)和60B(20mg，出峰时间：13.7-15.8分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+427
60A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.14，9.20(two s，1H)，7.82(s，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，5.93-5.94(m，1H)，4.12(s，2H)，3.41-3.53(m，2H)，2.61-2.65(m，1H)，1.32-2.14(m，14H)。
60B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.14，9.21(two s，1H)，7.82(s，1H)，7.58-7.69(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，5.92-5.95(m，1H)，4.11(s，2H)，3.35-3.53(m，2H)，2.61-2.66(m，1H)，1.28-2.18(m，14H)。
实施例16：化合物61的合成
将化合物4(100mg，0.24mmol)溶于甲醇(2mL)中，冷却至0℃，分批加入硼氢化钠(14mg，0.37mmol)，加毕，反应室温搅拌2小时，反应加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得化合物61，将化合物60经pre-HPLC(制备条件：F)分离得到顺反异构体61A(8mg，出峰时间：10.5～12.5分钟)和61B(6mg，出峰时间：13.5～15.5分钟)，为三氟乙酸盐。
m/z：[M+H]+413
61A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.15，9.19(two s，1H)，7.82(s，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.28-7.33(m，1H)，5.92-5.94(m，1H)，3.69(t，J＝5.6Hz，2H)，3.54(t，J＝4.8Hz，2H)，3.41-3.46(m，2H)，2.61-2.65(m，1H)，1.32-2.18(m，14H)。
61B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ9.14，9.20(two s，1H)，7.82(s，1H)，7.59-7.70(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，5.92-5.94(m，1H)，3.67(t，J＝5.6Hz，2H)，3.53(t，J＝4.8Hz，2H)，3.35-3.47(m，2H)，2.61-2.66(m，1H)，1.27-2.15(m，14H)。
实施例17：化合物62的合成
第1步：化合物62.1的合成
将1-(4-苯基金刚烷-1-基)乙酮(127mg，0.5mmol)加入乙醇，四氢呋喃(5mL，1∶4)中，然后加入乙醇钠(70mg，1mmol)，化合物1.1(0.414g，1mmol)。该体系在60℃下反应2小时。冷却至室温后，用水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得到62.1为黄色固体(260mg，产率：80％)。
m/z：[M+H]+651
第2步：化合物62.2的合成
将化合物62.1(210mg，0.33mmol)加入到乙酸和甲醇(5mL，1∶4)的混合溶剂中，该体系在60℃下反应2小时。冷却至室温后，用水(10mL)洗涤，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物62.2。将化合物62.2用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)得两组顺反异构体，先收集到极性较小的62.2A(80mg)，后收集到极性较大的62.2B(25mg)。
m/z：[M+H]+409
第3步：化合物62A和62B的制备
将化合物62.2A(80mg，0.19mmol)加入乙醇(3mL)中，加入硼氢化钠(14.4mg，0.38mmol)该体系在25℃下反应1小时。之后，用水(5mL)洗涤，乙酸乙酯(3mL×2)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，对粗产品用冷甲醇洗涤过滤，得化合物62A(68.5mg)为白色固体。
用62A的合成方法，用62.2B反应得到62B(23.8mg)为白色固体。
m/z：[M+H]+411
62A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.09，9.21(two s，1H)，7.74-7.85(m，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.25-7.35(m，4H)，7.08-7.11(m，1H)，5.68-5.74(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，2.84(s，1H)，2.56(s，2H)，2.29-2.34(m，1H)，2.16-2.25(m，1H)，1.75-1.97(m，7H)，1.61-1.71(m，2H)，1.48-1.50(m，2H)。
62B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.99，8.05(two s，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.27-7.49(m，7H)，7.12-7.20(m，2H)，5.46-5.55(m，1H)，3.49-3.57(m，1H)，3.04(s，1H)，2.58(s，2H)，2.05-2.26(m，2H)，1.95-1.70(m，6H)，1.61-1.75(m，2H)，1.46-1.52(m，2H)。
实施例18：化合物63的合成
将化合物12(2.00g，5.43mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(2.76g，6.51mmol)，反应体系在60℃下搅拌0.5小时，不溶物过滤除去，加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用快速硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝0％～10％)得化合物63(0.60g，产率：30％)为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.10-9.22(m，1H)，7.78-7.84(m，1H)，7.64-7.73(m，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.24-7.35(m，1H)，5.86-5.99(m，1H)，3.36-3.56(m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，1.81-2.19(m，8H)，1.66-1.80(m，1H)，1.28-1.56(m，4H)。
m/z：[M+H]+367
实施例19：化合物63的合成
将中间体43.1(100mg，0.289mmol)加入四氢呋喃(8mL)中，然后在0℃下加入甲基溴化镁的乙醚溶液(0.29mL，0.86mmol，3M)。将该反应体系在室温下搅拌1个小时。加氯化铵饱和溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物63。将化合物63经pre-HPLC(制备条件：E)分离得到顺反异构体，63A(31.5mg，峰时间：9.5～11.5分钟)和63B(11.5mg，出峰时间：12.7～15.1分钟)。
m/z：[M+H]+379
63A：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.12(s，1H)，7.74-7.86(m，1H)，7.62(s，1H)，7.51-7.59(m，3H)，5.79-5.81(m，1H)，2.15-2.22(m，4H)，1.69-1.97(m，3H)，1.39-1.50(m，6H)，1.29-1.39(m，8H)。
63B：1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ9.13(s，1H)，7.75-7.87(m，1H)，7.59(s，1H)，7.52-7.56(m，3H)，5.79-5.81(m，1H)，2.21-1.95(m，4H)，1.95-1.67(m，3H)，1.47-1.37(m，6H)，1.37-1.27(m，8H)。
实施例20：前药的合成(化合物90)
第1步：化合物90-1的合成
将化合物1(250mg，0.75mmol)和1-H四氮唑(115mg，1.65mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冷却至0-10℃。然后加入二苄基N，N-二异丙基亚磷酰胺(285mg，0.83mmol)，该体系在室温下反应2小时。加水，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(324mg，1.88mmol)，该体系在室温下反应3小时，加饱和硫酸氢钠溶液(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机层，并用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)得化合物90-1(300mg，产率：66％)为白色固体。
m/z：[M+H]+595
第2步：化合物90-2的合成
将化合物90-1(240mg，0.40mmol)溶解在甲醇(20mL)中。加入氢氧化钯(20mg，10％)。该体系在氢气(常压)下室温反应过夜。过滤，滤液蒸干，得到的残留物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得到化合物90-2(100mg，产率100％)为白色固体。
m/z：[M+H]+415
第3步：化合物90的合成
将化合物90-2(100mg，0.39mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入0.1M的氢氧化钠水溶液(2.4mL)，搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物90(110mg，产率99％)为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.00(s，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.4-7.30(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.08(s，1H)，6.02(br s，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.07-2.04(m，1H)，1.86(br s，3H)，1.70-1.65(m，1H)，1.58-1.44(m，11H)。
m/z：[M+H]+415
生物测试实施例：IDO生物活性的测定
实施例1：IDO酶活性测试实验
本发明中，化合物的生物活性是用文献报道的方法来测定的(Sono，M.etalJ.Biol.Chem.1980，255，1339-45)，检测原理是测量用人重组的IDO1酶将色氨酸底物氧化为N-甲酰基犬尿氨酸，紫外吸收信号在321nM波长吸收相关联于IDO氧化产物N-甲酰基犬尿氨酸的量。具体实验方法如下：
本发明的多环化合物用10％DMSO(体积百分数)水溶液溶解至待测浓度，本发明中的抑制反应都在室温下进行。加入人重组IDO1(BPSBioscience)，使其在反应缓冲液(200μL)的浓度是200nM，500nM的色氨酸，抗坏血酸(20mM)，亚甲基蓝(10μM)，过氧化氢酶(10g/mL)和磷酸钠缓冲溶液pH6.5(100mM)。取10μL的待测化合物溶液加入到上述反应液(200μL)中，使DMSO在所有的反应孔中的终浓度为0.5％，百分数为体积百分数。反应混合物温育80分钟后，使用酶标仪(TECAN InfiniteM1000)读取紫外吸收信号。阴性对照(空白)用10μL测定缓冲液的溶液代替IDO1反应液。
实验用到的所有试剂(不包括人重组IDO 1)均来自Sigma Aldrich，MO，USA。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.5％的DMSO(体积百分数)空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
实施例2：基于HeLa细胞的IDO抑制活性测试
HeLa细胞株来源：ATCC，用MEM/EBSS液体培养基培养，另外加入牛胎儿血清(10％FBS)、青霉素-链霉素(100,000U/L)，非必须氨基酸(0.1mM)，丙酮酸钠(Na-pyruvate)(1.0mM)。细胞在培养器中保持37℃、95％的湿度和5％的二氧化碳。与γ-干扰素(IFNγ)共孵育使其表达IDO1，使其在培养基中可以将色氨酸代谢为N-甲酰犬尿氨酸。具体实验方法如下：
将HeLa细胞以25,000个细胞/孔的量种植在96孔板内，每孔含有100μL的培养基，接下来用IFNγ和特定浓度的测试化合物(浓度范围10μM到1nM，是其在常规培养基中的最后体积为200μL)诱导细胞过夜，使其表达人重组IDO1。接下来进行孵育，将上层清液(140μL)转移到96孔板内，加入6.1NTCA(10μL)后继续在50℃下孵育30分钟，使IDO产生的N-甲酰犬尿氨酸充分水解为犬尿氨酸。之后将反应液在2500rpm转速下离心10分钟，除去固体沉淀物，之后将上清液以100μL/孔转移到另一个96孔板内，并加入100μL的2％(w/v)4-(N，N-二甲基氨基)苯甲醛的醋酸溶液。在室温下孵育10分钟，犬尿氨酸产生黄色的溶液可以用用酶标仪(TECAN InfiniteM1000Pro)记录其在480nm处有的吸光度。
待测化合物各个浓度的抑制百分数以0.1％的DMSO空白溶液作参考对比评估待测化合物体系中犬尿氨酸的减少量来确定，数据用Graph Pad4通过非线性回归得到IC50值。
本发明所述化合物活性测试结果，IC50值报告的范围为：+表示10-100μM，++表示1-10μM，+++表示0.5-1μM，++++表示0.1-0.5μM，+++++表示＜0.1μM。

Claims (16)

1.一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐；
其中，n为1，2或3；t为1或2；
U为N或CR4；当U为N时，结合键α为单键；当U为CR4时，结合键α为单键或双键；
A环为5元杂芳环；其中，Z、Z1、Z2、Z3、Z4分别为N或C，并且Z3、Z4不同时为N；
B环为苯环或5-6元杂芳环；
当结合键α为单键时，A1为-(CR9R9a)m-或-C2-4烯基-；
当结合键α为双键时，A1为-CR9(CR9R9a)m-；
其中，R9选自氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基，或取代或未取代的烷氧基；R9a选自氢、氘、卤素、取代或未取代的烷基；或者，R9和R9a与它们共同连接的C原子一起形成3-6元单环环烷基；
R9中，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基，或取代的烷氧基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、杂环烷基、环烷基、烷氧基、氨基、芳基、杂芳基、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6S(O)2R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6a、-(CH2)rOH、或-(CH2)rNR6R6a；
R9a中，所述取代的烷基可被如下一个或多个基团取代在任意位置：羟基、卤素、或C3-6的环烷基；
A2为-C(＝R7)(CR5R5a)m-、-(CR5R5a)m-、-C(＝R7)N(R5b)-、或-S(O)0-2(CR5R5a)m-；其中，R5和R5a各自独立地选自氢、羟基、卤素、烷基、氨基、-SR6、-OR6、-NR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-OS(O)3H、-S(O)2NR6R6a、-(CH2)rS(O)0-2CH3、-OP(O)(O-R6)2、-OC(O)R6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)NR6R6a、-(CH2)rC(O)OH、-(CH2)rOH、-(CH2)rNR6R6a、或-(CH2)rC(O)NR6R6a；R5b选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基；
R1选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a、芳基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；
R2选自氢、卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NR6R6a、烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基、C2-6炔基、C2-6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基；
R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的三环桥环基；但是，当U为CR4且B环为苯环时，R3选自取代或未取代的双环桥杂环基，或取代或未取代的三环桥环基；
当所述R3为取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的双环桥杂环基，或取代的三环桥环基时，可被如下一个或多个R10基团和/或一个R10a基团取代在任意位置；当所述R3为取代的芳基、或取代的杂芳基时，可被如下一个或多个R10基团取代在任意位置；
其中，所述R10选自-L-C(R8)＝R10a、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的三环桥环基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、-C2-6炔基-R8b、-L-R8、-O-L-R8、-S(O)0-2-L-R8、-N(R8)-L-R8b、-L-OR8b、-L-OC(O)R8b、-L-OC(O)NR8R8b、-L-OC(O)OR8b、-L-OP(O)(O-R8)2、-L-B(O-R8)2、-L-OS(O)2(OH)、-L-OS(O)1-2R8b、-L-S(O)1-2OR8b、-L-S(O)2NR8R8b、-L-S(O)0-2R8b、-L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b、-L-C(O)OR8b、-L-C(O)R8b、-L-C(O)NR8R8b、-L-C(O)N(OH)R8b、-L-C(＝R7)NR8R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(O)OR8b、-L-N(R8)C(O)NR8R8b、-L-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8b、-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b、-L-N(R8)S(O)1-2R8b、-L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b、-L-N(R8)C(O)R8b、-L-N(R8)C(＝R7)R8b、-L-N(R8)OR8b、-L-N(R8)C(O)NR8R8b；当所述的R10为取代的烷基、取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基、取代的三环环烷基、取代的C2-6烯基、或取代的C2-6炔基时可被如下1-3个R13基团取代在任意位置：卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、烷硫基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-C(＝R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(＝R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、或-S(O)2NR6R6a；R13中，所述烷基、烷氧基、C2-6炔基或C2-6烯基被取代时，可进一步被1-3个选自C1-3烷基、卤素、羟基、或氨基的取代基取代在任意位置；
所述选自＝O、＝S、＝N(R8b)、＝N(OR8b)、＝C(R8b)2、＝C(R8b)(OR8b)、或＝C(R8b)(NHR8b)；
L为连接键或L1；L1为-(CR8R8a)r-；
R8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、一端修饰或未修饰的聚乙二醇、单糖、二糖、氨基酸、3-20个氨基酸残基组成的多肽、或
R8a选自氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基；
R8b选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基烷基、或取代或未取代的杂芳基烷基、-L1-R8、-L1-OR8、-L1-N(R8)2、-L1-C(O)OR8、-L1-OC(O)R8、-L1-C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(O)R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(S)N(R8)2、-L1-OS(O)1-2R8、-L1-S(O)1-2OR8、-L1-S(O)0-2R8、-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2、-L1-S(O)2N(R8)2、-L1-N(R8)S(O)2R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8、或-L1-OP(O)(O-R8)2；
或者，R8和R8b与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基；或者，R8和R8a与它们共同连接的C原子一起形成3-7元的单环环烷基或单杂环烷基；
当所述的R8、R8a或R8b为取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基、取代的芳基烷基、或取代的杂芳基烷基时可被如下1-3个R14基团取代在任意位置：卤素、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、烷硫基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、芳基、环烷基、杂环烷基、或杂芳基、-C(＝R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(＝R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、或-S(O)2NR6R6a；R14中，所述烷基、烷氧基、C2-6烯基、或C2-6炔基被取代时，可进一步被1-3个选自C1-3烷基、羟基、卤素、或氨基的取代基取代在任意位置；
R4选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、羧基、四氮唑基、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的烷氧基；
当所述R4为取代的烷基或取代的烷氧基时，可被如下一个或多个R12基团取代在任意位置：卤素、羟基、烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、三环桥环基、烷氧基、芳基、杂芳基、氨基、-SR6、-NR6R6a、-S(O)2NR6R6a、-NR6C(O)NR6R6a、-C(O)R6、-S(O)0-2R6、-C(O)OR6、-(CH2)rOH、或-(CH2)rNR6R6a；
当所述R12为取代的环烷基或取代的杂环烷基时，可被如下一个或多个基团所取代：羟基、氨基、或卤素；
R6和R6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、或杂芳基烷基，或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单环杂环烷基；
选自＝O、＝S、＝N(R6)、或＝N(OR6)；
m为0，1，2或3；
r为1到8的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的A环为：(1)Z1和Z4为N，Z、Z2和Z3为C；(2)Z1和Z3为N，Z、Z2和Z4为C：(3)Z、Z1和Z4为N，Z2和Z3为C；(4)Z1、Z2和Z3为N，Z和Z4为C；(5)Z1、Z2和Z4为N，Z和Z3为C；(6)Z、Z1和Z3为N，Z2和Z4为C或(7)Z、Z1和Z2为N，Z3和Z4为C；
和/或，所述的B环为苯环、噻吩环、吡啶环或嘧啶环。
3.如权利要求1所述的多环化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述R1选自氢、卤素、-OH、-SH、-NH2、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基；
和/或，所述R2选自氢、卤素、-OH、-SH、氨基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基、或卤代C1-3烷基；
和/或，所述的R3选自取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C3-12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、或取代或未取代的C7-10三环桥环基；但是，当U为CR4且B环为苯环时，R3选自取代或未取代的7-10元双环桥杂环基，或取代或未取代的7-10元三环桥环基；
和/或，当所述R3被取代时，所述取代的烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的双环桥杂环基，或取代的三环桥环基被1个R10a基团和/或1-3个R10基团取代在任意位置；所述取代的芳基、取代的杂芳基可被1-3个R10基团取代在任意位置；
和/或，所述R4为氢、氟、羟基、取代或未取代的C1-4烷基，或取代或未取代的C1-4烷氧基；
和/或，R4中，所述的取代的C1-4烷基或取代的C1-4烷氧基，被1-3个R12取代在任意位置，所述R12为羟基、烷氧基、环己基、金刚烷基、或氨基。
4.如权利要求1所述的多环化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述A1中，R9选自氢、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、或取代或未取代的C1-4烷氧基；R9a选自氢、氘、卤素、取代或未取代的C1-4烷基；
和/或，所述A2中，R5和R5a选自氢、-SR6、-OR6、-NR6R6a、-NHS(O)2R6、-NR6S(O)2R6a、-OP(O)(O-R6)2、-OC(O)R6；R5b为氢；R6和R6a各自独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-8元杂环烷基C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基；或者R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R3为以下取代或未取代的R3-1～R3-16中的任一个：
当所述的R3-1～R3-16中的任一个被取代时可被1个取代或未取代的R10a和/或1-3个取代或未取代的R10取代在任意位置；
其中，所述R10选自-L-C(R8)＝R10a、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-SH、卤素、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基、或取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、-C2-6炔基-R8b、-L-R8b、-O-L-R8、-S(O)0-2-L-R8、-N(R8)-L-R8b、-L-OR8b、-L-OC(O)R8b、-L-OC(O)NR8R8b、-L-OC(O)OR8b、-L-OP(O)(O-R8)2、-L-B(O-R8)2、-L-OS(O)2(OH)、-L-OS(O)1-2R8b、-L-S(O)1-2OR8b、-L-S(O)2NR8R8b、-L-S(O)0-2R8b、-L-S(O)2N(R8)C(O)NR8R8b、-L-C(O)OR8b、-L-C(O)R8b、-L-C(O)NR8R8b、-L-C(O)N(OH)R8b、-L-C(＝R7)NR8R8b、-L-NR8R8b、-L-N(R8)C(O)OR8b、-L-N(R8)C(O)NR8R8b、-L-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8b、-L-N(R8)C(＝R7)NR8R8b、-L-N(R8)S(O)1-2R8b、-L-N(R8)S(O)1-2NR8R8b、-L-N(R8)C(O)R8b、-L-N(R8)C(＝R7)R8b、-L-N(R8)OR8b、-L-N(R8)C(O)NR8R8b；当所述的R10为取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C3-8环烷基、取代的5-8元杂环烷基、取代的C6-10芳基、取代的5-6元杂芳基、取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代的C6-10芳基C1-4烷基、取代的5-6元杂芳基C1-4烷基、取代的金刚烷基、取代的C2-6炔基或取代的C2-6烯基时可被如下1-3个R13基团取代在任意位置：氟、氯、溴、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、苯基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、-C(＝R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(＝R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a；R13中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6烯基、或C2-6炔基被取代时，可进一步被1-3个选自C1-3烷基、卤素、羟基、或氨基的取代基取代在任意位置；
所述选自＝O、＝S、＝N(R8b)、＝N(OR8b)；
L为连接键或L1；L1为-(CR8R8a)r-；
R8选自氢、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基、或
R8a选自氢、卤素、羟基、氨基、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、或取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基；
R8b选自氢、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代或未取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代或未取代的C6-10芳基C1-4烷基、或取代或未取代的5-6元杂芳基C1-4烷基、-L1-R8、-L1-OR8、-L1-N(R8)2、-L1-C(O)OR8、-L1-OC(O)R8、-L1-C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(O)R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)2、-L1-N(R8)C(S)N(R8)2、-L1-OS(O)1-2R8、-L1-S(O)1-2OR8、-L1-S(O)0-2R8、-L1-N(R8)S(O)2N(R8)2、-L1-S(O)2N(R8)2、-L1-N(R8)S(O)2R8、-L1-N(R8)C(O)N(R8)S(O)2R8、或-L1-OP(O)(O-R8)2；
或者，R8和R8b与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单杂环烷基；或者，R8和R8a与它们共同连接的C原子一起形成3-7元的单环环烷基或单杂环烷基；
当所述的R8、R8a或R8b为取代的C1-4烷基、取代的C1-4烷氧基、取代的C3-8环烷基、取代的5-8元杂环烷基、取代的C6-10芳基、取代的5-6元杂芳基、取代的C3-8环烷基C1-4烷基、取代的5-8元杂环烷基C1-4烷基、取代的C6-10芳基C1-4烷基、或取代的5-6元杂芳基C1-4烷基时可被如下1-3个R14基团取代在任意位置：氟、氯、溴、-OH、-SH、-CN、-NO2、-NH2、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C2-6烯基、苯基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、5-6元杂芳基、-C(＝R7)NR6R6a、-OC(O)R6、-OC(O)OR6、-OC(O)NR6R6a、-C(O)OR6、-C(O)R6、-C(O)NR6R6a、-NR6R6a、-NR6C(O)R6a、-NR6C(＝R7)R6a、-NR6C(O)OR6a、-NR6C(O)NR6R6a、-NR6C(＝R7)NR6R6a、-(CH2)rNR6R6a、-NR6S(O)2R6a、-NR6S(O)2NR6R6a、-S(O)0-2R6、-S(O)2NR6R6a；R14中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6炔基或C2-6烯基被取代时，可进一步被1-3个选自C1-3烷基、羟基、或氨基的取代基取代在任意位置；
R6和R6a各自独立的优选为氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-8环烷基、5-8元杂环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、5-8元杂环烷基C1-4烷基、C3-8环烷基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基；或者，R6和R6a与它们共同连接的N原子一起形成3-7元的单环杂环烷基；
r为1到5的整数。
6.如权利要求1所述的多环化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述R3为
7.如权利要求1-6所述的如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为：
其中，X、X1、Y和Y1分别独立地为C或N；p为1、2或3。
8.如权利要求1-6所述的如式I所示的化合物、其异构体、前药稳定的同位素衍生物、或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为：
9.如权利要求8所述的如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为IA-1、或IB-1，
其中，n为1或2；
R1为H、F、Cl、Br、-CN、-CH3、-OCH3、-OCF3、或-NH2；
R2为H、或-NH2；
R4为H；
A1为-CH2-、-CHF-、-CF2-、-CHCH3-或-C(CH3)2-；
A2为
10.如权利要求1-6所述的如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为：
其中，其中，X、X1、Y和Y1分别独立地为C或N；
*标注的C为手性碳，立体异构构型分别为(S，S)，(S，R)，(R，S)或(R，R)。
11.如权利要求1所述的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其特征在于：所述的如式I所示的化合物为：
12.一种药物组合物，其包括治疗有效量的活性组分以及药学上可接受的辅料；所述活性组分包括如权利要求1～11任一项所述的多环化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物和药学上可接受的盐中的一种或多种。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于：所述活性组分还包括癌症、病毒感染或自身免疫疾病的其它治疗剂。
14.如权利要求1～11任一项所述的多环化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求12或13所述的药物组合物在制备吲哚胺2，3-双加氧酶抑制剂中的应用。
15.如权利要求1～11任一项所述的多环化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求12或13所述的药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防由吲哚胺2，3-双加氧酶介导的相关疾病的药物中的应用。
16.如权利要求1～11任一项所述的多环化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，或如权利要求12或13所述的药物组合物在制备治疗、缓解和/或预防与癌症、病毒感染、自身免疫相关免疫抑制的药物中的应用。
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