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CN105860101A - 一种基于聚酯纳米粒子化学交联的杂化水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种基于聚酯纳米粒子化学交联的杂化水凝胶及其制备方法与应用 Download PDF

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CN105860101A
CN105860101A CN201610274764.9A CN201610274764A CN105860101A CN 105860101 A CN105860101 A CN 105860101A CN 201610274764 A CN201610274764 A CN 201610274764A CN 105860101 A CN105860101 A CN 105860101A
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hydrogel
polymer
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Abstract

本发明公开了一种基于聚酯纳米粒子化学交联的杂化水凝胶及其制备方法与应用。所述杂化水凝胶的制备方法包括如下步骤：1)纳米粒子的氨解：利用分支状聚乙烯亚胺对纳米粒子进行氨解；所述纳米粒子为空心纳米粒子或实心纳米粒子；2)杂化水凝胶的制备：将经步骤1)处理后的所述纳米粒子与聚合物混合得混合液，所述混合液经涡旋处理即得所述杂化水凝胶。本发明通过调节纳米粒子的尺寸和固含量，以及聚合物的浓度，使制备的水凝胶具有可调节的孔尺寸，机械性能和表面氨基残留量。本发明水凝胶中，纳米粒子为含酯键的可降解的高分子材料，聚合物为PEG分子，都具有良好的生物可降解性和生物相容性的特点。

Description

一种基于聚酯纳米粒子化学交联的杂化水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种杂化水凝胶及其制备方法与应用，具体涉及一种基于聚酯纳米粒子化学交联的杂化水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶具有三维网状结构、较好的生物相容性以及可调的机械性能等特性，可模拟天然组织，在组织工程领域存在潜在的应用。组织再生过程中的生物活性高度的依赖于水凝胶的3D结构，相互贯穿的多孔结构有利于细胞的生长和迁移，以及营养物质的输送和废液的排出，同时，多孔结构也可为细胞的生长提供短暂的空间和支撑。表面特性，例如：粗糙度，形貌以及化学基团等对细胞的粘附存在显著的影响。因此，为满足组织生长的需求，需设计一种水凝胶具有可控的孔尺寸，可调的表面特性以及较好的机械性能。
天然和合成的聚酯类材料的可降解性，生物相容性等优点，常用作组织工程材料。但是，聚酯类材料具有较少的活性基团难以满足化学交联形成凝胶的条件，因此，需要对聚酯类材料进行表面改性，赋予较多的活性基团。此外，活性基团需具备足够的链长，连接邻近的纳米粒子形成凝胶。因此，需解决活性基团的数量以及链长的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于聚酯纳米粒子化学交联的杂化水凝胶及其制备方法，本发明采用氨基处理的方式对纳米粒子进行处理，具有如下效果：增加纳米粒子的水分散性，赋予纳米粒子较多的活性基团，可使纳米粒子作为化学交联点以及纳米粒子表面较长的活性基团链可连接邻近的纳米粒子形成水凝胶；本发明通过调节纳米粒子的固含量和尺寸以及聚合物的浓度，实现对凝胶的孔尺寸、机械强度以及氨基残留量的调节。本发明水凝胶的纳米粒子的壳层或核内载药可降低药物的暴释，延长药物的释放时间。
本发明所提供的杂化水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)纳米粒子的氨解
利用分支状聚乙烯亚胺对纳米粒子进行氨解；
所述纳米粒子为空心纳米粒子或实心纳米粒子；
2)杂化水凝胶的制备
将经步骤1)处理后的所述纳米粒子与聚合物混合得混合液，所述混合液经涡旋处理即得所述杂化水凝胶。
上述的制备方法中，所述分支状聚乙烯亚胺的支化率的大小对氨解效果没有实质性影响，都能够达到本发明的技术效果，实现本发明的目的，可根据具体需要进行选择。
上述的制备方法中，所述纳米粒子的粒径可为50nm～1000nm，具体可为300nm～1000nm、530nm～1000nm、300nm～530nm、300nm、530nm或1000nm；
所述纳米粒子为由含酯键的生物可降解高分子材料通过常规的方法制备得到；
所述含酯键的生物可降解高分子材料选自聚羟基脂肪酸酯、纤维素、聚氨基酸、淀粉、甲壳质、胶原、聚丁二酸丁二醇酯、聚乙交酯(PGA)、聚乳酸(PLA)、丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、丙交酯-己内酯共聚物(PLC)、乙交酯-己内酯共聚物(PGC)、乙交酯-丙交酯-己内酯共聚物(PGLC)、乙交酯-聚乙二醇醚共聚物(PEG-b-PGA)、丙交酯-聚乙二醇醚共聚物(PEG-b-PLA)、己交酯-聚乙二醇醚共聚物(PEG-b-PCL)、丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚共聚物(PEG-b-PLGA)、丙交酯-己内酯-聚乙二醇醚共聚物(PEG-b-PLC)和乙交酯-己内酯-聚乙二醇醚共聚物(PEG-b-PGC)中至少一种；
所述含酯键的生物可降解高分子材料的分子量可为5,000～200,000，其中聚乙二醇醚嵌段的分子量为200～20,000。
上述的制备方法中，步骤1)中，所述氨解按照如下步骤进行：
将所述纳米粒子分散于所述分支状聚乙烯亚胺的溶液中得到悬浮液，对所述悬浮液进行处理，即实现对所述纳米粒子的氨解。
上述的制备方法中，所述分支状聚乙烯亚胺的溶液采用乙醇/水配制得到；
所述乙醇/水为乙醇与水的混合溶剂；
所述乙醇与所述水的体积比为1：1～5；
所述分支状聚乙烯亚胺的溶液中，所述分支状聚乙烯亚胺的摩尔浓度可为10～50mM，具体可为50mM；
对所述悬浮液进行超声处理；
所述超声处理的功率为20～100W，具体可为100W；
所述超声处理的时间为10～120min，具体可为30～60min、30mn、40min或60min，以增大表面电势；
所述悬浮液中，所述纳米粒子的质量-体积浓度为2～5mg/mL，具体可为5mg/mL。
上述的制备方法中，所述聚合物选自α,ω-二醛基聚乙二醇(CHO-PEG-CHO)、α,ω-二琥珀酸酯聚乙二醇(SC-PEG-SC)、α,ω-二琥珀酸亚胺酯聚乙二醇(SCM-PEG-SCM)、三臂星型聚乙二醇醛基(3-arm-PEG-CHO)、三臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(3-arm-PEG-SC)、三臂星型聚乙二醇琥珀酸亚胺酯(3-arm-PEG-SCM)、四臂星型聚乙二醇醛基(4-arm-PEG-CHO)、四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC)、四臂星型聚乙二醇琥珀酸亚胺酯(4-arm-PEG-SCM)、六臂星型聚乙二醇醛基(6-arm-PEG-CHO)、六臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(6-arm-PEG-SC)和六臂星型聚乙二醇琥珀酸亚胺酯(6-arm-PEG-SCM)中至少一种。
所述聚合物的分子量可为10,000～20,000，如10,000。
上述的制备方法中，步骤2)中，将所述纳米粒子和所述聚合物于水中进行混合，具体可将所述纳米粒子的水溶液与所述聚合物的水溶液进行混合，所述纳米粒子的水溶液与所述聚合物的水溶液的体积比可为1：1；
所述混合液中，所述纳米粒子的固含量可为2.5％～15％，具体可为2.5％～10％、2.5％～7.5％、7.5％～10％、2.5％、7.5％或10％，所述聚合物的质量百分比浓度可为2.5％～5％，具体可为2.5％或5％；
所述化学交联可在涡旋的条件下进行。
通过调节所述聚合物的浓度以及所述纳米粒子的固含量能够实现对所述杂化水凝胶的孔尺寸的调节，根据如下规律进行调整：所述杂化水凝胶的孔尺寸随着所述聚合物的浓度和/或所述纳米粒子的固含量的增加而缩小，如300nm纳米粒子化学交联形成的杂化水凝胶，当所述聚合物的浓度由2.5％增加至5％、所述纳米粒子的固含量由2.5％增加至7.5％时，所述杂化水凝胶的孔尺寸由20～40μm减小到10～20μm；如530nm纳米粒子化学交联形成的杂化水凝胶，当所述聚合物的浓度由2.5％增加至5％、所述纳米粒子的固含量由7.5％增加至10％时，所述杂化水凝胶的孔尺寸由100～200μm减小到80～100μm。
本发明上述方法制备得到的杂化水凝胶也属于本发明的保护范围。
本发明所制备的杂化水凝胶具有可调的机械性能，因此在组织工程的应用中可为细胞的粘附和生长提供环境和机械支撑，可作为药物输送的载体，可模拟天然的组织，因此在组织工程方面具有潜在的应用。
本发明杂化水凝胶也可用于制备药物载体，将药物包载于所述纳米粒子的壳层或核内，因为本发明是以纳米粒子作为交联点，化学交联聚合物而形成的杂化水凝胶，相对于纳米粒子通过扩散以及表面的降解实现药物的释放，本发明杂化水凝胶首先需要通过化学键的断裂，才能实现药物的释放吗，所以利用本发明杂化水凝胶制备的药物载体能够作降低纳米粒子早期通过表面扩散导致的暴释行为，同时延长药物的释放时间。
本发明具有如下有益效果：
1)本发明采用氨解的处理方法，处理后的纳米粒子具有良好的水分散性。
2)本发明氨解处理纳米粒子后，赋予纳米粒子表面较多的氨基基团以及较长的活性末端链，为纳米粒子作为交联点化学交联聚合物形成凝胶提供必要的条件。
3)本发明通过调节纳米粒子的尺寸和固含量，以及聚合物的浓度，使制备的水凝胶具有可调节的孔尺寸，机械性能和表面氨基残留量。
4)本发明制备得到的水凝胶中，纳米粒子为含酯键的可降解的高分子材料，聚合物为PEG分子，都具有良好的生物可降解性和生物相容性的特点。
附图说明
图1为实施例1中纳米粒子氨解处理表面电势随处理时间变化的图片。
图2为实施例1中氨解处理60min得到的纳米粒子的扫描电镜的照片(左图为处理前纳米粒子的形貌，右图为处理后的纳米粒子形貌)。
图3为实施例1中氨解处理30min得到的纳米粒子的扫描电镜的照片(左图为处理前纳米粒子的形貌，右图为处理后的纳米粒子形貌)。
图4为实施例1中氨解处理40min得到的纳米粒子的扫描电镜的照片(左图为处理前纳米粒子的形貌，右图为处理后的纳米粒子形貌)。
图5为实施例1中纳米粒子氨解处理前后水溶液中静置24h后分散效果(左图为处理前纳米粒子的水分散性，右图为处理后(60min)纳米粒子的水分散性)。
图6为实施例2中制得的杂化水凝胶的扫描电镜的照片。
图7为实施例3中制得的杂化水凝胶的扫描电镜的照片。
图8为实施例4中制得的杂化水凝胶的扫描电镜的照片。
图9为实施例5中制得的杂化水凝胶的扫描电镜的照片。
图10为实施例6中制得的杂化水凝胶的扫描电镜的照片。
图11为实施例7中制得的杂化水凝胶的扫描电镜的照片。
图12为实施例8中制得的杂化水凝胶的扫描电镜的照片。
图13为实施例9中制得的杂化水凝胶的扫描电镜的照片。
图14为实施例2-5制得的杂化水凝胶的应力应变曲线。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的纳米粒子分别通过如下方法制备的得到：
(1)300nm的载药PLGA纳米粒子(空心)
将PLGA溶解于二氯甲烷中作为油相，异烟肼的去离子水溶液作为内水相。首先，将内水相与油相混合，用超声波细胞破碎仪超声初乳化得到初级乳液。然后将初乳液倒入定量的质量分数为0.25％PVA水溶液中，机械搅拌预乳化后倒入微流射装置的储存罐中，以20000psi压力把预乳液反复压过剪切纳米通道，直至得到粒径均一的复乳乳液。最后，将复乳乳液搅拌过夜，使溶剂完全挥发。将固化后的纳米粒子通过11000r/min转速离心收集，用蒸馏水洗涤3次，液氮冷冻后，采用冻干机冷冻干燥48h得到中空纳米粒子。
(2)530nm的载药PLA纳米粒子(空心)
将PLA溶解于二氯甲烷中作为油相，异烟肼的去离子水溶液作为内水相。首先，将内水相与油相混合，用超声波细胞破碎仪超声初乳化得到初级乳液。然后，将初级乳液倒入定量的质量分数为1.0％PVA水溶液中，机械搅拌预乳化后倒入快速膜乳化装置的储存罐中，以0.8MPa氮气压力把预乳液反复压过微孔膜，直至得到粒径均一的复乳乳液。最后，将复乳液搅拌过夜，使溶剂完全挥发。将固化后的纳米粒子通过11000r/min转速离心收集，用蒸馏水洗涤3次，液氮冷冻后，采用冻干机冷冻干燥48h得到中空纳米粒子。
(3)1000nm的载药PEG-b-PLGA纳米粒子(实心)
将PEG-b-PLGA溶解于二氯甲烷中作为油相，在油相中加入定量的紫杉醇，将油相倒入定量的质量分数为1.0％PVA水溶液中，机械搅拌预乳化后倒入快速膜乳化装置的储存罐中，以0.1MPa氮气压力把预乳液反复压过微孔膜，直至得到粒径均一的乳液。最后，将乳液搅拌过夜，使溶剂完全挥发。将固化后的纳米粒子通过8000r/min转速离心收集，用蒸馏水洗涤3次，液氮冷冻后，采用冻干机冷冻干燥48h得到实心纳米粒子。
实施例1、不同处理时间纳米粒子表面电势的变化
按照如下步骤制备氨解处理的纳米粒子：
(1)将分支状聚乙烯亚胺(b-PEI，分子量为1200)溶解于体积比为1：1的乙醇与水的混合溶剂中，配成浓度为20mM的b-PEI溶液；
(2)将粒径为300nm、530nm和1000nm的PLGA(分子量为100,000)纳米粒子分别分散到步骤(1)中制得的b-PEI溶液中，得到质量浓度为5mg/mL的悬浮液；
(3)将步骤(2)制得的悬浮液在100W下超声处理10min、20min、30min、40min、60min和80min后，将悬浮液在11000r/min速度离心8min收集产物。所得产物以水洗涤3次，冷冻干燥。
(4)将步骤(3)制得的不同氨解处理时间的纳米粒子配制成相同浓度的悬浮液，采用激光粒度仪(Nano ZS90；Malvern)测其表面电势。
本实施例不同氨解处理时间得到的纳米粒子表面的电势图片如图1所示。
本实施例中氨解处理60min得到的纳米粒子(粒径为300nm)的扫描电镜照片如图2所示，可以看出纳米粒子的粒径为300nm。
本实施例中氨解处理30min得到的纳米粒子(粒径为530nm)的扫描电镜照片如图3所示，可以看出纳米粒子的粒径为530nm。
本实施例中氨解处理40min得到的纳米粒子(粒径为1000nm)的扫描电镜照片如图4所示，可以看出纳米粒子的粒径为1000nm。
本实施例中纳米粒子氨解处理前后水溶液中静置24h后分散效果(左图为处理前纳米粒子的水分散性，右图为处理后(60min)纳米粒子的水分散性)。
图2-图4中，左图为氨解处理前的纳米粒子的形貌，右图为氨解处理后的纳米粒子的形貌。
由图1-图5考察氨解处理对纳米粒子的形貌和表面电势的变化，可以看出：
1)未经氨解处理的纳米粒子表面富含有羟基基团而带负电，氨解处理后，纳米粒子表面接枝较多的氨基基团，使纳米粒子表面的电势增加。
2)纳米粒子表面的电势随处理时间的延长出现先增大后降低的趋势，随处理时间的延长纳米粒子表面的聚酯被降解成水溶性的小分子导致的。
3)在最大电势时，纳米粒子的形貌基本不发生变化。
实施例2、制备杂化水凝胶
(1)将实施例1中经氨解60min得到的氨解纳米粒子(粒径为300nm)分散于去离子水中，加入等体积的四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC，分子量为10k)聚合物的水溶液，使纳米粒子的固含量为2.5％，聚合物的质量百分比浓度为2.5％。
(2)将步骤(1)中制得混合液涡旋处理，得到水凝胶；
(3)将步骤(2)制得的水凝胶，冷冻干燥，SEM分析。
本实施例制备的杂化水凝胶的扫描电镜照片如图6所示。
实施例3、制备杂化水凝胶
(1)将实施例1中经氨解60min得到的纳米粒子(粒径为300nm)分散于去离子水中，加入等体积的四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC，分子量为10k)聚合物的水溶液，使纳米粒子的固含量为7.5％，聚合物的质量百分比浓度为2.5％。
(2)将步骤(1)中制得混合液涡旋处理，得到水凝胶；
(3)将步骤(2)制得的水凝胶，冷冻干燥，SEM分析。
本实施例制备的杂化水凝胶的扫描电镜照片如图7所示。
实施例4、制备杂化水凝胶
(1)将实施例1中经氨解60min得到的纳米粒子(粒径为300nm)分散于去离子水中，加入等体积的四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC，分子量为10k)聚合物的水溶液，使纳米粒子的固含量为2.5％，聚合物的质量百分比浓度为5％。
(2)将步骤(1)中制得混合液涡旋处理，得到水凝胶；
(3)将步骤(2)制得的水凝胶，冷冻干燥，SEM分析。
本实施例制备的杂化水凝胶的扫描电镜照片如图8所示。
实施例5、制备杂化水凝胶
(1)将实施例1中经氨解60min得到的纳米粒子(粒径为300nm)分散于去离子水中，加入等体积的四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC，分子量为10k)聚合物的水溶液，使纳米粒子的固含量为7.5％，聚合物的质量百分比浓度为5％。
(2)将步骤(1)中制得混合液涡旋处理，得到水凝胶；
(3)将步骤(2)制得的水凝胶，冷冻干燥，SEM分析。
本实施例制备的杂化水凝胶的扫描电镜照片如图9所示。
实施例6、制备杂化水凝胶
(1)将实施例1中经氨解40min得到的纳米粒子(粒径为1000nm)分散于去离子水中，加入等体积的四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC，分子量为10k)聚合物的水溶液，使纳米粒子的固含量为7.5％，聚合物的质量百分比浓度为2.5％。
(2)将步骤(1)中制得混合液涡旋处理，得到水凝胶；
(3)将步骤(2)制得的水凝胶，冷冻干燥，SEM分析。
本实施例制备的杂化水凝胶的扫描电镜照片如图10所示。
实施例7、制备杂化水凝胶
(1)将实施例1中经氨解40min得到的纳米粒子(粒径为1000nm)分散于去离子水中，加入等体积的四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC，分子量为10k)聚合物的水溶液，使纳米粒子的固含量为10％，聚合物的质量百分比浓度为2.5％。
(2)将步骤(1)中制得混合液涡旋处理，得到水凝胶；
(3)将步骤(2)制得的水凝胶，冷冻干燥，SEM分析。
本实施例制备的杂化水凝胶的扫描电镜照片如图11所示。
实施例8、制备杂化水凝胶
(1)将实施例1中经氨解40min得到的纳米粒子(粒径为1000nm)分散于去离子水中，加入等体积的四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC，分子量为10k)聚合物的水溶液，使纳米粒子的固含量为7.5％，聚合物的质量百分比浓度为5％。
(2)将步骤(1)中制得混合液涡旋处理，得到水凝胶；
(3)将步骤(2)制得的水凝胶，冷冻干燥，SEM分析。
本实施例制备的杂化水凝胶的扫描电镜照片如图12所示。
实施例9、制备杂化水凝胶
按照如下步骤制备杂化水凝胶：
(1)将实施例1中经氨解40min得到纳米粒子(粒径为1000nm)分散于去离子水中，加入等体积的四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯(4-arm-PEG-SC，分子量为10k)聚合物的水溶液，使纳米粒子的固含量为10％，聚合物的质量百分比浓度为5％。
(2)将步骤(1)中制得混合液涡旋处理，得到水凝胶；
(3)将步骤(2)制得的水凝胶，冷冻干燥，SEM分析。
本实施例制备的杂化水凝胶的扫描电镜照片如图13所示。
由图6-图13所示扫描电镜照片考察本发明制备的杂化水凝胶的形貌以及孔尺寸变化，可以看出：
1)实施例2、实施例3、实施例4和实施例5均为300nm纳米粒子化学交联形成的杂化水凝胶，随聚合物浓度以及纳米粒子含量的增加凝胶的孔尺寸是逐渐缩小的，由20～40μm减小到10～20μm。
2)实施例6、实施例7、实施例8和实施例9均为530nm纳米粒子化学交联形成的杂化水凝胶，随聚合物浓度以及纳米粒子含量的增加凝胶的孔尺寸也是逐渐缩小的，但是相比于300nm形成的凝胶，孔尺寸增大到100～200μm。
实施例10、杂化水凝胶机械性能
按照如下步骤得到杂化水凝胶的机械性能：
(1)将实施例2、实施例3和实施例4制得的杂化水凝胶裁剪为直径为8mm，高度为3mm的圆柱状。
(2)将步骤(1)中的圆柱状水凝胶使用ARES-G2流变仪以0.3mm/min压缩凝胶直至凝胶破裂，得到凝胶的应力应变曲线，如图14所示。
由图14可以看出，随着纳米粒子浓度和聚合物浓度的增加，所制备得到的杂化水凝胶的压缩强度逐渐增大，证明本发明所制备的杂化水凝胶具有可调的机械性能，因此在组织工程的应用中可为细胞的粘附和生长提供环境和机械支撑，可作为药物输送的载体，可模拟天然的组织，因此在组织工程方面具有潜在的应用。
将药物包载于纳米粒子的壳层或核内，然后通过本发明方法即得到包载药物的杂化水凝胶，因为本发明杂化水凝胶可作为药物载体。因为本发明是以纳米粒子作为交联点，化学交联聚合物而形成的杂化水凝胶，相对于纳米粒子通过扩散以及表面的降解实现药物的释放，本发明杂化水凝胶需要通过化学键的断裂，才能实现药物的大量释放，所以利用本发明杂化水凝胶制备的药物载体能够作降低纳米粒子早期通过表面扩散导致的暴释行为，同时延长药物的释放时间。

Claims (10)

1.一种杂化水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
1)纳米粒子的氨解
利用分支状聚乙烯亚胺对纳米粒子进行氨解；
所述纳米粒子为空心纳米粒子或实心纳米粒子；
2)杂化水凝胶的制备
将经步骤1)处理后的所述纳米粒子与聚合物混合得混合液，所述混合液经化学交联即得所述杂化水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述纳米粒子的粒径为50nm～800nm；
所述纳米粒子为由含酯键的生物可降解高分子材料制备得到；
所述含酯键的生物可降解高分子材料选自聚羟基脂肪酸酯、纤维素、聚氨基酸、淀粉、甲壳质、胶原、聚丁二酸丁二醇酯、聚乙交酯、聚乳酸、丙交酯-乙交酯共聚物、丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-丙交酯-己内酯共聚物、乙交酯-聚乙二醇醚共聚物、丙交酯-聚乙二醇醚共聚物、己交酯-聚乙二醇醚共聚物、丙交酯-乙交酯-聚乙二醇醚共聚物、丙交酯-己内酯-聚乙二醇醚共聚物和乙交酯-己内酯-聚乙二醇醚共聚物中至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述氨解按照如下步骤进行：
将所述纳米粒子分散于所述分支状聚乙烯亚胺的溶液中得到悬浮液，对所述悬浮液进行处理，即实现对所述纳米粒子的氨解。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述分支状聚乙烯亚胺的溶液采用乙醇/水配制得到；
所述乙醇/水为乙醇与水的混合溶剂；
所述乙醇与所述水的体积比为1：1～5；
所述分支状聚乙烯亚胺的溶液中，所述分支状聚乙烯亚胺的摩尔浓度为10～50mM；
对所述悬浮液进行超声处理；
所述超声处理的功率为20～100W；
所述超声处理的时间为10～120min；
所述悬浮液中，所述纳米粒子的质量-体积浓度为2～5mg/mL。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述聚合物选自α,ω-二醛基聚乙二醇、α,ω-二琥珀酸酯聚乙二醇、α,ω-二琥珀酸亚胺酯聚乙二醇、三臂星型聚乙二醇醛基、三臂星型聚乙二醇琥珀酸酯、三臂星型聚乙二醇琥珀酸亚胺酯、四臂星型聚乙二醇醛基、四臂星型聚乙二醇琥珀酸酯、四臂星型聚乙二醇琥珀酸亚胺酯、六臂星型聚乙二醇醛基、六臂星型聚乙二醇琥珀酸酯和六臂星型聚乙二醇琥珀酸亚胺酯中至少一种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中，将所述纳米粒子和所述聚合物于水中进行混合；
所述混合液中，所述纳米粒子的固含量为2.5％～15％，所述聚合物的质量百分比浓度为2.5％～5％；
所述化学交联在涡旋的条件下进行。
7.权利要求1-6中任一项所述方法制备的杂化水凝胶。
8.权利要求7所述杂化水凝胶在制备组织工程支架材料或药物载体中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：将药物包载于所述纳米粒子的壳层或核内得到所述药物载体。
10.一种组织工程支架材料或药物载体，其活性成分为权利要求7所述杂化水凝胶。
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