CN1058689C - 含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于人体硬组织修复的多孔磷酸钙骨水泥，公开了一种含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥的制备方法和应用。本发明采用无毒的微溶性盐、酸式盐和碱式盐或无毒的表面活性剂作为成孔剂，利用成孔剂的成孔特性制备出多孔固化体，不改变磷酸钙骨水泥自行固化的特性，不改变固化后其水化产物主要为羟基磷灰石的成分，水化反应速率基本不变，孔径在100～300μm之间，主要集中在150～250μm之间，有利于骨组织及其它有机组织的长入，加速材料的降解，促进骨的快速愈合，是一种具有广阔应用前景的人体硬组织修复材料。

Description

含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥及其应用

本发明属于医用材料领域，涉及一种用于人体硬组织修复的多孔磷酸钙骨水泥及其应用。

磷酸钙骨水泥(简称CPC)是由几种磷酸钙盐组成的混合物，可以按常规的方法进行配制。其水化产物为羟基磷灰石，由于羟基磷灰石与脊椎动物的骨和牙齿的矿物成分非常相近，故其与人体组织的生物相容性好，因而通过几种磷酸钙盐的水化反应而生成的羟基磷灰石或人工合成的羟基磷灰石，常作为人体硬组织修复用的材料，它的研究和应用特别引入注目，近年来发展特别迅速。目前在临床研究和应用上涉及较多的有以下几种：

(1)按常规的方法进行配制磷酸钙骨水泥(CPC)，用水调和后成糊状物，根据缺损部位任意填充塑型，并在人体环境和温度下自行固化，其最终成分转化为羟基磷灰石，这种水化形成的固化体的孔径＜10μm。动物实验表明：由于内部孔径小，磷酸钙骨水泥植入骨内后，早期只能与骨组织形成界面结合，它是靠组织长入植入物粗造不平的表明而形成的一种机械性锁和，强度不高，且由于骨组织无法长入，使磷酸钙骨水泥降解缓慢，而影响骨的改建。

(2)文献(K.E.Salyer.，Plastic and Reconstructive Surgery，1989，84(2)：236～244)报道的一种人工合成的羟基磷灰石陶瓷，是较为成功的一种人体硬组织修复用的材料，经过各国科学家多年的共同努力，已形成了多种成熟的制备方法：(US3929971)公开了它的制备技术，其它如气体分解法、浸渍法、水热热压法、有机质填充法、微波工艺法、蜡复型法等。它们是将碱性条件下形成的磷灰石加热到800-1200℃制得的。这种工合成的羟基磷灰石陶瓷，具有有利于新骨向材料内部的快速生长，增加材料同宿主骨之间的界面结合强度的150～500μm的孔径，其共同特点是必须经过高温烧结步骤，高温烧结是导致颗粒间连接而产生强度、并产生多孔的必要条件。这种加热过程会引起磷灰石晶体的烧结，形成不被吸收的植入体，以致使它的应用受到了限制。

(3)(US4869906)公开了通过高温烧结的方式产生多孔的磷酸钙盐小球，用作丙烯酸类骨水泥的填充料的技术，多孔颗粒内的孔径成为丙烯酸自由基聚合后固化体的孔径，所述方法也因为需要高温烧结而受到了限制。因此，加速新骨长入和材料降解的用于骨缺损修复的材料依然是困扰外科医生的棘手问题。

本发明的目的在于公开一种含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥，利用成孔剂的成孔特性而制备出多孔固化体，避免因高温烧结而形成不被吸收的植人体，以解决骨缺损的修复的难题。

本发明的构思是这样的：

1.利用微溶盐在水溶液中具有一定的溶解度的特性可制备多孔磷酸钙骨水泥。把微溶盐均匀地与磷酸钙骨水泥粉末搅合在一起，当磷酸钙骨水泥固化时，微溶盐占据固化体的部分空间，从而形成一个独立的单元，植入体内后，经过体液的不断渗透和清洗，由于体液中离子浓度积(Ksp)小于微溶盐的Ksp，微溶盐逐步被溶解，于是就形成了多孔结构。其孔径的分布和大小由微溶盐的粒径控制。这种材料在骨组织不断长入的同时才逐步形成多孔的，所以它的初始强度是很高的，克服了单纯多孔材料植到体内后初期强度较低的不良影响。

2.利用产气物质制备多孔磷酸钙骨水泥，将酸式盐和碱式盐加入到磷酸钙骨水泥粉末中。当混合粉末同水接触调成浆体以后，酸式盐和碱式盐发生反应而产生气体：

         浆体内部产生气体从而形成多孔，固化以后形成多孔磷酸钙骨水泥。

3.在磷酸钙骨水泥骨水泥体系中加入无毒的表面活性剂。在磷酸钙骨水泥粉末同液体混合后调浆时由于表面张力较小而产生气泡。气泡均匀分布于浆体中，固化后即形成多孔结构。

本发明详细的技术方案如下所述：

本发明所说的含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥主要由磷酸钙骨水泥(CPC)和成孔剂所组成，其比例如下：

磷酸钙骨水泥∶成孔剂＝10∶(0.3～8.7)  (重量比)

(1)所说的磷酸钙骨水泥(CPC)是由几种磷酸钙盐按一定的比例混合的混合物，可以按(US5525148，US5545254)公开的方法配制，可以是磷酸三钙(α型或β型)、磷酸四钙中的一种或两者的混合物；磷酸八钙、磷酸二氢钙、羟基磷灰石、氟磷灰石中的一种或它们的混合物。

(2)所说的成孔剂为无毒的微溶性盐、酸式盐和碱式盐或无毒的表面活性剂中的一种或一种以上，其中：

所说的微溶盐可以是在水中微溶的钙盐等，如硫酸钙，碳酸钙，醋酸钙，柠檬酸钙，磷酸氢钙，草酸钙等，以硫酸钙为佳；

所说的碱式盐为能在酸性条件下产生CO₂的碳酸盐，如碳酸氢钠，碳酸钙等；所说的酸式盐为在水中呈酸性的盐，如磷酸二氢钙，磷酸二氢钾等，碱式盐和酸式盐应等当量加入；

所说的表面活性剂为脂肪酸钾盐，脂肪酸钠盐，吐温系列，壬基酚聚氧乙烯醚系列，烷基硫酸钠等，以硬脂酸钾及烷基硫酸钠为佳。

本发明所说的骨水泥是按下述方法进行制备和应用的：

(1)将直径小于20μm的磷酸钙骨水泥粉末和直径为200～350μm的微溶盐按磷酸钙骨水泥∶微溶盐＝10∶(0.3～8.7)(重量比)的比例混合，即获得含有成孔剂为微溶盐的多孔磷酸钙骨水泥，用生理盐水或其他盐溶液作为固化液，按固液比为3∶1的比例与其混合均匀，即可植入体内；

(2)将直径小于20μm的磷酸钙骨水泥与以等当量配置的酸式盐和碱式盐按磷酸钙骨水泥∶微溶盐＝10∶(0.3～8 7)(重量比)的比例混合，即获得含有成孔剂为酸式盐和碱式盐的多孔磷酸钙骨水泥，用生理盐水或其他盐溶液作为固化液，按固液比为3∶1的比例与其混合均匀，即可植入体内；

(3)以含有0.2％～15％的表面活性剂的水溶液为固化液与直径小于200μm的磷酸钙骨水泥，按固液比为3∶1(重量比)的比例混合均匀，即获得含有成孔剂为表面活性剂的多孔磷酸钙骨水泥，即可植入体内。

(4)将直径小于20μm的磷酸钙骨水泥与以等当量配置的酸式盐和碱式盐、微溶盐以及表面活性剂的水溶液(0.2％～15％)按以下比例混合均匀：

磷酸钙骨水泥∶(微溶盐+酸式盐和碱式盐+0.2％～15％的表面活性剂的水

溶液)＝10∶(0.3～8.7)  (重量比)即获得含有成孔剂为酸式盐和碱式盐、微溶盐以及表面活性剂的多孔磷酸钙骨水泥，即可植入体内。

发明人对本发明所说的多孔磷酸钙骨水泥进行了模拟体内试验：将上述调制均匀的多孔磷酸钙骨水泥置于37℃和100％湿度的环境中固化2小时，然后再置于模拟体液中浸泡10小时，用体视显微镜观察，表面孔径分布均匀，孔径在100～300μm之间，断面内部有孔径为50～100μm，孔隙率为大，固化体强度好，用扫描电子显微镜观察也可得到相同的结果。

因此，本发明所说的多孔硫酸钙骨水泥具有十分显著的优点：

不改变磷酸钙骨水泥自行固化的特性，不改变固化后其水化产物主要为羟基磷灰石的成份，水化反应速率基本不变，孔径在100～300μm之间，主要集中在150～250μm之间，有利于骨组织及其它有机组织的长入，加速材料的降解，促进骨的快速愈合，是一种具有广阔应用前景的人体硬组织修复材料。

下面将结合实施例进一步阐明本发明的内容，但这些实施例并不限制本发明的保护范围。

                           实施例1

称取有磷酸氢钙、磷酸四钙和羟基磷灰石组成的粒径小于20μm的粉末3g，称取0.1g 220～350μm硫酸钙加入到粉末中，在研钵中研磨分散均匀，加入1.1g生理盐水，用牙科调制刀调和均匀成泥团，然后放入37℃ 100％湿度环境中固化2小时，然后放入模拟体液中浸泡10小时以上，用体视显微镜检测，表面孔径分布较均匀，在100～200μ之间，断面内部孔径为50～100μm，空隙率较大，固化体强度好，用扫描电子显微镜检测样品断面的孔径大小及分布与体视显微镜的结果一致。

                            实施例2

称取由磷酸氢钙、α-磷酸三钙、磷酸四钙、和羟基磷灰石组成的粉末3g，加入0.3g直径为30～60nm的超细碳酸钙，再加0.7g磷酸二氢钙(Ca(H₂PO₄)₂)，在研钵中混合均匀，然后加入2.2g生理盐水，用牙科调制刀调和均匀，然后在37℃和100％湿度的环境中固化24小时，取出，用体视显微镜检查，其孔径的分布在100～200μm，小于100μm较多，孔隙率大。

                        实施例3

称取实施例1中的CPC粉末3g，加入0.3g柠檬酸钙，0.15g粒径为30～60nm的超细碳酸钙和0.35g磷酸二氢钾，加入1.8g 10％(质量比)的壬基酚聚氧乙烯醚的溶液，用调制刀调和均匀，然后在37℃，100％湿度环境中固化24小时，取出，用体视显微镜检查其样品表而孔径分布在100～200μm之间，断面样品分析表明孔径分布在100～200μm之间，固化体强度好，扫描电镜照片也表明孔径基本分布在100～200μm之间，并且孔很深。

                        实施例4

称取实施例2中CPC与微溶盐混合的粉末4g，加入1g0.2％硬脂酸钾溶液，用调制刀调和均匀，然后在37℃，100％湿度环境下固化24小时，取出，用体视显微镜观察表面及内部的孔径，表明样品孔径主要分布在200～300μm，样品孔隙率较大。

                       实施例5

称取实施例1中CPC粉末3g，加入浓度为15％(重量比)的十二烷基硫酸钠水溶液0.7g，用调制刀调和均匀，然后在37℃，100％湿度环境下固化24小时，取出，用体视显微镜检测样品断面，样品孔隙率大，基本在50～150μm之间，经测定本例的粉末与固化液调和后的凝结时间为6～8min，抗压强度为3-5MPa。

                            实施例6

制备方法与实施例1相同，加入0.15g草酸钙和浓度为10％的脂肪酸钠水溶液0.8g作为成孔剂，其孔径分布在100～200μm之间，断面样品分析表明孔径分布在50～150μm之间，固化体强度好。

                            实施例7

制备方法与实施例2相同，采用碳酸氢钠0.3g、磷酸二氢钙0.48g和浓度为1％的(吐温80)水溶液2.1g作为成孔剂，其孔径分布在50～200μm之间，断面样品分析表明孔径分布在50～150μm之间，小于100μm的较多，固化体强度好。

                          实施例8

制备方法与实施例1相同，加入0.15g粒径为220～350μm的醋酸钙和浓度为0.5％的(吐温20)的水溶液1g，其孔径分布在50～200μm之间，断面样品分析表明孔径分布在50～150μm之间，固化体强度好。

                          实施例9

按实施例5将多孔磷酸钙骨水泥粉末同固化液混合，用调制刀调和均匀，在术中填入雄性大鼠颅顶骨全层缺损的一侧，另一侧缺损用普通的非多孔CPC填充，术中固化30min后缝合切口。共手术40只大鼠，分2组，于6周和12周取样观察。6周时多孔CPC与骨直接愈合，内部可见明显的降解，并伴随软骨细胞的出现，而对照组内部致密，未见成骨。12周以后，多孔组内部孔洞较6周时明显增多、增大，并可见大量的软骨细胞出现及矿化骨形成，对照组内部也出现孔洞，但数量少。

标本在计算机内二次成像后，测量各组的孔隙率(每组10个标本，每个标本例5个视野)，结果如表：

               6周(μm²)  ％    12周(μm²)  ％

    普通CPC    2257        3      3763        4

    多孔CPC    6773        9      11289       15*

                     ^*n＝10，P＜0.05

本实施例表明本发明所说的多孔磷酸钙骨水泥可显著增加材料的降解速率，加速新骨的形成，是一种十分优良的人体硬组织修复材料。

Claims (5)

1.一种含有成孔剂的多孔磷酸钙骨水泥，其特征在于是由常规的磷酸钙骨水泥和成孔剂所组成，所说的成孔剂为微溶性盐、酸式盐和碱式盐或表面活性剂中的一种或一种以上，磷酸钙骨水泥∶成孔剂＝10∶(0.3～8.7)重量比；其中：

(1)所说的微溶盐为硫酸钙，碳酸钙，醋酸钙，柠檬酸钙，磷酸氢钙，草酸钙中的一种或一种以上；

(2)所说的碱式盐为碳酸氢钠、碳酸钙中的一种；所说的酸式盐为磷酸二氢钙、磷酸二氢钾中的一种；碱式盐和酸式盐应等当量加入；

(3)所说的表面活性剂为脂肪酸钾盐，脂肪酸钠盐，吐温系列，壬基酚聚氧乙烯醚系列，烷基硫酸钠中的一种或一种以上的水溶液。

2.如权利要求1所述的磷酸钙骨水泥，其特征在于：

(1)所说的表面活性剂水溶液的浓度为0.2％～15％重量比；

(2)所说的微溶盐的粒径为200～350μm。

3.如权利要求1或2所述的磷酸钙骨水泥，其特征在于所说的微溶盐为硫酸钙。

4.如权利要求1或2所述的磷酸钙骨水泥，其特征在于所说的表面活性剂为硬脂酸钾或烷基硫酸钠中的一种。

5.如权利要求1或2所述的磷酸钙骨水泥的应用，其特征在于可作为人体硬组织的修复材料。