CN105853347A - 一种左卡尼汀的组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体的说，涉及一种左卡尼汀的组合物及其制备方法，其中，所述的组合物为注射液，其组成如下：左卡尼汀200g，蛋黄卵磷脂0.02～0.10g，白藜芦醇0.005～0.015g，pH调节剂适量和注射用水加至1000ml。本发明的组合物，具有良好的热稳定性，大大减少了在高温灭菌过程中产生的高温分解杂质2(5H)‑呋喃酮的含量。

Description

一种左卡尼汀的组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种左卡尼汀的组合物，具体地说，涉及一种含有左卡尼汀、白藜芦醇和蛋黄卵磷脂的组合物，属于医药技术领域。

背景技术

左卡尼汀，又称左旋肉碱，化学名称为：(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙铵氢氧化物，是一种广泛存在于肌体组织内的特殊氨基酸，是人类及动物必需的营养物质，是类维生素营养素，相当于维生素B族。左卡尼汀是一种必需营养素，其功能与活体器官和组织的代谢密切相关。人们还发现，用外源性左卡尼汀治疗某些疾病，可改善临床症状。早在60年代，D，L-肉碱作为胃药已用于临床，主要用于助消化，增进食欲。后来研究发现只有L-肉碱起作用，而D-肉碱有拮抗作用，对生物体不利，因此逐渐为左旋肉碱所替代。

左旋肉碱可广泛用于各种缺血性心脏病的治疗，对于休克、急慢性心功能不全、心肌炎、心律失常都有较好作用。。肾病及糖尿病引发的肾衰患者由于长期的血液透析导致肉碱缺乏，这些病人补充肉碱是必需的。肉碱可用于肝病患者的辅助治疗，其机理是肉碱可减少肝病患者的血氨浓度，降低门脉高压，减少酯类在肝中积累，左卡尼汀还可以降血脂、减肥、治疗血管疾病。它的另外一个重要作用是用于手术或胃肠瘘恶性肿瘤接受全肠外营养支持的病人和新生儿。随着科学的不断发展，左卡尼汀在营养保健、减肥健美、医学治疗及饲料添加方面有新的研究成果，具有广阔的市场前景。目前市场上销售的注射用的左卡尼汀试剂通常采用以下的制备方法：在制备容器中，加入适量的注射用水，加入左卡尼汀溶解后，调节药液pH值到允许的范围，加注射用水至全量，再加入活性炭脱色，过滤至澄明，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，并在氮气气流下进行灌封，最后在高温条件下进行灭菌。在这样的传统制备过程中，由于左卡尼汀在高温条件下不稳定，在高温灭菌过程中会生成高温分解物，这会影响注射试剂的用药安全，存在危害人体安全的可能性。

CN03100541.1公开了一种由左卡尼汀或其生理上可以接受的盐与维生素B6组成的复方注射剂，减少了病人在治疗过程由于呕吐以及食欲减退导致B6缺乏而引起的副反应，又避免了两次分别注射左卡尼汀和维生素B6，给病人带来的痛苦和使用上的不方便。

CN03147716.X公开了一种左卡尼汀与辅酶Q10复方制剂，达到了左卡尼汀与辅酶Q10的协调作用，与两种药物单独使用相比，具有更好的治疗效果，使用经济方便。

CN200710021408.7公开了一种左卡尼汀或其衍生物制备治疗高尿酸血症的药物，所述衍生物选自乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀、及它们可药用的盐、和左卡尼汀可药用的盐，该组合物可以有效治疗高尿酸血症及有关疾病，并且具有低毒性。

CN200810183214.1公开了一种左卡尼汀注射用亚微乳制剂及制备方法，提供了一种静脉注射用左卡尼汀的亚微乳冻干制剂，该乳剂可直接用于静脉注射，稳定性良好。

CN201010215998.9涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物，可有效地用于治疗和/或预防各种影响肾功能的疾病和/或病症。

以上所述的发明均没有解决左卡尼汀注射液的热稳定性问题。

CN200910017768.9公开了一种左卡尼汀脂质体注射剂，其特征在于由活性成分左卡尼汀、大豆卵磷脂、胆固醇、抗氧剂和药学上可接受的载体组成，采用优选的pH梯度法制备了一种稳定性优良的注射剂。

CN201110191392.0公开了一种注射用左卡尼汀，该专利用具有缓冲作用的缓冲盐(磷酸二氢钠与氢氧化钠组成缓冲盐离子对)来调节左卡尼汀溶液的pH，避免左卡尼汀的pH剧烈变化，改善了左卡尼汀注射液的稳定性，提高了产品的安全性。

上述的发明采用不同的方案，通过控制酸碱度来改善左卡尼汀注射液的稳定性，但是工艺相对复杂，引入的非天然物质较多。

CN201110202892.X涉及一种注射用的含左卡尼汀和甘露醇的冻干粉，克服了注射用左卡尼汀组合物骨架及冻干微结构容易塌陷的问题，保障了复溶性能。

通过使用冻干粉剂，避免了左卡尼汀注射液以液体形式存放，热稳定性差的问题。但是制备冻干粉工艺步骤多，耗能高，且该方案并不是直接解决注射液的热稳定性问题。

目前左卡尼汀注射液普遍存在热稳定性差的缺点，其受热分解后产生杂质2(5H)-呋喃酮。2(5H)-呋喃酮，别名2-丁烯-4-内酯，其结构式为：

2(5H)-呋喃酮是一种内源性糖酸，会引起饱腹感。腹腔注射、静脉注射、脑室内注射、灌胃给药后，会引发进食抑制。另外，2(5H)-呋喃酮能够刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感传出神经，影响免疫调节功能。因此在制药过程当中应该尽可能地减少2(5H)-呋喃酮的含量，减少在用药过程中可能产生的不良反应。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

为了克服以上提出的热稳定性差的缺陷，减少不良杂质2(5H)-呋喃酮的含量，本发明提供一种左卡尼汀的组合物，该组合物具有热稳定性，从而大大降低了不良杂质2(5H)-呋喃酮的含量。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种左卡尼汀的组合物，其中，所述的药物组合物为注射液，其组成如下：

在研究中，通过添加少量的白藜芦醇和蛋黄卵磷脂，意外地发现所制备的左卡尼汀注射液具有良好的热稳定性，采用本发明技术方案制备的注射液在经过高

温灭菌后，杂质2(5H)-呋喃酮的含量较市场上销售的普通左卡尼注射剂显著减少。

以上所述的白藜芦醇是多酚类化合物，其结构式为：

主要来源于花生、葡萄(红葡萄酒)、虎杖、桑椹等植物，是一种生物性很强的天然多酚类物质，具有优良药理活性和保健功能，还能够防止某些过敏反应。

蛋黄卵磷脂具有调血脂、改善记忆力、改善肝脏代谢障碍，提高耐缺氧能力等作用，是常用的药物辅料。

以上所述的两种物质均可以在市场上购买到药用辅料要求纯度的产品。

优选地，所述的左卡尼汀组合物的组成如下：

或者，所述的左卡尼汀组合物的组成如下：

所述的左卡尼汀组合物通过以下的方法制备获得：

1)按照所述的用量称取左卡尼汀、蛋黄卵磷脂、白藜芦醇，加入注射用水，溶解；

2)加入pH调节剂，调节pH至酸性，注射用水加至全量；

3)加入活性炭脱色，过滤，灌封，灭菌，即可。

优选地，所述步骤1)按照如下方法进行：

称取所述用量的白藜芦醇，加入注射用水使其完全溶解，加入所述用量的黄卵磷脂，搅拌溶解，最后加入左卡尼汀200g，使其完全溶解。

所述的pH调节剂是0.1mol/L的盐酸。

优选地，所述的步骤2)调节pH4.8～5.9。

本发明考察了调节至不同pH的注射液在相同的灭菌时间下后所含杂质A(2(5H)-呋喃酮)的含量变化。结果表明，控制注射液的pH在4.8～5.9范围内，经过高温灭菌一定时间后，杂质2(5H)-呋喃酮的含量较少。

优选地，所述的步骤3)中灭菌按照以下方法进行：

在100℃蒸汽中，灭菌时间10～30min。采用这样的灭菌方法，在确保充分灭菌的同时，尽可能减少了能耗，并且降低产生杂质的含量。

优选地，所述的用于溶解的注射用水的温度为38℃～40℃。在试验过程中发现，利用该温度范围内的注射用水溶解制备的注射液更稳定，放置后不易形成大粒径的微粒，能进一步改善注射液的品质，保持相均一性，用于注射更安全。

采用本发明的方法制备的左卡尼汀组合物在高温灭菌过程中，具有较好的热稳定性，大大降低了高温分解物杂质的含量，对于提高药品的质量与用药安全性，具有重要的意义。

具体实施方式

下面通过列举部分具体的实施例来进一步说明本发明。以下所述的实施例仅为了便于更好地理解发明，不作为对本发明的限定。

实施例1：

处方：

制备工艺：

1)称取白藜芦醇0.005g，加38℃注射用水750ml使其完全溶解，再加入蛋黄卵磷脂0.02g，搅拌溶解，最后加入左卡尼汀200g，使其完全溶解；

2)加入适量的pH调节剂，调节pH为4.8，继续接注射水至全量；

3)加入注射用活性炭脱色，过滤至澄明，用滤膜过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽中灭菌10min，即可。

实施例2：

处方：

制备工艺：

1)称取白藜芦醇0.01g，加39℃注射用水750ml使其完全溶解，再加入蛋黄卵磷脂0.04g，搅拌溶解，最后加入左卡尼汀200g，使其完全溶解；

2)加入适量的pH调节剂，调节pH为5.0，继续接注射水至全量；

3)加入注射用活性炭脱色，过滤至澄明，用滤膜过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽中灭菌15min，即可。

实施例3：

处方：

制备工艺：

1)称取白藜芦醇0.008g，加40℃注射用水750ml使其完全溶解，再加入蛋黄卵磷脂0.04g，搅拌溶解，最后加入左卡尼汀200g，使其完全溶解；

2)加入适量的pH调节剂，调节pH为5.2，继续接注射水至全量；

3)加入注射用活性炭脱色，过滤至澄明，用滤膜过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽中灭菌20min，即可。

实施例4：

处方：

制备工艺：

1)称取白藜芦醇0.01g，加38℃注射用水750ml使其完全溶解，再加入蛋黄卵磷脂0.06g，搅拌溶解，最后加入左卡尼汀200g，使其完全溶解；

2)加入适量的pH调节剂，调节pH为5.5，继续接注射水至全量；

3)加入注射用活性炭脱色，过滤至澄明，用滤膜过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽中灭菌20min，即可。

实施例5：

处方：

制备工艺：

1)称取白藜芦醇0.015g，加39℃注射用水750ml使其完全溶解，再加入蛋黄卵磷脂0.08g，搅拌溶解，最后加入左卡尼汀200g，使其完全溶解；

2)加入适量的pH调节剂，调节pH为5.6，继续接注射水至全量；

3)加入注射用活性炭脱色，过滤至澄明，用滤膜过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽中灭菌30min，即可。

实施例6：

处方：

制备工艺：

1)称取白藜芦醇0.012g，加40℃注射用水750ml使其完全溶解，再加入蛋黄卵磷脂0.1g，搅拌溶解，最后加入左卡尼汀200g，使其完全溶解；

2)加入适量的pH调节剂，调节pH为5.9，继续接注射水至全量；

3)加入注射用活性炭脱色，过滤至澄明，用滤膜过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽中灭菌20min，即可。

实施例7：

处方：

制备工艺：

1)称取白藜芦醇0.015g，加40℃注射用水750ml使其完全溶解，再加入蛋黄卵磷脂0.1g，搅拌溶解，最后加入左卡尼汀200g，使其完全溶解；

2)加入适量的pH调节剂，调节pH为5.5，继续接注射水至全量；

3)加入注射用活性炭脱色，过滤至澄明，用滤膜过滤，并在氮气气流下灌封，最后于100℃流通蒸汽中灭菌15min，即可。

试验例1、药物高温稳定性测试

试验样品：

本方案实施例中制备的左卡尼汀组合物；

对比样品为常州兰陵制药有限公司生产的左卡尼汀注射液(雷卡)，规格5ml:1g,国药准字H20000543。

将各实施例中的制备的左卡尼汀组合物和市场采购来的对比样，在不同的高温蒸汽灭菌时间下进行试验，然后测定各样品的高温稳定性，具体地说，是通过HPLC法测定高温处理后杂质A(所述杂质A为2(5H)-呋喃酮)的含量，方法如下：精密量取各实施例中的供试液体1ml,在100ml容量瓶中稀释至刻度线，摇匀，待用；用市场上销售左卡尼汀注射液作为对照，采用同样的稀释方法制备。制备之后的各样品，按照以下的色谱条件进行测试：

色谱柱：YMC-PackNH2250*4.6mmI.DS-5μm，12nm

流动相：乙腈—0.05mol/L磷酸盐缓冲液配比为65:35

检测波长：205nm

流速：1ml/min

柱温：25℃

进样量：2μl

根据色谱测试的色谱峰的积分面积确定杂质A的含量，测试数据见表1。

表1、灭菌后测定的杂质A的含量(％)

通过试验1的试验结果可以看出，本发明中各实施例中所制备的左卡尼汀组合物具有良好的热稳定性。与市场上销售的左卡尼汀注射液相比，在经过高温处理之后产生的杂质A含量显著减少，药物品质有明显的改善。

试验例2、组合物pH的选择

本试验例考察了组合物的pH调节范围对组合物性质的影响，主要考察了调节至不同pH的组合物灭菌后所含杂质A(2(5H)-呋喃酮)的含量变化，具体见表2。

表2、不同pH的组合物灭菌后的杂质A含量(％)

通过上述的试验结果，可以发现，控制注射液的pH在4.8～5.9范围内，经过高温灭菌一定时间后，杂质2(5H)-呋喃酮的含量较少。

所以根据这一试验，将本发明优选的pH调节范围控制在4.8～5.9。

试验例3、与0.9％氯化钠溶液配伍的稳定性试验

用0.9％氯化钠溶液，以1:5、1:10、1:20、1：30，1:50比例进行稀释，置于室温条件下，分别观察4h、6h、8h、9h、10h后各溶液的外观性质，是否保持澄清状态。观测的结果见表3。

表3、与0.9％氯化钠溶液配伍稳定性

注：“—”表示溶液澄清且稳定

通过配伍试验可以看出，本发明制备的左卡尼汀组合物和0.9％的氯化钠按照上述比例配伍后，均具有稳定均一的性质，符合注射标准要求。对本发明中其他实施例中的组合物，均进行了上述的配伍稳定性试验，获得的结果相似。

试验例4、0～8h pH变化情况

将本发明制备获得的左卡尼汀注射剂分别与0.9％的氯化钠溶液、5％的葡萄糖注射液按照1:30进行配伍，检测配伍后的混合溶液在8h内的pH变化情况，具体见表4。

表4、0～8h的pH变化情况

根据试验结果可以看出，利用本发明制备的左卡尼汀组合物配伍后的溶液在0～8h的pH变化在4～9范围内，符合2010版《中国药典》规定的注射液的pH要求。

本试验对发明中制备的多种左卡尼汀组合物均进行了上述测试，实验结果均符合2010版《中国药典》的规定。

试验例5、0～8h溶液不溶性粒子变化情况

该试验测试了本发明的左卡尼汀组合物、左卡尼汀组合物和0.9％的氯化钠溶液配伍溶液、左卡尼汀组合物和5％的葡萄糖注射液，在0～8h溶液中粒径≥10μm、粒径≥25μm的不溶性粒子数目变化情况。

表5、0～8h不溶性微粒变化情况(/ml)

2010版《中国药典》规定每1ml注射液中，含10μm及以上的微粒不得超过25粒，含25μm及以上的微粒不得超过3粒。从表5中可以看出本发明制备的左卡尼汀组合物、左卡尼汀组合物与0.9％的氯化钠溶液配伍溶液、左卡尼汀组合物和5％的葡萄糖注射液在8h内的不溶性粒子均符合要求。

本试验对发明中制备的多种左卡尼汀组合物均进行了上述测试，实验结果均符2010版《中国药典》的规定。

Claims (8)

1.一种左卡尼汀的组合物，其特征在于，所述的组合物的组成如下：

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物的组成如下：

3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述的组合物的组成如下：

4.一种权利要求1-3任意一项所述的组合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1)按照所述的用量称取左卡尼汀、蛋黄卵磷脂、白藜芦醇，加入注射用水，溶解；

2)加入pH调节剂，调节pH至酸性，注射用水加至全量；

3)加入活性炭脱色，过滤，灌封，灭菌，即可。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)调节酸性为4.8～5.9。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的灭菌为在100℃蒸汽中，灭菌时间10～30min。

7.根据权利要求4-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的注射用水的温度为38℃～40℃。

8.根据权利要求4-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的灌封是在氮气保护下进行的。