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CN105813644B - 用于有益地影响肠道微生物丛和/或治疗胃肠道炎症的药物组合物 - Google Patents

用于有益地影响肠道微生物丛和/或治疗胃肠道炎症的药物组合物 Download PDF

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CN105813644B CN201480066650.4A CN201480066650A CN105813644B CN 105813644 B CN105813644 B CN 105813644B CN 201480066650 A CN201480066650 A CN 201480066650A CN 105813644 B CN105813644 B CN 105813644B
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Abstract

本发明涉及一种含有5‑氨基水杨酸和烟酰胺或相关化合物的组合的新药物组合物。所述组合据信有益地影响肠道微生物丛和/或减少胃肠道炎症。在某些实施方案中，所述药物组合物被部分地或完全地释放到小肠或大肠中。

Description

用于有益地影响肠道微生物丛和/或治疗胃肠道炎症的药物 组合物
发明领域
本发明涉及含有烟酰胺或相关化合物和5-氨基水杨酸(5-ASA)或相关化合物的组合的新药物组合物和治疗方案。这些组合据信有益地影响肠道微生物丛(microbiota)。所述药物组合物可以特定地释放(例如，选择性地释放)到小肠和/或大肠中。
背景技术
许多肠壁的炎性疾病是由肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠之间的受损相互作用(impaired interaction)导致的或受其影响。这样的肠道炎症发生在人中，例如，炎性肠病(inflammatory bowel disease)(IBD)，如克罗恩病(Crohn’s disease)或溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，但也发生在其他哺乳动物中(例如，狗中的慢性自发性结肠炎(chronic idiopathic colitis))。这些疾病是基于未被完全理解的复杂的免疫学过程。
然而，肠道微生物丛的改变以及受损的相互作用在多种其他疾病中也可以是致病因素。实例包括特应性疾病，如特应性湿疹，变应性病症或哮喘(见例如，Bisgaard等2011，J.Allergy Clin.Immunol.128：646；Iebba等 2011，Dig.Dis.29：531；Abrahamsson等2012，J.Allergy Clin.Immunol. 129：434；Candela等2012，BMC Microbiol.12：95；Olszak等2012，Science 336：489)，以及具有炎性组分的代谢疾病，如动脉硬化(arteriosclerosis)以及所致的冠心病(coronary heart disease)，肥胖症或糖尿病(Ott等2006，Circulation 113：929；Koren等2011，PNAS 108Suppl 1：4592；综述见Caesar 等2010，J.Intern.Med.268：320；以及Vrise等2010，Diabetologia 53：606)。
虽然数据指示了肠道微生物丛和多种疾病之间的病理学和病理生理学关系，但是还未了解的是如何以将有益地影响相关疾病的方式影响所述微生物丛。
烟酰胺(烟酸酰胺)和所述相关的烟酸(尼克酸(niacin)，维生素B 3)已被用于治疗烟酸缺乏症(例如，糙皮病(pellagra))达数十年。已知，糙皮病可能伴有肠炎，其在施用尼克酸后得以缓解，其中治疗原理是恢复正常肠道细胞生长、分化和发展所需的维生素辅因子(Segal等1986，Int.J.Colorectal Dis.1：238；以及Clayton等1991，Eur.J.Pediatr.150：498)。
含有5-ASA的制剂也已经在IBD，尤其是在溃疡性结肠炎的治疗中使用达数十年(近来由：Sonu等2010，Gastroenterol.Clin.North Am.39：559； Klotz 2012，Arzneimittelforschung/Drug Research 62：53进行综述)。5-ASA 的作用机理仍不明晰，但认为是对免疫系统和发炎粘膜中的炎性过程的多因素影响。
发明概述
本发明的目的是提供新形式的治疗，所述新形式的治疗用于治疗和/ 或预防人和动物中与肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠之间的受损相互作用相关的疾病，其中这些疾病中的许多都与肠炎(intestinal inflammation)有关。
根据本发明，以上问题由包含5-ASA和烟酰胺或本文所述的另一种化合物的组合的药物组合物或治疗方案解决，其有益地影响肠道微生物丛和其与肠道之间的相互作用。所述组合可以以相同或单独的剂型存在，其可以同时或顺序地施用。在优选的实施方案中，施用烟酰胺和5-ASA中的一种或两者以局部地影响肠粘膜和肠道微生物(例如，另一种活性物质任选地全身性施用或仅部分地在小肠下部和/或结肠中释放)。例如，活性物质被配制成在待改变的肠道微生物丛位于所处的小肠下部和/或结肠中，优选在末端回肠和/或结肠中选择性地施用。本发明同样预期在动物体(例如，人体)内转化为烟酰胺的其它活性物质。
因此，提供这样的药物组合物，其含有烟酰胺和5-ASA。这两种物质以抗炎的和/或有益的方式彼此组合地起作用。虽然发明人不希望受理论的束缚，但据信，机制包括对小肠和/或大肠中的微生物丛的作用；这种作用可以是全部或主要地由于烟酰胺或相关化合物所致。所述组合物适合口服施用，具有活性成分的受控释放和/或延时释放以用于在小肠和/或结肠中，优选在末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力小肠下部。所治疗的示例性病症包括治疗或预防小肠的炎性疾病、大肠的炎性疾病、预防结肠癌，以及治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠道之间的受损相互作用导致的其他疾病。所述组合物也适用于在结肠或隐窝中((新)) 直肠((neo)rectal)施用以用于局部治疗大肠的炎性疾病或隐窝炎(pouchitis)。
本发明还包括利用本文所述的药物组合物治疗本文所述的一种或多种疾病和病症的方法。此外，本发明提供本文所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗本文所述的一种或多种疾病和病症。
附图简述
图1显示了激发有葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎并且用以两个剂量在饮食中混合的NAM的受控释放颗粒制剂(30或60mg/kg；分别标记为NAM 30和NAM 60)在有或没有也混合在饮食中的5-ASA的受控释放颗粒制剂 (剂量：150mg/kg)的情况下治疗的小鼠的结肠粘膜的组织学得分。*， p＜0.05，相对于对照；**，p＜0.01，相对于对照。
图2显示了从在补充含有NAM或5-ASA的受控释放颗粒的不同剂量和组合的正常饮食上的葡聚糖硫酸钠(DSS)激发小鼠的炎症、大便硬度(腹泻)和粪便中隐血的存在的宏观得分的结果组合的疾病活性指数(DAI)。*， p＜0.0001，相对于对照(DSS)；#p＜0.0001，相对于指定基线。
图3显示了图2中提呈的疾病活性指数(DAI)数据的个体参数的结果，即炎症(A)、大便硬度(腹泻)(B)和粪便中隐血的存在(C)的宏观得分。*，p ＜0.0001，相对于对照(DSS)；#p＜0.0001，相对于指示基线。
详述
本发明的核心是一种药物组合物或治疗方案，其包含(i)一种、两种或更多种选自以下的活性物质：烟酸(NA)；烟酰胺(NAM)；在动物身体(例如，人体)中转化为烟酰胺的化合物，例如，六烟碱酸肌醇酯；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)；NAD或NADP 的生物合成中的中间体，以与(ii)5-ASA或代谢成5-ASA的化合物组合，用于有益地影响肠道微生物丛；根据本发明的药物组合物优选被配制用于有益地影响肠道微生物丛。药物剂型任选地被设计用于延时释放以使其在小肠下部中，优选在末端回肠、结肠或两者中释放(例如，部分地释放，选择性地释放)。
当在本文中使用时，“小肠下部(lower small intestine)”是小肠的后半部，而“末端回肠(terminal ileum)”是回肠的后半部。
先前已证实，使用不同的受控释放和延时释放制剂在小肠下部和/或结肠中烟酰胺的局部释放具有通过影响肠道微生物丛(肠道内的所有微生物，特别是细菌的总体)的令人惊奇的抗炎效果(PCT/EP2013/062363)。这令人惊奇的效果背后的机制随后显示涉及在肠内抗微生物肽的分泌模式的烟酰胺诱导的变化，这支持正常的健康肠道微生物丛的维持和/或再生 (Hashimoto等2012，Nature 487：477)。Hashimoto等证明小鼠中色氨酸的吸收不良导致由刺激物葡聚糖硫酸钠(DSS)引发的结肠炎严重性的显著增加。色氨酸或烟酰胺的饮食补充阻止了结肠炎的此种增加。Hashimoto等证明增加的对严重结肠炎的敏感度是由于变化的肠微生物丛系所致，所述变化的肠微生物丛系当被移植到其他小鼠中时也增加受体中的结肠炎严重性。发现肠微生物丛系的有害变化是由于某些抗菌肽(AMP)，尤其是α-防御素的量显著减少所致，所述抗菌肽在末端回肠的上皮细胞中的表达主要由色氨酸或烟酰胺诱导的mTOR信号传导控制。
本发明人现在认识到，烟酰胺和5-ASA的组合具有令人惊讶的优异抗炎效果，其中这种优异抗炎效果据信是由于两种活性成分的效果叠加和/ 或这些成分的协同作用所致。在施用根据本发明的药物组合物之后，改变的肠道微生物丛具有更小的炎症促进作用或是抗炎的，因此导致和/或支持人中的IBD如克罗恩病或溃疡性结肠炎以及其他哺乳动物中的IBD(例如，狗中的慢性自发性结肠炎)的症状的明显减少。
因此，当在本文中使用时，“有益地影响肠道微生物丛”是指产生对健康，尤其是本文所述的一种或多种疾病和病症具有有益作用的肠道微生物丛的改变。例如，有益影响与病原细菌数目的减少，病原细菌与有益细菌之比的减小，微生物丛多样性的增加，微生物丛在肠中引发的炎症的量的减少，以及微生物丛的肠道型(例如，与拟杆菌(Bacteroides)，普雷沃氏菌(Prevotella)和胃球菌(Ruminococcus)相关的肠道型)的病理改变的部分或完全的恢复相关。在炎性肠病中通常被视为病原的细菌包括，例如，具有侵入性或毒力因子的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)(例如，大肠杆菌 (Escherichia coli))，具有侵入性的产硫化物的脱硫弧菌属(Desulfovibrio spp) 和梭杆菌属(Fusobacterium spp)。通常被视为有益的细菌包括来自乳杆菌 (Lactobacillus)，双歧杆菌(Bifidobacterium)和Faecalibacterium属的物种，如干酪乳杆菌(L.casei)，植物乳杆菌(L.plantarum)和F.prausnitzii。对炎性肠病中肠微生物丛的最近的综述见Manichanh等2012，Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.9：599。
因为慢性肠道炎症显著增加发展出结肠癌的风险(综述见例如，Ullman &Itzkowitz 2011，Gastroenterology 140：1807)，因此在慢性或复发性肠道炎症的情况下，使用根据本发明的组合物也能够预防结肠癌。
已证明通过建立或重新建立正常肠微生物丛或通过补充有益细菌的治疗干预在不同的疾病模型中以及在相应的人疾病中是有效的。例如， Olszak等(Science 2012，336：489)最近证明，在IBD或哮喘的无菌鼠模型中，通过给新生小鼠移植正常微生物丛可以防止不变的自然杀伤T细胞在患病器官中的病理积累。在不同的疾病中，研究已经证明益生元、益生菌或合生元的有益作用。例如，乳杆菌可以降低肥胖症中的血液胆固醇水平，但是机制仍然不完全清楚(Caesar等综述，2010，J.Intern.Med.268：320)。在炎性肠病中，某些益生菌如VSL#3(短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)，长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)，婴儿双歧杆菌 (Bifidobacterium infantis)，嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)，类干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)，德氏乳杆菌保加利亚亚种(Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgaricus)和唾液链球菌嗜热亚种(Streptococcus thermophilus)的混合物)在有限数目的临床研究中已被成功使用。看起来，补充至少若干细菌菌株通常是提供明显的治疗益处所必需的。复合细菌干预的显著功效的目前的一个实例是针对艰难梭菌(Clostridium difficile)的大便移植物的成功使用(van Nood等2013， New Engl.J.Med.368：407)。然而，通过采用肠自身信号传导机制来有益地影响并且理想地标准化内源性肠道微生物丛且因此特有的肠道微生物丛，本发明使用了比完整的微生物生态系统移植更微妙的方法。
因为病理肠道微生物丛的变化也可能在来源于特应性疾病的多种其他疾病以及在具有炎性组分的代谢疾病中发挥致病性作用，所以治疗和/ 或预防此种疾病也在本发明的范围内。特别地，以下疾病是所述适应证的实例：
-皮肤：过敏，特应性湿疹，银屑病；
-肺：囊性纤维化(cystic fibrosis)，哮喘，COPD；
-血管：冠心病，动脉硬化，动脉粥样硬化；
-内分泌系统：糖尿病，肥胖。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及特异性、局部使用5-ASA和烟酰胺(以及相关的活性物质)的组合用于局部影响肠粘膜和肠道微生物丛、肠道炎症，以及直接治疗肠粘膜。优选的是至少NA/NAM活性化合物(特别是NAM)用于局部效力(局部有效性，topicalefficiency)，而在许多情况下，甚至更优选的是NA/NAM-活性化合物和5-ASA二者都用于局部效力。
当在本文中使用时，术语“局部效力(topical efficacy)”是指在药效学意义上的局部作用，并因此是指局部的(而非全身性的)靶向药物。因此，局部效力意指对其中例如药物应递送其直接治疗和/或预防作用并且不是或仅低程度地进入循环系统，例如，由此不会引起任何或仅低的全身作用的位置是特异性或选择性的活性物质的局部治疗和/或预防。在这方面，本发明的局部效力也截然不同于肠内(在消化道中)和血管内/静脉内(注射到循环系统中)施用。相比于旨在高全身性可得性的组合物，组合物的局部效力也可以特征在于至活性物质全身性水平增加的更长的潜伏时间。用于局部释放的这样的潜伏时间可以与本领域已知的经肠时间相关(参见，例如， Davis等1986，Gut 27：886；Evans等1988，Gut 29：1035；Kararli 1995， Biopharm.Drug Dispos.16：351；Sutton 2004，Adv.DrugDeliv.Rev. 56：1383)。例如，在胃排空的可变时间后(取决于剂型和饲喂状态，并且范围为从少于1小时至大于10小时)，经小肠时间对于整个制剂和研究是相当恒定的，通常3-4小时(Davis等1986，Gut 27：886)。因此，禁食患者中的示例性潜伏时间将是至少2小时，在该时间制剂到达小肠下部并且全身性水平会开始升高。特别地，在本发明的上下文中，局部效力优选是指活性物质(例如，NA/NAM组分)和/或其代谢物的血液和/或血浆和/或血清水平不超过高于在用药之前在相同个人中测量的水平的两个数量级(优选一个数量级)的水平。备选地或另外地，局部效力可以以相同方式和在相同条件下依据相对于纯施用相同量的活性物质(没有制剂)的至少50％、60％、 70％、80％、90％或甚至95％或更高的血液和/或血浆和/或血清水平的减少来表示。
尽管根据本发明优选所述药物组合物在仅仅一个制剂中包含5-ASA 组分和NA/NAM组分二者，但是可以有益的是，使两个单独的药物组合物各自包含所述活性成组分(5-ASA组分或NAM/NA组分)中的仅一种以在治疗方案下一起施用。必须注意的是，这样的一组药物组合物(要在治疗方案下一起施用)也是对于根据本发明的药物组合物的这种施用的按惯常定义。
在这方面中，本发明还包括本发明的活性物质的组合制剂，如5-ASA 组分和NA/NAM组分的可变剂量组合或固定剂量组合。本文中描述的组合可以以相同或单独的剂型存在，其可以同时或顺序地施用。即使在同一剂型中，5-ASA组分和NA/NAM组分可以是物理分隔开的。
当在本文使用时，所述术语“可变剂量组合”是指两种或更多种活性物质的药物/药物组合，由此这些物质中的每一种以单独的药物组合物的形式施用，例如，两个单个剂型，该单独的药物组合物可以通过连续或随后施用方案一起施用。例如，5-ASA以其任何合适剂量的药物组合物可以与烟酰胺以其任何合适剂量的单独的药物组合物一起、连续或随后地施用。因此，一种活性物质，例如，5-ASA的可变剂量，可以与另一种活性物质，例如，烟酰胺的可变剂量组合。这些可变剂量组合可以使用常规可用的药物组合物或者也可以通过经由复配的定制复方用药而实现。
相比于可变剂量组合，固定剂量组合是这样的组合药物，其是包含在单一剂型中组合的两种或更多种活性药物成分例如活性物质的制剂，其以某种相应的固定剂量制备和分布。固定剂量组合大多是指具有药物(活性物质)的预定组合和相应剂量的大量生产的产品(与经由复配的定制复方用药相反)。
局部使用显著不同于所述活性物质的常规用途，在常规用途中，这些物质被吸收并且应该在全身起作用。由于其新的抗炎作用和/或其改变肠道微生物丛的作用，因此烟酰胺(以及本文所述的其他化合物)与5-ASA组合适合作为用于治疗小肠和/或大肠的炎性疾病的活性物质。具体情况包括治疗肠道炎症，预防结肠癌，以及治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他疾病。优选地，这些活性物质和组合被用于药物制剂中，所述药物制剂防止最大可能量的活性物质被身体在小肠上部吸收并且相反地实现在待改变的肠道微生物丛所处的小肠下部和/或结肠，优选末端回肠或结肠中的释放(例如，受控释放和/或延时释放)(例如，活性物质被选择性地释放在小肠下部和/或结肠中，优选在末端回肠和/或结肠中)。
在一个实施方案中，施用烟酰胺(或相关化合物)以局部(局部地)影响肠粘膜而施用5-ASA(或相关化合物)以使使全部或部分在胃、小肠或大肠的任何地方(例如，结肠)中释放。5-ASA也可以，例如根据已知制剂，如乙基纤维素包衣(例如，PENTASA)、多基质技术(例如，LIALDA)和肠溶包衣(例如，甲基丙烯酸聚合物和共聚物如在APRISO，ASACOL，ASACOL HD中)被配制以控制释放。
特别地，本文所述的组合因此适合于在药物中使用，所述所述药物用于治疗克罗恩病(Crohn’s disease)，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)，隐窝炎 (pouchitis)，以及大肠的慢性病或大肠的炎症，改道性结肠炎(diversion colitis)，传染性肠炎(infectious enteritis)，抗生素相关性腹泻 (antibiotic-associated diarrhea)如艰难梭菌相关性腹泻，传染性结肠炎 (infectious colitis)，憩室炎(diverticulitis)和通过放射，抗生素，化疗剂，药物产品或化学品形成的炎症，并且用于预防结肠癌和治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他疾病。
要求保护的物质同样可用于治疗或预防人和其他动物(尤其是家养动物和有用的动物)中的具有相似起源的疾病。此种动物的实例有狗，猫，马，骆驼或牛，而没有特别的限制。
活性物质，即，烟酰胺，可以以市场上可获得的任何形式，例如，由 Merck KgaA生产的形式使用。
作为除了烟酸或烟酰胺以外的NA/NAM组分，其他相关化合物可以作为活性物质用于本文所述的发明中。例如，在人或动物体内转化为这些试剂中的一种(例如，通过水解、代谢)的化合物是合适的，如烟酸酯(例如，六烟碱酸肌醇酯)。此外，可以使用合成烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)或 NAD磷酸(NADP)中的中间体，如N-甲酰犬尿氨酸，L-犬尿氨酸，3-羟基-L-犬尿氨酸，3-羟基邻氨基苯甲酸酯，2-氨基-3-羧基粘康酸酯半醛，喹啉酸酯，和β-烟酸盐D-核糖核苷酸。其他实例包括NAD和NADP。
作为除了5-ASA之外的5-ASA组分，其他相关化合物可以作为活性物质用于本文所述的发明中。例如，在人或动物体内转化为5-ASA(例如，通过水解、代谢)的化合物是合适的，如前药柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine) 和巴柳氮(balsalazide)。
含有5-ASA和烟酰胺(或上述其他物质之一)的药物组合物可以优选经口使用(例如，在活性物质延时释放的情况下)或也优选经由直肠施用模式施用(例如，灌肠剂或栓剂)。活性物质特别是烟酰胺的递送位点优选地是小肠的下部和/或结肠以用于抑制炎性过程，并且因此从根本上不同于追求在有机体中的最大吸收和代谢以及因此的全身作用的施用模式(其例如，利用烟酰胺用于治疗糙皮病)。此外，根据本发明的施用模式和根据本发明的剂量使发生副作用(例如，如有关更大剂量的烟酰胺的全身施用所述的)的可能性最小化。
为了制备对末端回肠和/或结肠中的肠道微生物丛具有抗炎和/或改变作用的活性物质组合的经口施用的制剂，因此有利的是使用受控和/或延时的释放模式。与用于最佳补充有烟酰胺的常规(在某些情况下也是延时的) 释放模式(例如在糙皮病的情况中)形成对比的是，本发明的某些实施方案部分或基本上避免了在胃部以及在小肠上部的吸收。
为了治疗克罗恩病或溃疡性结肠炎，口服和/或直肠施用模式(例如，作为灌肠剂)是合适的。为了治疗隐窝炎，在溃疡性结肠炎的情况中，直肠施用(例如，作为灌肠剂)是优选的。其也可以被口服施用上述口服制剂支持，例如，延时释放制剂。对于任何其他形式的结肠炎的对症疗法，可以选择口服和直肠施用两者来用于肠道微生物丛的治疗性改变。口服施用对于预防结肠癌(尤其是在溃疡性结肠炎的情况中)以及对于治疗和/或预防部分或基本上由肠道微生物丛的变化和/或肠道微生物丛和肠之间受损的相互作用所致的其他疾病是优选的。
对于口服施用，由于特殊的盖伦制剂(galenics)所致而控制和/或延时活性物质的释放的具体剂型(所谓的受控释放，缓慢释放或延时释放形式)是尤其合适的。这样的剂型可以是简单的片剂并且也可以是包衣片剂，例如，薄膜片剂或糖衣丸。片剂通常是圆的或双凸的。允许片剂被分开的长方形片剂形式也是可能的。此外，当适当时，粒剂、椭球剂(spheroid)、丸剂或微胶囊是可能的，其被填充在小袋或胶囊中。
术语″延时释放″优选涉及在一段延时后释放活性成分的药物制剂。在某些实施方案中，所述延时足以使得制剂中的至少部分的活性物质在小肠下部(例如，末端回肠)和/或结肠中释放。
术语″受控释放″优选是指在延长的时间内(时间依赖性释放)和/或在某些生理条件下(例如pH-依赖性释放)释放或递送一种或多种活性成分的药物制剂或其组分。在某些实施方案中，所述时间期或根据生理条件(例如 pH)的释放足以使得制剂中的至少部分的活性物质在小肠下部(例如，在末端回肠中)和/或结肠中释放。
所述延迟和/或延时释放和/或受控释放，例如，通过耐受胃液并且取决于pH而溶解的包衣，通过微纤维素和/或多基质(MMX)技术，通过使用不同的载体基质或这些技术的组合而有利地实现。实例包括用于受控和/ 或延时释放的、含有在多种混合物中的丙烯酸和/或甲基丙烯酸聚合物的薄膜包衣。例如，活性物质可以被包含在微晶纤维素或明胶的常规基质中，或利用MMX技术，其用提供活性物质的延时释放的材料涂覆。活性物质可以在大体积的胶囊(例如，含量为0.68ml的明胶胶囊)中施用，所述胶囊通过已知方法包衣。合适的包衣剂有水不溶性蜡如巴西棕榈蜡(carnauba wax)，和/或聚合物，如聚甲基丙烯酸酯(例如，商品名为
Figure BDA0001010471590000101
的聚(甲基)丙烯酸酯产品组合，尤其是
Figure BDA0001010471590000102
L 30 D-55(具有甲基丙烯酸作为官能团的阴离子聚合物的水性分散体)，
Figure BDA0001010471590000103
L 100-55(其含有基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物)，
Figure BDA0001010471590000104
L 100或L 12，5或S 100或S 12，5(基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物)，或
Figure BDA0001010471590000105
FS 30 D(基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水性分散体)；Evonik IndustriesAG，Essen，Germany)以及水不溶性纤维素(例如，甲基纤维素，乙基纤维素)。当合适时，在涂层材料中也可以包含水溶性聚合物(例如，聚丙烯吡咯烷酮)，水溶性纤维素(例如，羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素)，乳化剂和稳定剂(例如聚山梨醇酯 80)，聚乙二醇(PEG)，乳糖或甘露醇。
例如，
Figure BDA0001010471590000111
S和L化合物(例如，
Figure BDA0001010471590000112
L/S 100)的组合在pH＞ 6.4(出现在末端回肠中)实现根据本发明的活性物质的受控释放。也可以想到将
Figure BDA0001010471590000113
制剂及其混合物(L、S和R化合物)进一步用于封装活性物质，并且因此可以通过在特定pH值的受控释放实现在整个胃肠道的所选部分的局部使用。采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊和最近开发
Figure BDA0001010471590000114
聚合物的肠靶向的系统研究由Cole等在2002年公布(Int.J. Pharm.231：83)。
药物组合物也可以含有其他药物赋形剂物质，如粘合剂，填料，助流剂，润滑剂和流动调节剂。当合适时，根据本发明的化合物可以与其他活性物质以及药物组合物中的常规赋形剂配制在一起，所述赋形剂例如有，滑石，阿拉伯树胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，可可脂，水性和非水性载体，动物或植物来源的脂质组分，石蜡衍生物，二醇(尤其是聚乙二醇)，多种增塑剂，分散剂，乳化剂和/或防腐剂。
为了制备用于直肠施用的灌肠剂或栓剂，活性物质的制剂可以被溶解在合适的溶剂中并且根据已知的药学方法被进一步加工成灌肠剂或栓剂。
对于烟酰胺和相关活性物质，在口服施用的情况下，成品剂型中的活性物质含量为1-5000mg，如1-3000mg，优选10-1000mg；灌肠剂和/或栓剂可以含有10mg至5000mg的量的活性物质。取决于炎性疾病的强度和严重度，所述剂型每天被施用一次或若干次或以医生所选的另一种给药方案施用。对于成人，烟酰胺的日剂量通常为50mg-2g，如50-200mg或500mg-2g。
对于5-ASA，在口服使用的情况下，成品剂型中的活性物质的含量为 1-5000mg，1-3000mg，优选10-1500mg；灌肠剂和/或栓剂可以含有10mg 至5000mg的量的活性物质。取决于炎性疾病的强度和严重程度，所述剂型每天施用一次或若干次或以医生所选的另一种给药方案施用。对于成人，5-ASA的每日剂量通常为500mg-5g，如1-4.8g。
当在本文中使用时，术语″治疗(treatment)″、″治疗(treat)″和″治疗(treating)″是指逆转，减轻本文所述的疾病或病症或其一种或多种症状，推迟其发作，或抑制其进展。在一些实施方案中，可以在已经发展出一种或多种症状后施用治疗。在其他实施方案中，可以在不存在症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状发作前向易受影响的个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)。也可以在解决症状之后继续治疗，例如以防止或推迟其复发。
当在本文中使用时，术语“预防(prophylaxis)”和“预防(prevent)”是指与未被治疗的对照群体相比，推迟疾病或病症或其一种或多种症状的发作或降低其发展的可能性。
本文所述的发明的另一方面是在遗传和/或微生物学数据以及被治疗的个体的具体需求的基础上有效使用要求保护的药物。对个体对于所有类型的疾病(特别地同样地，肠道微生物丛和肠之间的相互作用受损的疾病) 的遗传体质以及对药物遗传学的新的认识指示，包括对相关风险基因以及编码与药物和/或其代谢物和/或其下游效应物相互作用的细胞表面受体，转运蛋白，代谢酶或信号转导蛋白的基因进行遗传分析的基于证据的个性化医学，可以关于本文所述的药物的使用类型，施用模式，使用时间，剂量和/或给药方案贡献信息和改进。可以得益于此种个性化治疗的个体包括具有减少的血清色氨酸，改变的B0ATl表达(例如，在肠上皮细胞中)和 B0ATl多态性。这类似地适用于分析肠道微生物丛，尤其是当大便样品指示微生物丛的变化时。本发明因此也包括使用合适的遗传和/或微生物学测试方法来鉴别对根据本发明的药物特别敏感的个体和/或使根据本发明的药物的使用适应于个体情况。这也包括根据个体的遗传学和微生物学性质特别地以不同的施用模式来使用与不同的物质(烟酰胺和/或相关活性物质) 组合的5-ASA。为了这些目的，可能的是使用实验室测试和/或合适的测试试剂盒以及测量方法、设备和/或医生、使用者和/或患者采用的试剂盒，例如，以采集大便样品或分析血液、尿液或其他体液中的合适的参数。
实施例
存在可变的可能性来有利地开发或进一步开发本发明的教导。为此，参考以代表性的方式描述本发明的以下实施例。
实施例1：
为了表征受控释放制剂中的5-ASA和烟酰胺(NAM)对于两种物质靶向递送至肠上皮的组合作用，在小鼠中的葡聚糖硫酸钠(DSS)结肠炎模型中进行了研究。在此研究中，受控释放颗粒制剂以两个不同剂量(30mg/kg 和60mg/kg)进行测试。作为对于5-ASA的代表性受控释放制剂，单独地和与NAM颗粒组合地使用5-ASA颗粒(
Figure BDA0001010471590000131
FerringPharmaceuticals，Saint-Prex，Switzerland)。
NAM的受控释放制剂是具有25％烟酰胺，70％磷酸氢钙和5％聚维酮 K30的颗粒。平均粒度为234μm。之后利用Ethylcellulose 7对所述颗粒进行薄膜涂覆以实现30％重量增加和640μm的平均粒度。过滤除去粒度小于355μm的颗粒。对照颗粒用等量的磷酸氢钙代替NAM。
将＞12周龄的雄性C57BL/6J小鼠(无特殊病原体；Charles River Laboratories，Saint-Germain-sur-l’Arbresle，France)放入测试设施中并且驯化1周。驯化阶段期间的饮食为饮食A4，其由SAFE(Scientific Animal Food and Engineering(科学动物食品和工程)，Augy，France)生产。在驯化后，将饮食变成定制的不含色氨酸或烟酸或烟酰胺的饮食(无Trp/Nia/NAM饮食)，其由Ssniff(Soest，Germany)生产。无Trp/Nia/NAM饮食作为粉末被供应，所述粉末被用于制备不具有颗粒(对照)，具有NAM颗粒、5-ASA 颗粒或NAM和5-ASA颗粒的组合的食物丸剂。颗粒被均匀地分散在饮食中。利用最小量的无菌水制成具有大约2cm长度和1cm直径的食品丸剂，将其在-20℃以一次用等分试样冷冻，用于存储并且每日新鲜解冻用于饲喂小鼠。食品丸剂的颗粒含量被限定如下，计算基础为30g体重，并且每日食物摄取为3g。
5-ASA颗粒(5-ASA的目标剂量：150mg/kg体重；5-ASA含量：52％)： 3g食物中需要4.5mg 5-ASA；3g食物中需要8.65mg的颗粒；每kg食物添加2.88g的颗粒。以相似的方式计算其他颗粒的固定剂量。
NAM颗粒(NAM的目标剂量：30或60mg/kg体重；NAM含量： 19.1％)：对于30mg/kgNAM，1.57g的颗粒/kg的食物；对于60mg/kg NAM，3.14g的颗粒/kg的食物；对于120mg/kgNAM，6.28g的颗粒/kg 的食物。
施用具有或不具有颗粒的无Trp/Nia/NAM饮食，直至小鼠死亡。在 10天的无Trp/Nia/NAM饮食后，用在饮水中的1.5％DSS(TDB Consultancy，Uppsala，Sweden)激发小鼠达5天，并且在又过了3天(期间给所述小鼠供应正常饮水)后将其处死。
进行治疗方案，六个组，每组15只小鼠，其被如下处理：
第1组：对照食品。
第2组：饮食中NAM颗粒(最终剂量：30mg/kg体重)。
第3组：饮食中NAM颗粒(最终剂量：60mg/kg体重)。
第4组：饮食中5-ASA颗粒(最终剂量：150mg/kg体重)。
第5组：饮食中NAM颗粒(最终剂量：30mg/kg体重)+饮食中5-ASA 颗粒(最终剂量：150mg/kg体重)。
第6组：饮食中NAM颗粒(最终剂量：60mg/kg体重)+饮食中5-ASA 颗粒(最终剂量：150mg/kg体重)。
在结束后，根据Dieleman等1998(Clin.Exp.Immunol.114：385)进行组织学水平的炎症和结肠病变的评价。得分包括以下参数：炎症的严重程度，其扩散(参与百分数)和在整个结肠中隐窝受损的存在。
如图1中所示，具有NAM颗粒或5-ASA颗粒的单一疗法仅导致朝着组织学改善的趋势，而它们的组合却导致了显著的治疗效果(*，对于30 mg/kg NAM+5-ASA，p＝0.04；**，对于60mg/kg NAM+5-ASA，p＝ 0.005)，这证实了在这种相当苛刻的环境中两种活性物质的组合治疗效果。令人惊奇的是单独的5-ASA的作用得以提高，因为所施用的剂量是这种 DSS结肠炎模型的优化剂量。
实施例2：
在第二项和显著更大的研究中，NAM和5-ASA受控释放颗粒再次用于鼠类DSS结肠炎模型(参见实施例1)以确认在一个低剂量(30mg/kg)的 NAM的抗炎性能以及考察在第一项研究中没有施用的两个更高剂量(120 或240mg/kg)。
特别地，该第二项研究旨在考察与次优剂量的5-ASA颗粒(75mg/kg，代替最佳剂量150mg/kg)组合的NAM的潜在协同抗炎性能。
与实施例1中描述的第一项研究的一个非常重要的差异是这样的事实，即小鼠接受具有正常水平的色氨酸、烟酸和烟酰胺的正常食物(SAFE 饮食A4；Scientific AnimalFood and Engineering，Augy，法国；参见实施例 1)。因此，在该第二项研究中观察到的任何效果不能归因于对NA/NAM/Trp 饥饿小鼠的NAM的补充。
1.材料和方法
1.1.测试系统和实验设计
在本研究中，使用与实施例1中相同的C57BL/6J小鼠中的DSS结肠炎模型，但有一些小的改变：使用2.5％DSS来提供更强的DSS激发。使动物驯化一周，以稳定其微生物丛，随机分成如下表1所示的9个不同的组，然后在不同的饮食上保持10天(第-10天至第-1天)，之后通过饮水中的DSS诱发结肠炎(第0天至第6天)，接着是利用正常饮水的清除期(第6 天至第9天)。所有的组都接收2.5％DSS。
表1
Figure BDA0001010471590000151
1.2.用药、食物和活性物质的规格
表2：
Figure BDA0001010471590000161
5-ASA颗粒与实施例1中的相同。它们的5-ASA含量为52％(一个颗粒重0.5mg并含有0.26mg的5-ASA)。5-ASA颗粒与普通食物混合以制备单次使用食物等分式样，将其冷冻储存在-20℃并在每日解冻之后饲喂小鼠。所述食物等分式样具有0.75mg/g食物或1.5mg/g食物的5-ASA含量，分别导致每日摄入2.25mg或4.5mg 5-ASA(在3g食物中)和75或150mg/kg体重的5-ASA的剂量(对于30-g小鼠)。为了每天施用所需剂量的5-ASA，小鼠必须利用～2倍量的具有52％5-ASA含量的5-ASA颗粒剂进行用药 (即，150mg/kg体重的5-ASA剂量，或4.5mg/小鼠需要288mg/kg的每日颗粒摄取或8.65mg/小鼠)。因此，食物用2.88g颗粒/kg食物(对于150mg/kg 剂量)或1.44g/kg(对于75mg/kg剂量)进行制备。
本实施例的NAM颗粒是由同一制造商并以实施例1中类似的制剂(直径：0.355-0.500mm；NAM含量：19.1％)生产。三种食物以如上所述具有5-ASA颗粒的食物的类似方式制备。为了施用每天所需的NAM剂量，小鼠必须利用～5倍量的具有19.1％NAM含量的颗粒进行用药(例如， 30mg/kg体重的NAM剂量或0.9mg/鼠的NAM需要157mg/kg的每日颗粒摄取或4.71mg/小鼠)。因此，对于三个剂量组的食物制备如下进行：对于 30mg/kg剂量组1.573g颗粒/kg食物，对于120mg/kg剂量组6.28g颗粒/kg 食物和对于240mg/kg剂量组12.56g颗粒/kg食物。
对于对照组，不具有颗粒的食物以与如上所述的含颗粒食物制剂相同的方式进行处理，以便排除制剂人为因素。
1.3.疾病活性指数参数的分析和评分
在安乐死后，对结肠进行分析并使用基于Melgar等2005(Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.288：G1328)的改编DAI系统对疾病活性指数(DAI；得分0-9)进行评分。由于没有观察到可见的血液，所以改变根据Melgar等的血液评分参数以对通过ColoScreen测试(Helena Laboratories， Beaumont，TX，USA)检测的粪便中的隐血的信号强度评分。这种信号强度评分由对样品身份不知情的两名研究者独立地进行。
表3
Figure BDA0001010471590000171
1.4.统计分析
使用ANOVA检验，在StatXact软件(Cytel，Cambridge，MA，USA)中，对两个独立样品分析所有的对比。如果p值为＜0.05，则认为差异是统计学显著性的。
2.结果与结论
无死亡记录。
利用150mg/kg 5-ASA的剂量组根据现有技术在这种模型中代表了最佳治疗并用作参考治疗组。
如图2中所示，疾病活性指数通过所有的治疗被高度显著地(p＜0.0001) 减小。令人关注的是，5-ASA剂量从75mg/kg加倍至150mg/kg导致DAI 更强地减小，而NAM治疗从30至240mg/kg在DAI中没有显示剂量响应。这与从实施例1中描述的第一项研究的结果良好吻合。然而，与5-ASA的 75mg/kg的次优剂量组合的不同剂量的NAM一致地且在所有参数上(图3)，相比于单独的30mg/kg NAM或单独的75mg/kg 5-ASA的基线，对于 30mg/kg NAM和75mg/kg 5-ASA的最佳组合，显示具有高度显著差异的反剂量效应。这表明先前未知的超出仅仅相加效应的效力的真正协同机制。在下表4中，总结了相比于对照组的百分比化的DAI改进。
表4
％DAI改进，相对于DSS
150mg/kg 5-ASA 43
75mg/kg 5-ASA 28
240mg/kg NAM 40
120mg/kg NAM 40
30mg/kg NAM 39
240mg/kg NAM+75mg/kg 5-ASA 49
120mg/kg NAM+75mg/kg 5-ASA 57
30mg/kg NAM+75mg/kg 5-ASA 79
表5列出了相对于对照组(DSS)的基线、单独的30mg/kg NAM(NAM 30)、单独的75mg/kg 5-ASA(5-ASA 75)或单独的150mg/kg 5-ASA(5-ASA 150，作为现有技术参照治疗)的最有效的组合治疗(30mg/kg NAM和75 mg/kg 5-ASA；缩写NAM 30+5-ASA 75)的p值。
表5
Figure BDA0001010471590000181
DAI的高度显著性减小基于用于判断肠道炎症的以下三个重要参数：
1.代表炎症、溃疡和/或水肿的存在和数量的宏观炎症得分表明，所有治疗或多或少地强烈且高度显著性地(p＜0.0001)减少DSS诱发的炎症 (图3A)。这里，观察到了NAM的轻微剂量依赖效应，而两个5-ASA剂量显示没有差异。至于其它参数，检测到相比于所有基线的30mg/kg NAM 和75mg/kg 5-ASA的最优组合的显著性协同改进(图3A；表5)。
2.粪便硬度(腹泻)通过不同的NAM剂量或单独的75mg/kg的5-ASA 剂量几乎没有改进，仅利用150mg/kg 5-ASA剂量的最佳治疗下显示显著作用(图3B)。相反，NAM和75mg/kg5-ASA的不同组合显示出显著的且相反剂量依赖效应，最终达到相比于所有基线的30mg/kgNAM和75mg/kg 5-ASA最优组合的高度显著性的协同优越性(图3B；表5)。在这一组中，小鼠甚至具有正常大便。
3.在实体剖检当天，对每只小鼠分析了粪便中血液的存在。由于没有观察到可见的血液，所以测量了隐血的存在。在对照DSS组中，在所有小鼠的粪便中发现了隐血(图3C)。如预期的，相比于对照小鼠，在以其 150mg/kg最佳剂量施用的5-ASA的情况下观察到强且显著的效果(53％对100％的粪便中具有血液的小鼠)。类似于用于DAI评分测试的其他参数，测量了相比于所有基线(除了高度有效的150mg/kg 5-ASA)的30mg/kg NAM和75mg/kg5-ASA最优组合的显著的协同改进(图3C；表5)。
总之，确认了在第一项研究(实施例1)中观察到的在低剂量(30mg/kg) 的NAM的保护效力，并且5-ASA的明显次优剂量(75mg/kg)与不同的NAM 剂量的组合导致了相对于所有相关基线的高度显著性的、甚至令人激动的协同改进。由于与NAM的剂量关系是相反的，所以所观察到的协同作用并不归因于相加剂量效应，而是在最重大意义上的出乎意料的协同作用。此外，本发明的制剂和组合即使在食物中正常水平的色氨酸和/或NA和/ 或NAM的情况下都是有效(参见实施例1)的事实清楚地表明，NAM和/ 或NAM和5-ASA的组合的保护效力并非仅仅由于饮食中补充NAM所致。
以上实施例用于解释本发明，而不意在限制范围。

Claims (17)

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含以下的组合：(i)一种或多种选自以下的活性物质：烟酰胺；在动物或人体内转化成烟酰胺的化合物，其选自由烟酸酯和/或烟酸组成的组；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)；烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)；生物合成NAD或NADP中的中间体，其选自N-甲酰犬尿氨酸，L-犬尿氨酸，3-羟基-L-犬尿氨酸，3-羟基邻氨基苯甲酸酯，2-氨基-3-羧基粘康酸酯半醛，喹啉酸酯，和β-烟酸盐D-核糖核苷酸；和(ii)5-氨基水杨酸或其水解和/或代谢成5-氨基水杨酸的前药,其选自由柳氮磺胺吡啶和巴柳氮组成的组；
且其中所述药物组合物被配制成用于有益地影响肠道微生物丛和其与肠道之间的相互作用，且其中所述药物组合物被配制成用于口服施用，利用活性成分的延时释放和/或受控释放以用于在末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力，选择性地释放至少所述(i)的活性物质以用于在待改变的肠道微生物丛位于的小肠下部、末端回肠和/或结肠中的局部效力。
2.权利要求1所述的药物组合物，其被配制成用于有益地影响肠道微生物丛和其与肠道之间的相互作用，其中所述药物组合物被配制成选择性地释放至少所述(i)的活性物质以用于在待改变的肠道微生物丛位于的末端回肠和/或结肠中的局部效力。
3.权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含烟酰胺，其中所述烟酰胺被配制成选择性地在待改变的肠道微生物丛位于的小肠下部、末端回肠和/或结肠中释放。
4.权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物包含烟酰胺，其中所述烟酰胺被配制成选择性地在待改变的肠道微生物丛位于的末端回肠和/或结肠中释放。
5.权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包含5-氨基水杨酸和烟酰胺的组合，其被配制成用于有益地影响所述肠道微生物丛和其与肠道之间的相互作用，其中所述药物组合物被配制成选择性地释放所述活性物质以用于在待改变的肠道微生物丛位于的末端回肠和/或结肠中的局部效力。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成用于口服施用，利用所述活性成分的延时释放以用于在待改变的肠道微生物丛位于的小肠下部、末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成用于口服施用，利用所述活性成分的延时释放以用于在待改变的肠道微生物丛位于的末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成用于口服施用，利用所述活性成分的受控释放以用于在待改变的肠道微生物丛位于的小肠下部、末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成用于口服施用，利用所述活性成分的受控释放以用于在待改变的肠道微生物丛位于的末端回肠和/或结肠中的特异性局部效力。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物被配制成用于口服施用，用于治疗或预防小肠的炎性疾病和/或大肠的疾病和/或用于预防结肠癌和/或用于治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠之间的受损相互作用所致的其他疾病。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其被配制成具有延时释放和/或受控释放。
12.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述口服施用被配制成每个成品剂型1-3000mg烟酰胺和1-3000mg 5-氨基水杨酸的活性物质含量。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述口服施用被配制成每个成品剂型10-1000mg烟酰胺和10-1500mg 5-氨基水杨酸的活性物质含量。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，
(a)其用于治疗或预防炎性肠病，
(b)其用于治疗或预防结肠癌，或
(c)其用于治疗或预防由肠道微生物丛的变化和/或在肠道微生物丛和肠之间的受损相互作用所致的其他身体器官的疾病。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病或隐窝炎。
16.权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合被配制成以相同剂型或以单独的剂型施用。
17.权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性物质被配制成同时或顺序地施用。
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