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CN105777656B - 萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物 - Google Patents

萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物 Download PDF

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CN105777656B CN201410826075.5A CN201410826075A CN105777656B CN 105777656 B CN105777656 B CN 105777656B CN 201410826075 A CN201410826075 A CN 201410826075A CN 105777656 B CN105777656 B CN 105777656B
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Abstract

本发明提供化合物N‑[4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑[3‑(乙氧基)‑6‑喹唑啉基]‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型，其具有稳定的形态和确定的熔点，化学稳定性好，耐高温和光照，适于制药用途。

Description

萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物 组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及萘普替尼对甲苯磺酸盐结晶水合物的新晶型。
背景技术
式(1)的化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物适用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病，例如癌症。
该化合物是酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体的抑制剂并可用来治疗或预防与酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体有关的疾病，如癌症，特别是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、顽固性非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、脑瘤或颈部癌症。
发明内容
本发明的一个目的是提供N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物的一种新晶型，其结晶的特征通过熔点、X-射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TG)、红外光谱(IR)、元素分析进行了表征，该晶型具备制备固体药物制剂所需要的性能。
本发明的第二个目的是提供N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物新晶型的制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有所述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物新晶型的药物组合物。
本发明人在制备所述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物的过程中，通过重结晶的方法对该物质粗品进行结晶，获得2个结晶水的新晶型，即β晶型。通过对该结晶进行熔点测量、X-射线粉末衍射、DSC、TG、IR、元素分析等检测和分析，确证获得的结晶是一种新型的结晶，称为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐2个结晶水的β晶型。
根据本发明的一方面，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型，当用Cu辐射源进行X-射线粉末衍射时，所述的β晶型包括在位于2θ为5.0±0.2、5.6±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2(°)的特征衍射峰，这些峰的相对强度(I/I0)均大于或等于15％。更进一步地，所述结晶在X-射线粉末衍射中还可以进一步包含位于2θ为6.0±0.2、10.1±0.2、12.1±0.2、15.6±0.2、17.0±0.2、21.8±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2、和26.5±0.2(°)的特征衍射峰，这些峰的相对强度均大于或等于7％(见图1)。
其中“±0.2”为允许的测量误差范围。
本发明的β晶型可以通过X-射线粉末衍射图谱进行表征。其特征在于其X射线粉末衍射图谱具有上述2θ°表示的特征峰，其相对强度接近下列数值：
此处的术语“接近”是指相对强度测量值的不确定性。本领域技术人员理解相对强度的不确定性非常依赖于测量条件。相对强度的不确定性非常依赖于测量条件。相对强度值可以例如在±25％范围内改变或优选在±10％范围内改变。
上述β晶型具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。
本发明采用差示扫描量热(DSC)技术对N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型进行表征(见图2)，其中具有差示扫描量热的吸热最大值在130℃。该吸热过程在DSC谱图上表现为一吸热峰；
本发明采用热重分析技术对N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型进行表征(见图3)，其中其特征在于热重谱图(TG)显示在195℃失重2.8％，说明该温度下有结晶水失去。
本发明的2个结晶水合物的β晶型的红外图谱如图4所示，其中在3422、3265、3048、2732、1691、1638、1576、1545、1524、1498、1453、1400、1369、1326、1273、1221、1160、1121、1069、1034、1011、952、926、883、816、779、711、684、654、569、537cm-1有较强吸收峰。
本发明的β晶型的元素分析数据与理论值吻合(相差±0.3％以内)，进一步确证该化合物含有2个结晶水(见下表)。
根据本发明的另一方面，制备上述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型的方法包括：将N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐粗品，加入到C1-C4烷基醇和水的混合溶剂中或加入到C3-C4烷基酮和水的混合溶剂中，加热回流至溶解；溶液澄清后开始降温，至析出固体，过滤收集固体，将收集的固体减压干燥即得β晶型。所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，优选乙醇；醇与水的体积比(V/V)1:1～10:1；所述的酮为丙酮、甲基乙基酮、正丁酮等，优选为丙酮，酮与水的体积比(V/V)为1:1～10:1；所述的粗品与溶剂的配比为重量体积(W/V)为1(g)：5～30(ml)，优选为1:12(g/ml)。将溶液优选加热到50～80℃，更优选醇和水混合溶剂加热至70℃，酮和水混合溶剂加热至60℃。根据此实施方案，析固进行2～8小时，更优选为4小时。析固温度为0～40℃，优选5～15℃。析固完全后过滤，烘干温度为30～60℃，优选为45℃。。
根据本发明的又一方面，提供含有本发明N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型的药物组合物。该组合物含有所述新晶型化合物和任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂。
上述药物组合物可进一步按照常规制剂方法配制成可供给药的形式，包括经口或胃肠外给药形式。在可供给药的形式中，应包含治疗有效量的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐的β晶型。所谓“治疗有效量“是指在该剂量下，本发明的化合物能够改善或减轻疾病症状，或能够抑制或阻断疾病的发展。
根据经验并考虑本领域的标准方法和参考文献，本领域技术人员可以很容易地选择各种载体和/或赋形剂并确定其用量。
本发明N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐β晶型的应用范围与萘普替尼对甲苯磺酸盐一致，用于治疗过度增殖性疾病，优选所述的过度增殖性疾病为癌症，包括但不限于非小细胞肺癌、结肠直肠癌、顽固性非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、神经胶质瘤、脑癌或颈部癌症。
本发明制备得到了N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐的β晶型，其具有稳定的形态和确定的熔点，化学稳定性好，耐高温和光照，这种新晶型的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐具备了制备固体制剂所需要的性能，且贮存方便，生产操作更为简便，质量更易控制。
附图说明
图1是本发明实施例2所得的β晶型的X射线衍射图谱；
图2是本发明实施例2所得的β晶型的DSC图谱；
图3是本发明实施例2所得的β晶型的TG图谱；
图4是本发明实施例2所得的β晶型的IR图谱；
图5是本发明实施例2所得的β晶型的HPLC图谱。
具体实施方式
所有原料和试剂均为商业购买。
粗品制备：
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺为起始原料，参考专利WO2007085638类似的方法来制备，成盐过程参考专利WO2012121764的制备方法。
制备N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨 基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐的α晶型和β晶型
[实施例1]
取200g对萘普替尼对甲苯磺酸盐粗品加入到反应瓶中，加入2400ml的丙酮和水的混合溶剂中(V/V＝12:1)，搅拌下升温回流至60℃。溶解后搅拌10min，再降温至5～15℃，至固体析出再搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用丙酮淋洗。滤饼于45℃鼓风干燥，用五氧化二磷助干。得类白色固体163g，收率81.5％。用卡尔费休测定仪检测水分为3.3％。得到的化合物为1.5个结晶水的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型α。
[实施例2]
取200g萘普替尼对甲苯磺酸盐粗品加入到反应瓶中，加入1600ml的丙酮和水的混合溶剂中(V/V＝10:1)，搅拌下升温回流至60℃。溶解后搅拌10min，再降温至5～15℃，至固体析出再搅拌析晶4h，抽滤，滤饼用丙酮淋洗。滤饼于45℃鼓风干燥，用五氧化二磷助干。得类白色固体154g，收率77.0％。用卡尔费休测定仪检测水分为4.4％。得到的化合物为2个结晶水的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐晶型β。
实施例样品的测试条件：
(一)XRD：
检测仪器：锐影(Empyrean)X射线衍射仪
检测条件：Cu靶Kα射线，电压40kV，电流40mA，发散狭缝1/32°，防
散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°-50°，步长0.02°，每步
停留时间40S。
检测依据：中华人民共和国(2010年版二部)附录ⅨFⅩ射线粉末衍射法
检测结果：如图1。
(二)DSC：
检测仪器：德国NETZSCH公司DSC 204F1差示扫描量热仪
检测条件：气氛：N2(纯度：≥99.99％)，20ml/min
扫描程序：从室温以10℃/min升温至180℃，记录升温曲线。
检测样品质量：样品1：2.27mg(使用铝质样品盘)
检测依据：JY/T 014-1996热分析方法通则
检测结果：如图2。
(三)TG：
检测仪器：德国NETZSCH公司TG209热重分析仪
检测条件：气氛：空气，20ml/min
扫描程序：室温～700℃，升温速率：10℃/min。
检测依据：JY/T 014-1996热分析方法通则
检测结果：如图3。
(四)红外光谱：
检测仪器：FT-IR NICOLET6700(德国)
检测条件：溴化钾压片法
检测依据：GB/T 6040-2002红外光谱分析方法通则
检测结果：如图4。
(五)HPLC
检测仪器：Agilent 1260series(美国)
检测条件：
色谱柱：Waters C18
流动相A：乙腈-流动相B(70:30)
流动相B：0.05mol/l磷酸二氢铵溶液(pH＝7.3)
柱温：30℃检测波长：247nm。
检测依据：《中国药典》二部附录VD高效液相色谱法
检测结果：如图5
[其他实施例]
各取20g萘普替尼对甲苯磺酸盐粗品加入到反应瓶中，参考实施例1～2的实验操作进行以下实验：
N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)- 2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐晶型的稳定性考察
[实施例3]
将获得的晶型α和β进行稳定性考察(10天的加速试验)，在40℃、60℃、湿度75％、92.5％、光照条件下对新晶型的水分、纯度、最大单杂及总杂与0天的数据进行对比，结果显示获得的晶型稳定。而游离碱(N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺)在60℃条件下，降解明显，说明高温对游离碱的稳定性有影响。
表1晶型α影响因素试验结果
表2晶型β影响因素试验结果
表3游离碱影响因素试验结果
游离碱的制备方法：游离碱以N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺为起始原料，参考专利WO2007085638类似的方法来制备。
固体药物制剂的制备
【实施例4】固体药物制剂的制备
处方1：
制法：上述成分按照常规制剂方法进行混合、直接压片。
处方2：
制法：萘普替尼对甲苯磺酸盐2个结晶水合物β晶型与甘露醇、乳糖、交联聚维酮按等量倍增法混合均匀，加入预先配好的HPMC溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥30分钟，18目筛整粒，加入微粉硅胶，混合均匀，装入2#胶囊即可。
处方3：
制法：上述成分按照常规制剂方法进行混合、直接压片。
【实施例5】影响因素对照试验
按实施例4中的处方1～3工艺制备3批样品，经基本项目考察合格后，分别进行光照，高温和高湿试验，考察样品的外观性状、含量和溶出度。影响因素的结果表明，样品在高温和光照条件下性质稳定，可以作为制剂参考处方和工艺，但处方3在25℃、RH75％以及25℃、RH92.5％条件下容易吸潮，在光照下容易产生降解产物。
表4
考察指标 处方1 处方2 处方3
溶出度 好 好 差
可压性 好 / 较好
崩解度 好 较好 差
研制晶型的目的主要是解决溶出度的问题，增大溶出。按照2010版药典溶出度试验表明处方1～2其在15分钟溶出度均在80％以上。而处方3在15分钟溶出度只有70％以下。在辅料一致的前提下，处方1的各项考察指标优于处方3，因此β晶型与游离碱的产品不光在熔点、溶解度、晶体溶解度等方面有差异，后者的稳定性、制剂溶出度、可压性、崩解度等各项考察指标都不如本发明的萘普替尼对甲苯磺酸盐2个结晶水合物β晶型。
以上对本发明较佳实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (8)

1.式(1)化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，所述β晶型为含2个结晶水的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐水合物，其具有2θ°为5.0±0.2、5.6±0.2、6.0±0.2、10.1±0.2、12.1±0.2、15.6±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2、21.8±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2、和26.5±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱
2.根据权利要求1所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，其特征在于，所述的2θ°的相对强度I/I0约为下列数值：
3.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，其特征在于，所述β晶型的DSC扫描的最大吸热转变约在130℃。
4.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，其特征在于热重谱图显示在195℃失重2.8％。
5.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱，其在约3422、3265、3048、2732、1691、1638、1576、1545、1524、1498、1453、1400、1369、1326、1273、1221、1160、1121、1069、1034、1011、952、926、883、816、779、711、684、654、569、537cm-1处有吸收峰。
6.制备权利要求1所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型的方法，包括下述步骤：
1)将N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐粗品，加入到C1-C4烷基醇和水的混合溶剂中或加入到C3-C4烷基酮和水的混合溶剂中，加热回流至溶解；
其中所述的烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，醇与水的体积比为1:1～10:1；
所述的烷基酮选自丙酮、甲基乙基酮和正丁酮，酮与水的体积比为1:1～10:1；
按g/ml计，所述的粗品与溶剂的配比为重量体积比1：5～30，加热温度为50～80℃；
2)溶液澄清后开始降温，至析出固体，过滤收集固体，将收集的固体减压干燥即得β晶型；
其中析固进行2～8小时，析固温度为0～40℃，析固完全后过滤，烘干温度为30～60℃。
7.权利要求6所述的制备方法，其中步骤1)中所述的烷基醇为乙醇，烷基酮为丙酮，按g/ml计，粗品与溶剂的重量体积比为1:12，醇和水混合溶剂加热至70℃，酮和水混合溶剂加热至60℃；
步骤2)中析固时间为4小时，析固温度为5～15℃，烘干温度为45℃。
8.含有权利要求1所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6- 基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型的药物组合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106389435B (zh) * 2016-09-05 2019-07-05 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种含萘普替尼或其盐的药物组合物及其杂质控制方法
CN106908531B (zh) * 2017-02-22 2019-08-06 深圳海王医药科技研究院有限公司 一种高效液相色谱梯度法同时测定萘普替尼光降解产物及其它有关物质的方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102686581A (zh) * 2009-12-21 2012-09-19 张强 新的喹唑啉衍生物
CN102731485A (zh) * 2011-04-02 2012-10-17 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN102838550A (zh) * 2011-06-21 2012-12-26 苏州迈泰生物技术有限公司 喹唑啉巴豆基化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN102898386A (zh) * 2011-07-27 2013-01-30 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
CN103717590A (zh) * 2011-05-17 2014-04-09 江苏康缘药业股份有限公司 喹唑啉-7-醚化合物及使用方法
CN104230826A (zh) * 2013-06-08 2014-12-24 复旦大学 2-氟代喹唑啉环类化合物及其制备方法和药用用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5688877B2 (ja) * 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
WO2008053270A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of an egfr antagonist for the treatment of glomerolonephritis
EP2429527A1 (en) * 2009-05-14 2012-03-21 Boehringer Ingelheim International GmbH New combination therapy in treatment of cancer and fibrotic diseases
CN103965120B (zh) * 2013-01-25 2016-08-17 上海医药集团股份有限公司 喹啉及喹唑啉衍生物、制备方法、中间体、组合物及应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102686581A (zh) * 2009-12-21 2012-09-19 张强 新的喹唑啉衍生物
CN102731485A (zh) * 2011-04-02 2012-10-17 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
CN103717590A (zh) * 2011-05-17 2014-04-09 江苏康缘药业股份有限公司 喹唑啉-7-醚化合物及使用方法
CN102838550A (zh) * 2011-06-21 2012-12-26 苏州迈泰生物技术有限公司 喹唑啉巴豆基化合物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
CN102898386A (zh) * 2011-07-27 2013-01-30 上海医药集团股份有限公司 喹唑啉衍生物、其制备方法、中间体、组合物及其应用
CN104230826A (zh) * 2013-06-08 2014-12-24 复旦大学 2-氟代喹唑啉环类化合物及其制备方法和药用用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Chemical Tuned Strategy to Develop Novel Irreversible EGFR-TK Inhibitors with Improved Safety and Pharmacokinetic Profiles;Guangxin Xia et al.;《Journal of Medicinal Chemistry》;20141119;第57卷;9889-9900 *
A road map to evaluate the proteome-wide selectivity of covalent kinase inhibitors;Bryan R Lanning et al.;《nature chemical biology》;20141031;第10卷;760-767 *

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