CN1057759C - 烷基-5-甲基磺酰基苯甲酰胍衍生物 - Google Patents
烷基-5-甲基磺酰基苯甲酰胍衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1057759C CN1057759C CN95115977A CN95115977A CN1057759C CN 1057759 C CN1057759 C CN 1057759C CN 95115977 A CN95115977 A CN 95115977A CN 95115977 A CN95115977 A CN 95115977A CN 1057759 C CN1057759 C CN 1057759C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- acid
- diamino methylene
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
式I的苯甲酰基胍及其生理学可接受的盐具有抗心率失常的性质,并且用作细胞Na+/H+反向转运体抑制剂,其中R1和R2的含义如说明书所述。
Description
本发明涉及式I的苯甲酰胍衍生物及其生理学可接受的盐其中:R1是甲基或乙基,和R2是H,直链或支链C1-C6烷基或链烯基,C3-C7环烷基,未取代的或者被甲基、甲氧基、氨基、F、Cl、Br或CF3一取代、二取代或三取代的苄基或苯基。
本发明的目的是发现具有有价值性质的新化合物,特别是那些可用于制备药物的新化合物。
已发现,式I化合物及其生理学可接受的盐具有有价值的药理学性质和良好的耐受性。
该新化合物是细胞Na+/H+反向转运体抑制剂,即抑制细胞的Na+/H+交换机理的活性化合物(Dusing等,Med.Klin.87,378-384(1992)),因此它们是良好的抗心率失常药。这些化合物特别适用于治疗因缺氧所致的心率失常。
最常见的酰基胍活性化合物是氨氯吡咪。但是,该物质主要具有降血压和促尿盐排泄作用,当治疗心率失调时,这尤其是不希望的,而其抗心率失常性质不是很明显的。
除此之外,例如EP 04 16 499中结构相似的化合物也是已知的。
本发明涉及式I化合物及其生理学可接受的盐。
本发明的物质具有良好的心保护作用,因此它们特别适用于治疗梗塞、预防梗塞和治疗心绞痛。此外,这些物质能够对抗所有的病理性缺氧损伤和局部缺血损伤,因此可以治疗由这种损伤引起的原发性疾病和继发性疾病。这些活性化合物同样非常适合于预防性使用。
由于这些物质对病理性缺氧或局部缺血状况的保护作用,因此这些化合物还可以在外科手术中用于保护那些有时不能良好供应的器官,在器官移植中用于保护移植的器官,用于血管成型术或心外科,用于神经系统的局部缺血,用于休克状态治疗和用于预防原发性高血压。
另外,该化合物还可以用作细胞增殖所引起疾病的治疗剂,这些疾病是例如:动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性疾病,特别是肺、肝和肾,以及器官肥大和器官增生。再者,该物质适用于诊断,用于识别那些伴随有例如红细胞、血小板或白细胞中Na+/H+反向转运体活性升高的疾病。
所述化合物的这些作用可以借助已知的方法测定,正如下列文献中所记载的那样:例如N.Escobales和J.Figueroa,J.Membrane Biol.120,41-49(1991)以及L.Counillon,W.Scholz,H.J.Lang和J.Pouyssegur,Mol.Pharmacol.44,1041-1045(1993)。
适合进行试验的动物是,例如小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、猴子或猪。
因此这些化合物可以用作人用药和兽药的药物活性化合物。它们还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。
R2优选甲基、乙基或苯基,还优选苄基或具有3、5或6个碳原子的环烷基,即特别是环丙基、环戊基或环己基。如果R2是苯基,则优选未取代的苯基或被氟或氯取代的苯基。
因此,本发明尤其涉及这样的式I化合物,即其中至少一个上述基团具有上述一个优选的含义。一些优选的式I化合物是:N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-羟基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-羟基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苄氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苄氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丙氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺;N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己氧基-5-甲基磺酰苯甲酰胺。
本发明还涉及权利要求1的式I化合物及其盐的制备方法,其特征在于将式II化合物与胍反应,其中R1和R2具有上述含义,并且Q是Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团,和A是具有1-6个碳原子的烷基,或者,其特征在于将式III的苯甲酰胍与式IV的醇或苯酚反应,其中R1具有上述含义,并且X是F、Cl、Br、I或其它合适的离去基团,
R2-OH IV其中R2具有上述含义,如果需要预先转化为醇盐,或者,其特征在于,将式I的醇(苯酚)(其中R2=H且R1具有上述含义)与式R2-X化合物(其中R2和X具有上述含义)进行反应,或者,其特征在于用还原剂处理那些与式I相应、但是其含有取代一个或多个氢原子的一个或多个可还原基团和/或一个或多个附加C-C和/或C-N键的化合物,或者,其特征在于用溶剂分解试剂处理那些与式I相应、但是其含有取代一个或多个氢原子的一个或多个可溶剂分解基团的化合物,和/或其特征在于,通过用酸处理,将所得式I的碱转化为其一种盐。
另外,可以按照文献中描述的已知方法制备式I化合物(例如采用标准技术,如Houben-Weyl,Methoden Der organischenChemie〔有机化学方法〕,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart;有机反应,John Wiley & Sons,Inc.,New York;以及上述专利申请),即在已知的和适合于上述反应的反应条件下进行制备。在本文中,应用可以是已知的和本文中未详细提及的变化。
如果需要,还可以就地制备起始化合物,这样就可以不必将其从反应混合物中分离,而立即进行下一步反应,得到式I化合物。
优选通过活化的式II羧酸衍生物(其中Q特别优选为Cl或-O-CH3)与胍反应,制备式I化合物。特别适合的反应变体是按照已知的方式,将游离羧酸II(Q=OH)转化成具体活化的衍生物,然后不需要分离中间体,将其直接与胍反应。可省去中间体分离步骤的方法是,例如用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺或Mukayama变体活化(Angew.Chem.91,788-812(1979))。
一般来说,式II的羧酸及羧酸衍生物是已知的。特别是通过合适的2-烷基-4-卤代-5-甲基磺酰苯甲酸衍生物与可以由式IV的醇或苯酚得到的醇盐或酚盐进行反应,制备式II的羧酸及其衍生物。
该反应类似于化合物III和IV的反应。其描述如下。
式II的活性羧酸衍生物与胍的反应按照已知的方式,优选在质子或非质子极性或非极性惰性有机溶剂中进行。
下面对化合物III和IV的反应适用的溶剂详细说明。但是特别优选的溶剂是甲醇、THF、二甲氧基乙烷、二噁烷或由其制备的混合物,还有水。合适的反应温度是,例如20℃至溶剂的沸点之间的温度。反应时间为5分钟至12小时。在反应中使用酸清除剂是有利的。合适的酸清除剂是任何类型的、不影响反应本身的碱。但是特别适合的是使用无机碱如碳酸钾,或有机碱如三乙胺或吡啶,也可以使用过量的胍。
还可以通过式III的苯甲酰基胍与式IV化合物反应,制备权利要求1的式I化合物。式III的起始化合物可以通过下述简单的方式制备:在制备酰胺的已知和常规的反应条件下,将适当取代的苯甲酸或由其制备的活性酸衍生物例如酰卤、酯或酸酐与胍进行反应。特别适合的反应变体也是前面对化合物II与胍进行反应所述的那些。
化合物II的制备和化合物III与式IV化合物的反应按照已知的方法、优选在质子或非质子极性惰性有机溶剂中进行。
在制备II或者在III与IV的反应中,在碱或过量碱成分存在下进行操作是同样有利的。合适碱的实例优选为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、醇盐或有机碱如三乙胺或吡啶,它们可以过量使用,这时它们同时作为溶剂。
特别适合的惰性溶剂是醇如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇;醚如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二 噁 烷;甘醇醚如乙二醇一甲基醚或乙二醇一乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚);酮如丙酮或丁酮;腈如乙腈;硝基化合物如硝基甲烷或硝基苯;酯如乙酸乙酯;酰胺如六甲基磷酰胺;亚砜如二甲基亚砜(DMSO);氯代烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯、1,2-二氯乙烷或四氯化碳;以及烃如苯、甲苯或二甲苯。适合的溶剂还有这些溶剂彼此的混合物。
再者,通过溶剂分解特别是水解或通过氢解,可以将式I化合物从其官能衍生物中释出。
优选的用于溶剂分解或氢解的起始化合物是那些与式I相应、但是其含有取代一个或多个游离氨基和/或羟基的相应被护氨基和/或羟基的化合物,优选的化合物带有取代与氮原子连接的氢的氨基保护基,特别是带有取代NH基的R′-N基团,其中R′是氨基保护基,和/或带有取代羟基氢原子的羟基保护基,例如与式I相应、但是其带有取代OH基的OR″基的那些化合物,其中R″是羟基保护基。
在起始化合物分子中还可以存在两个或多个、相同或不同的被护氨基和/或羟基。如果所存在的的保护基彼此不同,那么多数情况下可以将其选择性地消除。
术语“氨基保护基”一般是已知的,并且涉及那些适用于保护(阻断)氨基、防止其发生化学反应的基团,而当在分子的不同位置进行了所需的化学反应之后,这些基团可以容易地被除去。典型的这类基团尤其是:未取代或取代的酰基、芳基(例如2,4-二硝基苯基(NDP))、芳烷氧基甲基(例如苄氧甲基(BOM))或芳烷基(例如苄基、4-硝基苄基、三苯甲基)。由于这些氨基保护基在所需反应(或一连串反应)进行之后要被除去,因此其性质和大小也不是关键的;但是优选其具有1-20个碳原子,特别是1-8个碳原子。与本发明方法有关的术语“酰基”应该理解为广义上的涵义。它包括从脂肪族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生的酰基,而且特别是烷氧羰基、芳氧羰基以及尤其是芳烷氧羰基。这类酰基的实例是链烷酰基,如乙酰基、丙酰基和丁酰基;芳烷酰基如苯乙酰基;芳酰基如苯甲酰基或甲苯酰基;芳氧基链烷酰基如苯氧基乙酰基;烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)或2-碘乙氧羰基;芳烷氧羰基如苄氧羰基(CBZ)、4-甲氧基苄氧羰基或9-芴基甲氧羰基(FMOC)。优选的氨基保护基是BOC、DNP和BOM,还有CBZ、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”也是已知的,并且涉及那些适用于保护羟基、防止其发生化学反应的基团,而当在分子的不同位置进行了所需的化学反应之后,这些基团可以容易地被除去。典型的这类基团是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基,以及烷基。由于这些羟基保护基在所需化学反应或一连串反应进行之后要被除去,因此其性质和大小不是关键的;但是优选其具有1-20个碳原子,特别是1-10个碳原子。羟基保护基的实例包括叔丁基、苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基和乙酰基,特别优选的是苄基和乙酰基。
用作起始化合物的式I化合物的官能衍生物可以通过例如上述标准操作和专利申请中所述的常规方法进行制备,例如将式II化合物与式III化合物进行反应,但是其中至少一个化合物含有一个取代氢原子的保护基。
根据所用的保护基,将式I化合物从其官能衍生物中释出,例如使用强酸,优选使用三氟乙酸或高氯酸,或者使用其它的强无机酸如盐酸或硫酸,强有机羧酸如三氯乙酸,或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。另外,还可以存在惰性溶剂,但这不是必需的。
适合的惰性溶剂优选为有机溶剂,例如:羧酸如乙酸,醚如四氢呋喃(THF)或二噁烷,酰胺如二甲基甲酰胺,卤代烃如二氯甲烷,以及醇如甲醇、乙醇或异丙醇,和水。还可以使用上述溶剂的混合物。优选使用过量的三氟乙酸,不加入其它溶剂;而高氯酸以乙酸和70%高氯酸的9∶1混合物的形式使用。有利的裂解反应温度为约0℃至约50℃;优选在15-30℃(室温)进行裂解反应。
例如,对于BOC基团,可以优选采用在二氯甲烷中的40%三氟乙酸或者在15-60℃采用约3-5N的盐酸将其除去;对于FMOC基团,在15-50℃、采用约5-20%的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液将其除去。DNP基团也可以例如在15-30℃、采用约3-10%的2-巯基乙醇在DMF/水中的溶液将其除去。
那些可以通过氢解除去的保护基(例如BOM、CBZ或苄基)可以通过下述方法除去:例如在催化剂(例如贵金属催化剂,如钯,优选在载体如活性炭上)存在下用氢处理。本文中适合的溶剂是上述那些,尤其是例如醇类(如甲醇或乙醇)或酰胺(如DMF)。通常在约0-100℃温度、在约1-200巴压力下,优选在20-30℃和1-10巴压力下进行氢解。例如,在20-30℃、于甲醇中用5-10%Pd/C可以容易地使CBZ基团氢解。
式I的碱也可以用酸转化为相应的酸加成盐。用于该反应的合适的酸是那些可以形成生理学可接受的盐的酸。因此可以使用无机酸,例如硫酸、硝酸、氢卤酸如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸,以及有机酸,特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元羧酸或多元羧酸、磺酸或硫酸,例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸,二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、2-或3-苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基硫酸。
式I化合物及其生理学可接受的盐可以用于制备药物制剂,特别是通过非化学方法。在本文中,可将其与至少一种固体、液体和/或半液体载体物质或助剂一起配制,并且如果需要,与一种或多种其它活性化合物结合配制成适合的剂型。
本发明还涉及组合物,特别是药物制剂,它含有至少一种式I化合物和/或一种其生理学可接受的盐。
这些制剂可以用作人用药或兽药。可能的赋形剂是适合于肠道(例如口服)、非肠道或局部施用、并且不与该新化合物反应的有机物质或无机物质,例如水、植物油、苄醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂和凡士林。对于口服施用,将其制备成特别是片剂、包衣片、胶囊、糖浆、汁液或滴剂;对于直肠施用,将其制备成栓剂;对于非肠道施用,将其制备成溶液、优选油溶液或水溶液,以及混悬液、乳液或植入物;对于局部施用,将其制备成油膏、乳膏、膏药、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液(例如醇如乙醇或异丙醇溶液、乙腈溶液、DMF溶液、二甲基乙酰胺溶液、1,2-丙二醇溶液或其彼此的混合物和/或与水的混合物的溶液)或者粉末。还可以将该新化合物冻干,所得冻干物用于例如制备注射用制剂。
对于局部施用,脂质体制剂尤其合适。所述制剂可以是无菌的和/或含有助剂例如滑动剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、调味剂和/或芳香物质。如果需要,还可以还有一种或多种其它的活性化合物,例如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理学可接受的盐可以给人或动物、特别是哺乳动物如猴、狗、猫、大鼠或小鼠施用,并且可以用于治疗人或动物体,以及用于控制疾病,特别是用于治疗和/或预防心血管系统失调。因此它们适用于治疗心率失常,特别是由缺氧、心绞痛、梗塞、神经系统局部缺血如休克或脑水肿、休克状态引起的心率失常,并且还用于预防治疗。
该物质还可以用作下列疾病(其中细胞增殖起着作用)的治疗剂,所述疾病是:例如动脉硬化、糖尿病晚期并发症、肿瘤疾病、纤维变性和器官肥大和增生,特别是前列腺疾病。
在本文中,本发明物质一般按照与已知抗心率失常药如茚满丙二胺类似的方法施用,优选的剂量为每剂量单位约0.01-5mg,特别是0.02-0.5mg。每公斤体重的日剂量优选为约0.0001-0.1、特别是0.0003-0.01mg。但是对于每位具体患者的具体剂量由很多因素决定,例如所用具体化合物的功效、患者的年龄、体重、总的健康状况、性别、饮食、用药时间和给药途径、排泄速度、联合用药以及所治疗的具体疾病的严重程度。优选口服施用。
在下列实施例中,“常规操作”是指:
如果需要,加入水并用有机溶剂如乙酸乙酯萃取两次,分离有机相,用硫酸钠干燥,过滤并蒸发,所得残余物经色谱和/或结晶纯化。实施例1
将1.4g 2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯〔通过2-甲基-4-氯-5-甲基磺酰基苯甲酸与乙醇钠反应,然后酯化获得〕和1.5g胍在50ml甲醇中的溶液煮沸5小时,然后除去溶剂。残余物用水处理,吸滤出所形成的结晶物,并用稀氢氧化钠处理。滤出固体残余物,从乙醇中重结晶,得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.201-203℃。
类似地,通过胍与下列原料反应,得到下列化合物:与2-乙基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-甲基-4-异丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.185-188℃;与2-甲基-4-叔丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.205-207℃;与2-甲基-4-丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-甲基-4-(2-丁氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-丁氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-甲基-4-环戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.238-241℃;与2-甲基-4-(2-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-甲基-4-(3-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-甲基-4-环己氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;m.p.224-226℃;与2-甲基-4-环丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;m.p.192-195℃;与2-乙基-4-异丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-异丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-(2-丁氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-丁氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-叔丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(叔丁氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-(2-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-(3-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-戊氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-环丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-环戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;与2-乙基-4-环己氧基-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-环己氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺。实施例2
将3.0g N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-氟-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔由2-乙基-4-氟-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯与胍反应得到〕和1.5g甲醇钠在25ml甲醇中煮沸16小时。进行常规操作,得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.192-195℃。
类似地,通过甲醇钠与下列原料反应,得到下列化合物:与N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酰胺反应,得到:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.189-190℃。实施例3
将700mg N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔可由实施例2获得〕悬浮于50ml水中,在搅拌下用1.8ml 1N盐酸处理。过滤并冻干后,得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,m.p.217-220℃。
类似地,由游离碱得到下列化合物:
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,m.p.218-219℃;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,m.p.216-220℃;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,m.p.>250℃;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,m.p.185-187℃;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苄氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,非晶形;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,非晶形。实施例4
将1.8g 2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺酰基苯甲酸〔通过2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯与苯酚钠在180℃反应得到〕与25ml SOCl2一起煮沸3小时。浓缩澄清的溶液,将残余物溶于20ml乙二醇二甲醚中。在室温,将反应混合物缓缓加至溶于30ml乙二醇二甲醚中的2.5g胍中,然后搅拌该混合物3小时。将溶液浓缩至一半,用50ml水处理,酸化并进行常规操作。得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.248-250℃。
将该碱悬浮在50ml水中且随着搅拌用1.8ml1NHCl处理它后,过滤,冻干,得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,m.p.>250℃实施例5
按照与实施例4类似的方法,通过2-甲基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸〔通过2-甲基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯与2-氯苯酚钠在180℃反应得到〕与SOCl2反应,然后与胍反应,得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.188-191℃。
类似地,由2-甲基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.205-207℃;由2-甲基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.219-221℃;由2-甲基-4-(2,4-二氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2,4-二氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(2-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(3-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(4-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-苄氧基-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苄氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.212-217℃;由2-甲基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(2,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(2-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(3-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(4-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(2,4-二甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2,4-二甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-甲基-4-(2-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺。实施例6
按照与实施例4类似的方法,通过2-乙基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸〔通过2-乙基-4-氯-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯与2-氯苯酚钠在180℃反应得到〕与SOCl2反应,然后与胍反应,得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺。
类似地,由2-乙基-4-苯氧基-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苯氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(2,4-二氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2,4-二氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(2-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(3-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(4-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-苄氧基-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苄氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.212-217℃;由2-乙基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(2,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2,4-二甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲氧基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(2-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-三氟甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(3-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(3-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(4-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(4-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(2,4-二甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2,4-二甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;由2-乙基-4-(2-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酸得到
N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-(2-甲基苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺。实施例7
将600mg N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔可由实施例2获得〕在80ml吡啶中与1g吡啶盐酸盐一起煮沸3小时。特混合物冷却并蒸发,对残余物进行常规操作,得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-羟基-5-甲磺酰基苯甲酰胺盐酸盐,m.p.>260℃。实施例8
将1.1g N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-苄氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺〔可由实施例6的方法获得〕溶于30ml甲苯中,在150mg Pd-碳(Pd含量1%)催化作用下,在室温,用氢气(p=1大气压)处理1小时。然后过滤反应混合物,进行常规操作,得到N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-羟基-5-甲磺酰基苯甲酰胺。实施例9
按照与实施例3类似的方法,通过1N甲磺酸溶液与N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-R-5-甲磺酰基苯甲酰胺反应,得到下列的甲磺酸盐(R是下列的4-位取代基):
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-异丙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环戊氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-环己氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苄氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐,m.p.260-262℃;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-叔丁氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐,m.p.164-167℃;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐,m.p.>144℃;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-羟基-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐,m.p.>260℃;
N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺甲磺酸盐,m.p.217-219℃。实施例10
按照与实施例1类似的方法,通过2-甲基-4-(3-丙烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酸甲酯与胍反应,得到N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(3-丙烯-1-基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺,m.p.207-209℃。
按照与实施例9类似的方法,得到相应的甲磺酸盐,m.p.187-189℃。下列实施例涉及药物制剂:实施例A:注射小瓶
将100g式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠在3升双蒸水中的溶液,用2N盐酸调节至pH6.5,无菌过滤,分装到注射小瓶中并在无菌条件下冻干,将小瓶无菌密封。每个注射小瓶含有5mg活性化合物。实施例B:栓剂
将20g式I的活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔融,并将该混合物倒入模子中,使其冷却。每粒栓剂含有20mg活性化合物。实施例C:溶液
用在940ml双蒸水中的1g式I活性化合物、9.38gNaH2PO4·2H2O、228.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯苄烷胺制备溶液。调节该溶液的pH至6.8,配制为1升,并通过辐射灭菌。该溶液可以以滴眼剂的形式使用。实施例D:油膏
将500mg式I的活性化合物与99.5g凡士林在无菌条件下混合。实施例E:片剂
采用常规方法,将1kg式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物压成片,如此得到的片剂每片含有10mg活性化合物。实施例F:包衣片剂
按照与实施例E类似的方法压片,然后采用常规方法,用蔗糖、土豆淀粉、滑石、黄蓍胶和着色剂包衣层进行包衣。实施例G:胶囊
采用常规方法,将2kg式I的活性化合物装入硬明胶胶囊中,如此得到的胶囊每粒含有20mg活性化合物。实施例H:安瓿
将1kg式I的活性化合物在60升双蒸水中的溶液分装到安瓿中,并在无菌条件下冻干,将安瓿无菌密封。每只安瓿含有10mg活性化合物。
Claims (6)
1.式I的苯甲酰胍衍生物及其生理学可接受的盐其中:R1是甲基或乙基,和R2是H,直链或支链C1-C6烷基或链烯基,C3-C7环烷基,未取代的或者被甲基、甲氧基、氨基、F、Cl、Br或CF3一取代、二取代或三取代的苄基或苯基。
2.权利要求1的
(a)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-苯氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;
(b)N-二氨基亚甲基-2-乙基-4-甲氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;
(c)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-乙氧基-5-甲磺酰基苯甲酰胺;
(d)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(2-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;
(e)N-二氨基亚甲基-2-甲基-4-(4-氯苯氧基)-5-甲磺酰基苯甲酰胺;及其生理学不排斥的盐。
3.权利要求1的式I苯甲酰基胍衍生物及其盐的制备方法,其特征在于将式II化合物与胍反应,其中R1和R2具有上述含义,并且Q是Cl、Br、OA、O-CO-A、O-CO-Ph、OH或另一种活性酯化OH基或容易被亲核取代的离去基团,和A是具有1-6个碳原子的烷基,或者,其特征在于将式III的苯甲酰胍与式IV的醇或苯酚反应,其中R1具有上述含义,并且X是F、Cl、Br、I或其它合适的离去基团,
R2-OH IV其中R2具有上述含义,如果需要预先转化为醇盐,或者,其特征在于,将式I的醇(苯酚)(其中R2=H且R1具有上述含义)与式R2-X化合物(其中R2和X具有上述含义)进行反应,或者,其特征在于用还原剂处理那些与式I相应、但是其含有取代一个或多个氢原子的一个或多个可还原基团和/或一个或多个附加C-C和/或C-N键的化合物,或者,其特征在于用溶剂分解试剂处理那些与式I相应、但是其含有取代一个或多个氢原子的一个或多个可溶剂分解基团的化合物,和/或其特征在于,通过用酸处理,将所得式I的碱转化为其一种盐。
4.药物制剂,其特征在于:该制剂含有至少一种权利要求1的通式I化合物和/或一种其生理学可接受的盐。
5.权利要求1的式I化合物或其生理学可接受的盐用于制备药物的用途。
6.权利要求1的式I化合物用于制备治疗心率失常、心绞痛和梗塞以及预防性治疗所述症状的药物的用途。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4437874A DE4437874A1 (de) | 1994-10-22 | 1994-10-22 | Alkyl-5-methylsulfonyl-benzoylguanidin-Derivate |
DEP4437874.2 | 1994-10-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1130178A CN1130178A (zh) | 1996-09-04 |
CN1057759C true CN1057759C (zh) | 2000-10-25 |
Family
ID=6531500
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN95115977A Expired - Fee Related CN1057759C (zh) | 1994-10-22 | 1995-10-20 | 烷基-5-甲基磺酰基苯甲酰胍衍生物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5700839A (zh) |
EP (1) | EP0708088B1 (zh) |
JP (1) | JPH08283232A (zh) |
KR (1) | KR960014100A (zh) |
CN (1) | CN1057759C (zh) |
AT (1) | ATE178052T1 (zh) |
AU (1) | AU698225B2 (zh) |
BR (1) | BR9504489A (zh) |
CA (1) | CA2161072A1 (zh) |
CO (1) | CO4650180A1 (zh) |
CZ (1) | CZ290615B6 (zh) |
DE (2) | DE4437874A1 (zh) |
DK (1) | DK0708088T3 (zh) |
ES (1) | ES2130491T3 (zh) |
FI (1) | FI955026A (zh) |
GR (1) | GR3030513T3 (zh) |
HU (1) | HU224011B1 (zh) |
MX (1) | MX9504454A (zh) |
NO (1) | NO305243B1 (zh) |
PL (1) | PL180174B1 (zh) |
RU (1) | RU2158255C2 (zh) |
SK (1) | SK281363B6 (zh) |
TR (1) | TR199501278A2 (zh) |
TW (1) | TW434211B (zh) |
UA (1) | UA39118C2 (zh) |
ZA (1) | ZA958909B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4328352A1 (de) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
EP0825187A1 (en) * | 1996-08-22 | 1998-02-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazinyl guanidines, their production and use |
CA2352154A1 (en) * | 1998-11-26 | 2000-06-02 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Use of benzoylguanidines for the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus |
AU4952700A (en) | 1999-06-03 | 2000-12-28 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Pernasal preparations |
DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
TW200614995A (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-16 | Nicholas Piramal India Ltd | Tricyclic guanidine derivatives as sodium-proton exchange inhibitors |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0556673A1 (de) * | 1992-02-15 | 1993-08-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, zur Behandlung und zur Prophylaxe von Herz-Rhythmus-Störungen und von ischämisch induzierten Schäden sowie zur Inhibition der Proliferation von Zellen |
EP0589336A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrythmika |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
TW250479B (zh) * | 1992-12-15 | 1995-07-01 | Hoechst Ag |
-
1994
- 1994-10-22 DE DE4437874A patent/DE4437874A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-10-13 AU AU34242/95A patent/AU698225B2/en not_active Ceased
- 1995-10-16 ES ES95116265T patent/ES2130491T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-16 AT AT95116265T patent/ATE178052T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-16 EP EP95116265A patent/EP0708088B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-16 DK DK95116265T patent/DK0708088T3/da active
- 1995-10-16 DE DE59505429T patent/DE59505429D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-17 TR TR95/01278A patent/TR199501278A2/xx unknown
- 1995-10-18 UA UA95104566A patent/UA39118C2/uk unknown
- 1995-10-18 SK SK1288-95A patent/SK281363B6/sk unknown
- 1995-10-20 CO CO95049447A patent/CO4650180A1/es unknown
- 1995-10-20 KR KR1019950036489A patent/KR960014100A/ko active IP Right Grant
- 1995-10-20 US US08/546,570 patent/US5700839A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 FI FI955026A patent/FI955026A/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CN CN95115977A patent/CN1057759C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-20 TW TW084111074A patent/TW434211B/zh active
- 1995-10-20 CA CA002161072A patent/CA2161072A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-20 ZA ZA958909A patent/ZA958909B/xx unknown
- 1995-10-20 JP JP7295929A patent/JPH08283232A/ja active Pending
- 1995-10-20 HU HU9503025A patent/HU224011B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 NO NO954198A patent/NO305243B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 PL PL95311051A patent/PL180174B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CZ CZ19952744A patent/CZ290615B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 BR BR9504489A patent/BR9504489A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 RU RU95118125/04A patent/RU2158255C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 MX MX9504454A patent/MX9504454A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-06-15 GR GR990401588T patent/GR3030513T3/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0556673A1 (de) * | 1992-02-15 | 1993-08-25 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ortho-substituierte Benzoylguanidine, zur Behandlung und zur Prophylaxe von Herz-Rhythmus-Störungen und von ischämisch induzierten Schäden sowie zur Inhibition der Proliferation von Zellen |
EP0589336A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-30 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrythmika |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1082948C (zh) | 4-氨基-1-哌啶基苯甲酰基胍 | |
CN1058004C (zh) | 杂环基-苯甲酰基胍 | |
CN1064352C (zh) | 作为骨吸收抑制剂和玻连蛋白受体拮抗剂的新的环烷基衍生物 | |
CN1067384C (zh) | 粘连受体拮抗剂及其制备方法与药物用途 | |
CN1281606C (zh) | 含氮杂环化合物 | |
CN1140171A (zh) | 苯并呋喃类 | |
CN1068587C (zh) | 邻位取代的苯甲酸衍生物 | |
JPH09510213A (ja) | シアノ化合物およびその製造方法 | |
CN1305465A (zh) | 芳基链烷酰基哒嗪化合物 | |
CN1071743C (zh) | 磺酰基或亚磺酰基苯甲酰基胍衍生物 | |
CN1064955C (zh) | 含氟的苯甲酰胍 | |
CN1057759C (zh) | 烷基-5-甲基磺酰基苯甲酰胍衍生物 | |
SK7652002A3 (en) | Crystalline form of (s)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4- methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid | |
CN1055919C (zh) | 芳基苯甲酰胍 | |
CN1057999C (zh) | 4-氨基苯甲酰基胍衍生物 | |
CN1194982A (zh) | 磺酰氨取代的苯并二氢吡喃、其制备方法、它们作为药物或诊断剂的用途和含有它们的药物 | |
CN1063438C (zh) | 链烯基-苯甲酰胍衍生物及其制备和用途 | |
CN1299343A (zh) | 联苯基衍生物 | |
CN1134413A (zh) | 4-巯基苯甲酰胍衍生物 | |
CN1126202A (zh) | 杂环氧基苯甲酰基胍 | |
CN1023480C (zh) | 3-芳基-5-烷硫基-4h-1,2,4-三唑衍生物的制备方法 | |
NO332304B1 (no) | Kalsilytiske forbindelser. | |
CN1217923C (zh) | 通过α-氯代环氧酯制备酸的方法 | |
CN1019196B (zh) | 2-噻唑烷酮类衍生物的制备方法 | |
EP0682023B1 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |