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CN105769884B - 一种治疗肺癌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及一种治疗肺癌的药物组合物。该药物组合物的有效成分为环磷酰胺和长柄胡椒碱，二者重量比为(2～10):1。本发明的治疗肺癌的药物组合物对肺癌的治疗效果显著高于环磷酰胺单独使用，其中长柄胡椒碱对环磷酰胺具有显著的增效减毒作用。

Description

一种治疗肺癌的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗肺癌的药物组合物。
背景技术
肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤之一，在我国各类癌症中其发病率及死亡率均居首位，且其发病率和死亡率均呈现增长趋势。目前研究表明，吸烟等不良习惯是导致肺癌的主要原因。
临床常用的肺癌治疗药物包括环磷酰胺、异环磷酰胺、厄洛替尼、吉非替尼等。其中环磷酰胺（英文名为cyclophosphanide,CAS号为50-18-0）属于广谱抗肿瘤药物，临床上用于恶性淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤、乳腺癌、睾丸肿瘤、卵巢癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、横纹肌瘤、骨肉瘤等，均具有一定疗效，但该药较强的肝脏毒性和骨髓抑制，并易导致脱发。
长柄胡椒碱（sylvatine,CAS号为42438-80-2）是一种最初于荜茇种子中发现的生物碱（Kumar S, Kamboj J, Suman, Sharma S. Overview for various aspects of thehealth benefits of Piper longum linn. fruit. J Acupunct Meridian Stud. 2011;4(2):134-40.），目前国内外关于长柄胡椒碱的生物活性研究较少。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种治疗肺癌的药物组合物。
为实现上述的目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗肺癌的药物组合物，由医药学上可接受的辅料和以下重量比的原料制成：环磷酰胺2～10重量份、长柄胡椒碱1重量份。
作为本发明的一个优选技术方案，所述原料的重量比为：环磷酰胺3重量份、长柄胡椒碱1重量份。
作为本发明的另一优选技术方案，所述原料的重量比为：环磷酰胺5重量份、长柄胡椒碱1重量份。
作为本发明的又一优选技术方案，所述原料的重量比为：环磷酰胺6重量份、长柄胡椒碱1重量份。
作为本发明的再一优选技术方案，所述原料的重量比为：环磷酰胺8重量份、长柄胡椒碱1重量份。
上述药物组合物的给药途径为口服给药或静脉注射给药中的一种，优选为静脉注射给药。
本发明的技术方案中所述的环磷酰胺，英文名为cyclophosphanide,CAS号为50-18-0；本发明的技术方案中所述的长柄胡椒碱，英文名为sylvatine, CAS号为42438-80-2。这是本领域技术人员所公知的。
本发明的技术方案中所述医药学上可接受的辅料，如助溶剂、赋形剂、防腐剂、pH调节剂等，可参见姚静主编《药用辅料应用指南》（中国医药科技出版社2011年8月1日第1版）；舍斯基、韦勒、郑俊民编《药用辅料手册》（化学工业出版社2005年1月1日出版）等参考书籍。药物组合物通常与辅料制备成特定剂型的制剂以方便临床给药，关于制剂技术可参见张健泓主编《药物制剂技术》（人民卫生出版社2009年1月1日出版）。
本发明的发明人在实验研究中发现，当长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:(2～10)时，长柄胡椒碱对环磷酰胺的抗肺癌作用具有显著的增效作用，且能够降低环磷酰胺的毒性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗肺癌的口服药物组合物及其制备
治疗肺癌的口服药物组合物的组方见下表：
制备方法：
1）取处方量环磷酰胺、长柄胡椒碱过80目筛，混合均匀，得原料细粉；
2）取处方量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶分别过200目筛；
3）将步骤1）所得原料细粉先与微晶纤维素粉末预混，然后加入羧甲基淀粉钠、聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片即得环磷酰胺/长柄胡椒碱复方片剂。
实施例2 治疗肺癌的静脉注射药物组合物及其制备
治疗肺癌的静脉注射药物组合物的组方见下表：
制备方法：
1）取处方量甘露醇与注射用水混合，30℃下加入处方量环磷酰胺、长柄胡椒碱搅拌均匀，得配液A；
2) 向配液A加入处方量活性炭，搅拌后静置2h，过滤得配液B；
3）向配液B加入柠檬酸调节pH为5.7，分装于西林瓶，-40℃预冻3小时，40Pa下以15℃/h速度升温至-10℃，然后以2.5℃/小时速度升温至-5℃，保温16小时，80Pa 28℃下保温2小时即得环磷酰胺/长柄胡椒碱复方静脉注射用冻干粉。
实施例3治疗肺癌的药物组合物的静脉注射给药药效学研究
C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重18~24 g。Lewis 肺癌细胞株购自中国医学科学院上海实验动物中心。
取对数生长期Lewis 肺癌细胞腹腔注射接种于C57BL/6小鼠，8 天后无菌条件下采集小鼠腹水，磷酸盐缓冲液（pH7.6）洗涤后制成瘤细胞悬液，调整细胞浓度2×106个瘤细胞/mL，以0.2mL/只接种于小鼠右腋皮下，14天后取荷瘤小鼠随机分为10组，每组6只，各组动物给药及剂量（mg/kg）见下表：
其中组1、2分别将环磷酰胺或长柄胡椒碱溶于注射用水后尾静脉注射给药；组3-10将环磷酰胺和长柄胡椒碱溶于注射用水后尾静脉注射给药。各组动物均为每日给药1次，连续给药14天。给药当日及给药后第15天测定各组小鼠肿瘤瘤径，计算抑瘤率。
第15与和第1天瘤径之差为Dx，第15天瘤径为Dy，则抑瘤率计算公式为（1-Dx/Dy）×100%。
结果如下：
上表中P值为各组与组1的比较结果。P＜0.05视为差异显著。P＜0.01视为差异极显著。
由上表可见，长柄胡椒碱无抑瘤作用（组2），当长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:(2～10)时（组3-组8），环磷酰胺抑瘤率显著升高，其中4组（长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:3）、5组（长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:5）、6组（长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:6）、7组（长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:8）环磷酰胺抑瘤率显著高于其他组。
当长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比低于1:10（组9）或高于1:2（组10）时，环磷酰胺抑瘤率无显著升高现象。
实施例4治疗肺癌的药物组合物的灌胃给药药效学研究
C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重18~24 g。Lewis 肺癌细胞株购自中国医学科学院上海实验动物中心。
取对数生长期Lewis 肺癌细胞腹腔注射接种于C57BL/6小鼠，8 天后无菌条件下采集小鼠腹水，磷酸盐缓冲液（pH7.6）洗涤后制成瘤细胞悬液，调整细胞浓度2×106个瘤细胞/mL，以0.2mL/只接种于小鼠右腋皮下，14天后取荷瘤小鼠随机分为8组，每组6只，各组动物给药及剂量（mg/kg）见下表：
其中组1、2分别将环磷酰胺或长柄胡椒碱溶于注射用水后灌胃给药；组3-10将环磷酰胺和长柄胡椒碱溶于注射用水后灌胃给药。各组动物均为每日给药一次，连续给药14天。给药当日及给药后第15天测定各组小鼠肿瘤瘤径，计算抑瘤率，第15与和第1天瘤径之差为Dx，第15天瘤径为Dy，则抑瘤率计算公式为（1-Dx/Dy）×100%。实验结果如下：
上表中P值为各组与组1的比较结果。P＜0.05视为差异显著。P＜0.01视为差异极显著。
由上表可见，长柄胡椒碱无显著抑瘤作用（组2），当长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:(2～10)时（组3-组6），环磷酰胺抑瘤率显著升高，其中4组（长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:3）、5组（长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:5）、6组（长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比为1:6）环磷酰胺抑瘤率显著高于其他组。
当长柄胡椒碱与环磷酰胺的用量比低于1:10（组8）或高于1:2（组7）时，环磷酰胺抑瘤率无显著升高现象。
实施例5治疗肺癌的药物组合物的安全性研究
C57BL/6小鼠，雄性，6~8周龄，体重18~24 g。取小鼠250只，随机分为5组，每组50只，分别腹腔注射市售注射用环磷酰胺（山西仟源制药有限公司）及实施例2组方1、实施例2组方3、实施例2组方5、实施例2组方6制备的冻干粉，生理盐水溶解后进行尾静脉注射，每组设定5个剂量（按环磷酰胺剂量计算），分别为151.3 mg/kg、177.9 mg/kg、209.4 mg/kg、246.4 mg/kg、299.8 mg/kg，每组每个剂量均为10只动物。给药后观察各组动物1周内注射位点红斑、水肿等刺激现象及死亡情况,用Bliss 法计算各组半数致死量LD50。各组动物注射部位未见明显刺激现象。各组动物环磷酰胺LD50值如下（LD50单位为mg/kg）：
由上述结果可见，长柄胡椒碱可显著提高环磷酰胺的致死剂量，降低其急性毒性。

Claims (7)

1.一种治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由医药学上可接受的辅料和以下重量比的原料制成：环磷酰胺2～10重量份、长柄胡椒碱1重量份。
2.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述原料的重量比为：环磷酰胺3重量份、长柄胡椒碱1重量份。
3.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述原料的重量比为：环磷酰胺5重量份、长柄胡椒碱1重量份。
4.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述原料的重量比为：环磷酰胺6重量份、长柄胡椒碱1重量份。
5.根据权利要求1所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述原料的重量比为：环磷酰胺8重量份、长柄胡椒碱1重量份。
6.根据权利要求1至5任一项所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药途径为口服给药或静脉注射给药中的一种。
7.根据权利要求6所述的治疗肺癌的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的给药途径为静脉注射给药。
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