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CN105769775A - 一种注射用阿扎胞苷的制备方法 - Google Patents

一种注射用阿扎胞苷的制备方法 Download PDF

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CN105769775A CN201610172614.7A CN201610172614A CN105769775A CN 105769775 A CN105769775 A CN 105769775A CN 201610172614 A CN201610172614 A CN 201610172614A CN 105769775 A CN105769775 A CN 105769775A
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刘洁凝
王新石
胡李斌
陈浩
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Abstract

本发明公开了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，每支注射用阿扎胞苷中含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg，制备方法包括以下步骤：量取80％注射用水，温度控制在2‑6℃；加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在2‑6℃；加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在2‑6℃；过滤后进行分装，23ml/瓶；按预设温度进行冷冻干燥；充氮后压塞、轧盖、包装。本发明制备方法工艺简单，能耗低，生产效率高，产品质量稳定。

Description

一种注射用阿扎胞苷的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种注射用阿扎胞苷的制备方法。
背景技术
骨髓增生异常综合症(MDS)是一组以造血干细胞克隆性异常为特征的疾病，会导致造血功能衰竭，并有进展为急性髓细胞白血病(AML)的高危险性。该病分为5种类型，即难治性贫血(RA)、环形铁粒幼细胞性贫血、难治性贫血伴原始细胞增多(REAB)、难治性贫血伴原始细胞增多-转变型(RAEB-T)及慢性粒-单核细胞白血病(CMML)。
在欧美、骨髓增生异常综合症的发病率每年为十万分之四，为急性髓细胞样白血病发病率的2倍，在70岁以上的老年人群中，则该发病率可达到十万分之二十。而在我国，由于平均寿命的延长以及人口的老龄化，该疾病的发病率有增长的趋势。通常，对低危骨髓增生异常综合症患者使用支持疗法控制疾病的进程，而对于高危患者来说，由于预后不良，因此需要使用有效的药物或疗法进行治疗。
阿扎胞苷(Azacitidine)为DNA甲基转移酶抑制剂，可引起DNA低甲基化，并具有直接细胞毒作用，由美国Pharmion制药公司研发开发。2004年5月美国FDA批准该药物Vidaza上市，用于对骨髓增生异常综合症的所有亚型的治疗。由于该药物活性成分阿扎胞苷在水中迅速水解，使得冻干制剂有关物质很难控制，储存期间产品稳定性差，因而对于临床用药安全和有效性造成了潜在的影响。
专利CN103251564A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，主要通过使用盐酸或氢氧化钠控制阿扎胞苷水溶液的pH值，降低冻干后产品的有关物质。但该发明制备过程中需要加入活性炭进行80℃水浴保温20分钟后，过滤除炭。众所周知活性炭在过滤过程中往往会存在泄漏和残留，存在潜在的安全风险。因此仍有必要提供一种方法，工艺简单，质量稳定。
专利CN101632643A公开了一种注射用阿扎胞苷及其制备方法，通过使用维生素C作为稳定剂，试图增加本品在水溶液中的稳定性。但制备过程中仍需加入活性炭，无法避免活性炭在过滤过程中存在的泄漏和残留问题。另外维生素C作为原研产品中不含的组分，对于注射液来说，新组分引入可能带来不必要的安全问题。
专利US20110042247公开了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，1)将95％无菌水冷却至-1～-3℃；2)加入甘露醇，搅拌溶解；3)将质量符合要求的阿扎胞苷加入，混合物搅拌，形成溶液；4)最后温度控制在-3℃，搅拌5分钟，直至溶液澄清；5)溶液用0.2μm无菌过滤器过滤；6)瓶装，冷冻干燥。众所周知，目前生产上普遍使用的为循环冷凝水进行冷却，在-1～-3℃时，水易结晶，无法进行循环冷却。因此往往需要更换冷却溶剂如无水乙醇，而无水乙醇易燃易爆，往往会给生产带来危险和生产成本的提高。
因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得注射用阿扎胞苷工艺简单，质量合格，有利于商业化生产。
发明内容
发明人经过研究发现，当很好的控制原辅料中的细菌内毒素时，在制备过程中并不需要加入活性炭进行吸附除热原，生产出来的注射用阿扎胞苷的细菌内毒素仍是符合质量要求的。
在制备注射用阿扎胞苷的过程中减少活性炭吸附步骤，不仅能减少生产过程中的工艺步骤，提高生产效率。活性炭吸附除热源一般需要在60℃或者更高温度条件下持续搅拌，而加入阿扎胞苷的溶液需严格控制温度在2-6℃，因此需要将除热源后溶液通过配液罐夹套中的冷凝水降至2-6℃后才能加入原料药阿扎胞苷。理论上冷凝水的最低温度为接近0℃，通过冷凝水(0℃)将除热源后溶液从高温降至2-6℃往往需要较长的时间，不仅造成能耗的增加，同时影响生产效率。
本发明人经过研究发现，当配制阿扎胞苷溶液的温度控制在2-6℃时，阿扎胞苷具有良好的稳定性。而当阿扎胞苷溶液的温度高于6℃时，可以发现阿扎胞苷的含量出现显著下降，有关物质明显上升，导致产品质量下降。
本发明人经过研究发现，当配制阿扎胞苷溶液的温度控制在4-6℃时，相对于温度控制在2-3℃，阿扎胞苷具有相同的稳定性，同时4-6℃有利于提高生产效率，减少能耗。目前溶液温度的控制主要通过先用冷凝水将加入注射用水温度降至目标范围，然后通过配液罐中循环的冷凝水进行保温控制。而冷凝水最低温度为接近0度，当接近0度时，冷凝水为固液共存状态，无法进行流动循环保温，因此为保持循环状态，冷凝水的温度往往控制在1-3℃。用1-3℃冷凝水将溶液温度控制在2-4℃，往往需要更长的降温时间，并且生产区间的环境温度控制在18-26℃，溶液温度更低往往需要消耗更多的能耗进行保温，增加生产成本，因此配制阿扎胞苷溶液的温度控制在4-6℃时生产效率更高，成本更低，产品质量更稳定。
本发明提供了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，包括每支注射用阿扎胞苷中含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg，其特征在于制备方法包括以下步骤：
a.量取80％注射用水，温度控制在2-6℃；
b.加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在2-6℃；
c.加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在2-6℃；
d.过滤后进行分装，23ml/瓶；
e.按预设温度进行冷冻干燥；
f.充氮后压塞、轧盖、包装。
本发明提供了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于制备过程中不含活性炭吸附步骤。
本发明提供了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于原料药阿扎胞苷的细菌内毒素≤0.6Eu/mg。
本发明提供了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于辅料甘露醇的细菌内毒素≤2.5Eu/g。
本发明提供了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于所制备的注射用阿扎胞苷成品细菌内毒素≤1.2Eu/mg。
本发明提供了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，配液温度更优选为控制在4-6℃。
本发明提供了一种注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于冷冻干燥过程为：
a.预冻：板层温度降至-35±5℃后放入样品，保温2小时；
b.一次升华干燥：降低真空度至50-150μbar，搁板温度以15℃/h升温至-10℃，保温15小时；
c.二次升华干燥：维持真空度至50-150μbar，搁板温度以20℃/h升温至30℃，保温18小时，充氮后压塞，出箱。
与现有技术相比，本发明冷冻干燥过程周期大大缩短，有利于提高生产效率，减少能耗。
根据本发明，制备的注射用阿扎胞苷具有生产工艺简单，能耗低，产品质量稳定，更适合商业化生产。
具体实施方式
为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。
实施例1：
制备方法为：量取80％注射用水，温度控制在2℃；加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在2℃；加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在2℃；过滤后进行分装，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱中，预冻-35℃，保温2h；搁板温度以15℃/h升温至-10℃，保温15h；以20℃/h升温至30℃，保温18h；充氮后轧盖，压塞，包装即得。
实施例2：
制备方法为：量取80％注射用水，温度控制在4℃；加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在4℃；加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在4℃；过滤后进行分装，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱中，预冻-35℃，保温2h；搁板温度以15℃/h升温至-10℃，保温15h；以20℃/h升温至30℃，保温18h；充氮后轧盖，压塞，包装即得。
实施例3：
备注：甘露醇细菌内毒素为2.5EU/g，阿扎胞苷细菌内毒素为0.6EU/mg。
制备方法为：量取80％注射用水，温度控制在6℃；加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在6℃；加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在6℃；过滤后进行分装，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱中，预冻-35℃，保温2h；搁板温度以15℃/h升温至-10℃，保温15h；以20℃/h升温至30℃，保温18h；充氮后轧盖，压塞，包装即得。
将实施例1、实施例2、实施例3分别考察0天和40度条件下6月的性状、含量以及有关物质，结果见下表：
由上表可见，配液温度分别为2℃、4℃和6℃时，注射用阿扎胞苷具有相同的稳定性。
实施例3成品细菌内毒素检测结果为小于1.2EU/mg。
实施例4：
制备方法为：量取80％注射用水，温度控制在6℃；加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在6℃；加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在6℃；过滤后进行分装，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱中，预冻-40℃，保温2h；搁板温度以15℃/h升温至-10℃，保温15h；以20℃/h升温至30℃，保温18h；充氮后轧盖，压塞，包装即得。
实施例5：
制备方法为：量取80％注射用水，温度控制在2℃；加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在2℃；加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在2℃；过滤后进行分装，半加塞；将上述灌装好半加塞的西林瓶送入冻干箱中，预冻-30℃，保温2h；搁板温度以15℃/h升温至-10℃，保温15h；以20℃/h升温至30℃，保温18h；充氮后轧盖，压塞，包装即得。

Claims (7)

1.一种注射用阿扎胞苷的制备方法，每支注射用阿扎胞苷中含有阿扎胞苷100mg和甘露醇100mg，其特征在于制备方法包括以下步骤：
a.量取80％注射用水，温度控制在2-6℃；
b.加入甘露醇，搅拌至完全溶解，温度控制在2-6℃；
c.加入阿扎胞苷，搅拌至完全溶解，温度控制在2-6℃；
d.过滤后进行分装，23ml/瓶；
e.按预设温度进行冷冻干燥；
f.充氮后压塞、轧盖、包装。
2.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于制备过程中不含活性炭吸附步骤。
3.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于原料药阿扎胞苷的细菌内毒素≤0.6Eu/mg。
4.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于辅料甘露醇的细菌内毒素≤2.5Eu/g。
5.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于所制备的注射用阿扎胞苷成品细菌内毒素≤1.2Eu/mg。
6.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于所述的配液温度控制在4-6℃。
7.根据权利要求1所述的注射用阿扎胞苷的制备方法，其特征在于冷冻干燥过程为：
a.预冻：板层温度降至-35±5℃后放入样品，保温2小时；
b.一次升华干燥：降低真空度至50-150μbar，搁板温度以15℃/h升温至-10℃，保温15小时；
c.二次升华干燥：维持真空度至50-150μbar，搁板温度以20℃/h升温至30℃，保温18小时，充氮后压塞，出箱。
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