CN105624037A - 一种基于微流控芯片的体外血脑屏障模型建立的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于微流控芯片的体外血脑屏障模型建立的方法，该微流控芯片主要包括细胞入口、胶原入口和废液出口，细胞入口通过二维通道与废液出口联通，胶原入口与三维通道联通，二维通道和三维通道交界处可形成二维与三维微环境界面。在其上建立了血脑屏障模型；按照以下步骤进行：芯片内胶原的灌注，芯片上的细胞灌注与培养。本发明与现有非接触式细胞共培养模型或细胞二维培养模型相比，解决了细胞共培养二次接种和消耗时间长的问题，同时解决了血脑屏障生理环境所需的二维和三维微环境共存的问题，更接近于人体体内的真实生理微环境，且能显著降低实际耗量。
Description
技术领域
本发明涉及利用组织工程的方法，具体涉及一种基于微流控芯片的体外血脑屏障模型建立的方法。
背景技术
血脑屏障是哺乳动物体内重要的结构和功能屏障，主要调节分子进出大脑，维持脑部微环境的稳态。临床数据表明多种脑部疾病的发生、发展与血脑屏障功能的失调和缺失有关，且由于血脑屏障对分子的选择性透过功能，目前临床多种药物无法顺利通过血脑屏障发挥治疗作用，导致部分脑部疾病无法得到有效的控制与治疗。因此，建立稳定性高、重复性高、生理功能接近体内的体外血脑屏障模型，对各种临床脑部疾病的研究以及相应疾病的药物开发与筛选有着至关重要的意义。
微流控芯片技术是近年来飞速发展的一门新兴技术，其尺寸在微纳级甚至更低、制作材料与工艺多样、结构设计和组成灵活多变，在生物医学、转化医学及多种领域展现了其独特的优势和应用前景。在生物医学和转化医学研究领域，微流控芯片的优势在于其尺寸与细胞和生物分子的尺寸相匹配，可置于与生理环境相近或相似的培养环境中，在时空操纵上精确可控，结构设计和结构组成上灵活多变，已经逐渐成为本领域研究的重要技术和平台。目前，利用微流控芯片构建体外血脑屏障模型处于起步阶段，但是构建接近体内解剖学和生理微环境的新型微流控芯片尚未出现。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于微流控芯片的体外血脑屏障模型建立的新方法，该方法能够形成稳定性高、重复性高、生理功能接近于体内的血脑屏障模型。
本发明为一种微流控芯片，该芯片由细胞入口、胶原入口和废液出口组成，细胞入口通过二维通道与废液出口联通，胶原入口与三维通道联通，二维通道和三维通道交界处可形成二维与三维微环境界面。
本发明提供的微流控芯片，其上每一个三维通道均可与二维通道联通，形成一个二维与三维微环境的交界面；每一个二维通道分别于4个三维通道联通，构成一组条件单元，每个芯片上共有4组条件组，共有4×4＝16个独立的二维与三维微环境的交界面。
本发明提供的微流控芯片由上下两层不可逆封接而成，上层为透明透气的生物相容性材料聚二甲基硅氧烷的聚合物，下层材料为高洁净度的盖玻片。
本发明提供的微流控芯片封接之前，上层聚合物经过纯乙醇浸泡过夜烘干处理用于灭菌，然后经过氧气等离子体处理10秒进行不可逆封接。
本发明提供的微流控芯片结构的高度不等，细胞入口、废液出口和二维通道的高度比胶原入口、三维通道的高度高150μm-250μm，所述微流控芯片胶原入口和三维通道的高度为80μm，细胞入口、废液出口和二维通道的高度为300μm。
本发明提供的微流控芯片灌注胶原的终浓度为6mg/mL，形成的单个二维与三维微环境界面的面积为1mm×80μm＝0.08mm2。
本发明还提供了一种基于所述微流控芯片的体外血脑屏障模型建立的方法，采用上述微流控芯片，，在其上建立了血脑屏障模型；过程如下：
(1)芯片内胶原的灌注
配制终浓度为6mg/mL的胶原，用灌注泵以连续灌流的方式将胶原从胶原入口灌入三维通道内，将固定芯片的培养皿置于37℃培养环境中孵育凝胶形成三维结构，其中二维通道与三维通道交界的位置即形成二维与三维环境的交界面。
(2)芯片上的细胞灌注与培养
原代提取SD大鼠脑微血管内皮细胞(ECs)和脑星形胶质细胞(As)，培养至细胞间产生接触抑制，分别消化为单细胞悬液，按照ECs:As＝1:1的比例混合，用灌注泵将混合好的细胞悬液以连续灌流的方式从细胞入口注入二维通道内，通道内灌满细胞悬液后，将芯片整体按照二维通道在上、三维通道在下的方向侧立放置12min-15min，形成致密细胞层，随后将芯片平放继续培养。
本发明对基于所述微流控芯片建立的体外血脑屏障模型进行了结构和功能的表征与评价
(1)应用红色和蓝色细胞膜染料分别对ECs细胞和As细胞染色，用于表征所建立血脑屏障模型的结构。
(2)应用未进行染料染色的ECs细胞和As细胞建立血脑屏障模型，对ECs细胞进行免疫荧光染色，表征ECs细胞间紧密连接蛋白的表达。
(3)以小分子荧光物质为探针，表征血脑屏障模型对小分子物质的屏障与透过能力，观察三维通道中荧光物质的强度。
(4)测定血脑屏障模型两侧通道之间的电阻值，表征模型的完整性。
附图说明
图1本发明所述微流控芯片整体结构示意图；其中，1细胞入口，2胶原入口，3废液出口，4二维通道,5三维通道，6二维与三维微环境界面；
图2本发明所述微流控芯片加入细胞混合悬液，经过继续培养后形成的血脑屏障模型的结构表征。a图为所形成血脑屏障结构的明场图，b图为所形成血脑屏障结构的荧光表征图。
图3所述血脑屏障模型中ECs细胞间紧密连接蛋白VE-Cadherin的表达情况。
图4所述血脑屏障模型的跨膜电阻。
图5所述血脑屏障模型对小分子荧光探针的屏障和透过情况表征
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
一种微流控芯片，该芯片由细胞入口1、胶原入口2和废液出口3组成，细胞入口1通过二维通道4与废液出口3联通，胶原入口2与三维通道5联通，二维通道4和三维通道5交界处可形成二维与三维微环境界面6。
本发明提供的微流控芯片，其上每一个三维通道均可与二维通道联通，形成一个二维与三维微环境的交界面；每一个二维通道分别于4个三维通道联通，构成一组条件单元，每个芯片上共有4组条件组，共有4×4＝16个独立的二维与三维微环境的交界面。
本发明提供的微流控芯片由上下两层不可逆封接而成，上层为透明透气的生物相容性材料聚二甲基硅氧烷的聚合物，下层材料为高洁净度的盖玻片。
本发明提供的微流控芯片封接之前，上层聚合物经过纯乙醇浸泡过夜烘干处理用于灭菌，然后经过氧气等离子体处理10秒进行不可逆封接。
本发明提供的微流控芯片结构的高度不等，细胞入口1、废液出口3和二维通道4的高度比胶原入口2、三维通道5的高度高150μm-250μm，所述微流控芯片胶原入口2和三维通道5的高度为80μm，细胞入口1、废液出口3和二维通道4的高度为300μm。
本发明提供的微流控芯片灌注胶原的终浓度为6mg/mL，形成的单个二维与三维微环境界面的面积为1mm×80μm＝0.08mm2。
一种基于所述微流控芯片的体外血脑屏障模型建立的方法，采用上述微流控芯片，实施例如下：
实施例1
应用原代提取的SD大鼠脑微血管内皮细胞(ECs)和脑星形胶质细胞(As)，在所述微流控芯片的二维与三维微环境界面形成血脑屏障模型。
应用自行设计和制作的微流控芯片，结构如图1所示。将配制好的浓度为6mg/mL的胶原溶液，用灌注泵以连续灌流的方式从胶原入口灌入三维通道内，将固定芯片的培养皿置于37℃培养环境中孵育凝胶形成三维结构，随后将原代提取并培养至接触抑制的SD大鼠脑微血管内皮细胞(ECs)和脑星形胶质细胞(As)分别消化为单细胞悬液，按照ECs:As＝1:1的比例混合，用灌注泵将混合好的细胞悬液以连续灌流的方式从细胞入口注入二维通道内，通道内灌满细胞悬液后，将芯片整体按照二维通道在上、三维通道在下的方向侧立放置12min-15min，形成致密细胞层，如图2所示。随后将芯片平放继续培养。2-3天后，进行细胞免疫荧光染色，目标蛋白为细胞间紧密连接蛋白VE-Cadherin，荧光显微镜下拍照，记录VE-Cadherin蛋白的表达情况，结果如图3所示。由图3可以看出，应用此方法建立的血脑屏障模型中，内皮细胞表面的紧密连接蛋白能够高表达，反映出细胞间的紧密连接清晰且致密，说明此血脑屏障模型具备体内近生理仿生的结构和功能。
实施例2
应用电阻测定仪器测定所述血脑屏障模型结构的电阻值，每隔2小时测定一次，结果如图4所示。由图4显示随着培养时间的延长，血脑屏障模型的功能逐渐完善，跨膜电阻逐渐增强。
实施例3
采用实施例1方法建立血脑屏障模型后，以灌注泵由细胞入口向二维通道中连续灌注发射绿色荧光的CellTracker溶液，浓度为10μmol/L，分子量为557.47Da，连续测定三维通道中的荧光强度，用以表征所述血脑屏障模型对小分子的屏障和透过功能，结果如图5所示。图5中显示所述血脑屏障模型对小分子荧光探针具有较高的屏障作用，透过率低。
Claims (8)
1.一种微流控芯片，其特征在于：该微流控芯片包括细胞入口、胶原入口和废液出口，细胞入口通过二维通道与废液出口联通，胶原入口与三维通道联通，二维通道和三维通道交界处可形成二维与三维微环境界面。
2.按照权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：每一个三维通道均可与二维通道联通，形成一个二维与三维微环境的交界面；每一个二维通道分别于4个三维通道联通，构成一组条件单元，每个芯片上共有4组条件组，共有4×4＝16个独立的二维与三维微环境的交界面。
3.按照权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：所述微流控芯片由上下两层不可逆封接而成，上层为透明透气的生物相容性材料聚二甲基硅氧烷的聚合物，下层材料为高洁净度的盖玻片。
4.按照权利要求3所述的微流控芯片，其特征在于：封接之前，上层聚合物经过纯乙醇浸泡过夜烘干处理用于灭菌，然后经过氧气等离子体处理10秒进行不可逆封接。
5.按照权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：所述微流控芯片结构的高度不等，细胞入口、废液出口和二维通道的高度比胶原入口、三维通道的高度高150μm-250μm。
6.按照权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：所述微流控芯片胶原入口和三维通道的高度为80μm，细胞入口、废液出口和二维通道的高度为300μm。
7.按照权利要求1所述的微流控芯片，其特征在于：灌注胶原的终浓度为6mg/mL，形成的单个二维与三维微环境界面的面积为1mm×80μm＝0.08mm2。
8.一种基于微流控芯片的体外血脑屏障模型建立的方法，采用上述微流控芯片，在其上建立了血脑屏障模型；其特征在于按照以下步骤进行：
(1)芯片内胶原的灌注
配制终浓度为6mg/mL的胶原，用灌注泵以连续灌流的方式将胶原从胶原入口灌入三维通道通道内，将固定芯片的培养皿置于37℃培养环境中孵育凝胶形成三维结构，其中二维通道与三维通道交界的位置即形成二维与三维环境的交界面；
(2)芯片上的细胞灌注与培养
原代提取SD大鼠脑微血管内皮细胞(ECs)和脑星形胶质细胞(As)，培养至细胞间产生接触抑制，分别消化为单细胞悬液，按照ECs:As＝1:1的比例混合，用灌注泵将混合好的细胞悬液以连续灌流的方式从细胞入口注入二维通道内，通道内灌满细胞悬液后，将芯片整体按照二维通道在上、三维通道在下的方向侧立放置12min-15min，形成致密细胞层，随后将芯片平放继续培养。
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