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CN105616372A - 一种还原型羧烷基葡聚糖铁片剂 - Google Patents

一种还原型羧烷基葡聚糖铁片剂 Download PDF

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CN105616372A
CN105616372A CN201610067767.5A CN201610067767A CN105616372A CN 105616372 A CN105616372 A CN 105616372A CN 201610067767 A CN201610067767 A CN 201610067767A CN 105616372 A CN105616372 A CN 105616372A
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CN
China
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carboxyalkyl
iron
sorbitol
glucosan
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CN201610067767.5A
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王勇
李立忠
苏志强
李海娇
姚荷云
武晋
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Shanxi Powerdone Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanxi Powerdone Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本申请公开了一种还原型羧烷基葡聚糖铁片剂组合物，其特征在于，含有还原型羧烷基葡聚糖铁和辅料；所述还原型羧烷基葡聚糖铁由氢氧化铁纳米核体和半合成多糖层构成，所述半合成多糖层包覆在所述氢氧化铁纳米核体外，所述氢氧化铁纳米核体为水溶性胶体粒子；所述辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂。该片剂组合物用于治疗铁缺乏病症，不仅生物活性高、效果好、副反应少，而且安全性高，诱发过敏等反应几率低，有效地降低了高浓度的铁离子对人体的副反应，可以大幅药物服用次数。

Description

一种还原型羧烷基葡聚糖铁片剂
技术领域
本申请涉及一种片剂组合物，属于医药领域。
背景技术
众所周知，铁是人体必须的微量元素，由于摄入不足、利用受限或其他原因引起的铁缺乏相当普遍，缺铁性贫血是当今世界上分布最广的营养缺乏病。因此，除积极进行膳食调整，增加富铁食物的摄入外，各种补铁剂和铁强化食品的研究也十分必要。贫血乃世界第一大疾病，据世界卫生组织(WHO)统计，世界上约1/4人口(16亿人)患不同程度的贫血。
贫血病因很多，以饮食缺铁或铁利用障碍者为主的缺铁性贫血(IDA)为多，导致红细胞缺乏，使患者出现一系列临床症状和体征。临床上还有一类相对更严重的称为肾性贫血的疾病，是在慢性肾脏疾病(ChironicKidneyDisease，CKD)的基础上发生，多由肾脏促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)的生成不足所致，EPO的主要合成位置是在肾小管的内皮细胞中，肾病患者合成EPO的能力随着肾小球滤过率能力的降低而降低。肾性贫血的其他病因还有：铁缺乏、炎症和感染、透析不充分、严重的甲状旁腺功能充进、出血、反复抽血化验、透析失血、营养缺乏、铝中毒等。国外统计显示CKD患者中肾性贫血的患病率为40％-60％，维持性血液净化(MHD)治疗者中贫血患病率为70％-90％，即将进5165透析阶段的肾病患者中贫血患者约占75％。在2000年NKF-K/DOQI肾性贫血的临床实践指南中指出：肾性贫血(CKD贫血)会引起心脏扩大、心室肥厚、心绞痛、心输出量增力口、充血性心衰、月经周期紊乱、免疫应答障碍等一系列生理异常，儿童肾衰贫血还可以引起生长发育迟缓、智能减退等。
在治疗铁缺乏病症，存在使用口服铁盐制剂和注射补充铁盐这两种方法。目前常用的铁剂如：硫酸亚铁，存在着铁离子的腥涩味，致口感不佳，又有胃肠道刺激性，易致恶心、呕吐的缺点，难于坚持使用；而且亚铁容易氧化成高铁，致使生物利用度下降；而利用动物蛋白提取的血红素作为补铁剂，虽然吸收效果好，但是原料来源少，成本高。肌肉和静脉注射补铁途径中，铁剂与转铁蛋白结合可迅速到达骨髓，供给骨髓造血，为红细胞的生成所用，吸收好，生物利用度高，起效快，较口服铁剂的副作用更小，越来越多的被临床医生所采纳和推荐。尤其是在血液透析(HD)患者中静脉补铁的应用越来越广。
目前临床中常用的静脉注射补铁剂有低分子右旋糖酐铁(low-molecular-weightirondextran)、高分子右旋糖酐铁(high-molecular-weightirondextran)、葡萄糖酸铁钠(sodiumferricgluconate)、蔗糖铁(ironsucrose)和超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)等。我国长期以来右旋糖酐铁占主导地位，但是由于右旋糖酐铁易发生过敏反应，会出现皮肤瘙痒、水肿和哮喘等，严重的还会使患者出现血压下降、心跳骤停的情况，因此近年来，由于静脉注射蔗糖铁具有不易发生过敏反应及急性铁中毒，不良反应发生率较低，且起效快，能够在短时期内纠正透析患者的贫血状态的优点，其临床应用已呈明显上升趋势。
上述静脉注射补铁剂均为胶体溶液，化学结构为球形的铁-碳水化合物纳米粒，纳米粒中心均为的氢氧化铁或氧化铁的核心，各种不同的碳水化合物在络合作用下包绕核心形成外壳，起到稳定核心、控制铁离子的降解、释放并维持纳米粒的悬浮状态的作用。上述静脉注射补铁剂的铁核是通过将铁盐如氯化铁用碱中和至pH为12左右，饱和氢氧根离子与铁离子形成不溶性的氢氧化铁，并在此过程中与适宜的碳水化合物如蔗糖、葡聚糖等通过其羟基或者其他基团替换铁核外表面结合的水分子而与铁核原位络合，形成一定粒径稳定的纳米颗粒。
静脉注射补铁剂的铁核心的大小和颗粒表面不同碳水化合物外壳的构成和密度上的差异，决定了上述铁剂在药理学和生物学性质的同。上述几种铁制剂分子量大小依次是：超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)(780kD)>高分子右旋糖酐铁>低分子右旋糖酐铁>蔗糖铁>葡萄糖酸铁钠，铁核大小也如此顺序。在进行体内给药时，蔗糖铁络合物(或其它例如用葡糖酸盐、右旋糖酐、山梨醇或糊精制备的三价铁胶体)作为颗粒被网状内皮系统的巨噬细胞从血流中除去并代谢，以补充机体的血铁黄素、铁蛋白和运铁蛋白的铁贮存。
胶体铁核的粒径和表面分子的组成决定了在血液中去除的速率。铁核越小，铁制剂越不稳定，活性铁离子释放越快，由活性铁离子引起的不良反应可能性更高，也更易被机体清除，临床应用间隔时间较短，单次给药剂量也不能更高。具有较大分子量和粒径的铁核意味着更安全和长效。对提高单次给药量，减少给药次数和减少给药时间，大幅减少医疗成本，减少了患者的治疗时间和痛苦有巨大的社会意义。
为了克服右旋糖酐铁易发生过敏反应，使患者出现皮肤瘙痒、水肿、哮喘，甚至出现血压下降、心跳骤停等副作用，同时克服蔗糖铁在临床应用中存在给药次数多，单次给药量小，给药时间长的缺点，本申请提出一种新型的铁制剂。
使用还原型羧烷基葡聚糖制得的注射液没有上述口服铁的缺点，而且快速高效、定位准确、危险性低。还原型羧烷基葡聚糖铁是由氢氧化铁胶体和还原型羧烷基葡聚糖络合制备的，是一种水溶性的氢氧化铁还原型羧烷基葡聚糖复合物，其包含的铁处于非离子状态。在分子中氢氧化铁胶体组成多核铁母核，而还原型羧烷基葡聚糖通过其活泼羟基取代铁母核表面的水分子与之结合，二者的结合力为非共价键分子间力。在还原型羧烷基葡聚糖铁中，还原型羧烷基葡聚糖作为氢氧化铁胶体的增溶剂存在，还原型羧烷基葡聚糖与氢氧化铁胶体存在一个动态的平衡。这种多核約氢氧化铁核心被大量非共价键的还原型羧烷基葡聚糖分子浅浅的包绕，从而形成一个大约500Kda的大分子复合物(特别是还原型羧烷基葡聚糖铁的分子量(Mw)通常在约400000至600000道尔顿范围内)，该多核心的铁复合物结构上类似于天然存在的铁蛋白。该物质稳定性良好，可保证在生理状态下没有离子铁释放，这种稳定性能够很好的适应生理性铁的吸收利用，因此，局部组织反应和其他不良反应几乎没有发生。对还原型羧烷基葡聚糖铁稳定性的控制主要是通过控制其浊点来实现的。
具有合适的分子量范围和具有合适的稳定性是还原型羧烷基葡聚糖铁在生理状态下有序释放生理性铁和避免不良反应的很重要的前提条件。同时保证获得的注射液在不溶性微粒、热源、微生物限度等指标上符合药典对注射液的通用规定也是保证注射液安全性的条件。但是如上所述，还原型羧烷基葡聚糖铁分子中还原型羧烷基葡聚糖和铁核的结合是键能相对较小的非共价键，所以如何保证在还原型羧烷基葡聚糖铁注射液的制剂工艺中，原料药有效组分还原型羧烷基葡聚糖铁分子的分子量和稳定性不发生变化是十分重要的。
还原型羧烷基葡聚糖铁作为静脉铁剂已经有较长的使用时间，例如在美国临床上应用的有商品名为Ferumoxytol的超顺磁氧化铁注射液(17mL:510mg铁和510mg还原型羧烷基葡聚糖)以及其它一些厂家生产的产品。该剂型是还原型羧烷基葡聚糖包裹氧化铁纳米颗粒形成的一种复合物，该复合物初期是作为一种核磁共振的造影剂来使用，后发现具有一定的补贴功能而进行临床应用的。该复合物由于是氧化铁纳米颗粒，铁离子释放较慢，所以铁的动员较右旋糖酐铁、蔗糖铁等制剂较慢，在临床使用中存在一定问题。
因此，本领域仍然需要一种新型的还原型羧烷基葡聚糖铁注射液，期待这种还原型羧烷基葡聚糖铁注射液具有良好的性能例如物理稳定性和/或化学稳定性等。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供一种片剂组合物，该片剂组合物用于治疗铁缺乏病症，不仅生物活性高、效果好、副反应少，而且安全性高，诱发过敏等反应几率低，有效地降低了高浓度的铁离子对人体的副反应，可以大幅药物服用次数。
所述片剂组合物，其特征在于，含有还原型羧烷基葡聚糖铁和辅料；
所述还原型羧烷基葡聚糖铁为还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒，由氢氧化铁纳米核体和半合成多糖层构成，所述半合成多糖层包覆在所述氢氧化铁纳米核体外，所述氢氧化铁纳米核体为水溶性胶体粒子；
所述辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂。
除非特别指明，本文中的“铁制剂”、“铁原料药”、“羧烷基葡聚糖铁”均指“还原型羧烷基葡聚糖铁”。
除非特别指明，本文中的“w/w”均指“质量百分含量”。
除非特别指明，本文中的分子量单位为道尔顿。
优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒的直径为15～75nm。
优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为0.5～10nm。进一步优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径范围上限选自10nm、8nm、7nm；下限选自0.5nm、1nm、2nm、4nm、5nm。更进一步优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为2～8nm。
优选地，所述半合成多糖为山梨醇羧烷基醚葡聚糖。进一步优选地，所述半合成多糖为山梨醇羧甲基醚葡聚糖和/或山梨醇羧乙基醚葡聚糖。
优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁和辅料的重量比为：
还原型羧烷基葡聚糖铁：辅料＝25：100～500。
优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量为3000～2000000。进一步优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量范围上限选自2000000、1500000、1000000、500000、200000、110000、100000、70000、50000、40000；下限选自3000、4000、5000、6000、7000、9000、10000、11000、20000、40000。更进一步优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁中的葡聚糖的分子量为5000～70000。
所述还原型羧烷基葡聚糖铁的制备方法，至少包括以下步骤：
1)将葡聚糖用水溶解后加入碱溶液，再加入还原剂或加氢催化剂，于室温下进行还原反应后，加入碱溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后用酸终止反应，得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
2)再将步骤1)得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液，将碱溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，在滴加碱溶液的同时滴加含有Fe3+的盐溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用碱溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，反应后，得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
优选地，所述还原型羧烷基葡聚糖铁的制备方法，至少包括以下步骤：
1)将分子量为3000～2000000的葡聚糖用水溶解后，加入NaOH溶液和还原剂或加氢催化剂，于室温下进行还原反应12～24小时，然后加入NaOH溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后加入4M盐酸至pH＝7.0终止反应沉淀后得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾；
所述加氢催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂炭、铜基催化剂中的至少一种；
所述卤代烷酸为氯乙酸、溴乙酸、氯丙酸或溴丙酸；
2)将步骤1)得到的所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液，再于90～95℃下，20分钟内将浓度为1M的NaOH溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，然后再于55～60℃下，2.5～3h内同时滴加质量百分含量为20％的NaOH溶液和质量百分含量为40％的FeCl3溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用NaOH溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，加热至90～95℃下反应后冷却至室温，得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁；优选地，将步骤3)得到的溶液I与乙醇按照体积比3：1混合沉淀，再将制得的沉淀物在80℃以下干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
优选地，所述步骤1)中加氢催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂炭、C207催化剂、KT-02催化剂、6504K催化剂中的至少一种；
优选地，所述步骤1)中所用葡聚糖的分子量为5000～70000。
优选地，所述步骤4)为将步骤3)得到的溶液I与乙醇按照体积比3：1混合沉淀，再将制得的沉淀物在80℃以下干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠中的至少一种。
优选地，所述填充剂选自微晶纤维素和/或乳糖。
优选地，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇。
优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸镁、二氧化硅中的至少一种。
作为一种优选的实施方式，所述片剂组合物，其特征在于，包含：
25重量份的还原型羧烷基葡聚糖铁；
10～50重量份的崩解剂；
100～300重量份的填充剂；
5～50重量份的粘合剂；
2～15总量份的润滑剂。
作为一种实施方式，所述片剂组合物还包括矫味剂。所述矫味剂选自阿司帕坦、甘草甜素、柠檬酸、香兰素中的至少一种。
作为一种实施方式，所述片剂组合物还包括包衣料。本领域技术人员可以根据实际需要，选择合适的包衣料，优选地，所述包衣料为欧巴代。
作为一种优选的实施方式，所述片剂组合物组成如下：
25重量份的还原型羧烷基葡聚糖铁；
45重量份的交联聚乙烯吡咯酮；
250重量份的微晶纤维素；
20重量份的聚乙烯吡咯酮；
8重量份的微粉硅胶；
2重量份的阿司帕坦；
8重量份的欧巴代包衣料。
作为一种实施方式，所述片剂组合物的制备方法至少包含以下步骤：
将还原型羧烷基葡聚糖铁、崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂和矫味剂混合均匀后，直接压片，即得所述片剂组合物。优选地，所述片剂组合物的制备方法中还包括包衣步骤。
本申请的有益效果包括但不限于：
(1)本申请所提供的片剂组合物，能够用于治疗铁缺乏病症。
(2)本申请所提供的片剂组合物，生物活性高、效果好、副反应少。
(3)本申请所提供的片剂组合物，安全性高，诱发过敏等反应几率低，有效地降低了高浓度的铁离子对人体的副反应，可以大幅药物服用次数。
附图说明
图1为本申请一种实施方式的还原型羧烷基葡聚糖铁电镜照片。
图2为本申请一种实施方式的山梨醇羧甲基醚葡聚糖的红外光谱图。
具体实施方式
名词解释:
本申请中提到的葡聚糖、右旋糖酐为一种化合物的两种的称法，化学名称为聚(α-[1-6]-D-吡喃葡萄糖)；
本申请中提到还原型羧烷基葡聚糖或者还原型羧烷基右旋糖酐为同一种化合物的不同命名，其化学名称是聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(PSC)或者称羧烷基聚(α-[1—6]-D-吡喃葡萄糖)-山梨醇。
下面对本申请作进一步的描述
本申请所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本申请不一致时，以本申请的表述为准。此外，本申请使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本申请仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本申请所表述的含义为准。
在本申请中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
实施例1山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁颗粒的制备
制备山梨醇羧烷基醚葡聚糖
将50g的葡聚糖溶于50g的纯化水中，搅拌使其完全溶解后，加入20g浓度为50％的NaOH溶液和10.4g的硼氢化钠(试验1#)或11.3g硼氢化钾(试验2#)进行还原或者利用催化加氢(试验3#～6#)进行还原，详见表1，室温下反应，然后加入的34g浓度为50％的NaOH溶液和卤代烷酸如27.6g氯乙酸或31.8g溴乙酸进行羧烷基化反应，12h后，加入4M盐酸至pH7.0终止反应，淀得到白色的产物。试验1#反应产物的红外光谱图见图2所示，其符合山梨醇羧甲基醚葡聚糖的红外光谱图。试验2#～试验6#的反应产物的红外光谱图类似，其中试验2#、试验5#和试验6#的反应产物符合山梨醇羧甲基醚葡聚糖的红外光谱图；试验3#和试验4#的反应产物符合山梨醇羧乙基醚葡聚糖的红外光谱图。
表1
制备山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁
具体操作条件见表2所示。取上述步骤制备的山梨醇羧烷基醚葡聚糖(CMRD)加水加热溶解制成浓度为40％(w/w)的水溶液，于温度T1下搅拌，并同时在时间t1内滴加20％(w/w)NaOH溶液至体系中至NaOH的浓度达到1M。降温至T2下滴加40％(w/w)FeCl3溶液，待体系的pH达到5～6，停止滴加。用酸度计监控pH，并在时间t2内同时滴加完20％(w/w)的NaOH和40％(w/w)的FeCl3溶液，再用20％(w/w)的NaOH溶液调整pH至6～7。加热至T3下反应时间t3后冷却至室温，得到深褐色的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁胶体溶液，粒度仪测得的颗粒直径和电镜下观察得到的核体直径见表2所示。典型的电镜照片见图1所示。
表2
实施例2山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁的制备
将实施例1的试验1#～试验6#制备得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁胶体溶液按照体积比1:3倾入90％(v/v)乙醇溶液中沉淀。过滤沉淀析出的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁，用90％(v/v)乙醇打浆、洗涤、过滤，在干燥器内干燥得深褐色右旋糖酐铁固体粉末。产品收率(以山梨醇羧烷基醚葡聚糖计)、铁含量、氯化钠、干燥温度见表3所示，由此获得山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁样品，依次记为样品1#～样品6#。
表3
试验编号 干燥温度 产物样品编号 铁含量(w/w) 氯化钠含量(w/w) 产品收率
试验1# 80℃ 样品1# 25％ 5％ 95％
试验2# 75℃ 样品2# 26％ 4％ 96％
试验3# 70℃ 样品3# 27％ 3％ 96％
试验4# 65℃ 样品4# 28％ 3％ 97％
试验5# 60℃ 样品5# 28％ 4％ 98％
试验6# 55℃ 样品6# 30％ 5％ 95％
实施例3片剂的制备
片剂的具体制备过程如下：
分别将25重量份实施例2制备得到的粉剂1#～粉剂3#与辅料混合均匀，过80目筛3次后，粉末直接压片，即得不含包衣的片剂，记为片剂1#～片剂3#。
含有包衣的片剂的制备过程，在不含包衣的片剂制备基础上增加包衣过程：将欧巴代包衣料溶于乙醇中，搅拌均匀，用普通改造糖包衣锅包衣，进风温度80-90℃，片床温度40-45℃，雾化压力0.2MPa，包衣锅转速5～10rpm，连续喷雾使增重2％，冷却，即得包衣片，记为片剂4#～片剂6#。所得片剂1#～片剂6#的处方如表4所示。
表4
实施例4急性毒性实验
将片剂1#～片剂6#用生理盐水溶解制成相同浓度的溶液，同时也对已经上市超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)、高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁钠进行测试；取体重18～22g的小鼠900只，随机分为9组，每组100只(雌雄各半)，根据预试结果设定每支小鼠给药剂量为5mg，尾静脉注射给药，给药后连续观察14天，观察内容包括：动物体重、外观、食欲、呼吸、大小便、腺体分泌、行为活动、死亡时间、濒死前反应等过敏反应；饲养室温度为20～26℃，湿度为40％～70％。
结果：各组小鼠均无死亡，在给定的剂量下不同的制剂出现轻微的呼吸急促、惊厥、扭体、精神萎靡、食量减退等副作用症状的小鼠数量见表5，表明本申请的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁低毒、安全、免疫原性低。
实施例5最大安全剂量测试
将片剂1#～片剂6#用生理盐水溶解制成相同浓度的溶液，同时也对已经上市超顺磁氧化铁(Ferumoxytol)、高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁钠进行测试；取体重18～22g的小鼠900只，随机分为9组，每组100只(雌雄各半)，每小组分10个给药梯度，分别是1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg和10mg，浓度为30mg/ml，尾静脉注射给药，给药后连续观察14天，观察内容包括:动物体重、外观、食欲、呼吸、大小便、腺体分泌、行为活动、死亡时间、濒死前反应等过敏反应；当有超过两只小鼠死亡时，我们认为剂量过高，不适合，当出现轻微的呼吸急促、惊厥、扭体、精神萎靡、食量减退等副作用症状的小鼠数量小于等于两只时我们认为是最大安全剂量。饲养室温度为20～26℃，湿度为40％～70％。
结果：现有剂型的对小鼠的最大给药剂量是3mg，本申请中的剂型最大给药量是7mg，详细数据见表5，表明本申请的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁注射液相对未改性修饰的葡聚糖有3倍以上的安全给药剂量。同时由于本申请的山梨醇羧烷基醚葡聚糖铁分子量大于高分子右旋糖酐铁、低分子右旋糖酐铁、蔗糖铁和葡萄糖酸铁钠等制剂，具有更高的载药量。相应地，更高的给药剂量会降低给药频率，减少患者痛苦，节约患者时间。
表5
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种还原型羧烷基葡聚糖铁片剂组合物，其特征在于，含有还原型羧烷基葡聚糖铁和辅料；
所述还原型羧烷基葡聚糖铁为还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒，由氢氧化铁纳米核体和半合成多糖层构成，所述半合成多糖层包覆在所述氢氧化铁纳米核体外，所述氢氧化铁纳米核体为水溶性胶体粒子；
所述辅料包括崩解剂、填充剂、粘合剂和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁纳米颗粒的直径为15～75nm；所述氢氧化铁纳米核体的直径为0.5～10nm；优选地，所述氢氧化铁纳米核体的直径为2～8nm。
3.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述半合成多糖为山梨醇羧烷基醚葡聚糖。
4.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述半合成多糖为山梨醇羧甲基醚葡聚糖和/或山梨醇羧乙基醚葡聚糖。
5.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁和辅料的重量比为：
还原型羧烷基葡聚糖铁：辅料＝25：100～500。
6.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁的制备方法至少包括以下步骤：
1)将葡聚糖用水溶解后加入碱溶液，再加入还原剂或加氢催化剂，于室温下进行还原反应后，加入碱溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后用酸终止反应，得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
2)再将步骤1)得到的山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液，将碱溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，在滴加碱溶液的同时滴加含有Fe3+的盐溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用碱溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，反应后，得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
7.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述还原型羧烷基葡聚糖铁的制备方法包括以下步骤：
1)将分子量为3000～2000000的葡聚糖用水溶解后，加入NaOH溶液和还原剂或加氢催化剂，于室温下进行还原反应12～24小时，然后加入NaOH溶液和卤代烷酸进行羧基化反应，最后加入4M盐酸至pH＝7.0终止反应沉淀后得到山梨醇羧烷基醚葡聚糖；
所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾；
所述加氢催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂炭、铜基催化剂中的至少一种；
所述卤代烷酸为氯乙酸、溴乙酸、氯丙酸或溴丙酸；
2)将步骤1)得到的所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖制成山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液，再于90～95℃下，20分钟内将浓度为1M的NaOH溶液滴加至所述山梨醇羧烷基醚葡聚糖水溶液中，然后再于55～60℃下，2.5～3h内同时滴加质量百分含量为20％的NaOH溶液和质量百分含量为40％的FeCl3溶液至反应体系的pH值为5～6；
3)再用NaOH溶液调整步骤2)得到的反应体系的pH值至6～7，加热至90～95℃下反应后冷却至室温，得到溶液I；
4)将步骤3)得到的溶液I通过乙醇沉淀、干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁；优选地，将步骤3)得到的溶液I与乙醇按照体积比3：1混合沉淀，再将制得的沉淀物在80℃以下干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
8.根据权利要求6或7所述的片剂组合物，其特征在于，
所述步骤1)中所用葡聚糖的分子量为5000～70000；
所述步骤4)为将步骤3)得到的溶液I与乙醇按照体积比3：1混合沉淀，再将制得的沉淀物在80℃以下干燥，即得所述还原型羧烷基葡聚糖铁。
9.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠中的至少一种；
所述填充剂选自微晶纤维素和/或乳糖；
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、滑石粉、十二烷基硫酸镁、二氧化硅中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于，包含：
25重量份的还原型羧烷基葡聚糖铁；
10～50重量份的崩解剂；
100～300重量份的填充剂；
5～50重量份的粘合剂；
2～15总量份的润滑剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN1041762A (zh) * 1988-10-14 1990-05-02 广西化工研究所 葡聚糖铁的制备方法
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CN101365458A (zh) * 2006-01-06 2009-02-11 卢特波尔德药品公司 用于铁给药的方法和组合物

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