CN105566368A - 一种合成n-取代哌啶-4-硼酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法。以N-取代-4-哌啶酮为原料，与亚磷酸三苯酯、卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与金属锂和双(二异丙胺)卤化硼反应后加入二醇，随后钯碳加氢得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，产品纯度98%以上。该方法原料易得，操作简便，产品纯度高，具有潜在成本和路线优势，提高了该类产品的核心竞争力。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
在新药研发领域里，钯催化的Suzuki偶联反应在文献和专利中应用日益增多。其中以哌啶类结构单元药物活性中间体也较为常见，例如I型钠氢交换剂(简称NHE-1)抑制剂1以及脂肪酸酰胺水解酶(简称FAAH)抑制剂2等。这些化合物的合成推测也可以由N-取代哌啶-4-硼酸频哪醇酯作为关键中间体进行反应后得到。
目前，N-取代哌啶-4-硼酸酯的合成方法，已有公开资料描述不多，方法主要包括：哌啶-4-硼酸酯盐酸盐在碱条件下与溴苄反应得到N-苄基哌啶-4-硼酸酯；N-Boc-4-哌啶醇与PPh3/NBS先变成N-Boc-4-溴哌啶，随后在CuI或FeBr2催化下与联硼酸频哪醇酯偶联后得到N-Boc-哌啶-4-硼酸频哪醇酯。
上述合成方法中或是原料价格昂贵，或是需要经过两步反应，每步都要柱层析后才能得到纯的产品。这些不利因素都制约了上述方法进一步扩大生产，因而需要开发一条更直接有效、普适性更高的合成工艺。
发明内容
为了克服上述缺陷，本发明公开了一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法。以N-取代-4-哌啶酮为原料，与亚磷酸三苯酯、卤素和有机碱反应将羰基转变成烯基卤，接着与金属锂和胺硼卤化物反应后加入二醇，随后钯碳催化加氢得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，GC和核磁纯度98%以上。
一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步：将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三苯酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25℃至-15℃，滴加卤素，保温搅拌反应。反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入环丁砜后，减压蒸馏得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，收率71-83%；
第二步：将金属锂和双(二异丙胺)卤化硼加入无水醚溶剂，控温-20℃至0℃，滴加N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，检测反应结束，加入二醇，升温至回流反应。降温，加入盐酸水溶液淬灭反应，有机层加入钯碳，氮气置换后，充入1.0大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入烷烃溶剂降温打浆后过滤得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，GC和核磁纯度98%以上，收率：66-75%。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，卤素选自氯气或溴素。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯、有机碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中无水醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或二乙氧基甲烷。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中双(二异丙胺)卤化硼选自双(二异丙胺)氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中二醇选自频哪醇或新戊二醇。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，金属锂、双(二异丙胺)卤化硼、N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤与二醇当量比为2-2.4:1-1.4:1:1-2。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中，钯碳催化剂选自5%或10%两种规格，所加入的量为N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤重量的3-10%。
进一步地，在上述技术方案中，第二步中烷烃选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。
发明的有益效果
本发明方法普适性高，原料易得，操作简便，整个过程中无需柱层析，得到的产品纯度高，路线具有潜在成本优势，提高了产品的核心竞争力。
具体实施方案
实施例1
N-甲基哌啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：
第一步：在反应瓶内，将N-甲基-4-哌啶酮(11.3g,0.1mol)、亚磷酸三苯酯(37.2g,0.12mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)溶解于160mL二氯甲烷中，控温-25℃至-15℃，缓慢滴加溴素(19.2g,0.12mol)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入300mL95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入30mL环丁砜后，减压蒸馏得到12.9g浅黄色液体N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴，收率73%；
第二步：将金属锂(1.1g,0.16mol)和双(二异丙胺)氯化硼(19.7g,80mmol)加入85mL四氢呋喃中，控温-20℃至-10℃，滴加溶解在36mL四氢呋喃中的N-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴(12.9g,73mmol)，完毕搅拌8小时，检测反应结束，加入频哪醇(9.4g,80mmol)，升温至回流反应。降温,加入10%盐酸水溶液调PH=5-6，有机层加入10%钯碳(0.8g)，氮气置换后，充入1大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入55mL正己烷降温-10℃打浆，过滤得到11.7g浅黄色固体N-甲基哌啶-4-硼酸频哪醇酯，GC:98.5%，HNMR:>98%，收率:71%。
实施例2
N-苄基哌啶-4-硼酸频哪醇酯的合成：
第一步：在反应瓶内，将N-苄基-4-哌啶酮(18.9g,0.1mol)、亚磷酸三苯酯(37.2g,0.12mol)和二异丙基乙基胺(19.4g,0.15mol)溶解于220mL二氯甲烷中，控温-25℃至-15℃，缓慢通入氯气(8.5g,0.12mol)，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入270mL95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入40mL环丁砜后，减压蒸馏得到16.2g无色液体N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-氯，收率78%；
第二步：将金属锂(1.2g,0.17mol)和双(二异丙胺)氯化硼(19.7g,80mmol)加入70mL环戊基甲醚中，控温-10℃至0℃，滴加溶解在40mL环戊基甲醚的N-苄基-1,2,5,6-四氢吡啶-4-氯(16.2g,78mmol)，完毕搅拌20小时，检测反应结束，加入频哪醇(9.4g,80mmol)，升温至回流反应。降温,加入10%盐酸水溶液调PH=5-6，有机层加入5%钯碳(1.6g)，氮气置换后，充入1大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入50mL正庚烷降温-10℃打浆，过滤得到16.2g浅黄色固体N-苄基哌啶-4-硼酸频哪醇酯，GC:98.8%，HNMR:>98%，收率:69%。
实施例3
N-Boc-哌啶-4-硼酸新戊二醇酯的合成：
第一步：在反应瓶内，将N-Boc-4-哌啶酮(19.9g,0.1mol)、亚磷酸三苯酯(34.1g,0.11mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)溶解于160mL二氯甲烷中，控温-25℃至-15℃，缓慢滴加溴素(19.2g,0.12mol)的二氯甲烷(30mL)溶液，滴加完毕，保温搅拌反应。TLC检测反应完毕后，减压蒸馏溶剂，随后加入330mL95%冷乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入45mL环丁砜后，减压蒸馏得到18.9g无色液体N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴，收率72%；
第二步：将金属锂(1.0g,0.15mol)和双(二异丙胺)溴化硼(21.8g,75mmol)加入2-甲基四氢呋喃(90mL)中，控温-20℃至-10℃，滴加溶解在2-甲基四氢呋喃(35mL)中的N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-溴(18.9g,72mmol)，完毕搅拌5小时，检测反应结束，加入新戊二醇(8.6g,83mmol)，升温至回流反应。降温,加入10%盐酸水溶液调PH=5-6，有机层加入10%钯碳(1.2g)，氮气置换后，充入1大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入45mL正庚烷降温-10℃打浆，过滤得到14.3g类白色固体N-Boc-哌啶-4-硼酸新戊二醇酯，GC:98.5%，HNMR:>98%，收率:67%。
Claims (10)
1.一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步：将N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三苯酯和有机碱溶解于二氯甲烷溶剂中，控温-25℃至-15℃，滴加卤素，保温搅拌反应；反应完毕后，蒸馏溶剂，随后加入冷95%乙醇搅拌后，过滤掉固体，滤液蒸干，加入环丁砜后，减压蒸馏得到N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，收率71-83%；
第二步：将金属锂和双(二异丙胺)卤化硼加入无水醚溶剂，控温-20℃至0℃，滴加N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤，检测反应结束，加入二醇，升温至回流反应；降温，加入盐酸水溶液淬灭反应，有机层加入钯碳，氮气置换后，充入1.0大气压氢气，反应完毕后，蒸干有机层，加入烷烃溶剂降温打浆后过滤得到N-取代哌啶-4-硼酸酯，GC和核磁纯度98%以上，收率：66-75%。
2.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第一步中，有机碱选自三乙胺或二异丙基乙基胺。
3.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第一步中，卤素选自氯气或溴素。
4.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第一步中，N-取代-4-哌啶酮、亚磷酸三芳酯、有机碱与卤素当量比为1:1-2.5:1-5:1-2.5。
5.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步中，无水醚溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲醚或二乙氧基甲烷。
6.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步中，第二步中双(二异丙胺)卤化硼选自双(二异丙胺)氯化硼或双(二异丙胺)溴化硼。
7.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步中，二醇选自频哪醇或新戊二醇。
8.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步中，金属锂、双(二异丙胺)卤化硼、N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤与二醇当量比为2-2.4:1-1.4:1:1-2。
9.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步中，钯碳催化剂选自5%或10%两种规格，所加入的量为N-取代-1,2,5,6-四氢吡啶-4-卤重量的3-10%。
10.根据权利要求1所述一种合成N-取代哌啶-4-硼酸酯的方法，其特征在于：第二步中，烷烃选自正戊烷、正己烷、环己烷或正庚烷。
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