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CN105541991B - Bap18在促进前列腺癌方面的应用 - Google Patents

Bap18在促进前列腺癌方面的应用 Download PDF

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CN105541991B
CN105541991B CN201510963239.3A CN201510963239A CN105541991B CN 105541991 B CN105541991 B CN 105541991B CN 201510963239 A CN201510963239 A CN 201510963239A CN 105541991 B CN105541991 B CN 105541991B
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Abstract

本发明提供了BAP18在促进前列腺癌方面的应用，尤其是以下方面的应用：BAP18可促进前列腺癌细胞的生长；BAP18可上调AR介导的基因转录；BAP18作为桥梁分子通过招募MLL1复合物相关蛋白到AR靶基因启动子区催化组蛋白H3K4三甲基化和H4K16乙酰化，促进AR靶基因PSA、UBE2C、FASN等的转录，从而进一步促进前列腺癌特别是去势抵抗前列腺癌的发生发展；BAP18在早期发现、治疗前列腺癌及去势抵抗前列腺癌中将发挥其重要的新靶点作用。

Description

BAP18在促进前列腺癌方面的应用
技术领域
本发明属于生物基因技术领域，尤其是涉及BAP18在促进前列腺癌方面的应用。
背景技术
雄激素受体(androgen receptor，AR)是类固醇激素受体家族成员之一，通过与其配体雄激素结合激活而在雄性个体发生、生长发育和生殖功能的各方面都起着必不可缺的作用，诸如诱导性分化、第二性征的形成和维持、精子发生的起始和维持、垂体激素分泌的反馈调节等。AR与其他核受体超家族成员结构基本相似，包含5个结构和功能特异性的结构域，从N末端到C末端依次为氨基末端结构域(NTD)、DNA结合结构域(DBD)、铰链区和配体结合结构域(LBD)。AR通常定位在细胞质中，与热休克蛋白HSP-90、HSP-70、HSP-56，细胞骨架蛋白和其他分子伴侣结合。与配体(如雄激素)结合后，AR与热休克蛋白HSP90解离从细胞质转运至细胞核内。随后，AR二聚体结合到靶基因的雄激素反应元件区，激活靶基因的转录从而发挥生物学功能。
前列腺癌是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，在导致男性死亡的癌症中排第二位。AR是一种转录因子，可与其他多种辅调节因子结合调控下游基因的转录活性和信号通路，研究证实雄激素受体通路在前列腺癌的发生发展中具有非常重要的作用。目前拮抗雄激素作用的雄激素剥夺疗法是前列腺癌治疗的首选方法。然而随着时间的推移ADT治疗后的患者往往出现更加难治愈的去势抵抗前列腺癌。患者进展到去势抵抗这一阶段有多方面的假说和机制研究。其中，AR基因突变、AR变异体的产生以及AR辅助调节因子对AR功能的调控都在CRPC的进程中起重要作用。然而大量研究普遍认为前列腺癌的进展很大程度上始终依赖雄激素受体的信号调控，甚至在去势抵抗阶段仍如此。
近年来，越来越多的研究表明转录辅调节因子对AR下游基因表达的调控对前列腺癌的发生发展十分关键，如SRC-1，Tip60，CBP，P/CAF，JHDM2A，LSD1等。其中，上调AR介导基因转录活性的因子包括组蛋白乙酰化酶SRC-1，Tip60，CBP，P/CAF及组蛋白去甲基化酶JHDM2A和LSD1，它们都在促进前列腺癌的发生发展过程中发挥重要作用。此外，组蛋白去乙酰化酶SIRT1，N-CoR，SMRT还能够下调AR介导的基因转录活性而在前列腺癌中起抑癌作用。所以，无论是雄激素受体自身的改变还是其相关转录辅因子的改变都能导致雄激素受体信号通路异常，影响前列腺癌的发生发展。因此，鉴定和解析AR辅调节因子在AR介导基因转录中的表观遗传学机制越来越受到关注，对于进一步研究肿瘤治疗中潜能药物靶点也具有重要的科学意义。
发明内容
本发明的目的是提供BAP18在促进前列腺癌方面的应用，BAP18可以促进前列腺癌细胞的生长，并在临床前列腺癌中表达增多，在前列腺癌的发生发展中起促进作用。
本发明的技术方案是：
BAP18在促进前列腺癌方面的应用。
优选的，BAP18可促进前列腺癌细胞的生长。
优选的，BAPl8可上调AR介导的基因转录。
优选的，BAP18作为桥梁分子通过招募MLL1复合物相关蛋白到AR靶基因启动子区催化组蛋白H3K4三甲基化和H4K16乙酰化，促进AR靶基因PSA、UBE2C、FASN等的转录，从而进一步促进前列腺癌特别是去势抵抗前列腺癌的发生发展。
优选的，BAP18作为靶点起到早期发现、治疗前列腺癌及去势抵抗前列腺癌的作用。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明为治疗前列腺癌特别是去势抵抗前列腺癌提供了新思路、新靶点。
附图说明
图1是BAP18的氨基酸序列。
图2是BAP18表达质粒。
图3是针对BAP18的shRNA沉默效果。
图4是BAP18对AR靶基因转录水平的影响。
图5是BAP18沉默对细胞生长增值能力的影响。
图6是BAP18沉默对小鼠移植瘤生长的影响。
图7是BAP18在PCa和BPH中的表达。
具体实施方式
S1、根据BAP18的氨基酸序列(如图1)构建FLAG标签的BAP18表达质粒(如图2)。
S2、利用针对BAP18的shRNA慢病毒载体感染AR阳性表达的前列腺癌细胞系CWR22Rv1，建立稳定沉默BAP18的前列腺癌细胞系及对照细胞系。
如图3所示，shcontrol中BAP18正常表达，但shBAP18中BAP表达明显降低，干扰BAP18表达的目的达到。2个细胞系中内参基因GAPDH表达量一致，AR和AR-V的表达也未受影响。
S3、通过Realtime-PCR检测BAP18对AR的靶基因转录的影响，结果显示BAP18选择性的调控AR的一部分靶基因。结果如图4所示，对PSA，KLK4，UBE2C，SLC45A3和FASN的影响较明显。
S4、生长曲线和克隆形成实验的结果表明沉默BAP18抑制了细胞的生长增殖能力。
如图5所示，BAP18沉默的实验组细胞数低于对照组，说明BAP18沉默抑制细胞的生长繁殖)
S5、荷瘤小鼠实验表明，沉默BAP18抑制了前列腺癌细胞CWR22Rv1在小鼠体内异种移植瘤的生长，如图6所示，实验组shBAP18组的瘤体小于对照组shCtrl，尤其是在雄激素剥夺治疗后这种抑制作用更加显著。
S6、如图7所示，通过检测前列腺癌组织及前列腺增生组织样本切片中BAP18的表达情况发现，BAP18在前列腺癌中表达高于前列腺增生组织。
本发明利用AR-PEV果蝇转基因模型系统筛选得到雄激素受体AR的新转录辅调节因子BAP18，证实在剥夺雄激素环境下BAP18仍可以上调AR介导的基因转录。BAP18作为桥梁分子通过招募MLL1复合物相关蛋白到AR靶基因启动子区催化组蛋白H3K4三甲基化和H4K16乙酰化，促进AR靶基因PSA、UBE2C、FASN等的转录，从而进一步促进前列腺癌特别是去势抵抗前列腺癌的发生发展。由此本发明为治疗前列腺癌特别是去势抵抗前列腺癌提供了新思路、新靶点。
以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (1)

1.针对BAP18的shRNA在制备治疗前列腺癌药物中的应用，其特征在于：所述BAP18的序列为MTSASTKVGE IFSAAGAAFT KLGELTMQLH PVADSSPAGA WTETEIEML RAAVKRFGDDLNHISCVIKE RTWAQIKATV KRKVYEDSGI PLPAESPKKG PKKVASGVLS PPPAAPPPSS SSVPEAGGPPIKKQKADVTL SALNDSDANS DVVDIEGLGE TPPAKKLNFD QA。
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