CN105534928A - 含有伊曲茶碱的口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有伊曲茶碱的口腔崩解片及其制备方法，该制剂含有水溶性填充剂和粘合剂、崩解剂、润滑剂、掩味剂，并结合固体分散技术改善口感。该制剂具有口感良好、口服顺应性好、快速起效等特点，适用于帕金森病患者的治疗。本发明同时还提供了制备方法，所述方法工艺简单，成本低，属于医学制药技术领域。

Description

含有伊曲茶碱的口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗帕金森症的伊曲茶碱口腔崩解片及其制备方法，特别提供了一种苦麻药物矫味方法，其活性成分是伊曲茶碱（Istradefylline），该制剂制备工艺简单可控，具有稳定的活性成分溶出特性，口服起效快且顺应性好，属医药技术领域。

背景技术

帕金森病是一种进行性不治之症。目前虽然已有药物可以减缓此病的症状以及减缓病程，但是尚缺乏有效的预防性药物。现在对此病的治疗主要基于多巴胺替代疗法，最常用的为拟多巴胺药物，包括左旋多巴及直接或者间接的多巴胺受体激动剂。虽然左旋多巴是治疗帕金森的主要药物，但是由于其耐受性差且不良反应多，如呕吐、非自主性运动及运动障碍，且长期使用其疗效降低，因此，迫切需要寻求一种新的治疗方法。而腺苷A_2A受体阻滞剂被认为是一种非常具有潜力的治疗途径，伊曲茶碱（Istradefylline），化学名为（E）-8-（3，4-二甲氧基苯乙烯基）-1，3-7-二乙基二甲基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2，6-二酮，是一种选择性A_2A受体阻滞剂，可用作左旋多巴的替代或者补充治疗药物,是一种选择性A_2A受体阻滞剂，可用作左旋多巴的替代或者补充治疗药物。日本2013年批准伊曲茶碱普通薄膜包衣片剂，商品名NOURIAST，、规格为20mg（以伊曲茶碱量计），处方组成为乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙烯醇、硬脂酸镁、包衣成分（羟丙基甲基纤维维素、二氧化钛、聚乙二醇4000、黄氧化铁、三醋精、巴西棕榈蜡），目前国内没有上市产品。

对于帕金森病人来说，普通片剂口服顺应性较差且起效较慢。开发一种不需要用水送服、容易吞咽、随时随地可以服用而又快速起效的制剂是非常必要的。近年来口服速释固体制剂尤其是口腔崩解片，一直是研究的热点，此类药物可在无水或仅有少量水存在的条件下迅速崩解或分散成细小的颗粒，一般崩解时限在1min以内，随吞咽动作进入消化道，在胃肠道中分散面积大且更均匀，迅速起效，且避免了药物对胃肠道的局部刺激性，不良反应降低。体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。

由于伊曲茶碱在水中微溶以及苦味，原研片剂采用薄膜包衣的方式解决。开发成口腔崩解片需考虑剂型特点及快速崩解和起效，并具有良好的口感。本发明采用固体分散技术，选用常见分散剂聚克立林钾、二氧化硅中的一种或几种对原料药进行处理，并结合常用矫味剂进行掩味，并通过控制原料粒径的方式达到提升溶出的目的。生产制备工艺简单可控，口服起效快且顺应性好。

发明内容

本发明目的在于针对背景技术提到的问题，提供一种能改进现有处方工艺缺陷的抗帕金森症口腔崩解片及其制备方法，特别是提供一种掩味技术用于苦麻药物的固体制剂研发。

实现上述目的的本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种伊曲茶碱的口腔崩解片，该制剂由以下重量百分比的成分组成：12.5%的伊曲茶碱（Istradefylline）、10-80%的填充剂、0.5%-5%的粘合剂、5-30%的崩解剂、5-40%的掩味剂、0.05-7%的润滑剂，并结合固体分散技术改善口感。

上述伊曲茶碱的平均粒径为小于30μm，特别优选小于5~10μm。

上述固体分散技术所采用的固体分散剂如聚克立林钾、聚维酮、二氧化硅中的一种或几种，并结合矫味剂如安赛蜜、阿斯巴甜、水果香精、三氯蔗糖、薄荷脑、甜菊苷中的一种或多种进行掩味。

上述填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素、淀粉中的一种或多种。

上述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

上述粘合剂为一定浓度的乙醇水溶液、淀粉、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

上述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

本发明所述的固体分散剂选自聚克立克林钾、交联聚维酮、聚维酮，矫味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、薄荷脑、水果香精，优选聚克立林钾、二氧化硅、安赛蜜、阿斯巴甜和薄荷脑。

所述的填充剂特别优选甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或多种。

所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素和交联聚维酮、羧甲淀粉钠。

所述的粘合剂特别优选聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

所述的润滑剂特别优选二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

以上所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于，所述制剂由以下重量百分比的成分组成：12.5%的伊曲茶碱、0.5%-5%的粘合剂、5-20%的崩解剂、30-70%的填充剂、5-30%的掩味剂、0.5-7%的润滑剂。

以上所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于，所述制剂由以下步骤制备而成：

（1）将伊曲茶碱粉碎至粒径小于30μm，特别优选小于5~10μm；

（2）将粉碎后的原料与掩味剂、填充剂、崩解剂混匀；

（3）以水溶性粘合剂将步骤（2）所得混合物造粒；

（4）将步骤（3）所得混合物与崩解剂、掩味剂、润滑剂混匀后压片，片重160mg，硬度20-40N。

具体实施方式

下面用实施例来进一步说明本发明，进一步了解一种含有伊曲茶碱的口腔崩解片及其制备方法，但本发明不受其限制。

以下各实施例和对比实施例压制的片剂，如未另外说明，均用同一型号的压片机进行压制，并均将硬度控制在20-40N范围内。

一、试验

表1

制备工艺：

（1）实施例1将伊曲茶碱粉碎至粒径小于10μm；实施例2将伊曲茶碱与乳糖1:1共粉至粒径小于10~20μm；实施例3将伊曲茶碱粉碎至粒径20~30μm；对比实施例1未进行微粉化处理；

（2）将原料药与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、阿斯巴甜混匀；

（3）以20%乙醇水溶液将步骤（2）所得混合物进行造粒，干燥至水分＜3.00%；

（4）将步骤（3）所得混合物与薄荷脑、硬脂酸镁混匀后压片，片重160mg。

表2

制备工艺：

（1）将伊曲茶碱粉碎至粒径小于30μm；

（2）将原料药与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、阿斯巴甜混匀；

（3）实施例4、5和6分别以纯水、1%羟丙甲基纤维素水溶液和1%聚维酮水溶液将步骤（2）所得混合物造粒，干燥至水分＜3.00%；

（4）将步骤（3）所得混合物与薄荷脑、硬脂酸镁混匀后压片，片重160mg。

表3

制备工艺：

（1）将伊曲茶碱粉碎至粒径小于30μm；

（2）将原料药与与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠/羟丙基纤维素（低取代）/羧甲淀粉钠、阿斯巴甜混匀；

（3）以1%羟丙基甲基纤维素的水溶液将步骤（2）所得混合物造粒；

（4）将步骤（3）所得混合物与薄荷脑、硬脂酸镁混匀后压片，片重160mg。

表4

制备工艺：

（1）将伊曲茶碱粉碎至粒径小于30μm；

（2）实施例11和实施例12将原料药与聚克立林钾、聚维酮用水充分分散制备分散体，干燥至水分＜3.00%；对比实施例2和对比实施例3将原料药分别与波拉克克林钾和聚维酮充分混合；将经过处理的原料药混合物先与二氧化硅混合均匀，再与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、阿斯巴甜混匀；

（3）实施例11、实施例12、对比实施例2和对比实施例3以1%羟丙基甲基纤维素的水溶液将步骤（2）所得混合物造粒；

（4）将步骤（3）所得混合物与薄荷脑、硬脂酸镁混匀后压片，片重160mg。

表5

制备工艺：

（1）将伊曲茶碱粉碎至粒径小于30μm；

（2）将原料药与聚克立林钾用水充分分散制备分散体，干燥至水分＜3.00%；将经过处理的原料药混合物先与二氧化硅混合均匀，再与甘露醇、微晶纤维素、安赛蜜混匀；

（3）以1%羟丙基甲基纤维素的水溶液将步骤（2）所得混合物造粒；

（4）将步骤（3）所得混合物与交联羧甲基纤维素钠/羟丙基纤维素（低取代）/羧甲淀粉钠、安赛蜜、薄荷脑、硬脂酸镁混匀后压片，片重160mg。

表6

制备工艺：

（1）将伊曲茶碱粉碎至粒径小于30μm；

（2）将原料药与聚克立林钾用水充分分散制备分散体，干燥至水分＜3.00%；将经过处理的原料药混合物先与二氧化硅混合均匀，再与乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、阿斯巴甜混匀；

（3）以1%羟丙基甲基纤维素的水溶液将步骤（2）所得混合物造粒；

（4）将步骤（3）所得混合物与羟丙基纤维素（低取代）、薄荷脑、二氧化硅/滑石粉、硬脂酸镁/硬脂富马酸钠混匀后压片，片重160mg。

二、质量评测方法

方法1：成粒性及可压性检查

使待测物料从同一高度的固定漏斗中自由落下，在半径为r的圆盘上形成堆积体，直至物料从圆盘边缘溢出，测定堆积体的高度h，重复测定3次，取平均值，标记为h_平均，即h_平均=（h1+h2+h3)/3，计算arctan（h_平均/r），若arctan（h_平均/r）＜35°，并且＞25°，即认为颗粒均匀，利于工业化生产。

以同一型号的压片机进行压制，均将硬度控制在25-40N范围内。重点检查硬度，并观察是否有碎裂、软化或粘涩冲等异常情况。

方法2：崩解时限检查

取2ml水（37℃）置于5ml试管中，加入上述实施例制备的样品，开始计时，至全部崩散开成独立的细小颗粒，停止计时，记录崩解时间，崩解过程中试管需静置，每次取6片进行检测，取其平均值。

方法3：口感检查

选取健康志愿者6名，将上述实施例制备的样品置于舌面上开始计时，至在口腔中全部崩散开停止计时，记录崩解时间，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感觉，如甜/苦，有无沙砾感等。

方法4：溶出行为检查

鉴于日本药监局官网未公布的伊曲茶碱溶出检测方法，且伊曲茶碱在进入人体后两小时后，达到最大吸收峰，推测在肠道中吸收，同时在检测原料药的饱和溶解度较低，在约pH5.6-5.8时，饱和溶解度最大，具有pH依赖性，且原料药为弱碱性药物，故定pH6.8醋酸盐缓冲液+1%吐温（表面）为筛选介质，条件如下：

试验溶液：pH6.8醋酸盐缓冲液+1%吐温

桨转速：50rpm

试验液体积：900ml

将上述实施例制备的样品进行溶出检测，鉴于伊曲茶碱片原研处方为薄膜包衣片，改为口腔崩解片后溶出会加快，暂定15min累积溶出度>85%，即为溶出合格。

三、评测结果

表6

由上表知，采用本发明所述处方及制备方法制备的伊曲茶碱口腔崩解片成粒性及可压性较好，崩解迅速，口感好，无沙砾感，均能在15min溶出85%以上，不需要特殊生产条件，具有生产成本低，携带、储存、运输和服用方便的特点，提高了患者服药依从性，提供了一种苦麻药物解决口感问题的方法，具有较高的实际应用价值。

Claims (9)

1.一种伊曲茶碱的口腔崩解片，其特征在于所述制剂由以下重量百分比的成分组成：12.5%的伊曲茶碱（Istradefylline）、10-80%的填充剂、0.5%-5%的粘合剂、5-30%的崩解剂、5-40%的掩味剂、0.05-7%的润滑剂。

2.根据权利要求1所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于所述的伊曲茶碱平均粒径为小于30μm，特别优选小于5~10μm。

3.根据权利要求1所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于采用固体分散技术并添加矫味剂进行掩味，所述的固体分散剂如聚克立林钾、聚维酮、二氧化硅中的一种或几种，所述的矫味剂如安赛蜜、阿斯巴甜、水果香精、三氯蔗糖、薄荷脑、甜菊苷中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于所述的填充剂为甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲淀粉钠中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于所述的粘合剂选自一定浓度的乙醇水溶液、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于所述的润滑剂为二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于其是由以下重量百分比的成分组成：12.5%的伊曲茶碱、0.5%-5%的粘合剂、5-20%的崩解剂、30-70%的填充剂、5-30%的掩味剂、0.5-7%的润滑剂。

9.根据权利要求1所述的伊曲茶碱口腔崩解片，其特征在于，所述制剂由以下步骤制备而成：

（1）将伊曲茶碱粉碎至粒径小于30μm，特别优选小于5~10μm；

（2）将粉碎后的原料与掩味剂、填充剂、崩解剂混匀；

（3）以水溶性粘合剂将步骤（2）所得混合物造粒；

（4）将步骤（3）所得混合物与崩解剂、掩味剂、润滑剂混匀后压片，片重160mg，硬度20-40N。