CN105524041A - 曲格列汀新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及曲格列汀的新晶型及其制备方法和用途，具体说涉及二肽基肽酶IV抑制剂曲格列汀的两种新晶型及其制备方法，以及含有这些曲格列汀新晶型的药物组合物和这些曲格列汀新晶型在制造治疗由二肽基肽酶IV介导的疾病的药物中的应用。

Description

曲格列汀新晶型及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及曲格列汀的新晶型及其制备方法和用途，包含这些新晶型的药物组合物，以及这些新晶型用于制备治疗由二肽基肽酶IV(DPP-IV)介导的疾病的药物中的应用。

背景技术

曲格列汀(Trelagliptin)，化学名为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈，结构如式I所示：

曲格列汀是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，DPP-IV是一种丝氨酸氨基二肽酶，它从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去XFF-Pro二肽。DPP-IV在多种不同组织(肠、肝、肾和胎盘)的上皮与内皮细胞上被组成型表达，也见于体液中，同时也在循环中的T-淋巴细胞上被表达。DPP-IV已经涉及人类许多疾病状态，包括但不限于糖尿病(特别是II型糖尿病)、糖尿病性血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)的病况、空腹血浆葡萄糖受损(IFG)的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症；自身免疫疾病例如炎性肠炎、多发性硬化和类风湿性关节炎，FIDS以及癌症等。DPP-IV抑制剂可作为药物，用于由DPP-IV介导的病况的预防、延迟和/或治疗。

曲格列汀是日本武田公司开发的一种长效DPP-IV抑制剂，已于2014年3月向日本厚生省提交了新药申请，用于治疗II型糖尿病，每周给药一次。目前市场上同类药物均为每天给药，因此本品具有优异的临床价值和市场价值。

CN1926128A、CN101360723A等公开了曲格列汀的制备方法，但均未公开其固态形式。曲格列汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其固态形式研究具有十分重要的意义。

经对曲格列汀固态形式的研究，我们发现了两种具有明显粉末X-射线衍射图谱特征的晶型，这两种晶型制备方法简单、贮存方便，适宜于制备多种制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供曲格列汀的新晶型及其制备方法。

本发明的另一目的在于提供含有曲格列汀新晶型的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供曲格列汀新晶型在制备治疗由DPP-IV介导的疾病的药物中的用途。

为了实现上述发明目的，本发明首先提供了曲格列汀晶型F和曲格列汀晶型G。

进一步的，本发明提供了上述晶型的制备方法。

再进一步的，本发明提供了含有上述晶型的混合物。

再进一步的，本发明提供了含有上述晶型的药物组合物。

更进一步的，本发明提供了上述晶型在制备治疗由DPP-IV介导的疾病的药物中的用途。

曲格列汀晶型F

本发明提供的曲格列汀晶型F的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、8.8°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、22.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.8°±0.2°、26.0°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型F的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.4°±0.2°、8.8°±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、14.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、22.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.8°±0.2°、26.0°±0.2°、30.1°±0.2°、31.0°±0.2°、31.2°±0.2°、35.8°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

进一步地，本发明所述的曲格列汀晶型F以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：

在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型F具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型F为曲格列汀的1,2-丙二醇溶剂合物。

在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型F为如式II组成的曲格列汀1,2-丙二醇溶剂合物。

在一具体实施方案中，本发明提供的制备的曲格列汀混合物中曲格列汀晶型F含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。

本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的曲格列汀混合物指的是用本领域常规方法制备的含有其他杂质或其他曲格列汀晶型的曲格列汀。

本发明提供了一种曲格列汀晶型F的制备方法，该方法包括：

(1)、将曲格列汀溶解于1,2-丙二醇或1,2-丙二醇与非质子溶剂组成的的混合溶剂中；

(2)、析晶；

(3)、分离析出的固体；

(4)、可选的，将分离的固体进行干燥。

上述方法步骤(1)中，所述曲格列汀可按文献CN1926128A等中公开的方法制备得到。这些文献的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。

上述方法步骤(1)中，所述曲格列汀可为任一形态。

上述方法步骤(1)中，所述1,2-丙二醇为消旋体。

上述方法步骤(1)中，所述非质子溶剂包括正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜等，其中优选乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。

上述方法步骤(1)中，所述混合溶剂中，1,2-丙二醇与非质子溶剂的体积比一般大于1/2，优选大于等于1。

上述方法步骤(1)中，以g为单位的所述曲格列汀的用量与以mL为单位的1,2-丙二醇或其混合溶剂的用量的比例为1:2至1:20。

上述方法步骤(2)中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、加反溶剂、加晶种等方法的单用或联用。其中“反溶剂”是指在常温下对曲格列汀的溶解性不好但能与步骤(1)中溶解曲格列汀的溶剂混溶的溶剂，如正已烷、正庚烷和石油醚等。

上述方法步骤(3)中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，如抽滤或离心等；可选的，可用上述步骤(1)中的非质子溶剂或上述步骤(2)中的反溶剂对所分离的固体进行洗涤或打浆。所述打浆中以mL为单位的溶剂的用量一般是上述步骤(1)中以g为单位的曲格列汀用量的2-10倍，搅拌打浆时间一般为0.5-1小时。

上述方法步骤(4)中，干燥温度一般为20～50℃，优选20～40℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型F的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于1,2-丙二醇中，其中曲格列汀与1,2-丙二醇的质量(g)/体积(ml)比为1:2～1:20搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至20～40℃析晶，过滤；

可选的，所分离的晶体用乙酸乙酯(以mL为单位的乙酸乙酯用量为以g为单位的曲格列汀用量的2～10倍)打浆0.5-1小时后在20～40℃下减压干燥。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型F的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于1,2-丙二醇与乙酸乙酯或甲基叔丁基醚的混合溶剂，其中1,2-丙二醇与乙酸乙酯或甲基叔丁基醚的体积比为1:1～3:1，曲格列汀与该混合溶剂的质量(g)/体积(ml)比为1:2～1:20中，搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至20～40℃析晶，过滤；

可选的，所分离的晶体用乙酸乙酯(以mL为单位的乙酸乙酯用量为以g为单位的曲格列汀用量的2～10倍)打浆0.5-1小时后在20～40℃下减压干燥。

曲格列汀晶型G

本发明提供的曲格列汀晶型G的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.3°±0.2°、4.5°±0.2°、8.7°±0.2°、9.0°±0.2°、13.1°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.4°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.5°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明所述的曲格列汀晶型G的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.3°±0.2°、4.5°±0.2°、8.7°±0.2°、9.0°±0.2°、13.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、18.3°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.4°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.5°±0.2°、26.8°±0.2°、27.9°±0.2°、31.0°±0.2°、31.5°±0.2°等处对应有特征衍射峰。

进一步地，本发明所述的曲格列汀晶型G以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱在以下位置具有特征衍射峰及相对强度：

在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型G具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。

在一具体实施方案中，本发明提供的制备的曲格列汀混合物中曲格列汀晶型G含量(质量含量)一般大于70％，优选大于80％，最优选大于90％。

本发明提供了一种曲格列汀晶型G的制备方法，该方法包括：

(1)、将曲格列汀溶解于丙三醇或丙三醇与非质子溶剂的混合溶剂中；

(2)、析晶；

(3)、分离析出的固体；

(4)、可选的，将所分离的固体进行干燥。

上述方法步骤(1)中，所述曲格列汀可为任一形态。

上述方法步骤(1)中，所述非质子溶剂包括甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜等，其中优选乙酸乙酯。

上述方法步骤(1)中，所述混合溶剂中，丙三醇与非质子溶剂的体积比一般大于1/2，优选大于等于1。

上述方法步骤(1)中，以g为单位的所述曲格列汀的用量与以mL为单位的丙三醇或其混合溶剂的用量的比例为1:4至1:20。

上述方法步骤(2)中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、加反溶剂、加晶种等方法的单用或联用。其中“反溶剂”是指在常温下对曲格列汀的溶解性不好但能与步骤(1)中溶解曲格列汀的溶剂混溶的溶剂，如正已烷、正庚烷和石油醚等。

上述方法步骤(3)中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，如抽滤或离心等；可选的，可用上述步骤(1)中的非质子溶剂或上述步骤(2)中的反溶剂对所分离的固体进行洗涤。

上述方法步骤(4)中，干燥温度一般为30～120℃，优选40～70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型G的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于丙三醇中，其中曲格列汀与丙三醇的质量(g)/体积(ml)比为1:4～1:20，搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至20～40℃析晶，过滤；

可选的，所分离的晶体在40～70℃下减压干燥。

在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型G的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于丙三醇与乙酸乙酯的混合溶剂，其中丙三醇与乙酸乙酯的体积比为2:1～4:1，曲格列汀与该混合溶剂的质量(g)/体积(ml)比为1:4～1:20中，搅拌下冷却析晶；

其中优选冷却至20～40℃析晶，过滤；

可选的，所分离的晶体在40～70℃下减压干燥。

上述粉末X-射线衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`PertPRO型粉末X-射线衍射仪的CuKα源(α＝1.54)测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30％～80％的相对湿度。

本发明提供的曲格列汀晶型F和G代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图1～2中。“代表性的粉末X-射线衍射图谱”是指本晶型的粉末X-射线衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。

本发明的又一目的在于提供含有上述任意所述的晶型的曲格列汀混合物，所述的晶型质量含量大于70％，优选大于80％，更优选大于90％。

其中应当理解的是，这里所述的晶型为单一选自晶型F或G其中的一种晶型，而非上述晶型的混合；也就是说，所述的混合物中含有的选自晶型F或G其中的一种晶型的质量含量大于70％，优选大于80％，更优选大于90％。

本发明的又一目的在于提供含有曲格列汀上述新固态形式的药物组合物和将曲格列汀上述新固态形式用于制造人用药物的用途。

为了实现该目的，一方面本发明提供了一种包含有效治疗量的曲格列汀晶型F或晶型G和药用辅料的药物组合物或制剂。

另一方面，本发明提供了曲格列汀晶型F或晶型G在制备治疗由DPP-IV介导的疾病的药物中的用途。

上述药物组合物或制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如将曲格列汀晶型F或晶型G的一种或多种与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。在一实施方案中，曲格列汀晶型F或晶型G的粒径分布控制在90％小于100μm，优选小于50μm，更优选小于10μm。

上述药物组合物或制剂可作为一种长效DPP-IV抑制剂，用于治疗由DPP-IV介导的疾病，这些疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性脂学异常、葡萄糖耐量降低、空腹血浆葡萄糖受损、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症、炎性肠炎病、多发性硬化、银屑病、类风湿性关节炎、FIDS或癌症等，其中优选I、II型糖尿病。

上述药物组合物或制剂的剂型包括：片剂、丸剂、颗粒剂、散剂，气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酊剂、栓剂、注射剂、凝胶剂、植入制、膜剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。它们根据各自剂型的特点，给药途径包括口服、舌下、注射、腔道、经肺/气管或经皮等。

上述组合物或制剂的给药量根据患者病情性质和严重性、给药途径和患者年龄、体重等进行调整，一般周剂量在1mg至2g之间，优选1mg至1000mg之间，更优选5mg至700mg之间；每周可以一次给药，也可以多次给药，也可每日给药。

在一实施方案中，本发明提供的药物组合物为口服固体制剂，优选片剂。该口服固体制剂除活性成分曲格列汀外，还含有药用辅料，所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润湿剂、润滑剂、表面活性剂、增溶剂或助溶剂等。

所述的填充剂一般包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和氢氧化铝等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉或磷酸氢钙。

所述的崩解剂一般包括淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羟丙基淀粉等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠。

所述的粘合剂或润湿剂一般包括聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、淀粉浆、阿拉伯胶、水和各种浓度的乙醇溶液等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、微晶纤维素或羟丙基纤维素。

所述的润滑剂一般包括硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯、微粉硅胶(包括轻质二氧化硅、水合二氧化硅和胶态二氧化硅)、硬脂酸、棕榈酸、硅酸铝和固体聚乙二醇等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。

所述的表面活性剂、增溶剂或助溶剂一般包括十二烷基硫酸钠、吐温-80、波洛沙姆、月桂硫酸钠等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选十二烷基硫酸钠或吐温-80。

如果需要的话，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂(如阿司帕坦、甜菊素等)、着色剂(如黄色氧化铁、红色氧化铁等)、稳定剂(如柠檬酸、乳酸、苹果酸和甘氨酸等)、pH调节剂(如碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、酒石酸、富马酸、柠檬酸等)。

如果需要的话，上述组合物或制剂中还可以包含其他适宜的活性成分。

上述口服固体制剂的制备可以按照本技术领域中制备口服固体制剂的常规方法进行，如：片剂可以采用湿法制粒压片、干法制粒压片、流化床制粒压片、粉末混合直接压片等方式制备。当所述口服固体制剂为片剂或微丸时，可根据需要对其进一步包衣，制成薄膜衣片或微丸、包糖衣片或微丸。包肠溶衣片或微丸以及包缓释片或微丸。其中包衣材料包括纤维素类、丙烯酸树脂类和糖类，如羟丙基甲基纤维素和蔗糖等，其中还可添加增塑剂、抗粘剂和遮光剂等。

经实验证明，本发明提供的曲格列汀晶型F或晶型G具有简便的制备方法；可具有高纯度，比如HPLC面积归一化法纯度可达98％、99％或99.5％以上；具有良好的稳定性和制剂适应性等优点。这些优势一方面有利于用它们制成相应的制剂，比如它们的制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与有效性；另一方面，也有利于用它们制成高纯度的酸加成物，比如利用它们可制成HPLC面积归一化法纯度达98％、99％或99.5％以上，单个杂质小于0.15％、0.1％或0.05％的曲格列汀的琥珀酸、苯甲酸等酸加成物。

以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

附图说明

图1为曲格列汀晶型F粉末X-射线衍射图谱；

图2为曲格列汀晶型G粉末X-射线衍射图谱；

具体实施方式

以下结合附图及实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

实施例以及制备例中核磁测试是用BRUKERAVANCEⅢHD400MHz核磁共振仪，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作测试溶剂，四甲基硅烷作内标，在室温下完成的。

实施例1曲格列汀晶型F的制备

在95～100℃下，将曲格列汀7.0g溶解于1,2-丙二醇30ml中，搅拌溶解后自然冷却至室温静置过夜，抽滤，滤饼用乙酸乙酯20ml打浆约0.5小时后得曲格列汀晶型F。

所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下(取相对强度大于1％的衍射峰对应的测量值)：

实施例2曲格列汀晶型F的制备

在80～90℃下，将曲格列汀2.0g溶解于1,2-丙二醇2.5ml与乙酸乙酯2.5ml混合溶剂中，搅拌溶解后自然冷却至室温，抽滤，得曲格列汀晶型F。

实施例3曲格列汀晶型F的制备

在80～90℃下，将曲格列汀6.0g溶解于1,2-丙二醇4ml与乙酸乙酯8ml混合溶剂中，搅拌溶解后自然冷却至室温，抽滤，滤饼用乙酸乙酯30ml打浆约1小时后在30-40℃下减压干燥得曲格列汀晶型F。

实施例4曲格列汀晶型F的制备

在70～80℃下，将曲格列汀1.0g溶解于1,2-丙二醇10ml与甲基叔丁基醚10ml混合溶剂中，搅拌溶解后自然冷却至室温，抽滤，滤饼在20-30℃下减压干燥得曲格列汀晶型F。

实施例5曲格列汀晶型G的制备

在80～90℃下，将曲格列汀5.0g溶解于丙三醇50ml中，搅拌溶解后自然冷却至室温，抽滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤后在40～50℃下减压干燥，得曲格列汀晶型G。

所测的粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下表(取相对强度大于1％的衍射峰对应的测量值)：

实施例6曲格列汀晶型G的制备

在90～100℃下，将曲格列汀5.0g溶解于丙三醇20ml中，搅拌溶解后自然冷却至室温，抽滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤后在60-70℃下减压干燥，得曲格列汀晶型G。

实施例7曲格列汀晶型G的制备

在80～90℃下，将曲格列汀5.0g溶解于丙三醇15ml与乙酸乙酯5ml中，搅拌溶解后自然冷却至室温，抽滤，得曲格列汀晶型G。

实施例8含100mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

制备：将上表组分中的曲格列汀晶型F(按实施例3的方法制备)、微晶纤维素、甘露醇、交聚维酮和胶态二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

实施例9含100mg曲格列汀的片剂及其制备

处方：

制备：将上表组分中的曲格列汀晶型G(按实施例5的方法制备)、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。

制备例1曲格列汀的制备

(1)、2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟-苯甲腈(Ⅳ)的制备

将3-甲基-6-氯尿嘧啶(Ⅴ，可商业化购得)425g、2-溴甲基-4-氟苯甲腈(Ⅵ，可商业化购得)714g、N,N-二异丙基乙胺(DIEF)566ml与N-甲基吡咯烷酮(NMP)1530ml混合，在15～20℃下搅拌反应约2小时，然后升温至55～60℃反应；TLC监控反应结束后，加水2200ml稀释后冷却至约5℃，过滤，固体45～50℃减压干燥，得标题化合物(Ⅳ)697g。

(2)、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈(Ⅰ，曲格列汀)的制备

将2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]-4-氟-苯甲腈(Ⅳ)684g、(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(Ⅲ，可商业化购得)441.8g、异丙醇6150ml、碳酸钾1420g和水45ml混合，在55～60℃下搅拌反应；TLC监控反应结束后，加入乙腈2000ml并冷却至室温，搅拌约3小时后过滤，用乙腈2000ml*2洗涤滤饼后并入滤液；滤液在45～50℃减压浓缩。将所得浓缩物溶于二氯甲烷7500ml中，在20～30℃下滴加2mol/L盐酸水溶液调pH约3，加毕盐酸后继续搅拌约1小时后过滤，滤饼依次用二氯甲烷4000ml和四氢呋喃2750ml洗涤，在45～50℃下减压干燥。将干燥所得的固体加入到由二氯甲烷4500ml和水9000ml组成的混合液中，用50％的氢氧化钠水溶液调节pH>12，分液；水相用二氯甲烷3700ml萃取，合并有机相；有机相依次经水3700ml*2洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体；所得固体在45～50℃下减压干燥，得曲格列汀(I)502g。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.94-7.97(m，1H)，7.32-7.37(m，1H)，7.16-7.19(m，1H)，5.32(s，1H)，5.18(s，2H)，3.11(s，3H)，2.98-3.01(m，1H)，2.90-2.93(m，1H)，2.64-2.69(m，1H)，2.55-2.60(m，1H)，2.30-2.35(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，1.63-1.68(m，1H)，1.37-1.48(m，3H)，1.05-1.14(m，1H)。

Claims (10)

1.曲格列汀晶型F，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.4°±0.2°、8.8°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、22.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.8°±0.2°、26.0°±0.2°处对应有特征衍射峰，或其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.4°±0.2°、8.8°±0.2°、13.2°±0.2°、14.2°±0.2°、14.8°±0.2°、16.7°±0.2°、17.6°±0.2°、20.9°±0.2°、21.1°±0.2°、22.2°±0.2°、23.9°±0.2°、24.8°±0.2°、26.0°±0.2°、30.1°±0.2°、31.0°±0.2°、31.2°±0.2°、35.8°±0.2°处对应有特征衍射峰，或具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。

2.如权利要求1所述的曲格列汀晶型F，其特征在于：其为曲格列汀的1,2-丙二醇溶剂合物。

3.一种曲格列汀晶型F的制备方法，该方法包括：

（1）、将曲格列汀溶解于1,2-丙二醇或1,2-丙二醇与非质子溶剂组成的混合溶剂中；

（2）、析晶；

（3）、分离析出的固体；

（4）、可选的，将分离的固体进行干燥。

4.曲格列汀晶型G，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.3°±0.2°、4.5°±0.2°、8.7°±0.2°、9.0°±0.2°、13.1°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.4°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.5°±0.2°处对应有特征衍射峰，或其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.3°±0.2°、4.5°±0.2°、8.7°±0.2°、9.0°±0.2°、13.1°±0.2°、15.4°±0.2°、16.9°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、18.3°±0.2°、19.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.4°±0.2°、21.7°±0.2°、22.0°±0.2°、23.6°±0.2°、24.5°±0.2°、26.8°±0.2°、27.9°±0.2°、31.0°±0.2°、31.5°±0.2°处对应有特征衍射峰，或具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。

5.一种曲格列汀晶型G的制备方法，该方法包括：

（1）、将曲格列汀溶解于丙三醇或丙三醇与非质子溶剂组成的混合溶剂中；

（2）、析晶；

（3）、分离析出的固体；

（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。

6.如权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于：其中步骤（1）中非质子溶剂为正己烷、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、乙腈和二甲基亚砜。

7.含有权利要求1、2、4中任意一项所述的晶型的曲格列汀混合物，其特征在于：所述的晶型质量含量大于70%，优选大于80%，更优选大于90%。

8.一种曲格列汀的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1、2、4中任意一项所述曲格列汀晶型或权利要求3、5、6中任一项制备方法制得的曲格列汀晶型，和药用辅料。

9.权利要求1、2、3中任一项所述的曲格列汀晶型或权利要求3、5、6中任一项制备方法制得的曲格列汀晶型在制造治疗由二肽基肽酶IV介导的疾病的药物中的用途。

10.如权利要求9所述的用途，其特征在于：由二肽基肽酶IV介导的疾病为糖尿病。