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CN105503877A - 咪唑并哒嗪类化合物及其用途 - Google Patents

咪唑并哒嗪类化合物及其用途 Download PDF

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CN105503877A
CN105503877A CN201410494483.5A CN201410494483A CN105503877A CN 105503877 A CN105503877 A CN 105503877A CN 201410494483 A CN201410494483 A CN 201410494483A CN 105503877 A CN105503877 A CN 105503877A
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苏慰国
戴广袖
张维汉
邓伟
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Hutchison Medipharma Ltd
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Abstract

本发明涉及咪唑并哒嗪类化合物及其用途。更具体地，本发明涉及式(I)的咪唑并哒嗪类化合物：

Description

咪唑并哒嗪类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及新的咪唑并哒嗪类化合物、包含它们的药物组合物以及它们的制备方法和医药用途。
背景技术
随着人们对恶性肿瘤研究的不断深入，越来越多的肿瘤相关信号通路被发现。PI3K(磷脂酰肌醇-3-激酶)介导的信号通路异常在多种恶性肿瘤的发生、发展中具有重要作用。以PI3K信号通路中关键分子为靶点的抗肿瘤药物不断被发现。
PI3K是一个脂质激酶家族，其磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns)和磷酸肌醇(PtdIns的磷酸化衍生物)的3’-羟基。根据其底物的偏好和结构，这些酶被分为三类：I型、II型和III型。其中，研究最深入的是I型。I型PI3K包括两个亚类，称为IA类和IB类。IA类催化亚型有三组基因编码。每一组编码一个大约为110kDa的蛋白产物，表示为p110α、p110β和p110δ。它们与IA类调节亚基形成稳定的异二聚体，即PI3Kα、PI3Kβ与PI3Kδ，其中的IA类调节亚基至少存在五种亚型(p85α、p55α、p50α、p85β和p55γ)。IB类催化亚型有一个单一的IB类酶，即p110γ，其与称为p101的唯一一个调节亚基关联。它们一起形成的二聚体也被称为PI3Kγ。
I型的所有四个PI3K催化亚型在体内显示特征性的表达模式。P110α和p110β表达广泛，而p110γ和p110δ主要在白细胞中被发现(SundstromTJ.等人,Org.Biomol.Chem.2009,7,840-850)。
IA类PI3K中的p110δ催化亚基对鼠类B细胞的发展和活化起关键作用。P110δ缺陷的小鼠显示在早期B细胞发育中由祖细胞向前细胞转化的部分阻滞、成熟脾B细胞数量的显著减少以及成熟B细胞的B1亚群的几乎完全的缺失。从p110δ缺陷的小鼠的脾脏中能分离得到的少量B细胞不能响应IgM抗体激活BCR(B细胞受体)引起的细胞增殖。在应答多克隆B细胞有丝分裂原脂多糖和CD40抗体中的增殖也受损。缺少p110δ的小鼠也未能增加有效的抗体以应答TI-2(T独立II型)抗原(OkkenhaugK,Science2002,297:1031-4)。
在癌症细胞中已经发现PI3K/AKT信号通路的失调和过度活跃。P110δ在B细胞发展中的特异性作用使得其成为一个很有前景的B细胞淋巴增生性疾病的药物靶点，例如慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphoblasticleukemia,CLL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma,NHL)。
PI3Kδ参与哺乳动物的免疫系统功能，包括B细胞[BilancioA.等人,Blood2006；107(2):642-50]、T细胞[DalyaR.等人,Blood2010；115(11):2203-2213]、肥大细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、NK细胞[KimN1等人,Blood2007；110(9):3202-8]和单核/巨噬细胞[PapakonstantiEA1等人,JCellSci.2008；121(Pt24):4124-33]的信号传导。使用PI3Kδ抑制剂或PI3Kδ功能缺陷动物进行的大量研究证实PI3Kδ在过敏性气道炎症[NashedBF1等人,EurJImmunol.2007；37(2):416-24]、LPS诱导的急性肺损伤[PuriKD等人,Blood2004；103(9):3448-56]等呼吸道疾病以及类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)等自身免疫性疾病中起着重要作用。由于PI3Kδ在免疫系统中的这种完整的功能，PI3Kδ也参与到不良免疫反应相关的疾病中，包括过敏反应、炎症性疾病、炎性介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病例如狼疮、哮喘、肺气肿和其它呼吸道疾病。
以往的研究表明，Idelalisib(CAL-101)是一个有效的选择性PI3Kδ抑制剂，它对血液来源的癌细胞具有广泛的抗肿瘤活性(VanhaesebroeckB,CancerCell2014,25:269-71)。专利申请例如WO2005/113556、US2013/0071212和US2014/0179718也公开了作为选择性PI3Kδ抑制剂的化合物，用于治疗自身免疫性疾病和癌症，特别是用于治疗血液系统恶性肿瘤。
仍然需要新的选择性调节PI3Kδ的化合物用以治疗自身免疫性疾病和癌症，特别是血液系统恶性肿瘤。本发明解决了这些需求。
发明简述
本发明提供了式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，以及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物，其中
Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
W选自杂芳基或-N(R3)杂芳基，所述的杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基，其中作为W的取代基的苯基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)OH、-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)或C2-6炔基；
R2选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基或C3-8环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或羟基；
R3是氢或C1-6烷基。
上述化合物以及本发明在上下文中所公开的被该范围涵盖的活性化合物总称为“本发明的化合物”。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物，并且任选地包含药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种体内或体外抑制PI3Kδ活性的方法，其包括使有效量的本发明的化合物与PI3Kδ接触。
本发明还提供了一种治疗对抑制PI3Kδ有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物。
本发明还提供了本发明的化合物在治疗对抑制PI3Kδ有响应的疾病中的用途。
本发明还提供了本发明的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对抑制PI3Kδ有响应的疾病。
本发明还提供了用于制备本发明的化合物的中间体—式(II)的化合物：
及其外消旋混合物或对映异构体，其中Ar和R2如式(I)中所定义。
附图说明
图1显示了实施例1中制备的化合物4以剂量和时间依赖性模式对雌性Wistar大鼠抗IgD抗体诱导的B细胞活化的作用。B细胞活化率数据以均值±标准误表示(n＝3)。血浆药物浓度数据以均值±标准差表示(n＝3)。数据通过方差分析，并且另外用与(溶媒+抗-IgD抗体)组相比的Dunnett’s检验来分析。##表示与(溶媒+PBS)组相比p<0.01；**表示与(溶媒+抗-IgD抗体)组相比p<0.01。
图2显示了实施例1中制备的化合物4对CIAWistar大鼠足容积的影响。后足容积每日用足容积测量仪测定。足容积数据用均值±标准误表示(正常组：n＝6，其它组：n＝8)，其它组分别为溶媒对照组(0.5％羧甲基纤维素钠，pH2.1)、不同剂量的化合物4给药组(0.03毫克/公斤体重、0.1毫克/公斤体重或1.0毫克/公斤体重，每天给药一次)和阳性对照组(10毫克益赛普(Etanercept)/公斤体重，每两天给药一次)。平均足爪肿胀变化的曲线下面积用Sigmastat统计软件以单因素方差分析并且用Fisher's最小显著性差异(LSD)检验作显著性分析，计算p值，##表示与正常组相比p<0.01；**表示与溶媒对照组相比p<0.01。
图3显示了制备本发明的化合物的通用合成路线I，其中M是(PG1)NH-或(PG1)(PG2)N-且PG是保护基团。
图4显示了制备本发明的化合物的通用合成路线II，其中M是(PG1)NH-或(PG1)(PG2)N-且PG是保护基团。
图5显示了实施例1中的化合物1的合成路线图。
图6显示了实施例1中的化合物4的合成路线图。
图7显示了实施例1中的化合物5和6的合成路线图。
图8显示了实施例1中的化合物7和8的合成路线图。
图9显示了实施例1中的化合物20的合成路线图。
图10显示了实施例1中的化合物21的合成路线图。
图11显示了实施例1中的化合物27的合成路线图。
发明详述
定义
本申请中所用的下列单词、短语和符号具有如下所述的含义，其所处的上下文中另有说明的除外。
不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，-O(C1-4烷基)是指通过氧原子与分子的其余部分连接的C1-4烷基。
本文所用的术语“烷基”是指含有1-18个碳原子、优选1-12个碳原子、更优选1-6个碳原子、特别优选1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基。例如，“C1-6烷基”表示所述的具有1-6个碳原子的烷基，优选“C1-4烷基”，即所述的具有1-4个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
本文所用的术语“烯基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键(C＝C)的、含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-6烯基”表示所述的具有2-6个碳原子的烯基，优选“C2-4烯基”，即所述的具有2-4个碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基和2-丁烯基。
本文所用的术语“炔基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳三键(C≡C)的、含有2-10个碳原子、优选2-6个碳原子、更优选2-4个碳原子的直链或支链的烃基。例如，“C2-6炔基”表示所述的具有2-6个碳原子的炔基，优选“C2-4炔基”，即所述的具有2-4个碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
本文所用的术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子、例如1、2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所定义的烷基，并且当超过一个氢原子被卤素原子替代时，所述卤素原子可以彼此相同或不同。在一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所述定义的烷基，其中所述卤素原子彼此相同。在另一个实施方案中，本文所用的术语“卤代烷基”是指其中两个或更多个氢原子、例如2、3、4或5个氢原子被卤素原子替代的本文所述定义的烷基，其中所述卤素原子彼此不同。卤代烷基的例子包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2CF3等。
本文所用的术语“环烷基”是指含有3-12个环碳原子、优选3-8个环碳原子、更优选3-6个环碳原子的饱和的环状烃基，其可以具有一个或多个环，优选具有1个或2个环。例如，“C3-8环烷基”表示所述的具有3-8个环碳原子的环烷基，优选“C3-6环烷基”，即所述的具有3-6个环碳原子的环烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本文所用的术语“环烯基”是指含有一个或多个、例如1、2或3个碳碳双键的、含有3-12个环碳原子、优选3-8个环碳原子、更优选3-6个环碳原子的非芳族的环状烃基，其可以具有一个或多个环，优选具有1个或2个环。例如，“C3-8环烯基”表示所述的具有3-8个环碳原子的环烯基，优选“C3-6环烯基”，即所述的具有3-6个环碳原子的环烯基。环烯基的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文所用的术语“芳基”是指由一个环或多个稠环组成的含有6-14个环碳原子的碳环烃基，其中至少一个环是芳族环，例如苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚基、茚满基、薁基，优选苯基和萘基。
本文所用的术语“杂芳基”是指：
具有5、6或7个环原子、优选具有6个环原子的单环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2或3个、更优选1或2个独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，其余环原子是碳原子；和
具有8-12个环原子、优选具有9或10个环原子的二环芳族烃基，其在环中包含一个或多个、例如1、2、3或4个、优选2、3或4个独立地选自N、O和S(优选N)的环杂原子，其余环原子是碳原子，其中至少一个环是芳族环。例如，二环杂芳基包括与5-6元环烯基环稠合的5-6元杂芳基环。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些S和O杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，上述杂芳基中的环杂原子是N原子，这类杂芳基称为“含氮杂芳基”。含氮杂芳基也包括其中的N环杂原子是N-氧化物形式的那些杂芳基，例如N-氧化吡啶基。
杂芳基的例子包括但不限于：吡啶基、N-氧化吡啶基，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或其N-氧化物；吡嗪基，例如吡嗪-2-基、吡嗪-3-基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；吡唑基，例如吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基；咪唑基，例如咪唑-2-基、咪唑-4-基；唑基；异唑基；噻唑基；异噻唑基；噻二唑基；四唑基，例如四唑-5-基；三唑基；噻吩基；呋喃基；吡喃基；吡咯基；哒嗪基；苯并间二氧杂环戊烯基，例如苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基；苯并唑基，例如苯并[d]唑基；咪唑并吡啶基，例如咪唑并[1,2-a]吡啶基；三唑并吡啶基，例如[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基和[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基；吲唑基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；吡唑并嘧啶基，例如吡唑并[1,5-a]嘧啶基；四唑并吡啶基，例如四唑并[1,5-a]吡啶基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；苯并咪唑啉基；吲哚基；吲哚啉基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；喹啉基；异喹啉基；1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氢异喹啉基。
含氮杂芳基的实例包括但不限于：吡咯基；咪唑基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基，例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基；哒嗪基；吡咯并嘧啶基，例如吡咯并[3,4-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基；嘌呤基，例如9H-嘌呤基和7H-嘌呤基；吲唑基等。
本文所述的术语“羟基”是指–OH基团。
本文所用的术语“巯基”是指–SH基团。
本文所用的术语“氧代”是指＝O基团。
本文所用的术语“羧基”是指–C(O)-OH基团。
本文所用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文的基团结构式中的波浪线表示该基团与分子的其它部分的连接点。
如果本文的某个结构式包含星号“*”，则该结构式所表示的化合物是手性化合物，即是单个异构体。
本文所用的术语“任选”、“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情形以及所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选被取代的烷基”包括本文定义的“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任意基团而言，所述基团不包括任何在空间上不切实际的、化学上不正确的、合成上不可行的和/或内在不稳定的取代模式。
本文所用的术语“被取代的”或“被……取代”意指给定原子或基团上的一个或多个氢原子被一个或多个选自给定的取代基组的取代基替换，条件是不超过该给定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即＝O)时，则单个原子上的两个氢原子被替换。只有当取代基和/或变量的组合导致化学上正确的且稳定的化合物时，这类组合才是允许的。化学上正确的且稳定的化合物意味着化合物足够稳定，以至于能从反应混合物中被分离出来，并且随后能被配制成至少具有实际效用的制剂。有时取代基被命名入核心结构中。例如，当(环烷基)烷基被列为一种可能的取代基时，其表示该取代基是被环烷基取代的烷基，并且与分子其余部分的连接点在烷基上。再例如，术语“-N(R3)杂芳基”表示被R3和杂芳基取代的氨基，并且与分子其余部分的连接点在N原子上。
本文所用的术语“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团上的一个或多个氢原子独立地被一个或多个选自给定基团的取代基替换。在一些实施方案中，“被一个或多个取代基取代”意指给定的原子或基团被1、2、3或4个独立地选自给定基团的取代基取代。
本领域技术人员应当理解的是，一些式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心，因此存在两个或更多个立体异构体。这些异构体的外消旋混合物、单个异构体和一种对映异构体富集的混合物，以及当有两个手性中心时的非对映异构体和特定的非对映异构体部分富集的混合物均在本发明的范围内。本领域技术人员还应当理解的是，本发明包括式(I)的化合物的所有单个立体异构体(例如对映异构体)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，以及在适当的情况下，包括其单个互变异构体。
外消旋混合物可以以其本身的形式使用或者可以被拆分成它们的单个异构体。通过拆分可以得到立体化学上的纯的化合物或者富集一种或多种异构体的混合物。分离异构体的方法是众所周知的(参见AllingerN.L.和ElielE.L.,"TopicsinStereochemistry"，第6卷，WileyInterscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附剂的色谱法。可以由手性前体制备得到手性形式的单个异构体。或者，可以通过与手性酸(例如10-樟脑磺酸盐、樟脑酸盐、α-溴樟脑酸盐、酒石酸、二乙酰基酒石酸、苹果酸、吡咯烷酮-5-羧酸等的单个对映异构体)形成非对映异构体盐而由混合物化学分离得到单个异构体，将所述的盐分级结晶，然后游离出拆分的碱中的一个或两个，任选地重复这一过程，从而得到一个或两个基本上不包含另一种异构体的异构体，即光学纯度>95％的异构体。或者，可以将外消旋物共价连接到手性化合物(辅助物)上，得到非对映异构体，可通过色谱法或分级结晶法将其分离，之后化学除去手性辅助物，得到纯的对映异构体。
“药学上可接受的盐”包括但不限于：式(I)的化合物与无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；以及式(I)的化合物与有机酸形成的酸加成盐，例如甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和与式HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)的链烷二羧酸形成的盐等。“药学上可接受的盐”也包括带有酸性基团的式(I)的化合物与药学上可接受的阳离子例如钠、钾、钙、铝、锂和铵形成的碱加成盐。
此外，如果本文所述的化合物是以酸加成盐的形式得到的，其游离碱形式可以通过碱化该酸加成盐的溶液获得。相反地，如果产物是游离碱形式，则其酸加成盐、特别是药学上可接受的酸加成盐可以按照由碱性化合物制备酸加成盐的常规操作通过将游离碱溶于合适的溶剂并且用酸处理该溶液来得到。本领域技术人员无需过多实验即可确定各种可用来制备无毒的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐的合成方法。
术语“溶剂合物”意指包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在固体状态中网罗固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是乙醇时，则形成的溶剂合物是乙醇合物。水合物是通过一个或多个分子的水与一分子所述物质形成的，其中水保留其H2O的分子状态，这样的组合能形成一种或多种水合物，例如半水合物、一水合物和二水合物。
“前药”是在给药后能转化为有治疗活性的化合物的那些化合物，该术语在本文中应被广义地解释为本领域中所通常理解的含义。所述转化可以通过水解酯基团或其它一些生物学上易裂解的基团来进行，但是本发明并不局限于此。通常前药是无活性的或比其将转化为的有治疗活性的化合物活性低，但是不必然如此。
本文所用的术语“基团”和“基”是同义词，用于表示可与其它分子片段连接的官能团或分子片段。
术语“处置”或“治疗”疾病或障碍是指给患有所述疾病或障碍、或者具有所述疾病或障碍的症状、或者具有易患所述疾病或障碍的体质的个体施用一种或多种药物物质、特别是本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用以治愈、愈合、缓解、减轻、改变、医治、改善、改进或影响所述疾病或障碍、所述疾病或障碍的症状或者易患所述疾病或障碍的体质。在一些实施方案中，所述疾病或障碍是癌症。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适当的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是，产生所示的和/或所需的产物的反应可能不一定直接来自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能存在生成的一个或多个中间体，这些中间体最终导致了所示的和/或所需的产物的形成。
本文所用的术语“有效量”是指能有效地如上文所述“治疗”对选择性抑制PI3Kδ有响应的个体的疾病或障碍的本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量。有效量可引起前面定义的“处置”或“治疗”中所述个体的任何一种可见的或可检测的变化。例如，在癌症的情况下，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的尺寸；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的浸润，例如肿瘤蔓延入软组织或骨骼中；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；在一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者上述效果的组合。有效量可以是足以减少对选择性抑制PI3Kδ有响应的疾病的症状的量。术语“有效量”还指有效地选择性抑制个体的PI3Kδ活性的本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量。
术语“抑制”是指生物活动或过程的基线活性的降低。“抑制PI3K”是指相对于不存在式(I)化合物或其药学上可接受的盐时的PI3K活性，对存在本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的直接或间接响应导致的PI3K活性的降低。“选择性抑制PI3Kδ”是指在存在本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐时PI3Kδ活性的降低程度明显高于所有其它I型PI3K家族成员(PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kγ)活性的降低程度。活性的降低可以是由本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与PI3K直接相互作用引起的，或者是由本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种其它因子相互作用进而影响PI3K活性引起的。例如，本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的存在可通过直接与PI3K结合而降低PI3K的活性、可通过直接或间接地影响另一种因子来降低PI3K的活性，或者通过直接或间接地减少存在于细胞或机体中的PI3K的量来降低PI3K的活性。
本文所用的术语“选择性PI3Kδ抑制剂”是指相对于PI3K家族的任何或所有的其它亚型(即PI3Kα、PI3Kβ或PI3Kγ)能更有效地抑制PI3Kδ亚型的活性的化合物。在一个实施方案中，PI3Kδ抑制剂是指与对任何或所有的其它PI3K家族亚型的50％抑制浓度(IC50)相比对PI3Kδ的IC50值低至少10倍、优选低至少20倍、更优选低至少30倍的化合物。在一个实施方案中，PI3Kδ抑制剂是指与对任何或所有的其它PI3K家族亚型的50％抑制浓度(IC50)相比对PI3Kδ的IC50低至少50倍、优选低至少100倍、更优选低至少200倍、尤其优选低至少500倍的化合物。
本文所用的术语“个体”是指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物是指哺乳类的任何成员，其包括但不限于：人；非人灵长类动物，如黑猩猩及其它猿类和猴类物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的例子包括但不限于鸟等。术语“个体”并不限定特定的年龄或性别。
术语“药学上可接受的”是指该术语后面限定的物质可用于制备药物组合物，其通常是安全的、无毒的，在生物学上或其它方面没有不希望的性质，尤其是对于人药用而言。
本文所用的术语“约”意指近似、在……左右、大致或在……周围。当术语“约”与数值范围联用时，它通过将界限扩展至高于或低于所给出的数值来调整该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于将所给出的数值调整至高于或低于该数值20％。
本文所用的未具体定义的技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。
具体实施方式
实施方案1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，以及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物，其中
Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
W选自杂芳基或-N(R3)杂芳基，所述的杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基，其中作为W的取代基的苯基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)OH、-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)或C2-6炔基；
R2选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基或C3-8环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或羟基；
R3是氢或C1-6烷基。
实施方案2.如实施方案1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物，其中
W选自含氮杂芳基或-N(R3)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基。
实施方案3.如实施方案2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自含氮杂芳基或-N(R3)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基。
实施方案4.如实施方案3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的含氮杂芳基选自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。
实施方案5.如实施方案3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自
其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基。
实施方案6.如实施方案5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基。
实施方案7.如实施方案5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自
其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-CN、-NH2和四唑基。
实施方案8.如实施方案7所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-CN、-NH2和四唑基。
实施方案9.如实施方案1-8中任意一个实施方案所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-6卤代烷基。
实施方案10.如实施方案9中任意一个实施方案所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-6卤代烷基。
实施方案11.如实施方案10所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个卤素取代，优选地其任选地被一个或多个氟取代。
实施方案12.如实施方案1-11中任意一个实施方案所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素或C1-6烷基。
实施方案13.如实施方案1-12中任意一个实施方案所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基，优选是C1-4烷基，更优选是甲基或乙基。
实施方案14.如实施方案1-13中任意一个实施方案所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
实施方案15.如实施方案1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自实施例中所述的化合物1-9和11-29。
实施方案16.药物组合物，其包含实施方案1-15中任意一个实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，并且任选地包含药学上可接受的载体。
实施方案17.一种体内或体外抑制PI3Kδ活性的方法，其包括使有效量的实施方案1-15中任意一个实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐与PI3Kδ接触。
实施方案18.实施方案1-15中任意一个实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对抑制PI3Kδ有响应的疾病。
实施方案19.如实施方案18所述的用途，其中所述的对抑制PI3Kδ有响应的疾病是自身免疫性疾病或癌症。
实施方案20.如实施方案19所述的用途，其中所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(chronicobstructivepulmonarydisease,COPD)、变应性鼻炎(allergicrhinitis)和哮喘。
实施方案21.如实施方案19所述的用途，其中所述的癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤，其优选选自白血病、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)或淋巴瘤。
实施方案22.如实施方案21所述的用途，其中所述的白血病选自急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,ALL)、急性髓性白血病(acutemyeloidleukemia,AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓性白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)。
实施方案23.如实施方案21所述的用途，其中所述的淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤(follicularlymphoma)、B细胞淋巴瘤(Bcelllymphoma)、T细胞淋巴瘤(Tcelllymphoma)和弥散性大B细胞淋巴瘤(diffuselargeBcelllymphoma,DLBCL)。
实施方案24.一种治疗对抑制PI3Kδ有响应的疾病的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的实施方案1-15中任意一个实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案25.实施方案1-15中任意一个实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐在治疗对抑制PI3Kδ有响应的疾病中的用途。
实施方案26.实施方案1-15中任意一个实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
实施方案27.实施方案1-15中任意一个实施方案所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作治疗对抑制PI3Kδ有响应的疾病的药物。
实施方案28.如实施方案27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的对抑制PI3Kδ有响应的疾病是自身免疫性疾病或癌症。
实施方案29.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎和哮喘。
实施方案30.如实施方案28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤，其优选选自白血病、多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)或淋巴瘤。
实施方案31.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的白血病选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病或慢性髓性白血病。
实施方案32.如实施方案30所述的用途，其中所述的淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤。
实施方案33.式(II)的化合物，其是用于制备实施方案1-15中任意一个实施方案所述的化合物的中间体：
及其外消旋混合物或对映异构体，其中Ar和R2如实施方案1-15中任意一个实施方案中所定义。
实施方案34.如实施方案33所述的化合物，其选自：
化合物的通用合成方法
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以用商业上可获得的原料、通过本领域已知的方法或本专利申请所公开的方法合成。图3-4中所示的合成路线I和II举例说明了本发明的化合物的通用合成方法。
如图3中的路线I所示，式i-1的化合物与N,O-二甲基羟胺反应，得到式i-2的酰胺化合物。式i-2的化合物与M-H反应，得到式i-3的化合物。式i-3的化合物与式ArB(OH)2的硼酸试剂在适当的钯试剂催化下，通过Suzuki偶联反应得到式i-4的化合物。钯催化的碳-碳偶联反应在合适的条件下进行，所用的溶剂可以选自极性溶剂例如DMF、ACN、THF、DMSO等，所用的碱可以选自TEA、DIPEA、Cs2CO3、KOAc等，所用的催化剂可以选自Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3等。接下来的反应可以如下进行：
1)式i-4的化合物在适当的条件下与格氏试剂(例如烷基卤化镁)反应，生成式i-5的化合物。式i-5的化合物与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，生成式i-6的化合物。然后将式i-6的化合物在适当的还原剂存在下还原，得到式i-7的化合物；或者
2)式i-4的化合物在适当的还原剂存在下还原，得到化合物i-5’。化合物i-5’与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，生成式i-6’的化合物。然后将生成式i-6’的化合物在适当的条件下与格氏试剂(例如烷基卤化镁)反应，生成式i-7的化合物。
式i-7的化合物脱除保护基，得到式i-8的化合物。将式i-8的化合物在碱(如碳酸氢钠等)的存在下，与氯乙醛环合，得到式i-9的化合物。然后脱除保护基，得到式i-10的化合物。式i-10的化合物在碱(如DIPEA等)的存在下以及在适当的条件下与氯代物W-Cl反应，生成式i-11的化合物。将式i-11的化合物在适当条件下进行卤代反应，得到本发明的式(I)的化合物。
如图4中的路线II所示，式i-1的化合物与N,O-二甲基羟胺反应，得到式i-2的酰胺化合物。式i-2的化合物与M-H反应，得到式i-3的化合物。接下来的反应可以如下进行：
1)式i-3的化合物在适当的还原剂存在下还原，得到式i-4的化合物。式i-4的化合物与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，得到式i-5的化合物。然后在适当的条件下使式i-5的化合物与格氏试剂(例如烷基卤化镁)反应，生成式i-6的化合物；或者
2)式i-3的化合物在适当的条件下与格氏试剂(例如烷基卤化镁)反应，生成化合物i-4’。化合物i-4’与(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺缩合，得到式i-5’的化合物。然后将式i-5’的化合物在适当的还原剂存在下还原，得到式i-6的化合物。
式i-6的化合物经过脱除保护基、增加保护基反应，得到式i-8的化合物。将式i-8的化合物在碱(如碳酸氢钠等)的存在下与氯乙醛环合，生成式i-9的化合物。式i-9的化合物在适当的钯催化剂(如Pd2(dba)3等)、适当的配体(如X-phos等)存在下以及在标准的偶联条件下(Stille偶联或Suzuki偶联)与烷基锡试剂、或硼酸(酯)试剂通过偶联反应生成式i-10的化合物。脱除保护基，得到式i-11的化合物。式i-11的化合物在碱(如DIPEA等)的存在下以及在适当的条件下与氯代物W-Cl反应，生成式i-12的化合物，继续在适当条件下进行卤代反应，得到式(I)的化合物。
可以进一步修饰通过上述方法获得的化合物的取代基，从而得到其它的所需化合物。合成化学转化方法可参考例如：R.Larock,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWileyandSons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1994)；和L.Paquette编，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)及其后续版本。
在使用前，本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可以通过柱色谱、高效液相色谱、结晶或其它适当的方法进行纯化。
药物组合物和用途
包含本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的组合物可以以各种已知的方式、例如口服、肠胃外、吸入或植入等方式施用。本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、皮内、静脉、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、脊椎内、患处内以及颅内注射或输注。
口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括但不限于：片剂、胶囊、乳剂以及水性的混悬剂、分散剂和溶液。常用的片剂载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁也常加入到片剂中。以胶囊形式口服施用时，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当以水性混悬剂或乳剂形式口服施用时，可用乳化剂或助悬剂使活性成分混悬或溶解于油相中。若有需要，还可添加某些甜味剂、矫味剂或色素。
无菌可注射组合物(如水性或油性混悬剂)可按照本领域已知的技术，使用适合的分散剂或润湿剂(例如，吐温80)以及助悬剂来配制。无菌可注射组合物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。药学上可接受的载体和溶剂尤其可使用的是甘露醇、水、林格氏液和生理盐水。此外，无菌的不易挥发的油例如合成的单或二甘油酯通常用作溶剂或混悬介质。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物以及天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油(尤其是其聚氧乙基化形式)常用于制备可注射组合物。这些油溶液或混悬液也可含有长链的醇类稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的分散剂。
使用苯甲醇或其它适宜的防腐剂、使用提高生物利用度的吸收促进剂、使用碳氟化合物和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂，可以根据药物制剂领域众所周知的技术制备制备吸入组合物，也可将其制成在盐水中的溶液。
局部组合物可配制为油、乳膏剂、洗剂、软膏剂等形式。用于组合物的适合载体包括植物油或矿物油、白凡士林(白软石蜡)、支链脂肪或油、动物脂肪和高分子量的醇(即，碳原子数大于12的醇)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体是活性成分能溶解于其中的载体。如有需要，组合物还可以包含乳化剂、稳定剂、湿润剂和抗氧化剂，以及赋予其颜色或香味的物质。此外，局部制剂中还可加入透皮渗透促进剂。这类促进剂的例子可见于美国专利No.3,989,816和4,444,762。
乳膏剂可以由矿物油、自乳化蜂蜡和水的混合物配制，将溶解于少量油脂例如杏仁油中的活性成分混合在其中。乳膏剂的一个例子包含以重量计约40份水、约20份蜂蜡、约40份矿物油以及约1份杏仁油。软膏剂可通过将活性成分在植物油例如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合并将混合物冷却来配制。软膏剂的一个例子包含以重量计约30％杏仁油和约70％白软石蜡。
药学上可接受的载体是指能与组合物中的活性成分相容(在一些实施方案中，能稳定活性成分)并且对所治疗的个体无害的载体。例如，增溶剂如环糊精(其能与本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐形成特定的、溶解性更强的复合物)可用作药物赋形剂来递送活性成分。其它载体的例子包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠以及色素如D&C黄色10号(D&CYellow#10)。
合适的体外实验可用于初步评价本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐抑制PI3Kδ活性的效力。可进一步通过体内试验检测本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐用于治疗癌症或自身免疫性疾病的效力。例如，可将本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐施用给患有癌症或自身免疫性疾病的动物(如小鼠模型)，然后评估其治疗效果。根据上述结果，还可以确定其对动物例如人的适合的剂量范围和施用途径。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有癌症的个体中达到有益的治疗或预防效果。
本文所用的术语“癌症”是指以失控或失调的细胞增殖、减少的细胞分化、不恰当的侵入周围组织的能力和/或在其它部位建立新生长灶的能力为特征的细胞障碍。术语“癌症”包括但不限于：实体瘤和血液肿瘤。术语“癌症”包括皮肤、组织、器官、骨骼、软骨、血液和血管的癌症。术语“癌症”既包括原发性癌症，也包括转移性癌症。
实体瘤的非限制性例子包括胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄性激素依赖性和非雄性激素依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(NSCLC)、细支气管肺泡癌(BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌；皮肤癌，包括例如黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌瘤；脑瘤，包括例如神经胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤(anaplasticoligodendroglioma)、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变型星形细胞瘤；骨癌；软组织肉瘤；和甲状腺癌。
血液恶性肿瘤的非限制性例子包括急性髓性白血病(AML)；慢性髓性白血病(CML)，包括加速期CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；霍奇金淋巴瘤；非霍奇金淋巴瘤(NHL)，包括滤泡型淋巴瘤和套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma)；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome,MDS)，包括顽固性贫血(refractoryanemia,RA)、环状铁粒幼细胞顽固性贫血(refractoryanemiawithringedsiderblast,RARS)、过量芽细胞顽固性贫血(refractoryanemiawithexcessblast,RAEB)和过量芽细胞顽固性贫血合并急性转化(refractoryanemiawithexcessblastintransformation,RAEB-T)；以及骨髓增生综合征(myeloproliferativesyndrome)。
本文所述的式(I)的化合物和/或其药学上可接受的盐可用来达到有益的治疗或预防效果，例如，在患有自身免疫性疾病的个体中达到有益的治疗或预防效果。
术语“自身免疫性疾病”是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织或器官损害所引起的疾病或病症。自身免疫性疾病的例子包括但不限于：慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、红斑狼疮、重症肌无力、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎(RA)、银屑病、炎性肠病(inflammatoryboweldisease)、哮喘和特发性血小板减少性紫癜(idiopathicthrombocytopenicpurpura)以及骨髓增生性疾病(myeloproliferativedisease)，例如骨髓纤维化(myelofibrosis)、真性红细胞增多症/原发性血小板增多症性骨髓纤维化(post-polycythemiavera/essentialthrombocytosismyelofibrosis,post-PV/ETmyelofibrosis)。
实施例
下述实施例是对本发明的举例说明，不以任何方式限制本发明。所给出的数据(如，量、温度等)力争保证其准确性，但是本领域技术人员应当理解其会有一些实验误差和偏移。除非另外说明，否则所有份数均是重量份数，温度为摄氏温度，压力为大气压或接近大气压。所有质谱数据均由安捷伦(Agilent)6120和1100测得。除了合成的中间体外，本发明所用的所有试剂均为商业渠道获得。除试剂外所有化合物的名称均由Chemdraw12.0生成。
在本申请的任何结构式中，如果任何原子上存在空余化合价，该空余化合价实际上是为了简便没有具体描绘的氢原子。
在本申请中，如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，在二者不一致的情况下，以化合物的结构为准，除非上下文表明化合物的结构不正确、而名称正确。
以下实施例中使用的缩写列表：
ACN乙腈
Boc叔丁氧基羰基
(Boc)2O焦碳酸二叔丁酯
DAST二乙氨基三氟化硫(diethylanimosulfurtrifluoride)
DCM二氯甲烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMA二甲基乙酰胺
DIBAL-H二异丁基氢化铝
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
EtOAc/EA乙酸乙酯
Et3N三乙胺
HATU六氟磷酸O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
HBTU六氟磷酸O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲
HOAc乙酸
ee对映异构体过量
mL毫升
g克
mg毫克
ng纳克
mol摩尔
mmol毫摩尔
min分钟
h小时
MeOH甲醇
NaH氢化钠
NCSN-氯代丁二酰亚胺
PE石油醚
Pd(dppf)Cl2[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯
PMB对甲氧基苄基
PPh3三苯膦
THF四氢呋喃
Xphos2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
实施例1
化合物1-26的合成
化合物1
4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
合成化合物1的路线如图5所示。
(A)3-氯-6-羟基哒嗪-4-甲酸
3,6-二氯哒嗪-4-甲酸(10克,51.8毫摩尔)溶解在氢氧化钠水溶液(2N,200毫升)中，回流过夜。反应结束后，冷却到室温，用盐酸调节pH至1～2，浓缩，用闪式柱色谱法(水/甲醇梯度洗脱)纯化，得到黄色固体产物(5.2克,收率57％)。MS(m/z):175[M+H]+
(B)3-氯-6-羟基哒嗪-4-甲酸甲酯
3-氯-6-羟基哒嗪-4-甲酸(5克,28.7毫摩尔)溶解在甲醇(30毫升)中，加入浓硫酸(1毫升)，100℃下搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，浓缩，用闪式柱色谱法(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体产物(5克,收率93％)。MS(m/z):189[M+H]+
(C)6-羟基-3-苯基哒嗪-4-甲酸甲酯
在反应瓶中，氮气保护下，依次加入3-氯-6-羟基哒嗪-4-甲酸甲酯(5克,26.6毫摩尔)、苯硼酸(6.49克,53.2毫摩尔)、乙酸钾(5.21克,53.2毫摩尔)、二烷(60毫升)和水(6毫升)，以及Pd(dppf)Cl2(1.08克,13.3毫摩尔)。加热至120℃搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，浓缩，用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱)纯化得到粗产物，再次用闪式柱色谱法(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化得到白色固体产物(2.3克,收率37.6％)。MS(m/z):231[M+H]+
(D)6-氯-3-苯基哒嗪-4-甲酸甲酯
6-羟基-3-苯基哒嗪-4-甲酸甲酯(2.3克,10毫摩尔)溶解在三氯氧磷(10毫升)中，110℃搅拌6小时。反应结束后，减压除去过量三氯氧磷，加入碳酸氢钠水溶液中和，浓缩得到的粗产物用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱)纯化，得到红色固体产物(2克,收率80.6％)。MS(m/z):249[M+H]+
(E)6-氯-3-苯基哒嗪-4-甲酸
6-氯-3-苯基哒嗪-4-甲酸甲酯(2克,8.06毫摩尔)溶解到甲醇(10毫升)和水(1毫升)的混合溶剂中，加入氢氧化钠(0.64克,16.12毫摩尔)，室温搅拌2小时，反应结束后用盐酸调pH至3，浓缩，得到红色固体粗产物，直接用于下一步反应。MS(m/z):235[M+H]+
(F)6-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺
6-氯-3-苯基哒嗪-4-甲酸(1.89克,8.06毫摩尔)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.56克,16.12毫摩尔)、HBTU(6.11克,16.12毫摩尔)和三乙胺(2.44克,24.18毫摩尔)溶解在二氯甲烷(15毫升)中，室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩，用闪式柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱)纯化，得到黄色固体产物(1.75克,收率78.4％)。MS(m/z):278[M+H]+
(G)N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺
(4-甲氧基苯基)甲胺(1.74克,12.68毫摩尔)和6-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(1.75克,6.32毫摩尔)溶解在N-甲基吡咯烷酮(30毫升)中，加热至130℃搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，用闪式柱色谱法(水/甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体产物(1.8克,收率75％)。MS(m/z):379[M+H]+
(H)6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-甲醛
氮气保护下，N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(1.8克,4.76毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃(30毫升)中，冷却到–20℃，滴加二异丁基氢化铝(14.3克,14.28毫摩尔)。然后缓慢升温到室温，再搅拌4小时。反应结束后，加氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，用闪式柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0-1:1梯度洗脱)纯化，得到黄色油状产物(0.7克,收率46％)。MS(m/z):320[M+H]+
(I)(E)-N-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
氮气保护下，6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-甲醛(700毫克,2.2毫摩尔)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(399毫克,3.3毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃(30毫升)中，加入四乙氧基钛(3毫升)，加热至100℃搅拌过夜。反应结束后，冷却到室温，加2毫升水，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，用闪式柱色谱法(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体产物(450毫克,收率48％)。MS(m/z):423[M+H]+
(J)N-(1-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
(E)-N-((6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(450毫克,1.07毫摩尔)溶解在干燥的四氢呋喃(30毫升)中，冷却到0℃，氮气保护，滴加甲基溴化镁(1.07毫升,3.21毫摩尔)，然后在0℃继续搅拌2小时。反应结束后，用氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，直接用于下一步反应。MS(m/z):439[M+H]+
(K)(1-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸苄酯
N-(1-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(469毫克,1.07毫摩尔)溶解在甲醇(15毫升)中，加入1毫升浓盐酸，室温搅拌1小时，然后浓缩除去多余的溶剂，干燥得到粗产物5-(1-氨基乙基)-N-(4-甲氧基苄基)-6-苯基哒嗪-3-胺，与(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸苄酯(533毫克,2.14毫摩尔)和三乙胺(3毫升)混合于二氯甲烷(20毫升)中，室温搅拌过夜。反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物，直接用于下一步反应。MS(m/z):469[M+H]+
(L)5-(1-氨基乙基)-6-苯基哒嗪-3-胺
3毫升的三氟乙酸加到(1-(6-((4-甲氧基苄基)氨基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸苄酯(501毫克,1.07毫摩尔)中，室温搅拌12小时。反应结束后，加碳酸钠水溶液，调节pH～7，浓缩后得到残留物，用闪式柱色谱法(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到产物(214毫克,收率93％)。MS(m/z):215[M+H]+
(M)(1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在溶解有5-(1-氨基乙基)-6-苯基哒嗪-3-胺(214毫克,1毫摩尔)和三乙胺(0.5毫升)的乙醇(10毫升)溶液中，加入焦炭酸二叔丁酯(218毫克,1毫摩尔)，室温搅拌2小时。反应结束后，直接浓缩，得到粗产物直接用于下一步反应。MS(m/z):315[M+H]+
(N)(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
(1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(314毫克,1毫摩尔)溶解在乙醇(10毫升)中，加入碳酸氢钠(252毫克,3毫摩尔)、2-氯乙醛溶液(3毫升,40％)，加热至80℃搅拌2小时。反应结束后，冷却至室温，用碳酸氢钠水溶液调节pH～8，浓缩后，残留物以闪式柱色谱法(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到黄色固体产物(90毫克,收率27％)。MS(m/z):339[M+H]+
(O)1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺
(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(45毫克,0.13毫摩尔)溶解于甲醇(3毫升)中，加入浓盐酸(0.2毫升)，室温搅拌1小时，浓缩后得到的粗产物，直接用于下一步反应。MS(m/z):239[M+H]+
(P)4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺(31毫克,0.13毫摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(20毫克,0.13毫摩尔)、二异丙基乙胺(50毫克,0.39毫摩尔)溶解在正丁醇(5毫升)中，加热至130℃搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，浓缩，残留物以闪式柱色谱法(水:甲醇＝100:0-0:100梯度洗脱)纯化，得到白色固体产物(45毫克,收率100％)。MS(m/z):357[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.055(s,1H),8.012(s,1H),7.881(s,1H),7.711(d,J＝1.2Hz,1H),7.642-7.618(m,2H),7.494-7.441(m,3H),5.440-5.389(m,1H),1.401(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物2
4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(35毫克,0.1毫摩尔)和NCS(26毫克,0.2毫摩尔)溶于氯仿(10毫升)中，加热至80℃搅拌6小时。反应结束，冷却至室温，减压浓缩，残留物以硅胶柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到15毫克目标物。MS(m/z)＝391[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.032(s,1H),7.882(s,1H),7.715(s,1H),7.667-7.643(m,2H),7.491-7.474(m,3H),5.445-5.391(m,1H),1.408(d,J＝7.2Hz,3H).
化合物3和4
(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和
(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
外消旋化合物2通过手性HPLC拆分得到光学纯的对映体化合物3和4(HPLC条件：柱：DaicelIA4.6x250mm；流动相：乙醇/二乙胺＝100/0.10；流速：1.0毫升/分钟；检测器：UV254nm)。第一个洗脱液(化合物4，Rf＝6.833分钟)ee值为100％，MS(m/z):391[M+H]+。第二个洗脱液(化合物3，Rf＝12.51分钟)ee值为98.07％，MS(m/z):391[M+H]+。
化合物3:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.03(s,1H),7.88(s,1H),7.71(s,1H),7.68–7.61(m,2H),7.51–7.44(m,3H),5.44-5.39(m,1H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).
化合物4:1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.69–7.64(m,2H),7.53–7.44(m,3H),5.48–5.37(m,1H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H).
化合物4
(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
合成化合物4的路线图如图6所示。
(A)3,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
将3,6-二氯哒嗪-4-甲酸(80.0克,0.41摩尔)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(58.0克,0.59摩尔)和HBTU(302.0克,0.80摩尔)加入到二氯甲烷(1.0升)中，冷却至0℃，滴加入三乙胺(160.0克,1.58摩尔)，继续搅拌反应1小时，然后升至室温反应7小时。反应结束后，反应体系以水洗涤(200毫升×3)，有机相减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:2梯度洗脱)纯化，得到60克产物3,6-二氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺。MS(m/z)＝236[M+H]+.
(B)3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
将N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(20.0克,0.08摩尔)和(4-甲氧基苯基)甲胺(34.5克,0.25摩尔)加入到二甲基乙酰胺(200毫升)中，加热至50℃反应16小时。反应完毕后，将反应液倒入水(200毫升)中，乙酸乙酯(200毫升)萃取，有机相以饱和食盐水洗涤(200毫升×3)，减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:5梯度洗脱)纯化，得到30克粗产物。MS(m/z)＝337[M+H]+,339[M+2+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30–7.16(m,2H),6.89–6.76(m,2H),6.59(s,1H),5.46(s,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.43(s,3H),3.30(s,3H).
(C)N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺
将3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(30.0克,0.09摩尔)和苯硼酸(16.0克,0.13摩尔)加入到二烷(300毫升)和水(30毫升)的混合溶剂中，氮气保护下，加入Pd(PPh3)4(5.1克,4.45毫摩尔)和乙酸钾(26.0克,0.26摩尔)，加热至110℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，倾入水(300毫升)中，乙酸乙酯萃取(500毫升×3)，有机相减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法纯化，得到40克目标物。MS(m/z)＝379[M+H]+.
(D)6-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺
将N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(40.0克，0.10摩尔)加入到三氟乙酸(150毫升)中，加热至80℃反应3小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，往残留物中加入二氯甲烷(200毫升)，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，水相用二氯甲烷和甲醇的混合溶液萃取(二氯甲烷+30％甲醇)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到30克粗产物。MS(m/z)＝259[M+H]+.
(E)6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺
将6-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(30.0克,0.11摩尔)和己烷-2,5-二酮(66.0克,0.58摩尔)混合于甲苯(300毫升)中，加入对甲苯磺酸(2.0克,0.01摩尔)，加热至120℃，用Dean-stark装置分水回流反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-2:1梯度洗脱)纯化，得到14克产物。MS(m/z)＝337[M+H]+.
(F)1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基酮
将6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(14.0克,0.04摩尔)加入到无水四氢呋喃(150毫升)中，氮气保护，冷却至-5℃～0℃，滴加甲基溴化镁(27.7毫升,0.082摩尔)。继续在0～10℃下反应2小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，有机相减压浓缩，得到15克粗产物。MS(m/z)＝292[M+H]+.(G)(R,E)-N-(1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基酮(15.0克,0.05摩尔)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.3克,0.08摩尔)混合于无水四氢呋喃(150毫升)中，氮气保护下，加入四乙氧基钛(23.0克,0.10摩尔)。加热至80℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入水(100毫升)中，滤除固体物，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1梯度洗脱)纯化，得到12克产物。MS(m/z)＝395[M+H]+.
(H)(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R,E)-N-(1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙烯基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(12.0克,0.03摩尔)加入到无水四氢呋喃(150毫升)中，冷却至-78℃，氮气保护下，滴加LiB(C4H7)3(6.08毫升,0.06摩尔)，继续在-78℃反应2小时。倾入饱和氯化铵水溶液中，水相用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，有机相减压浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-1:1梯度洗脱)纯化，得到10克标题产物。MS(m/z)＝397[M+H]+.
(I)(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.0克,0.02摩尔)加入到乙醇(40毫升)和水(40毫升)的混合溶剂中，再加入盐酸羟胺(13.8克,0.20摩尔)和碳酸氢钠(13.5克,0.16摩尔)，加热至90℃反应过夜。冷却至室温，用氨水调节至pH＝8～9，减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到4.2克标题产物。MS(m/z)＝319[M+H]+.
(J)(R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.2克,0.013摩尔)加入到乙醇(50毫升)中，加入2-氯乙醛溶液(5.15克,0.065摩尔)和碳酸氢钠(2.1克,0.026摩尔)，加热回流反应过夜。冷却后，倾入水(50毫升)中，水相以二氯甲烷萃取(50毫升×3)，合并有机相，减压浓缩，得到6.5克粗产物。MS(m/z)＝343[M+H]+.
(K)(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺
将(R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.5克,0.019摩尔)加入到乙酸乙酯(20毫升)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(20毫升,2.44毫摩尔)，室温反应1小时。减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到4.2克粗产物。MS(m/z)＝239[M+H]+.
(L)(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺(3.8克,0.016摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(3.7克,0.024摩尔)混合于正丁醇(40毫升)中，加入二异丙基乙胺(6.1克,0.048摩尔)，加热回流反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到2.6克标题产物。MS(m/z)＝357[M+H]+.
(M)(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(4克,0.011摩尔)和NCS(2.3克,0.017摩尔)加入到氯仿(40毫升)中，回流反应2小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到1.8克目标产物。MS(m/z)＝391[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.74–7.63(m,3H),7.56–7.47(m,3H),5.46(d,J＝5.9Hz,1H),5.43–5.37(m,1H),5.36(s,2H),1.38(d,J＝6.8Hz,3H).
下表中的化合物是参照化合物4的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备的。
化合物5和6
(R)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和
(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
合成化合物5和6的路线图如图7所示。
(A)6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
将3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(化合物4(B),7.4克,21.97毫摩尔)加入到三氟乙酸(20毫升)中，加热回流反应2小时。反应结束后，减压浓缩，残留物加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，室温搅拌30分钟，减压浓缩，得到的残留物经闪式柱色谱法纯化，得到3.84克产物6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺。MS(m/z)＝217[M+H]+,219[M+2+H]+.
(B)3-氯-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺
将6-氨基-3-氯-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(3.84克,17.73毫摩尔)和己烷-2,5-二酮(8.45克,65.91毫摩尔)加入到甲苯(100毫升)中，再加入对甲苯磺酸(2.0克,0.01摩尔)，加热至120℃，用Dean-stark装置分水回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残留物经闪式柱色谱法纯化，得到4.2克标题产物。MS(m/z)＝295[M+H]+,297[M+2+H]+.
(C)6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺
将3-氯-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(4.2克,14.25毫摩尔)和苯硼酸(2.61克,21.37毫摩尔)混合于二烷(80毫升)和水(8毫升)中，氮气保护下，加入Pd(PPh3)4和乙酸钾，加热至110℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，将反应液倒入水(300毫升)中，用乙酸乙酯萃取(100毫升×3)，有机相合并后减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法纯化，得到4.3克产物。MS(m/z)＝337[M+H]+
(D)6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-甲醛
将6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基哒嗪-4-甲酰胺(4.3克,12.78毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(30毫升)中，在氮气保护下，于-20℃加入二异丁基氢化铝(19毫升,19.17毫摩尔)，然后在-20℃下继续搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入水(300毫升)中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法纯化，得到0.95克标题产物。MS(m/z)＝310[M+MeOH+H]+
(E)(R,E)-N-((6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-甲醛(0.95克,3.43毫摩尔)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.62克,5.14毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中，氮气保护下，加入四乙氧基钛(1.56克,6.85毫摩尔)，加热回流过夜。反应完毕后，冷却至室温，将反应液倒入水(5毫升)中，滤除固体物，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法纯化，得到1.2克标题产物。MS(m/z)＝381[M+H]+
(F)(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((R)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R,E)-N-((6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2克,3.15毫摩尔)加入到无水四氢呋喃(20毫升)中，冷却至-78℃，氮气保护下，加入乙基溴化镁(1.58毫升,4.73毫摩尔)，并在此温度下继续反应1小时。反应完毕后，将反应液倒入水(5毫升)中，乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩，残留物通过快速硅胶柱色谱法纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1梯度洗脱)，得到2个产物(第一个洗脱液浓缩得到0.47克中间体I-7，第二个洗脱液浓缩得到0.18克中间体I-8)，一个是(R)-N-((S)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，另一个是(R)-N-((R)-1-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。MS(m/z)＝411[M+H]+
(G)(R)-N-((R)-1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-N-((S)-1-(6-氨基-3-苯基哒嗪-4-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将上步得到的中间体I-8(0.18克,0.04毫摩尔)加入到乙醇(2.5毫升)和水(2.5毫升)的混合溶液中，加入盐酸羟胺(0.46克,6.58毫摩尔)和三乙胺(0.44克,4.38毫摩尔)，加热至90℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，滴加入氨水调节pH＝8～9。减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到0.08克中间体I-10。MS(m/z)＝333[M+H]+。利用中间体I-7在相同的条件下制备得到中间体I-9。
(H)(R)-2-甲基-N-((R)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)丙烷-2-亚磺酰胺和(R)-2-甲基-N-((S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)丙烷-2-亚磺酰胺
将中间体I-10(80毫克,0.24毫摩尔)加入到乙醇(5毫升)中，再依次加入2-氯乙醛溶液(0.32毫升,1.92毫摩尔)和碳酸氢钠(40毫克,0.48毫摩尔)，加热回流反应过夜。反应结束后，将反应液倒入水(10毫升)中，水相用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，合并的有机相减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到67毫克中间体I-12。MS(m/z)＝357[M+H]+。利用中间体I-9在相同的条件下制备得到中间体I-11。
(I)(R)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙烷-1-胺和(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙烷-1-胺
I-12(67毫克,0.19毫摩尔)加入到乙酸乙酯(3毫升)中，冷却至0℃，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(5N,1毫升)，升至室温反应1小时。减压浓缩，得到的残留物溶解于甲醇中，用氨水调成碱性，减压蒸除过量溶剂，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到30毫克中间体I-14。MS(m/z)＝253[M+H]+。利用中间体I-11在相同的条件下制备得到中间体I-13。
(J)(R)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(S)-4-氨基-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将中间体I-14(30毫克,0.12毫摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(27毫克,0.19毫摩尔)混合于正丁醇(3毫升)中，加入二异丙基乙胺(31毫克,0.24毫摩尔)，加热回流反应过夜。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到30毫克中间体I-16。MS(m/z)＝371[M+H]+。利用中间体I-13在相同的条件下制备得到中间体I-15。
(K)(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)丙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将中间体I-16(30毫克,0.08毫摩尔)和NCS(16毫克,0.12毫摩尔)混合于氯仿(4毫升)中，加热回流反应2小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到目标化合物6(24毫克)。MS(m/z)＝405[M+H]+。利用中间体I-15在相同的条件下制备得到另一个目标化合物5。
化合物5：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.73-7.69(m,3H),7.53-7.50(m,3H),5.29-5.25(m,1H),1.83-1.71(m,2H),0.80(t,J＝6.6Hz,3H).
化合物6：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.93(s,1H),7.72(dd,J＝7.2Hz,2.4Hz,3H),7.56–7.51(m,3H),5.27(dd,J＝9.4Hz,5.0Hz,1H),1.76(qdd,J＝12.4Hz,8.3Hz,6.1Hz,2H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H).
下表中的化合物是参照化合物5或6的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备的。更具体而言，其中，化合物14和26是参照化合物5的制备过程制备的，化合物18、19、24和25是参照化合物6的制备过程制备的。因此，化合物14和26的手性构型应与化合物5相同，化合物18、19、24和25的手性构型应与化合物6相同。
测得化合物5的保留时间Rf＝10.774分钟，化合物6的保留时间Rf＝5.032分钟，化合物14的保留时间Rf＝5.245分钟，化合物18的保留时间Rf＝7.030分钟，化合物19的保留时间Rf＝6.925分钟，化合物24的保留时间Rf＝4.991分钟，化合物25的保留时间Rf＝20.884分钟，化合物26的保留时间Rf＝14.505分钟。
化合物7和8
(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和
(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
合成化合物7和8的路线图如图8中所示。
(A)3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-甲醛
将3-氯-N-甲氧基-6-((4-甲氧基苄基)氨基)-N-甲基哒嗪-4-甲酰胺(10克,29.75毫摩尔)加入到干燥的四氢呋喃(120毫升)中，冷却至0℃，氮气保护下，滴加二异丁基氢化铝(89毫升,89.26毫摩尔)，后升至室温反应2小时。反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，滤除沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取(50毫升×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物以闪式柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:6)纯化，得到2.4克目标产物。MS(m/z)＝310[M+H]+,312[M+2+H]+.
(B)(R,E)-N-((3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-甲醛(2.4克,8.66毫摩尔)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.6克,13毫摩尔)加入到干燥的四氢呋喃(30毫升)中，氮气保护下，加入四乙氧基钛(4克,17.32毫摩尔)，加热至回流反应过夜。反应完毕，冷却至室温，倾入水(20毫升)中，滤除沉淀，滤液用乙酸乙酯萃取(30毫升×3)，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物以闪式柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:6)纯化，得到1.4克标题产物。MS(m/z)＝381[M+H]+,383[M+2+H]+.
(C)(R)-N-(1-(3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R,E)-N-((3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.4克,3.68毫摩尔)加入到干燥的四氢呋喃(20毫升)中，冷却至-5℃～0℃，氮气保护下，加入甲基溴化镁(3.1毫升,9.21毫摩尔)，继续在0～10℃搅拌反应2小时。反应完毕，倾入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取(20毫升×3)，有机相减压浓缩，得到1克粗产物。MS(m/z)＝397[M+H]+,399[M+2+H]+.
(D)5-(1-氨基乙基)-6-氯哒嗪-3-胺
将(R)-N-(1-(3-氯-6-((4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1克,2.52毫摩尔)加入到三氟乙酸(5毫升)中，加热回流反应3小时。反应完毕，减压浓缩，将残留物分配在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯之间，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(10毫升×4)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到308毫克粗产物。MS(m/z)＝173[M+H]+.(E)(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-(1-氨基乙基)-6-氯哒嗪-3-胺(308毫克,1.79毫摩尔)、(Boc)2O(586毫克,2.68毫摩尔)和三乙胺(543毫克,5.37毫摩尔)混合于二氯甲烷(5毫升)中，室温搅拌反应过夜。于20℃下减压浓缩，残留物以闪式柱色谱法(甲醇:水＝4:6)纯化，得到150毫克标题产物。MS(m/z)＝273[M+H]+,275[M+2+H]+.
(F)(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(6-氨基-3-氯哒嗪-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(150毫克,0.55毫摩尔)加入到乙醇(5毫升)中，加入2-氯乙醛溶液(0.245毫升,1.38毫摩尔)和碳酸氢钠(185毫克,2.2毫摩尔)，加热至回流，搅拌反应过夜。反应完毕，冷却，浓缩，残留物以闪式柱色谱法(二氯甲烷:甲醇＝4:96)纯化，得到76毫克标题产物。MS(m/z)＝297[M+H]+,299[M+2+H]+.
(G)(1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(56毫克,0.19毫摩尔)和2-(二丁基(戊基)锡)吡啶(140毫克,0.38毫摩尔)混合于二烷(2毫升)中，氮气保护下，依次加入Pd2(dba)3(17毫克,0.019毫摩尔)、X-phos(18毫克,0.038毫摩尔)和碳酸钠(61毫克,0.57毫摩尔)，加热回流，反应4小时。反应完毕，冷却，浓缩，残留物以闪式柱色谱法(甲醇:水＝55:45)纯化，得到20毫克标题产物。MS(m/z)＝340[M+H]+.
(H)1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺
将(1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(20毫克,0.059毫摩尔)加入到乙酸乙酯/甲醇(20毫升)混合溶剂中，冷却至0℃，加入4N氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.059毫升,0.236毫摩尔)，加热至40℃继续反应0.5小时。减压浓缩，残留物以闪式柱色谱法(甲醇/水+0.5％氨水)纯化，得到9毫克标题产物。MS(m/z)＝240[M+H]+.
(I)4-氨基-6-((1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺(9毫克,0.037毫摩尔)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲腈(9毫克,0.056毫摩尔)混合于正丁醇(3毫升)中，加入二异丙基乙胺(24毫克,0.185毫摩尔)，加热回流，反应过夜。反应完毕，减压浓缩，残留物以闪式柱色谱法(甲醇:水＝65:35+0.5％氨水)纯化，得到9毫克标题产物。MS(m/z)＝358[M+H]+.
(J)(R)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈和(S)-4-氨基-6-((1-(3-氯-6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈
将4-氨基-6-((1-(6-(吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5-甲腈(9毫克,0.025毫摩尔)和NCS(7毫克,0.05毫摩尔)混合于氯仿(2毫升)中，加热回流，反应1小时。反应完毕，冷却至室温，减压浓缩，残留物以手型制备高效液相色谱柱纯化(柱：DaicellA：20*250mm；流动相：100％乙醇+0.1％二乙胺；流速：8毫升/分钟；检测波长：UV254nm)，得到1.8毫克化合物7(保留时间Rf＝25.2分钟)和2毫克化合物8(保留时间Rf＝29.1分钟)。
化合物7：MS(m/z)＝392[M+H]+,1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(d,J＝4.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(td,J＝7.8Hz,1.8Hz,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.53-7.52(m,1H),5.76(q,J＝7.1Hz,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物8：MS(m/z)＝392[M+H]+,1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(ddd,J＝4.9Hz,1.7Hz,0.9Hz,1H),8.16(d,J＝0.7Hz,1H),8.01(td,J＝7.7Hz,1.8Hz,1H),7.91(dt,J＝7.8Hz,1.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.50(m,1H),5.76(q,J＝7.0Hz,1H),1.51(d,J＝7.0Hz,3H).
下表中的化合物是参照化合物7和8的制备过程，采用相应的中间体和试剂制备的。
化合物28的保留时间Rf＝9.443分钟，化合物29的保留时间Rf＝11.080分钟，色谱条件如制备化合物7和8的步骤(J)中所示。
化合物20
(S)-9-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
合成化合物20的路线图如图9中所示。
(A)(S)-6-氯-N4-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺
按照化合物4(L)的合成方法制备得到标题化合物。MS(m/z)＝366[M+H]+
(B)(S)-6-氯-9-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤
将(S)-6-氯-N4-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)嘧啶-4,5-二胺(59毫克，0.16毫摩尔)和原甲酸三乙酯(0.5毫升)加入到乙醇(5毫升)中，回流反应30小时，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法纯化(甲醇/水+0.5％氨水)，得到42毫克标题产物。MS(m/z)＝376[M+H]+
(C)(S)-9-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
将(S)-6-氯-9-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤(42毫克，0.11毫摩尔)加入到氨水(2毫升)中，于微波反应器中110℃下反应30分钟。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法纯化，得到26毫克标题产物。MS(m/z)＝357[M+H]+
(D)(S)-9-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺
按照化合物4(M)的合成方法制备得到标题化合物。MS(m/z)＝391[M+H]+
1HNMR(400MHz,dmso)δ8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.93(d,J＝5.2Hz,2H),7.45–7.35(m,5H),7.12(s,2H),5.79(q,J＝6.9Hz,1H),1.81(d,J＝7.0Hz,3H).
化合物21
(S)-N4-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4,6-二胺
合成化合物21的路线图如图10所示。
(A)(S)-N4-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4,6-二胺
化合物4(L)(150毫克,0.42毫摩尔)、叠氮化钠(165毫克,2.55毫摩尔)和氯化铵(135毫克,2.55毫摩尔)混合于干燥DMF(4毫升)，并密封于反应管中，于微波反应器中140℃下反应40分钟。反应结束后，冷却至室温，减压浓缩，残留物通过闪式柱色谱法纯化，得到36毫克标题产物。MS(m/z)＝400[M+H]+
(B)(S)-N4-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-5-(2H-四唑-5-基)嘧啶-4,6-二胺
按照化合物4(M)的合成方法制备得到标题化合物。MS(m/z)＝434[M+H]+
1HNMR(400MHz,dmso)δ8.13(d,J＝6.4Hz,2H),7.90(s,1H),7.67–7.62(m,2H),7.55–7.49(m,3H),5.39–5.23(m,1H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H).
化合物27
(S)-7-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
合成化合物27的路线图如图11中所示。
(A)(S)-2-(4–氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5)乙醇
将(S)-1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙胺(化合物4(K)，100毫克，0.42毫摩尔)和2-(4,6-二氯嘧啶-5)乙醇加入到正丁醇(5毫升)中，滴加入二异丙基乙胺(109毫克，0.84毫摩尔)，加热至120℃反应1小时，然后冷却至室温，减压蒸除溶剂，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇:水+0.5％氨水)纯化，得到142毫克产物。MS(m/z)＝395[M+H]+.
(B)(S)-4-氯-7-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
将(S)-2-(4-氯-6-((1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)氨基)嘧啶-5)乙醇(100毫克,0.25毫摩尔)加入到二氯甲烷(10毫升)中，冷却到0℃左右，加入Dess-Martin氧化剂(322毫克,0.76毫摩尔)，然后升温至室温反应1.5小时。反应结束后，向反应体系中加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10毫升)，用二氯甲烷(30毫升)萃取，有机相减压蒸除溶剂，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇:水+0.5％氨水)纯化，得到55毫克产物。MS(m/z)＝375[M+H]+.(C)(S)-7-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
将(S)-4-氯-7-(1-(6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(55毫克，0.15毫摩尔)加入到氨水(3毫升)中，密封于反应管中，微波下于120℃反应30分钟。反应结束后，减压蒸除溶剂，残留物通过闪式柱色谱法(甲醇:水+0.5％氨水)纯化，得到35毫克产物。MS(m/z)＝356[M+H]+.
(D)(S)-7-(1-(3-氯-6-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-7-基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺
按照化合物4(M)的合成方法制备得到标题化合物。MS(m/z)＝390[M+H]+
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.10(s,1H),7.99(s,1H),7.87(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.27(s,5H),6.98(s,1H),6.11-6.06(m,1H),1.76(d,J＝6.9Hz,4H).
实施例2：荧光法测定PI3K酶活性
PI3K激酶p110α/p85α和p110γ购自Invitrogen，p110δ/p85α和p110β/p85α购自Millipore。
初筛数据和IC50值使用TranscreenerTM激酶实验试剂盒(Bellbrook，货号3003-10K)来测量。实验按照厂商建议的操作规程来进行。这是一个通用的、均一的、高通量筛选技术，运用远红外竞争荧光偏振免疫测定法来测量二磷酸腺苷(ADP)的量，从而监测催化基团转移反应的酶的活性。简要地说，TranscreenerTM激酶实验是一个简单的两步法终点检测实验，列举如下：
1)制备25uL激酶反应：该25uL激酶反应是通过制备一种反应混合物来进行的，该反应混合物包含10uL的激酶缓冲液(激酶缓冲液含50mMHEPES、100mMNaCl、1mMEGTA、0.03％CHAPS、3mMMgCl2和新鲜添加的1mMDTT)、10uL30uMPIP2和10uMATP、5uL待测化合物的溶液(待测化合物溶解在DMSO中，待测化合物在该反应混合物中的终浓度为1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM，DMSO在该反应混合物中的终浓度为2％)或5uL对照液(2％DMSO)。将反应混合物加入96孔板相应的孔中。然后将反应板封闭，室温孵育80分钟。
2)下一步，每孔加入25uLADP检测液。反应板重新封闭，室温孵育60分钟。然后在TecanInfiniteF500Reader仪器上检测荧光偏振值。
使用微软的Excel中内置的XlfitTM插件(5.3版本)来分析数据，并获得IC50值。
抑制率如下计算：抑制率％(IH％)＝(2％DMSO孔的ADP浓度–待测化合物孔的ADP浓度)/2％DMSO孔的ADP浓度×100％。
下表中是在本实施例中测定的一些本发明的化合物的IC50值(μM)或在1μM浓度下的抑制率％(IH％)：
实施例3：Ramos细胞系AKT磷酸化抑制实验
在96孔板(BeckmanDickinson，货号356692)中每孔种入80uL6×104/mL浓度的Ramos细胞(ATCC,CRL-1596；细胞培养在含10％FBS的RPMI1640培养基中)，每孔4800个细胞。37℃，5％CO2下培养3个小时后，每孔加入10uL不同浓度的待测化合物(待测化合物的终浓度为：1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)或加入10uL0.3％DMSO，孵育30分钟，然后每孔加入10uL1ug/mL的IgM抗体(JacksonImmunoresearch,709-006-073)刺激15-20分钟。
1)用100uL预热的4％多聚甲醛(终浓度2％)来固定细胞，室温孵育45分钟。
2)移去多聚甲醛溶液，每孔加入100uL冰冷却的甲醇，4℃放置30分钟。
3)细胞用160uLPBS洗3次。
4)每孔加入40uL1:350稀释在抗体稀释缓冲液(含1％BSA的PBS)中的兔抗磷酸化AKT(Ser473)抗体(CellSignalingTechnology，4060L)，4℃孵育过夜。
5)细胞用160uLPBS洗3次。
6)每孔加入45uL1:1000稀释在抗体稀释缓冲液(含1％BSA的PBS)中的Alexa488标记的山羊抗兔IgG抗体(Invitrogen，A11034)，96孔板用锡箔纸覆盖以避光，室温孵育90分钟。
7)细胞用160uLPBS洗3次。
8)每孔加入50uL1.5uM碘化丙啶(Sigma:P4170)溶液以确定细胞数量(碘化丙啶由1.5mM的储备液以1:1000稀释在PBS中，终浓度为1.5uM)。
9)将96孔板室温孵育30分钟后用膜封板。
11)将96孔板放入AcumenExplorer仪器，用适当仪器参数设置进行扫描。
使用微软的Excel中内置的XlfitTM插件(5.3版本)来分析数据，并获得IC50值。
下表中是在本实施例中测定的一些本发明的化合物的IC50值(μM)：
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
2 0.001 15 0.0005 23 0.012
4 0.002 16 0.014 24 0.007
6 0.0003 19 0.005 25 0.005
13 0.004 22 0.004
实施例4：人全血嗜碱性粒细胞PI3Kδ信号抑制实验
1.试剂和材料
2.方法
1)混匀肝素化的人全血，用移液管以100uL/孔种入96孔V-底板。
2)向每孔的全血样品中加入10uL刺激缓冲液(储备液为1mg/mL，重组人IL-3的终浓度为20ng/mL)，轻轻摇匀，样品在37℃孵育20分钟。
3)每孔加入10uL稀释过的待测化合物(孔中待测化合物的终浓度为：1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)或溶媒(0.2％DMSO)，37℃孵育1.5小时。
4)每孔加入100uL山羊抗人IgE工作溶液(储备液为1mg/mL，IgE的终浓度为0.31ug/mL)，再次摇匀，37℃孵育20分钟。
5)用着色抗体标记：冰上孵育5分钟终止脱颗粒反应。每孔再加入6μL着色抗体混合物(FITC标记的CD63抗体和PE标记的IgE抗体)，摇匀，盖上以避光，冰浴上孵育20分钟。
6)全血样品用300μL预热到室温(20-25℃)的红细胞裂解液来裂解。样品摇匀，室温孵育15分钟。沉降细胞(5分钟、250xg、4℃)。吸取上清液，每孔留有约100μL液体。
7)血样按照步骤6)再裂解一次。
8)洗涤：样品用0.5mL洗液洗涤一次。将板离心(5分钟、250xg、4℃)。吸取上清液，每孔留有约100μL液体。每孔中的样品如上再洗涤并离心一次。
9)每孔加入200μL的固定液(PBS中含1％的多聚甲醛和1％BSA)固定。将板置于有盖的冰浴上孵育直至检测分析。
10)流式细胞仪检测分析：细胞通过使用蓝绿激发光的流式细胞仪来检测分析(488nm氩离子激光器，FACSCalibur，CELLQuest软件)。
3.数据分析
使用微软的Excel中内置的XlfitTM插件(5.3版本)来分析数据，并获得IC50值。
下表中是在本实施例中测定的一些本发明的化合物的IC50值(μM)：
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
4 0.001 17 0.618 24 0.011
6 0.006 18 0.088 25 0.037
8 0.009 19 0.016 27 0.565
13 0.010 20 0.397
15 0.002 22 0.002
16 0.011 23 0.006
实施例5：SU-DHL-6细胞系体外细胞增殖实验
生长抑制实验通过使用含10％FBS的培养基来进行。细胞以每孔15000个细胞的浓度接种到96孔板。24小时后，每孔加入稀释好的不同浓度的待测化合物(待测化合物的终浓度为：1uM、0.3uM、0.1uM、0.037uM、0.012uM、0.0041uM、0.0014uM和0.0005uM)。待测化合物孵育72小时后，用细胞计数试剂盒-8(CCK-8)(Dojindo，货号CK04)来评估细胞的生长。选择450nm波长，在MultiskanMK3仪器(Thermo)上测定各孔吸光度，记录结果。
使用微软的Excel中内置的XlfitTM插件(5.3版本)来分析数据，并获得IC50值。
下表中是在本实施例中测定的一些本发明的化合物的IC50值(μM)：
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
4 0.001 16 0.011 22 0.019
6 0.003 17 0.172 23 0.078
8 0.031 18 0.026 24 0.011
13 0.011 19 0.023 25 0.032
15 0.002 20 0.262
实施例6：化合物4在抗大鼠IgD抗体诱导的大鼠全血B细胞活化中的作用
已知抗大鼠IgD抗体通过Ig受体导致的大鼠全血B细胞(B220+)的活化涉及PI3K通路，并且对于PI3Kδ抑制剂的调节作用敏感。药效学实验用来评价将PI3Kδ抑制剂口服给予大鼠后其在体内的活性。
实验动物为Wistar大鼠(雌性，6～8周龄)。用正常Wistar大鼠研究化合物4的量效、时效及药物动力学/药效学相关性。将溶解或混悬在溶媒(0.5％羧甲基纤维素钠，pH2.1)中的化合物4以0.01、0.03、0.1、0.3、1和3毫克/公斤体重的剂量灌胃给予大鼠一次(各剂量组每组3只)。对照组(6只大鼠)只给予溶媒。在指定的时间点(给药后1、8、16和24小时)，从大鼠中在异氟烷麻醉下通过眼球取血收集血液样本到肝素抗凝管中。将肝素抗凝的血液与抗大鼠IgD抗体混合均匀，于37℃/5％CO2中孵育过夜。使用流式细胞仪(BDFACSCalibur,BDBiosciences)检测B220阳性细胞(B细胞)中CD86的荧光信号，并用CellQuest软件分析数据。另取血浆用以测定化合物4的水平。
如图1所示，在0.01～3毫克/公斤体重的剂量范围内，化合物4在体内以剂量和时间依赖性的模式抑制大鼠全血中抗大鼠IgD抗体诱导的B细胞活化(p<0.01)。2小时的ED50值小于0.01mg/kg，相应的EC50值为1.487ng/mL。化合物4的血浆水平在0.01～3毫克/公斤剂量范围内是与剂量成比例的。单次口服0.1mg/kg剂量后可以维持24小时完全抑制B细胞活化(抑制率>90％)。
实施例7：化合物4在胶原蛋白II诱导的大鼠关节炎(CIA)模型中的作用
大鼠胶原蛋白诱导的关节炎是多发性关节炎的一个实验模型，其已被广泛用于很多抗关节炎药的非临床实验，这些抗关节炎药处于非临床或临床研究中，或者目前正用作此疾病的治疗剂。此模型的特点是可靠的发病和稳健的进展、很容易测量、多关节炎症、与血管翳形成和轻中度骨吸收以及骨膜增生相关联的明显的软骨破坏。
本研究评价了化合物4在胶原蛋白诱导的大鼠关节炎(CIA)模型中的保护作用。在第0天及第7天以200μg经弗氏不完全佐剂(IFA,Sigma,US)乳化的牛胶原蛋白II皮内免疫Wistar大鼠。在免疫前及免疫后检测后爪容积。为了评价化合物4的抗炎活性，在II型胶原蛋白诱导后，向已建立II型胶原蛋白诱导的关节炎的雌性Wistar大鼠口服给予化合物4(0.03、0.1和1毫克/公斤体重)或溶媒(0.5％羧甲基纤维素钠，pH2.1)，每天给药一次，给药7天(自第10天至第16天)。正常组不给药。将益赛普(人肿瘤坏死因子受体p75Fc融合蛋白)以10毫克/公斤体重的剂量自第10、12和14天向大鼠腹腔注射作为阳性对照。此研究于第18天终止。研究结果如图2所示。
如图2所示，溶媒处理的大鼠在第16天足爪肿胀达到高峰。在疗程结束时，除了化合物4的最低剂量(0.03毫克/公斤体重)组，其它治疗给药组与溶媒处理的患病动物相比，均显著降低了平均容积(p<0.01)。
利用平均足爪肿胀曲线下面积(AUC)作为一个参数来评价化合物4在给药数天后对足爪容积的作用。以溶媒处理的患病动物为参照，0.03至1毫克/公斤体重的剂量的AUC的抑制率被计算。相对于溶媒对照组，化合物4对踝关节直径AUC的抑制率范围为15.5％～99.5％。在相同的研究中，相对于溶媒处理的动物，用益赛普(10毫克/公斤体重，每两天一次)治疗抑制足爪肿胀AUC抑制率为81.6％。
综上所述，化合物4每日口服对于已建立的II型胶原蛋白诱导的大鼠关节炎相关参数显示剂量依赖性的治疗效果。

Claims (25)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，以及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物，其中
Ar是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
W选自杂芳基或-N(R3)杂芳基，所述的杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基，其中作为W的取代基的苯基或杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-(C1-6烷基)OH、-(C1-6烷基)O(C1-6烷基)或C2-6炔基；
R2选自氢、C1-6烷基或C3-8环烷基，所述的C1-6烷基或C3-8环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或羟基；
R3是氢或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体或其任意比例的混合物，包括外消旋混合物，其中
W选自含氮杂芳基或-N(R3)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-O(C1-6烷基)、-(C1-6烷基)OH、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-SO2(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基。
3.如权利要求2所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
W选自含氮杂芳基或-N(R3)含氮杂芳基，所述的含氮杂芳基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基。
4.如权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的含氮杂芳基选自嘧啶基、吡咯并嘧啶基和嘌呤基。
5.如权利要求3所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自
其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基。
6.如权利要求5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、-CN、羟基、巯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)(C1-6烷基)、苯基或者5或6元杂芳基。
7.如权利要求5所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W选自
其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-CN、-NH2和四唑基。
8.如权利要求7所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：-CN、-NH2和四唑基。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-6卤代烷基。
10.如权利要求9所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、C1-6卤代烷基。
11.如权利要求10所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar是苯基或吡啶基，其任选地被一个或多个卤素取代，优选地其任选地被一个或多个氟取代。
12.如权利要求1-11中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是氢、卤素或C1-6烷基。
13.如权利要求1-12中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是C1-6烷基，优选是C1-4烷基，更优选是甲基或乙基。
14.如权利要求1-13中任意一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是氢。
15.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包含权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，并且任选地包含药学上可接受的载体。
17.一种体外抑制PI3Kδ活性的方法，其包括使有效量的权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与PI3Kδ接触。
18.权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗对抑制PI3Kδ有响应的疾病。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述的疾病是自身免疫性疾病或癌症。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述的自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎和哮喘。
21.如权利要求19所述的用途，其中所述的癌症是实体瘤或血液恶性肿瘤，其优选选自白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述的白血病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或慢性髓性白血病(CML)。
23.如权利要求21所述的用途，其中所述的淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡型淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
24.式(II)的化合物：
及其外消旋混合物或对映异构体，其中Ar和R2如权利要求1-15中任意一项所定义。
25.如权利要求24所述的化合物，其选自：
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