CN105503791A - 一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法属化学合成领域。该方法按照以下步骤进行：称取二价钌配合物、胺底物、5-羟甲基糠醛溶于溶剂，以5-羟甲基糠醛为原料，氢气为还原剂，二价钌配合物为催化剂，进行还原胺化反应，其中胺底物、二价钌配合物、5-羟甲基糠醛物质的量的比为1.0～2.0：0.001～0.01：1；氢气压力为1.0～2.0Mpa；反应温度为30～100℃；反应时间为：4～36h；合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物。本发明的有益效果为：钌配合物为催化剂，氢气为还原剂，操作简单，原料成本低，反应效率高。
Description
技术领域
本发明属化学合成领域，具体涉及一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法。
背景技术
随着化石资源消耗的增长及储量的日益枯竭，可再生资源的开发利用备受关注。生物质是一类储量大、分布广、成本低的可再生资源，以生物质为原料生产化学品将在一定程度上缓解社会发展对化石资源的严重依赖(Chem.Rev.2007,107,2411–2502)。木质纤维素是生物质主要成分，由纤维素(35～50％)、半纤维素(20～35％)和木质素(10～25％)组成。与结构复杂、性质稳定的木质素相比，纤维素、半纤维素易于水解产生葡萄糖为主的碳水化合物。
5-羟甲基糠醛(5-HMF)是近年来备受关注的化学品之一，可由葡萄糖或果糖经脱水反应制得(Science2006,312,1933–1937；Science2007,316,1597–1600)。以5-HMF为平台化合物，经氧化、还原、缩合等反应可制备多种更具附加值的化工产品(Chem.Rev.2011,111,397–417)。
2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物通常具有生物活性，其做为药物分子的研究一直受到人们广泛关注，如做为抗组胺(USPat.19814279911)、谷氨酸调节(WOPat.2008145616)、甘氨酸拮抗剂(WOPat.2008065500)、毒蕈碱兴奋剂(J.Med.Chem.1994,37,4278–4287)、稻瘟病菌抑制剂(中国药物化学杂志，2007年第3期，129–134)、钙通道阻滞剂等使用(USPat.19885017586)。因此，2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物合成研究具有重要意义(图9)。
2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物可由呋喃、甲醛、胺的曼尼希反应制备(J.Chem.Soc.1958,4728–4731)。曼尼希反应使用的呋喃类化合物由生物质基化学品5-HMF或糠醛(furfural)转化得到，同时伯胺反应活性低。而还原胺化反应直接以生物质基化学品5-HMF为原料，缩短了合成路线，同曼尼希反应相比，更具有发展前景，符合绿色化学要求(图10)。
仲胺与5-HMF及其衍生物的还原胺化反应需要使用Na(OAc)3BH(WOPat.2007142584；Bioorg.Med.Chem.2012,20,5893–5900)做为还原剂；伯胺与5-HMF及其衍生物反应通过两步反应实现(Eur.J.Med.Chem.2012,55,243–254)：酸催化醛、胺缩合制席夫碱；NaBH4还原席夫碱。Stevens等人(GreenChem.2010,12,1201–1206)报道了一锅两步法、NaBH4做为还原剂，5-HMF与伯胺的还原胺化反应。该反应无需使用催化剂，溶剂为水和醇，但需要微波加热、芳胺反应活性低、使用过量NaBH4为还原剂等因素限制了该方法的广泛应用。
发明内容
本发明目的是针对现有的2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物合成方法存在的问题，提供了一种以二价钌配合物为催化剂，氢气为还原剂，以5-HMF为起始物制备2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的新方法。
本发明一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，按照以下步骤进行：
称取二价钌配合物、胺底物、5-羟甲基糠醛溶于溶剂，以5-羟甲基糠醛为原料，氢气为还原剂，二价钌配合物为催化剂，进行还原胺化反应，其中胺底物、二价钌配合物、5-羟甲基糠醛物质的量的比为1.0～2.0：0.001～0.01：1；氢气压力为1.0～2.0Mpa；反应温度为30～100℃；反应时间为：4～36h；合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物。
所述胺底物为伯胺或仲胺。
所述伯胺结构式为：
其中R1＝邻位，间位和对位的取代基，包含H、F、Cl、Br、Me、OMe、OH或NH2。
所述仲胺结构式为：
其中,R2＝邻位，间位和对位的取代基，包含H、F、Cl、Br、Me、OMe、OH或NH2
R3＝Me、Et、n-Pr、i-Pr或n-Bu；
X＝CH2、O、NH或NR3；
N＝0～10,m＝0～10。
所述二价钌配合物结构式为：
所合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的结构式为：
其中,R1＝邻位，间位和对位的取代基，包含H、F、Cl、Br、Me、OMe、OH或NH2
R2＝Me、Et、n-Pr、i-Pr或n-Bu；
X＝CH2、O、NH或NR3；
N＝0～10,m＝0～10。
所述溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、水、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或氯仿。
所述5-羟甲基糠醛浓度为50–200gL-1。
本发明的有益效果为：钌配合物为催化剂，氢气为还原剂，操作简单，原料成本低，反应效率高。
附图说明
图1(5-((phenylamino)methyl)furan-2-yl)methanol的1HNMR谱图
图2(5-((phenylamino)methyl)furan-2-yl)methanol的13CNMR谱图
图3(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)methanol的1HNMR谱图
图4(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)methanol的13CNMR谱图
图5(5-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol的1HNMR谱图
图6(5-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol的13CNMR谱图
图7(5-((benzyl(methyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol的1HNMR谱图
图8(5-((benzyl(methyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol的13CNMR谱图
图9为文献报道的生物活性分子结构
图10为2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物合成
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围不受实施例的限制，如果该领域的技术熟练人员根据上述本发明内容对本发明做出一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。以下实施例中所用的仪器及型号为：搅拌加热反应器IKA型号为RCTbasic，NMR测试仪器为Bruker400MHz核磁共振波谱仪。
实施例1
苯胺与5-HMF反应：称量取63.0mg5-HMF，51.2mg苯胺，1.5mg催化剂，量取1.0mL溶剂。体系氢气压力为1.5Mpa，温度为60℃，反应时间为12h。反应结束后减压蒸馏去除溶剂，采用硅胶柱分离产物(5-((phenylamino)methyl)furan-2-yl)methanol，收率最高可达93％。
(5-((phenylamino)methyl)furan-2-yl)methanol1HNMR谱图13CNMR谱图如图1和图2所示，由图可以看出：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ3.13(br,2H),4.30(s,2H),4.54(s,2H),6.18(d,J＝3.1Hz,1H),6.21(d,J＝3.1Hz,1H),6.67-6.78(m,3H),7.18-7.22(m,2H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ41.6,57.4,107.8,108.6,113.3,118.2,129.3,147.6,152.9,153.5.
实施例2
吗啉与5-HMF反应：称量取63.0mg5-HMF，87.0mg吗啉，0.3mg催化剂，量取1.0mL溶剂。体系氢气压力为2.0Mpa，温度为30℃，反应时间为36h。反应结束后减压蒸馏去除溶剂，采用硅胶柱分离产物(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)methanol，收率最高可达83％。
(5-(morpholinomethyl)furan-2-yl)methanol1HNMR谱图13CNMR谱图如图3和图4所示，由图可以看出：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ2.47-2.48(m,4H),2.65(br,1H),3.51(s,2H),3.70-3.72(m,4H),4.57(s,2H),6.17(d,J＝3.0Hz,1H),6.21(d,J＝3.0Hz,1H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ53.3,55.4,57.4,66.7,108.2,110.0,151.0,154.2.
实施例3
对甲氧基苯胺与5-HMF反应：称量取63.0mg5-HMF，61.6mg对甲氧基苯胺，3.0mg催化剂，量取1.0mL溶剂。体系氢气压力为1.0Mpa，温度为80℃，反应时间为4h。反应结束后减压蒸馏去除溶剂，采用硅胶柱分离产物(5-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol，收率最高可达91％。
(5-(((4-methoxyphenyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol1HNMR谱图13CNMR谱图如图5和图6所示，由图可以看出：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ3.27(brs,2H,NHandOH),3.73(s,3H,OMe),4.21(s,2H,CH2NH),4.51(s,2H,CH2OH),6.14(d,J＝3.1Hz,1H,furanH),6.17(d,J＝3.1Hz,1H,furanH),6.61-6.79(m,4H,ArH)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ42.6,55.8,57.3,107.8,108.5,114.85,114.86,141.7,152.6,153.0,153.5.
实施例4
N-甲基苄胺与5-HMF反应：称量取63.0mg5-HMF，100.2mgN-甲基苄胺，1.5mg催化剂，量取1.0mL溶剂。体系氢气压力为1.5Mpa，温度为100℃，反应时间为12h。反应结束后减压蒸馏去除溶剂，采用硅胶柱分离产物(5-((benzyl(methyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol，收率最高可达74％。
(5-((benzyl(methyl)amino)methyl)furan-2-yl)methanol1HNMR谱图13CNMR谱图如图7和图8所示，由图可以看出：
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ2.23(s,3H,Me),3.53(s,2H,CH2N),3.55(s,2H,CH2N),4.57(s,2H,CH2OH),6.15(d,J＝3.1Hz,1H,furanH),6.21(d,J＝3.1Hz,1H,furanH),7.23-7.32(m,5H,ArH)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ42.1,53.5,57.6,61.3,108.3,109.4,127.1,128.3,129.2,138.5,152.4,153.7。
Claims (8)
1.一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，其特征在于按照以下步骤进行：
称取二价钌配合物、胺底物、5-羟甲基糠醛溶于溶剂，以5-羟甲基糠醛为原料，氢气为还原剂，二价钌配合物为催化剂，进行还原胺化反应，其中胺底物、二价钌配合物、5-羟甲基糠醛物质的量的比为1.0～2.0：0.001～0.01：1；氢气压力为1.0～2.0Mpa；反应温度为30～100℃；反应时间为：4～36h；合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物。
2.按照权利要求1所述的一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，其特征在于所述胺底物为伯胺或仲胺。
3.按照权利要求2所述的一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，其特征在于所述所述伯胺结构式为：
其中R1＝邻位，间位和对位的取代基，包含H、F、Cl、Br、Me、OMe、OH或NH2。
4.按照权利要求2所述的一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，其特征在于所述仲胺结构式为：
其中,R2＝邻位，间位和对位的取代基，包含H、F、Cl、Br、Me、OMe、OH或NH2
R3＝Me、Et、n-Pr、i-Pr或n-Bu；
X＝CH2、O、NH或NR3；
N＝0～10,m＝0～10。
5.按照权利要求1所述的一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，其特征在于所述二价钌配合物结构式为：
6.按照权利要求1所述的一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，其特征在于所述所合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的结构式为：
其中,R1＝邻位，间位和对位的取代基，包含H、F、Cl、Br、Me、OMe、OH或NH2
R2＝Me、Et、n-Pr、i-Pr或n-Bu；
X＝CH2、O、NH或NR3；
N＝0～10,m＝0～10。
7.按照权利要求1所述的一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，其特征在于所述所述溶剂为甲醇、乙醇、乙二醇、水、苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈或氯仿。
8.按照权利要求1所述的一种合成2-羟甲基-5-胺甲基呋喃类化合物的方法，其特征在于所述所述5-羟甲基糠醛浓度为50–200gL-1。
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