CN105418620B - 一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种4‑(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2‑b]吡啶‑6‑羧酸的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步，首先由化合物1酯化得到化合物2，然后上碘反应生成化合物3，化合物3乙酰化后得到化合物4，再发生偶联得到化合物5，关环得化合物6，氢化得化合物7，然后与Boc酸酐反应得到化合物8，水解后得到最终化合物9。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及的化合物4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的(CAS:1314388-60-7)合成方法。
背景技术
化合物4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，市场销售很好。目前4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，本发明分六步，首先由化合物1酯化得到化合物2，然后上碘反应生成化合物3，化合物3乙酰化后得到化合物4，再发生偶联反应得到化合物5，关环得化合物6，氢化得化合物7，然后与Boc酸酐反应得到化合物8，水解后得到最终化合物9；
。
本发明缩写的中文释义：Boc叔丁氧羰基；Ac乙酰基，溶剂为乙醇、四氢呋喃、冰乙酸、甲醇、二氯甲烷、水中一种或其中二种的混合溶剂，氢化反应催化剂为钯碳、双（三苯基膦）二氯化钯中的一种，优选钯碳。
第一步反应回流过夜；第二步反应需在水中进行，反应温度室温（15-30℃，后同）；第三步反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0℃；第四步溶剂选择四氢呋喃，加入双(三苯基膦)二氯化钯，碘化亚酮，三乙胺做碱，反应温度为室温；第五步溶剂选择四氢呋喃，反应温度为10-20℃；第六步溶剂选择乙醇或甲醇和冰乙酸的混合溶剂，室温反应过夜。
本发明的有益效果：本发明提供了一种合成4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的方法，该方法路线短，原料便宜且容易得到，对环境污染小，收率高达28.7%，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
。
实施例1：将化合物1(7.11 g, 51.1 mmol)溶于乙醇(300 mL)，室温滴加二氯亚砜(36 mL)加完后，反应回流过夜。TLC(乙酸乙酯= 1, Rf = 0.8)显示反应完毕，反应混合物减压旋干，残留物加入饱和碳酸钠水溶液使pH=7得到化合物2直接用于下一步。
将化合物2的溶液加入水(150 mL)，加入碳酸钠(7.33 g, 0.307 mol)和碘(9.65g, 0.153 mol)，室温反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 1/1, Rf = 0.8)显示反应完毕,反应液加入1N 盐酸使pH=7析出固体，过滤减压旋干得到黄色固体化合物3(9.3 g),收率82 %。
1CDCl3，δ1.36 – 1.40 (m, 3 H) 3.91 (s, 1 H) 4.35 – 4.40 (m, 2 H) 7.57(s, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。
将化合物3(9.25 g, 31.5 mmol)溶于二氯甲烷(100 mL)，加入三乙胺(12.80 g,0.126 mol),零摄氏度滴加乙酰氯(5 g, 63.1 mmol)，加完后，零摄氏度反应0.5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 3/1, Rf = 0.7)显示反应完毕。反应液加水后萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干得到棕色固体化合物4(9.1 g)，收率84.3%。
将双(三苯基膦)二氯化钯(127 mg, 0.18 mmol)、碘化亚铜(67 mg, 0.36 mmol)、三乙胺(9.43 g, 93.4 mmol)和化合物4(2 g)溶于干燥的四氢呋喃(50 mL)中，滴加入三甲基硅乙炔(0.74 g, 8.09 mmol)在四氢呋喃(5 mL)的溶液，加完室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.6)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩得到灰色油状化合物5直接用于下一步。
将化合物5溶于甲醇(50 mL)，10摄氏度下分批加入氟化钾(1.24 g, 22.4 mmol)，加完后，室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.6)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩，色谱柱纯化得到黄色固体化合物6(3.5 g)，收率50%。
1CDCl3，δ 1.41 – 1.44 (m, 3 H) 3.97 (s, 1 H) 4.41 – 4.49 (m, 2 H) 7.10– 7.11 (d, 1 H) 8.29 – 8.30 (d, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.09 (d, 1 H)。
将化合物6(1.66 g, 5.7 mmol)溶于甲醇(3 mL)和冰乙酸(20 mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 0.8 g), 加热到80摄氏度，通入5Mpa的氢气，反应40小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 1/1, Rf = 0.1) 显示反应完毕。反应液减压下浓缩得到黄色油状化合物7直接用于下一步。
将化合物7溶于二氯甲烷(50 mL)和三乙胺(7 mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.06 g,9.56 mol)，加完后，室温反应0.5小时。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比= 10/1, Rf = 0.8)显示反应完毕。反应液水洗，干燥减压下浓缩得到黄色油状化合物8直接用于下一步。
将化合物8溶于甲醇(10 mL)和水(10 mL)，加入氢氧化钠(0.45 g, 11.25 mmol)，加完后，室温反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 3/1, Rf = 0.1)显示反应完毕。反应液减压下浓缩大部分甲醇，乙酸乙酯洗，水相酸化后用乙酸乙酯萃取干燥减压浓缩得到白色固体(2.2 g)，收率91%。
1CDCl3，δ1.46 (s, 9 H) 1.83 - 2.08 (m, 3 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 2.75(dt, J=12.35, 6.17 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=13.67, 6.17 Hz, 1 H) 3.59 - 3.73 (m,1 H) 3.96 - 4.15 (m, 3 H) 4.54 (q, J=7.06 Hz, 1 H)。
实施例2：将化合物1(71.1 g, 511 mmol)溶于乙醇(1500 mL)，室温滴加二氯亚砜(360 mL)加完后，反应回流过夜。TLC(乙酸乙酯= 1, Rf = 0.8)显示反应完毕，反应混合物减压旋干，残留物加入饱和碳酸钠水溶液使pH=7得到化合物2直接用于下一步。
将化合物2的溶液加入水(1500 mL)，加入碳酸钠(73.3 g, 3.07 mol)和碘(96.5g, 1.53 mol)，室温反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 1/1, Rf = 0.8)显示反应完毕,反应液加入1N 盐酸使pH=7析出固体，过滤减压旋干得到黄色固体化合物3(93.3 g),收率82 %。
1CDCl3，δ 1.36 – 1.40 (m, 3 H) 3.91 (s, 1 H) 4.35 – 4.40 (m, 2 H) 7.57(s, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。
将化合物3(92.5 g, 315 mmol)溶于二氯甲烷(1000 mL)，加入三乙胺(128.0 g,1.26 mol),零摄氏度滴加乙酰氯(50 g, 631 mmol)，加完后，零摄氏度反应0.5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 3/1, Rf = 0.7)显示反应完毕。反应液加水后萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干得到棕色固体化合物4(91.3 g)，收率84.5%。
将双(三苯基膦)二氯化钯(1.27 g, 1.8 mmol)、碘化亚铜(670 mg, 3.6 mmol)、三乙胺(94.3 g, 934 mmol)和化合物4(20 g)溶于干燥的四氢呋喃(500 mL)中，滴加入三甲基硅乙炔(7.4 g, 80.9 mmol)在四氢呋喃(50 mL)的溶液，加完室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.6)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩得到灰色油状化合物5直接用于下一步。
将化合物5溶于甲醇(500 mL)，10摄氏度下分批加入氟化钾(12.4 g, 224 mmol)，加完后，室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.6)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩，色谱柱纯化得到黄色固体化合物6(35.5 g)，收率51%。
1CDCl3，δ 1.41 – 1.44 (m, 3 H) 3.97 (s, 1 H) 4.41 – 4.49 (m, 2 H) 7.10– 7.11 (d, 1 H) 8.29 – 8.30 (d, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.09 (d, 1 H)。
将化合物6(16.6 g, 57 mmol)溶于甲醇(30 mL)和冰乙酸(200 mL)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 8 g), 加热到80摄氏度，通入5Mpa的氢气，反应40小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 1/1, Rf = 0.1) 显示反应完毕。反应液减压下浓缩得到黄色油状化合物7直接用于下一步。
将化合物7溶于二氯甲烷(500 mL)和三乙胺(70 mL)，加入二碳酸二叔丁酯(20.6g, 95.6 mol)，加完后，室温反应0.5小时。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比= 10/1, Rf = 0.8)显示反应完毕。反应液水洗，干燥减压下浓缩得到黄色油状化合物8直接用于下一步。
将化合物8溶于甲醇(100 mL)和水(100 mL)，加入氢氧化钠(4.5 g, 112.5mmol)，加完后，室温反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 3/1, Rf = 0.1)显示反应完毕。反应液减压下浓缩大部分甲醇，乙酸乙酯洗，水相酸化后用乙酸乙酯萃取干燥减压浓缩得到白色固体(22.3 g)，收率91%。
1CDCl3，δ 1.46 (s, 9 H) 1.83 - 2.08 (m, 3 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 2.75(dt, J=12.35, 6.17 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=13.67, 6.17 Hz, 1 H) 3.59 - 3.73 (m,1 H) 3.96 - 4.15 (m, 3 H) 4.54 (q, J=7.06 Hz, 1 H)。
实施例3：将化合物1(711 g, 9.11 mol)溶于乙醇(5 L)，室温滴加二氯亚砜(3.6L)加完后，反应回流过夜。TLC(乙酸乙酯= 1, Rf = 0.8)显示反应完毕，反应混合物减压旋干，残留物加入饱和碳酸钠水溶液使pH=7得到化合物2直接用于下一步。
将化合物2的溶液加入水(15 L)，加入碳酸钠(733 g, 30.7 mol)和碘(965 g,15.3 mol)，室温反应2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 1/1, Rf = 0.8)显示反应完毕,反应液加入1N 盐酸使pH=7析出固体，过滤减压旋干得到黄色固体化合物3(925 g), 收率82.5 %。
1CDCl3，δ 1.36 – 1.40 (m, 3 H) 3.91 (s, 1 H) 4.35 – 4.40 (m, 2 H) 7.57(s, 1 H) 8.36 (s, 1 H)。
将化合物3(925 g, 3.15 mol)溶于二氯甲烷(5 L)，加入三乙胺(1280 g, 12.6mol),零度滴加乙酰氯(500 g, 6.31 mol)，加完后，零摄氏度反应0.5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 3/1, Rf = 0.7)显示反应完毕。反应液加水后萃取，有机相用无水硫酸钠干燥旋干得到棕色固体化合物4(875 g)，收率83.3%。
将双(三苯基膦)二氯化钯(12.7 g, 0.018 mol)、碘化亚铜(6.7 g, 0.036 mol)、三乙胺(943 g, 9.34 mol)和化合物4(200 g)溶于干燥的四氢呋喃(500 mL)中，滴加入三甲基硅乙炔(74 g, 0.809 mol)在四氢呋喃(500 mL)的溶液，加完室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.6)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩得到灰色油状化合物5直接用于下一步。
将化合物5溶于甲醇(1500 mL)，10摄氏度下分批加入氟化钾(124 g, 2.24 mol)，加完后，室温反应1小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 5/1, Rf = 0.6)显示反应完毕。反应液通过硅藻土过滤，滤液减压下浓缩，色谱柱纯化得到黄色固体化合物6(321 g)，收率47%。
1CDCl3，δ 1.41 – 1.44 (m, 3 H) 3.97 (s, 1 H) 4.41 – 4.49 (m, 2 H) 7.10– 7.11 (d, 1 H) 8.29 – 8.30 (d, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 9.09 (d, 1 H)。
将化合物6(166 g, 0.57 mol)溶于乙醇(300 mL)和冰乙酸(2 L)，加入钯炭(含钯重量百分含量10%, 80g), 加热到80摄氏度，通入5Mpa的氢气，反应40小时。TLC (石油醚：乙酸乙酯体积比= 1/1, Rf = 0.1) 显示反应完毕。反应液减压下浓缩得到黄色油状的化合物7直接用于下一步。
将化合物7溶于二氯甲烷(1500 mL)和三乙胺(700 mL)，加入二碳酸二叔丁酯(206g, 0.956 mol)，加完后，室温反应0.5小时。TLC(二氯甲烷：甲醇体积比= 10/1, Rf = 0.8)显示反应完毕。反应液水洗，干燥减压下浓缩得到黄色油状化合物8直接用于下一步。
将化合物8溶于甲醇(1000 mL)和水(1000 mL)，加入氢氧化钠(45g, 1.125 mol)，加完后，室温反应过夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯体积比= 3/1, Rf = 0.1)显示反应完毕。反应液减压下浓缩大部分甲醇，乙酸乙酯洗，水相酸化后用乙酸乙酯萃取干燥减压浓缩得到白色固体(212 g)，收率90%。
1CDCl3，δ 1.46 (s, 9 H) 1.83 - 2.08 (m, 3 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 2.75(dt, J=12.35, 6.17 Hz, 1 H) 3.27 (dd, J=13.67, 6.17 Hz, 1 H) 3.59 - 3.73 (m,1 H) 3.96 - 4.15 (m, 3 H) 4.54 (q, J=7.06 Hz, 1 H)。
Claims (8)
1.一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是包括以下步骤：首先由化合物1酯化得到化合物2，然后上碘反应生成化合物3，化合物3乙酰化后得到化合物4，再发生偶联得到化合物5，关环得化合物6，氢化得化合物7，然后与Boc酸酐反应得到化合物8，水解后得到最终化合物，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：溶剂为乙醇、四氢呋喃、冰乙酸、甲醇、二氯甲烷、水中一种或其中二种的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：第一步反应回流过夜。
4.根据权利要求1所述的一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：第二步反应需在水中进行，反应温度室温。
5.根据权利要求1所述的一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：第三步反应溶剂为二氯甲烷，反应温度为0℃。
6.根据权利要求1所述的一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：第四步溶剂选择四氢呋喃，加入双(三苯基膦)二氯化钯，碘化亚酮，三乙胺做碱，反应温度为室温。
7.根据权利要求1所述的一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的的合成方法，其特征是：第五步溶剂选择四氢呋喃，反应温度为10-20℃。
8.根据权利要求1所述的一种4-(叔丁氧羰基)八氢呋喃并[3,2-b]吡啶-6-羧酸的合成方法，其特征是：第六步溶剂选择乙醇或甲醇和冰乙酸的混合溶剂，室温反应过夜。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |