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CN105188704A - 被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法 - Google Patents

被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法 Download PDF

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CN105188704A
CN105188704A CN201480015876.1A CN201480015876A CN105188704A CN 105188704 A CN105188704 A CN 105188704A CN 201480015876 A CN201480015876 A CN 201480015876A CN 105188704 A CN105188704 A CN 105188704A
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宁余红
徐水蟾
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Abstract

本文提供具有如下结构的吡咯并嘧啶化合物：其中R1、R2、R3以及L如本文所定义；组合物，其包括有效量的吡咯并嘧啶化合物；以及用于治疗或预防乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌的方法，其包括向有这类需要的对象施用有效量的这类吡咯并嘧啶化合物。

Description

被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法
本申请要求2013年1月16日提交的美国临时申请号61/753,259的权益，所述美国临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本文提供某些吡咯并嘧啶化合物；包括有效量的这类化合物的组合物；以及用于治疗或预防乳腺癌,尤其是三阴性乳腺癌的方法，其包括向有这类需要的对象施用有效量的这类吡咯并嘧啶化合物。
发明背景
每年世界各地确诊超过130万新发乳腺癌病例。尽管过去十年在预防、手术切除、化疗和靶向疗法方面取得了进展，但是，据估计，每年全球大约有45万妇女将死于这种疾病。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种涵盖共享如下三种限定特征的异质亚组的肿瘤的亚型：缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，以及缺乏人表皮生长因子受体2(HER2)的过表达。多数TNBC具有相当高的组织学分级，90％以上的TNBC据报道是关于浸润性导管组织学的。这些肿瘤也占转移性乳腺癌的很大比例。目前，标准化疗仍然是术前和辅助设置中治疗TNBC患者的基石。然而，TNBC肿瘤不论分级和阶段，都有复发的高风险。即使TNBC只占乳腺癌的15％至20％，其也要为由于缺乏有效的试剂而不成比例数目的乳腺癌死亡病例负责。因此，TNBC对医生和患者来说仍然是一个重大挑战。寻找这种疾病的有效疗法是药物发现和开发努力的一项重点。
本申请第2节中对任何参考文献的引用或证明不应被解释为承认所述参考文献是本申请的现有技术。
发明概述
本文提供具有下式(I)的化合物：
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体和同位素体(isotopologues)，其中R1、R2、R3以及L如本文所定义。
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体或同位素体(每种在本文中被称为“吡咯并嘧啶化合物”)可用于治疗或预防乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)。
在一个方面，本文提供如本披露中(例如(作为举例)表1中)所述的吡咯并嘧啶化合物。
在一个方面，本文提供包括如本文所述的有效量的吡咯并嘧啶化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒的药物组合物。在某些实施方式中，该药物组合物适于肠胃外给药。
在一个方面，本文提供用于治疗或预防乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)的方法，其包括向有这类需要的对象施用有效量的如本文所述的吡咯并嘧啶化合物。在另一方面，本文提供用于治疗或预防乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)的方法，其包括向有这类需要的对象施用有效量的如本文所述的吡咯并嘧啶化合物和药学上可接受的载体、赋形剂或溶媒。
在另一方面，本文提供用于制备如本文所述的吡咯并嘧啶化合物的方法。
可以通过参考发明详述和实施例(其意在举例说明非限制性实施方式)更全面地理解本发明实施方式。
发明详述
定义
“烷基”基团是具有1至10个碳原子，通常1至8个碳原子，或者在一些实施方式中，1至6个、1至4个或2至6个或2至4个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和的直链或支链非环状烃。代表性的烷基基团包括-甲基、-乙基、-正-丙基、-正-丁基、-正-戊基和-正-己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲-丁基、-异丁基、-叔-丁基、-异戊基、新戊基、叔-戊基、-2-甲基戊基、-3-甲基戊基、-4-甲基戊基、-2,3-二甲基丁基等。2-甲基戊基不饱和烷基的例子包括，但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3),-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等等。烷基基团可以是被取代或未被取代的。当说本文所述的烷基基团是“被取代的”时，它们可用如发现于本文中所披露的示例性化合物和实施方式中的那些取代基的任何一种或多种取代基；以及卤素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨羰基；酰氨基；膦酸酯；磷化氢；硫羰基；亚硫酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；尿素；氨基甲酸乙酯；肟；羟基胺；烷氧基；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸盐；异硫氰酸盐；氰酸盐；硫代氰酸盐：B(OH)2或O(烷基)氨羰基取代。
“环烷基”基团是具有可任选地被1至3个烷基基团取代的单环或多个稠合环或桥环的含有3至10个碳原子的饱和或部分饱和的环烷基基团。在一些实施方式中，该环烷基基团具有3至8个环成员，而在其它实施方式中，环碳原子数的范围从3至5、3至6或3至7。这种环烷基基团包括，通过举例的方式，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或者多环或桥环结构，如1-二环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。非饱和环烷基的例子包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯等等。环烷基基团可以是被取代或未被取代的。这类被取代的环烷基基团包括，通过举例的方式，环己醇等。
“芳基”基团是具有单环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的含有6至14个碳原子的芳香族碳环基团。在一些实施方式中，芳基基团含有6-14个碳原子，而在其他的实施方式中，在该基团的环部分中含有6至12甚或6至10个碳原子。具体的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是被取代或未被取代的。短语“芳基基团”还包括含有稠合环(如稠合的芳族-脂族环体系)的基团(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”基团是在杂芳环体系中具有一至四个杂原子作为环原子的芳环体系，其中该原子的其余部分是碳原子。在一些实施方式中，杂芳基含有3至6个环原子，而在其他的实施方式中，在该基团的环部分中含有6至9甚或6至10个原子。合适的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，该杂芳环体系是单环或双环。非限制性的例子包括但不限于基团如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚基-1-酮基)、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。
“杂环基”是芳族(也称为杂芳基)或非芳香族环烷基，其中环碳原子的一至四个独立地被来自由O、S和N组成的群组的杂原子取代。在一些实施方式中，杂环基基团包括3至10个环成员，而其他这类基团具有3至5、3至6或3至8个环成员。杂环基也可以与任何环原子(即杂环的任何碳原子或杂原子)上其它基团相结合。杂环烷基可以被取代或未被取代的。杂环基基团包括不饱和、部分饱和以及饱和的环系，例如(作为举例)，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基团(例如，咪唑烷-4-酮或咪唑烷-2,4-二酮基)。短语杂环基包括稠环类，包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些稠环类，例如(作为举例)，1-和2-氨基萘满、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基(dioxinyl)和苯并[1,3]二氧代基。该短语还包括含有杂原子(例如，但不限于奎宁环基)的桥连多环系统。杂环基基团的代表性例子包括，但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑啉-4-酮基或咪唑啉-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、苯异噁唑基(例如，苯并[d]异噁唑基)、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环己烷基、二氧代基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻英、二氢二硫酮基、1,4-二氧杂螺旋[4.5]癸烷基、高哌嗪基、喹咛基、吲哚基(例如，吲哚基-2-酮基或异吲哚啉-1-酮基)、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢氮杂茚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、吲嗪基、苯并三唑基(例如，1H-苯并[d][1,2,3]三唑基)、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基或1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英、苯并噁噻英、苯并噻嗪基、苯并噁唑基(例如，苯并[d]噁唑基)、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基(例如，3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基)、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基、四氢嘧啶-2(1H)-酮和四氢喹啉基团。代表性的非芳族杂环基团不包括含有稠合芳族基团的稠合环物种。非芳族杂环基基团的例子包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基、氮杂环庚基、吡咯烷基、咪唑烷基(例如，咪唑啉-4-酮基或咪唑啉-2,4-二酮基)、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基(例如，哌嗪-2-酮基)、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢噻喃基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、1,4-二氧杂螺旋[4.5]癸烷基、高哌嗪基、喹咛基或四氢嘧啶-2(1H)-酮。代表性被取代的杂环基基团可以是被单取代或被取代超过一次，例如但不限于用各种取代基(例如下面列出的那些取代基)2-，3-，4-，5-，或6-取代的或二取代的吡啶基或吗啉基基团。
“环烷基烷基”基团是下式的基团：-烷基-环烷基，其中烷基和环烷基如上所定义。被取代的环烷基烷基基团可以是在该基团的烷基、环烷基或者烷基和环烷基部分被取代的。代表性环烷基烷基基团包括但不限于甲基环丙基、甲基环丁基、甲基环戊基、甲基环己基、乙基环丙基、乙基环丁基、乙基环戊基、乙基环己基、丙基环戊基、丙基环己基等。
“芳烷基”基团是下式的基团：-烷基-芳基，其中烷基和芳基如上所定义。被取代的芳烷基基团可以是在该基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分被取代的。代表性芳烷基基团包括但不限于苄基和苯乙基基团以及稠合的(环烷基芳基)烷基基团(如4-乙基-茚满基)。
“杂环烷基”基团是下式的基团：-烷基-杂环基，其中烷基和杂环基如上所定义。被取代的杂环烷基基团可以是在该基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分被取代的。代表性杂环烷基基团包括但不限于4-乙基吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氯代、碘代、溴代或氟代。
“羟烷基”基团是用一个或多个羟基基团取代的如上所述的烷基。
“烷氧基”基团是-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。
“烷氧基烷基”基团是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基如上所定义。
“氨基”基团是下式的基团：-NH2。
“羟基氨基”基团是下式的基团：-N(R#)OH或-NHOH，其中R#是如本文所定义的被取代或未被取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基基团。
“烷氨基”基团是下式的基团：-N(R#)O-烷基或-NHO-烷基，其中R#如上所定义。
“芳烷氧氨基”基团是下式的基团：-N(R#)O-芳基或-NHO-芳基，其中R#如上所定义。
“烷氨基”基团是下式的基团：-NH-烷基或N(烷基)2，其中每个烷基均独立地如上所定义。
“氨羰基”基团是下式的基团：-C(＝O)N(R#)2、-C(＝O)NH(R#)或-C(＝O)NH2，其中每个R#均如上所定义。
“酰氨基”基团是下式的基团：-NHC(＝O)(R#)或-N(alkyl)C(＝O)(R#)，其中每个烷基和R#均独立地如上所定义。
“O(烷基)氨羰基”基团是下式的基团：-O(烷基)C(＝O)N(R#)2、-O(烷基)C(＝O)NH(R#)或-O(烷基)C(＝O)NH2，其中每个R#独立地如上所定义。
“N-氧化物”基团是下式的基团：-N+-O-。
“羧基”基团是下式的基团：-C(＝O)OH。
“酮”基团是下式的基团：-C(＝O)(R#)，其中R#如上所定义。
“醛”基团是下式的基团：-CH(＝O)。
“酯”基团是下式的基团：-C(＝O)O(R#)或-OC(＝O)(R#)，其中R#如上所定义。
“尿素”基团是下式的基团：-N(烷基)C(＝O)N(R#)2、-N(烷基)C(＝O)NH(R#)、–N(烷基)C(＝O)NH2、-NHC(＝O)N(R#)2、-NHC(＝O)NH(R#)或-NHC(＝O)NH2 #，其中每个烷基以及R#独立地如上所定义。
“亚胺”基团是下式的基团：-N＝C(R#)2或–C(R#)＝N(R#)，其中每个R#独立地如上所定义。
“酰亚胺”基团是下式的基团：-C(＝O)N(R#)C(＝O)(R#)或-N((C＝O)(R#))2，其中每个R#独立地如上所定义。
“尿烷”基团是下式的基团：-OC(＝O)N(R#)2、-OC(＝O)NH(R#)、-N(R#)C(＝O)O(R#)或-NHC(＝O)O(R#)，其中每个R#独立地如上所定义。
“脒”基团是下式的基团：-C(＝N(R#))N(R#)2、-C(＝N(R#))NH(R#)、-C(＝N(R#))NH2、-C(＝NH)N(R#)2、-C(＝NH)NH(R#)、-C(＝NH)NH2、-N＝C(R#)N(R#)2、-N＝C(R#)NH(R#)、-N＝C(R#)NH2、-N(R#)C(R#)＝N(R#)、-NHC(R#)＝N(R#)、-N(R#)C(R#)＝NH或-NHC(R#)＝NH，其中每个R#独立地如上所定义。
“胍”基团是下式的基团：-N(R#)C(＝N(R#))N(R#)2、-NHC(＝N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(＝NH)N(R#)2、-N(R#)C(＝N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)N(R#)2、-NHC(＝N(R#))NH(R#)、-NHC(＝N(R#))NH2、-NHC(＝NH)NH(R#)、-NHC(＝NH)NH2、-N＝C(N(R#)2)2、-N＝C(NH(R#))2或-N＝C(NH2)2，其中每个R#独立地如上所定义。
“烯胺”基团是下式的基团：-N(R#)C(R#)＝C(R#)2、-NHC(R#)＝C(R#)2、-C(N(R#)2)＝C(R#)2、-C(NH(R#))＝C(R#)2、-C(NH2)＝C(R#)2、-C(R#)＝C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)＝C(R#)(NH(R#))或-C(R#)＝C(R#)(NH2)，其中每个R#独立地如上所定义。
“肟”基团是下式的基团：-C(＝NO(R#))(R#)、-C(＝NOH)(R#)、-CH(＝NO(R#))或-CH(＝NOH)，其中每个R#独立地如上所定义。
“酰肼”基团是下式的基团：-C(＝O)N(R#)N(R#)2、-C(＝O)NHN(R#)2、-C(＝O)N(R#)NH(R#)、-C(＝O)N(R#)NH2、-C(＝O)NHNH(R#)2或-C(＝O)NHNH2，其中每个R#独立地如上所定义。
“肼”基团是下式的基团：-N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH(R#)2或-NHNH2，其中每个R#独立地如上所定义。
“腙”基团是下式的基团：-C(＝N-N(R#)2)(R#)2、-C(＝N-NH(R#))(R#)2、-C(＝N-NH2)(R#)2、-N(R#)(N＝C(R#)2)或-NH(N＝C(R#)2)，其中每个R#独立地如上所定义。
“叠氮化物”基团是下式的基团：-N3。
“异氰酸盐”基团是下式的基团：-N＝C＝O。
“异硫氰酸盐”基团是下式的基团：-N＝C＝S。
“氰酸盐”基团是下式的基团：-OCN。
“硫代氰酸盐”基团是下式的基团：-SCN。
“硫醚”基团是下式的基团：-S(R#)，其中R#如上所定义。
“硫羰基”基团是下式的基团：-C(＝S)(R#)，其中R#如上所定义。
“亚硫酰基”基团是下式的基团：-S(＝O)(R#)，其中R#如上所定义。
“砜”基团是下式的基团：-S(＝O)2(R#)，其中R#如上所定义。
“磺酰基氨基”基团是下式的基团：-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)，其中每个烷基以及R#如上所定义。
“磺酰胺”基团是下式的基团：-S(＝O)2N(R#)2或-S(＝O)2NH(R#)或-S(＝O)2NH2，其中每个R#独立地如上所定义。
“膦酸酯”基团是下式的基团：-P(＝O)(O(R#))2、-P(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(O(R#))(R#)或-OP(＝O)(OH)(R#)，其中每个R#独立地如上所定义。
“膦”基团是下式的基团：-P(R#)2，其中每个R#独立地如上所定义。
当本文中所描述的除烷基之外的基团被说成是“被取代的”，它们可以用任何一种或多种适当的取代基取代。取代基的说明性例子是那些发现于本文中所披露的示例性化合物和实施方式的取代基，以及卤素(氯代、碘代、溴代或氟代)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨羰基；酰氨基；膦酸酯；膦；硫羰基；亚硫酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；尿素；尿烷；肟；羟基胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸盐；异硫氰酸盐；氰酸盐；硫代氰酸盐；氧(═O)；B(OH)2、O(烷基)氨羰基；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合的多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)芳氧基；芳烷基氧基；杂环氧基；以及杂环基烷氧基。
如本文中所使用的，术语“吡咯并嘧啶化合物”(PyrrolopyrimidineCompound)是指式(I)的化合物，以及本文所提供的进一步的实施方式。在一个实施方式中，“吡咯并嘧啶化合物”是列于表1中的化合物。术语“吡咯并嘧啶化合物”包括本文提供的所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体和同位素体。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒酸或碱(包括无机酸和碱以及有机酸和碱)制备得到的盐。该式(I)的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐或从赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基-葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。合适的无毒酸包括但不限于无机酸和有机酸，例如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、葡糖醛、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体无毒酸包括盐酸、氢溴酸、马来酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。具体盐的例子因而包括盐酸盐和甲磺酸盐。其它的为本领域众所周知，见例如，Remington’sPharmaceuticalSciences,18theds.,MackPublishing,EastonPA(1990)或Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19theds.,MackPublishing,EastonPA(1995)。
如本文所用以及除非另行指明，术语“立体异构体”或“立体异构体纯的”是指基本上不含该化合物的其它立体异构体的一种立体异构体的吡咯并嘧啶化合物。例如，具有一个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构纯的化合物将基本上不含该化合物的其他非对映体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的该化合物的其它立体异构体，大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的该化合物的其它立体异构体或大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的该化合物的其它立体异构体。该吡咯并嘧啶化合物可以具有手性中心以及可以作为外消旋物、单个对映体或非对映体及其混合物而存在。所有这类异构形式都包括在本文所披露的实施方式中，包括其混合物。
立体异构体纯形式的这类吡咯并嘧啶化合物的用途以及这些形式的混合的用途被包含在本文所披露的实施方式中。例如，包含特定吡咯并嘧啶化合物的相等或不等量对映异构体的混合物可被用于本文所披露的方法和组合物中。这些异构体可使用诸如手性柱或手性拆分试剂的标准技术被不对称地合成或者拆分。见，例如Jacques,J.,等人,Enantiomers,Racemates以及Resolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981)；Wilen,S.H.,等人,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.,StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,S.H.,TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.ofNotreDamePress,NotreDame,IN,1972)。
还应当指出，吡咯并嘧啶化合物可以包括E和Z异构体或其混合物，以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方式中，该吡咯并嘧啶化合物被分离为E或Z异构体。在其它实施方式中，该吡咯并嘧啶化合物是E和Z异构体的混合物。
“互变异构体”是指一种化合物彼此平衡的异构形式。异构形式的浓度将取决于发现化合物的环境并且可以因，例如，该化合物是固体抑或是在有机或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，吡唑可表现出如下的异构形式，其被称为彼此的互变异构体：
正如本领域技术人员所容易地理解的，各种官能团以及其他结构可以表现出互变异构现象以及式(I)的化合物的所有互变异构体都在本发明的范围之内。
还应当指出的是，该吡咯并嘧啶化合物可以在一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)进行放射性同位素示踪，或者可用，如氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)进行同位素富集。如本文中所用，“同位素体”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指原子具有的同位素组成非该原子的天然同位素组成。“同位素富集的”也可以指含有至少一个原子的化合物具有的同位素组成非该原子的天然同位素组成。术语“同位素组成”是指对于给定的原子所存在的各同位素的量。放射性同位素示踪和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如，乳腺癌治疗剂、研究试剂，例如结合测定试剂，以及诊断剂，例如，体内成像剂。如本文所述的吡咯并嘧啶化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，旨在被涵盖在本文所提供的实施方式的范围之内。在一些实施方式中，提供该吡咯并嘧啶化合物的同位素体，例如，同位素体是氘、碳-13或氮-15富集的吡咯并嘧啶化合物。
应当指出的是，如果所描述的结构与该结构的名称之间存在差异，则更多地以所描述的结构为准。
如本文所用，“治疗”是指紊乱、疾病或病症或与紊乱、疾病或病症有关的一种或多种症状的全部或部分的缓解；或那些症状进一步进展或恶化的减缓或停止；或该紊乱、疾病或病症本身的一种或多种病因的缓解或根除。在一个实施方式中，该紊乱是乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方式中，“治疗”是指乳腺癌或与乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)有关的症状的全部或部分的缓解；或那些症状进一步进展或恶化的减缓或停止。
本文所用，“预防”是指如下方法：全部或部分地延缓和/或防止乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌(TNBC)的发作、复发或扩散；防止对象罹患乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌(TNBC)；或降低对象罹患乳腺癌，特别是三阴性乳腺癌(TNBC)的风险。
与吡咯并嘧啶化合物关联的术语“有效量”是指如本文所披露的，能够治疗或预防乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)或其症状的量。例如，药物组合物中吡咯并嘧啶化合物的有效量可以处于实现所需效果的水平；例如，用于肠胃外给药的单位剂量中约0.005mg/kg对象体重至约100mg/kg患者体重。对本领域技术人员显而易见的是，可以预期本文所披露的吡咯并嘧啶化合物的有效量可根据正在治疗的适应症的严重程度而变化。
如本文所用，术语“患者”和“对象”包括动物，包含但不限于动物，例如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠；在一个实施方式中，哺乳动物；在另一个实施方式中，人类。在一个实施方式中，对象是患有乳腺癌，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)或其症状或有这种风险的人类。在一个实施方式中，患者是患有组织学或细胞学证实的三阴性乳腺癌的人类，包括在标准的抗癌疗法下仍有进展(或没能耐受)标准的抗癌疗法或对其来说，不存在标准的抗癌疗法的对象。
如本文所用，以及除非另有说明，术语“癌症”是指或描述通常以未调节的细胞生长为特征的哺乳动物体内的生理病症。乳腺癌的例子包括但不限于三阴性乳腺癌。
如本文所用，“三阴性乳腺癌”是指不表达对应于雌激素受体(ER)-和孕酮受体(PR)的蛋白质并且不会过表达人类表皮生长因子受体2(Her2/neu)蛋白的乳腺癌。
吡咯并嘧啶化合物
本文提供具有下式的化合物(I)：
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体和同位素体，
其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代的或未被取代的C3-8环烷基或被取代的或未被取代的非芳族杂环基；
R2是被取代或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是被取代或未被取代的杂环基；或被取代的或未被取代的芳基以及
L是NH或O；
前提是L是NH，R3不是吡啶基。
本文提供具有下式的化合物(I)：
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体和同位素体，
其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代的或未被取代的C3-8环烷基或被取代的或未被取代的非芳族杂环基；
R2是被取代或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是被取代或未被取代的杂环基；或被取代的或未被取代的芳基以及
L是NH或O；
前提是
当L是NH时或当R2是吡唑基时，R3不是吡啶基；以及
该化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]环丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]环丁基]-2-丙烯酰胺。
如本文所述的化合物不是选自如下的化合物：
如本文所述，该化合物不是
在一个实施方式中，该化合物不是N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]环丁基]-2-丙烯酰胺(也被称为N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺)
或者N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]环丁基]-2-丙烯酰胺(也被称为N-甲基-N-((1r,3r)-3-((5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺)
在仍然另一实施方式中，该化合物不是
在一个实施方式中，本文提供式(I)的化合物，其中L是O。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，R1是被取代或未被取代的烷基，例如，R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或2,2-二甲基丙基。在某些实施方式中，R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基。在式(I)的某些实施方式中，其中R1是烷基，该烷基被一种或多种-OR或-NR2取代，其中每个R独立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。例如R1是-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3或-CH2CH2NHCH3。在式(I)的化合物的其他实施方式中，R1是被取代或未被取代的C3-8环烷基，例如，R1是被取代或未被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些这类实施方式中，该环烷基被一种或多种-CN、卤素、-OR或被取代的或未被取代的C1-3烷基取代，其中每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。例如，在某些实施方式中，该环烷基被一种或多种-CN、-F、-OH或-CH3取代。在式(I)的化合物的一些其他的实施方式中，R1是被取代或未被取代的非芳族杂环基，例如，R1是被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基。
在式(I)的化合物的一些其他的实施方式中，R1是被取代或未被取代的C1-8烷基，
其中
每个R’独立地是-CN、卤素、-OR或C1-3烷基；
R”是-H或C1-3烷基；
每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基；以及
n是0-2。
在一些这类实施方式，R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基，
以及R’是-CN、-F、-OH或-CH3；
R”是-CH3；
n是0、1或2；以及
q是0或1。
本文还提供式(I)的化合物，其中R2是被取代的苯基。在一些这类实施方式中，R2是苯基，其由如下一种或多种取代：被取代的或未被取代的C1-6烷基、卤素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR5 2、-C(＝O)(被取代的或未被取代的杂环基)、-C(＝O)(被取代的或未被取代的烷基杂环基)、-NHC(＝O)R5、-SO2NR5 2或被取代的或未被取代的杂芳基，其中每个R5独立地是-H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基或被取代的或未被取代的烷基杂环基。例如，R2是苯基，其由如下一种或多种取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NR(被取代的或未被取代的环烷基)、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(＝O)NR2、-C(＝O)N(被取代的或未被取代的环烷基)(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-3(被取代的或未被取代的杂环基)、-C(＝O)(CH2)0-3(被取代的或未被取代的杂环基)、-C(＝NR)NR2、-NRC(＝O)R、-SO2NR2、-SO2R或被取代的或未被取代的杂环基，其中每个R独立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。在一些这类实施方式中，每个R独立地是-H或-CH3。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，R2是苯基，其由如下一种或多种取代：–CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2NH2，-CF3，-Cl，-F，-CN，-OCH3，-OCF3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NC(CH3)3，-C(＝O)NHCH2CH2F，-C(＝O)NHCH2CHF2，-C(＝O)NHCH2CF3，-C(＝O)NHCH2CF2CH3，-C(＝O)NHCH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CN，-C(＝O)NHCH2CH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN，-C(＝O)NH-环丁基，-C(＝O)NH-(羟基-环丁基)，-C(＝O)NH-环戊基，-C(＝O)NH-(羟基-环戊基)，-C(＝O)NHCH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OCH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH，-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH，-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH，-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2NH2，-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)，-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(环丙基)CH2CH2OH，-C(＝O)NH-氧杂环丁烷基，-C(＝O)N(CH3)-氧杂环丁烷基，-C(＝O)NH-(甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-氮杂环丁烷基，-C(＝O)NH-(甲基氮杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-乙酰基氮杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-吡咯烷基，-C(＝O)NH-哌啶基，-C(＝O)NH-四氢呋喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氢呋喃基，-C(＝O)NH-四氢吡喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氢吡喃基，-C(＝O)NHCH2-氧杂环丁烷基，-C(＝O)N(CH3)CH2-氧杂环丁烷基，-C(＝O)NHCH2-(甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)N(CH3)CH2-(甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)NHCH2-四氢呋喃基，-C(＝O)NHCH2-四氢吡喃基，-C(＝O)NHCH2-二噁烷基，-C(＝O)氮丙啶基，-C(＝O)(甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(二甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(羟基甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)氮杂环丁烷基，-C(＝O)吡咯烷基，-C(＝O)(羟基-吡咯烷基)，-C(＝O)(羟基,甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)(二甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)吗啉基，-C(＝O)哌嗪基，-C(＝O)(甲基哌嗪基)，-C(＝O)(羟基-哌啶基)，-C(＝O)(氟代哌啶基)，-(C＝O)(甲氧基-哌啶基)，-C(＝NH)NH2，-NHC(＝O)CH3，-SO2NHCH3，-SO2CH3或被取代的或未被取代的吡唑基。在一些其他的实施方式中，R2是苯基，其由如下一种或多种取代：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2NH2，-CF3，-Cl,-F，-CN，-OCH3，-OCF3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NC(CH3)3，-C(＝O)NHCH2CH2F，-C(＝O)NHCH2CF2CH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN，-C(＝O)NH-(3-羟基-环丁基)，-C(＝O)NH-环戊基，-C(＝O)NH-(2-羟基环戊基),-C(＝O)NHCH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OCH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH，-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH，-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH，-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2NH2，-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)，-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2，-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(环丙基)CH2CH2OH，-C(＝O)NH-氧杂环丁烷基，-C(＝O)N(CH3)-氧杂环丁烷基，-C(＝O)NH-(3-甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-甲基氮杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-乙酰基氮杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-哌啶基，-C(＝O)NH-四氢呋喃基，-C(＝O)NH-四氢吡喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氢吡喃基，-C(＝O)NHCH2-氧杂环丁烷基，-C(＝O)N(CH3)CH2-(3-甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)NHCH2-四氢呋喃基，-C(＝O)NHCH2-四氢吡喃基，-C(＝O)NHCH2-二噁烷基，-C(＝O)氮丙啶基，-C(＝O)(2-甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(2,2-二甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(2-(羟基甲基)氮丙啶基)，-C(＝O)氮杂环丁烷基，-C(＝O)吡咯烷基，-C(＝O)(3-羟基-4-甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)(3,4-二甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)吗啉基，-C(＝O)哌嗪基，-C(＝O)(4-甲基哌嗪基)，-C(＝O)(4-羟基-哌啶基)，-C(＝O)(4,4-二氟代哌啶基)，-(C＝O)(4-甲氧基-哌啶基)，-C(＝NH)NH2,-NHC(＝O)CH3，-SO2NHCH3，-SO2CH3或被取代的或未被取代的吡唑基。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，R2是被取代或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的吲唑基或被取代的或未被取代的异吲哚酮。在一些这类实施方式中，R2被一种或多种卤素、被取代的或未被取代的(C1-4)烷基、-OR、-C(＝O)NR2或被取代的或未被取代的杂环基取代，其中每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。例如，R2是吡唑基，其由如下一种或多种取代：-Cl、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、-CH2C(CH3)2OH或四氢吡喃基。替代性地，R2是吡啶基，其由如下一种或多种取代：–OCH3、C(＝O)NHCH3或四氢吡喃基。在仍然其他的实施方式中，R2是由一种或多种-CH3取代的吲唑基或异吲哚酮。
在R2的一些这类实施方式中，R1是被取代或未被取代的C1-8烷基，
其中
每个R’独立地是-OR或C1-3烷基；
R”是-H或C1-3烷基；
每个R独立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基；以及
n是0-2。
在式(I)的化合物的仍然其他的实施方式中，R3是被取代或未被取代的杂环基，例如，被取代的或未被取代的吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑酮基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基或喹啉基。在一些这类实施方式中，该杂环基被选自如下的一种或多种取代基取代：被取代的或未被取代的(C1-4)烷基、卤素、-OR、-CN、-NR2、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R；或被取代的或未被取代的三唑基，其中每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。例如，该杂环基被选自如下的一种或多种取代基取代：-CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)、-NHC(＝O)CH3或被取代的或未被取代的三唑基。在一些这类实施方式中，该吡唑基被一种或多种-CH3或-Cl取代。在其他的实施方式中，该吡啶基被一种或多种-CH3、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)或-NHC(＝O)CH3取代。在仍然其他的实施方式中，该苯并噁唑基被一种或多种-CH3、-CH(CH3)2、-F或-OCH2CH3取代。
在式(I)的化合物的其他实施方式中，R3是被取代或未被取代的芳基，例如，R3是被取代或未被取代的苯基。在一些这类实施方式中，该苯基被选自如下的一种或多种取代基取代：被取代的或未被取代的C1-4烷基、卤素、-CN、-OR、-NR2、-NRSO2R’、-NR(C＝O)NR2、-NR(C＝O)R’、-COOR、-(C＝O)NR2、-C(＝NH)NR2、-SO2R’；或被取代的或未被取代的杂芳基，其中每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基以及R’是C1-3烷基。在仍然其他的实施方式中，该苯基被选自如下的一种或多种取代基取代：-CH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CN、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3、-COOCH3、-(C＝O)NHCH3、-C(＝N)NH2、-SO2CH3、被取代的或未被取代的三唑基、被取代的或未被取代的吡唑基或被取代的或未被取代的咪唑基。
在R3的一些这类实施方式，R1是被取代或未被取代的C1-8烷基，
其中
每个R’独立地是-OR或C1-3烷基；
R”是-H或C1-3烷基；
每个R独立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基；以及
n是0-2。
在一些这类实施方式中，R2是苯基，其由如下一种或多种取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NR(被取代的或未被取代的环烷基)、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(＝O)NR2、-C(＝O)N(被取代的或未被取代的环烷基)(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-3(被取代的或未被取代的杂环基)、-C(＝O)(CH2)0-3(被取代的或未被取代的杂环基)、-C(＝NR)NR2、-NRC(＝O)R、-SO2NR2、-SO2R或被取代的或未被取代的杂环基，其中每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。
本文提供的进一步的实施方式包含上文阐述的一种或多种具体的实施方式的组合。
在其他的实施方式中，浓度为10μM的该化合物抑制三阴性乳腺癌细胞增殖达至少约50％。
在式(I)的化合物的某些实施方式中，该化合物被选自表1或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体或同位素体。在某些实施方式中，本文提供的具有活性水平B的来自表1的化合物；或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体或同位素体。在其他的实施方式中，本文提供具有活性水平C的来自表1的化合物；或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体或同位素体。在仍然其他的实施方式中，本文提供具有活性水平D的来自表1的化合物；或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体或同位素体。
表1中提出的吡咯并嘧啶化合物在本文所述的乳腺癌细胞增殖测定法中得以检测以及被发现具有作为抗乳腺癌剂的活性。在一个实施方式中，该吡咯并嘧啶化合物是如本文所述的化合物，其中浓度为10μM的该化合物抑制乳腺癌细胞增殖，例如三阴性乳腺癌细胞增殖，达至少约50％或更多。
用于制作吡咯并嘧啶化合物的方法
本文所述的吡咯并嘧啶化合物可使用常规的有机合成法和可市购的起始材料制成。通过示例的方式而非限制，式(I)的吡咯并嘧啶化合物可如下面所示的方案1、2和3，以及本文所阐述的实施例中所概述的来制备。应当指出的是，本领域的技术人员可以修改示例性方案和实施例中所阐述的程序以获得所希望的产物。
方案1
可如方案1所示制备适当衍生的吡咯并嘧啶的起始材料，其中Hal1、Hal2和Hal3各自是卤素(例如Hal1是-Cl，Hal2是-Cl，以及Hal3是-I或Br)，以及PN是保护基(例如SEM、Boc、三苯甲基、甲苯磺酰基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或THP)。通过在溶剂，例如(作为举例)DCM中用N-卤代琥珀酰亚胺(分别如碘或溴琥珀酰亚胺)处理二卤代吡咯并[2,3-d]嘧啶而引入Hal3(I或Br)。随后，吡咯氮基可以可选地用保护基PN保护，例如(作为举例)SEM(例如，在溶剂(如DMF或THF)中，在碱(如氢化钠)的存在下用SEM-氯化物处理)；Boc(例如，可选地在DMAP的存在下，在溶剂(如DCM、乙腈、THF、NMP或DMF)中，在碱(如氢化钠、TEA或DIEA)的存在下用Boc-酐处理)；三苯甲基(例如，在溶剂(如DCM、THF、NMP或DMF)中，在碱(如氢化钠、TEA或DIEA)的存在下用三苯甲基氯处理)；甲苯磺酰基(例如，在溶剂(如DCM、THF、NMP或DMF)中，在碱(如氢化钠、TEA或DIEA)的存在下用甲苯磺酰氯处理)；苄基(例如，在溶剂(如DCM、THF或DMF)中，在碱(如氢化钠、TEA或DIEA)的存在下用苄基溴处理)；4-甲氧基苄基(例如，在溶剂(如DCM、THF或DMF)中，在碱(如氢化钠、TEA或DIEA)的存在下用4-甲氧基苄基溴处理)；2,4-二甲氧基苄基(例如，在溶剂(如DCM、THF或DMF)中，在碱(如氢化钠、TEA或DIEA)的存在下用4-甲氧基苄基溴处理)；或THP(例如，在溶剂(如DCM、THF或1,4-二噁烷)中，在催化量的甲磺酸或对甲苯磺酸的存在下用3,4-二氢-2H-吡喃处理)。
方案2
如方案2所示，式(I)的化合物(其中L、R1、R2和R3如本文所定义)的制备可以起始于衍生的，可选地受保护的(即，如上所定义的保护基PN可以存在或不存在，其中当PN不存在时，它由氢取代)如上制备的吡咯并[2,3-d]嘧啶，其在升高的温度(例如，60℃-100℃)下，在溶剂(如1,4-二噁烷/水)和碱(如碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾)中，在钯催化剂(例如(作为举例)四(三苯膦)钯(0)或二氯[1,1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷)的存在下，用适当的硼酸或硼酸酯R3-B(OR+)2(其中R+是-H、低级烷基或连同硼原子和它们所连接的原子，一起形成环状硼酸酯)进行处理。典型的反应条件和试剂可在本文中找到。可选地在升高的温度(例如，20℃-90℃)下，在碱(例如，叔丁醇钠、氢化钠或碳酸钾)的存在下，在溶剂(例如1,4-二噁烷或DMSO)中，用R1-LH处理所得化合物。然后通过在升高的温度(例如，100℃-150℃)下，在钯催化剂(例如，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II))、配体(例如，4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或[1,1'-二萘]-2,2'-二基双[二苯基]-外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘膦)、碱(例如，碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸钠)的存在下用胺R2NH2处理而引入R2取代基。
当PN存在时，脱保护得到式(I)的化合物。例如，当PN是Boc时，脱保护通过，例如在溶剂(如DCM或THF)中，用酸(如TFA或HCl)处理而实现；当PN是SEM时，脱保护通过，例如在DCM中用TFA处理以得到半缩醛胺，然后在溶剂(如甲醇、乙醇或1,4-二噁烷)中用氢氧化铵水溶液处理或在溶剂(如甲醇或1,4-二噁烷)中用四丁基氟化铵处理而实现；当PN是三苯甲基时，脱保护通过，例如在溶剂(如DCM或THF)中用酸(如TFA或HCl)处理而实现；当PN是甲苯磺酰基，脱保护通过，例如在溶剂(如水或甲醇)中用碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)处理而实现；当PN是苄基时，脱保护通过，例如在溶剂(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯)中，在氢气气氛的存在下用碳上钯(10％)处理而实现；当PN是4-甲氧基苄基时，脱保护通过，例如纯用酸(如TFA)或用酸(如TFA)在溶剂(如DCM或THF)中处理而实现；当PN是2,4-二甲氧基苄基时，脱保护通过，例如纯用酸(如TFA)或用酸(如TFA)在溶剂(如DCM或THF)中处理而实现；或者当PN是THP时，脱保护通过，例如在溶剂(如DCM、THF或1,4-二噁烷)中，用酸(如TFA或HCl)处理而实现。
替代性地，侧链引入的顺序是可以改变的，首先掺入R1-L，随后引入R3和R2，最后使用上述的方法脱保护，以得到式(I)的化合物。
方案3
第三种方法示于方案3中。该衍生的，可选地受保护的(即，如上所定义的保护基PN可以存在或不存在，其中当PN不存在时，它由氢取代)如上的吡咯并[2,3-d]嘧啶用R1-LH处理，以引入L-R1取代基。随后，用强碱(如正丁基锂)和硼酸盐(例如B(OR+)3)处理，其中R+是一种低级烷基(如甲基)，形成了吡咯并[2,3-d]嘧啶硼酸酯衍生物，其中R+是-H。替代性地，该吡咯并[2,3-d]嘧啶硼酸酯可以通过在溶剂(如1,4-二噁烷或DMF)中，在钯催化剂(例如四(三苯膦)钯(0)或二氯[1,1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷)和碱(如乙酸钾)的存在下用硼酸酯(例如[B(OR+)2]2)处理而形成，其中R+连同硼原子和它们所连接的原子，一起形成环状硼酸酯，例如，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)。R3侧链的引入通过在升高的温度(例如，60℃-100℃)下，在溶剂(例如(作为举例)，1,4-二噁烷/水)和碱(如碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾)中，在钯催化剂(例如(作为举例)四(三苯膦)钯(0)或二氯[1,1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷)的存在下，用R3-Hal4处理得以实现。替代性地，如前所述，通过在升高的温度(例如，60℃-100℃)下，在溶剂(如1,4-二噁烷/水)和碱(如碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾)中，在钯催化剂(例如(作为举例)四(三苯膦)钯(0)或二氯[1,1’-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷)的存在下，用适当的硼酸或硼酸酯处理含有中间体的Hal3而将R3引入。通过如上所述的方法，通过用R2-NH2以及可选地脱保护，如前所述获得式(I)的化合物。
在一个方面，本文提供用于制备式(I)的化合物的方法：
该方法包括可选地在溶剂中，在适于提供式(I)的化合物的条件下，通过用如下进行处理而使式(Ia)的化合物脱保护
a.当PN是Boc时，酸；
b.当PN是SEM时，酸，继之以氢氧化铵；或四丁基氟化铵；
c.当PN是三苯甲基时，酸；
d.当PN是甲苯磺酰基时，碱；
e.当PN是苄基时，在Pd/C的存在下，氢气；
f.当PN是4-甲氧基苄基时，酸；
g.当PN是2,4-二甲氧基苄基时，酸；
h.当PN是THP时，酸；
其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代的或未被取代的C3-8环烷基或被取代的或未被取代的非芳族杂环基；
R2是被取代或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是被取代或未被取代的杂环基；或被取代的或未被取代的芳基以及
L是NH或O。
在一个实施方式中，当时L是NH，R3不是吡啶基。在另一实施方式中，当L是NH时或当R2是吡唑基时，R3不是吡啶基。在仍然另一实施方式中，该化合物不是N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]环丁基]-2-丙烯酰胺；或N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]环丁基]-2-丙烯酰胺。
在一个实施方式中，当PN是Boc时，该酸是TFA或HCl以及该溶剂是DCM或THF。在另一实施方式中，当PN是SEM时，该酸是TFA以及该溶剂是甲醇、乙醇或1,4-二噁烷。在另一实施方式中，当PN是三苯甲基时，该酸是TFA或HCl以及该溶剂是DCM或THF。在仍然另一实施方式中，当PN是甲苯磺酰基时，该碱是氢氧化钠或氢氧化钾以及该溶剂是水或甲醇。在某些实施方式中，当PN是苄基时，该溶剂是甲醇、乙醇或乙酸乙酯。在其他的实施方式,，当PN是4-甲氧基苄基时，该酸是TFA以及该溶剂是DCM或THF。在仍然其他的实施方式中，当PN是2,4-二甲氧基苄基时，该酸是TFA以及该溶剂是DCM或THF。在其他的实施方式中，当PN是THP时，该酸是TFA或HCl以及该溶剂是DCM，THF或1,4-二噁烷。
在某些实施方式中，该方法进一步包括制备式(Ia)的化合物：
该方法包括在适于提供式(Ia)的化合物的条件下，在催化剂、配体以及碱的存在下，在溶剂中接触式(Ib)的化合物
其中Hal2是带胺R2NH2的卤素。
在一个实施方式中，Hal2是-Cl。在某些实施方式中，该溶剂是1,4-二噁烷。在另一实施方式中，该催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或乙酸钯(II)。在某些实施方式中，该配体是4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽或[1,1'-二萘]-2,2'-二基双[二苯基]-外消旋-2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘膦。在某些实施方式中，该碱是碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾或碳酸钠。在某些实施方式中，该接触在升高的温度下(例如，约100℃到约150℃之间)进行。
在某些实施方式中，该方法进一步包括制备式(Ib)的化合物
该方法包括在适于提供式(Ib)的化合物的条件下，在碱的存在下，在溶剂中，使式(Ic)的化合物(其中Hal1是卤素)
和R1LH接触。
在一个实施方式中，Hal1是-Cl。在一个实施方式中，该溶剂是1,4-二噁烷或DMSO。在某些实施方式中，该碱是叔丁醇钠、氢化钠或碳酸钾。在一个实施方式中，该接触在升高的温度下(例如，约20℃和约90℃之间)进行。
在某些实施方式中，该方法进一步包括制备式(Ic)的化合物
该方法包括在适于提供式(Ic)的化合物的条件下，在催化剂以及碱的存在下，在溶剂中，使式(Id)的化合物(其中Hal3是卤素)
与硼酸或硼酸酯R3-B(OR+)2(其中R+是-H、低级烷基或连同硼原子和它们所连接的原子，一起形成环状硼酸酯)接触。
在某些实施方式中，Hal3是-I或-Br。在R3-B(OR+)2的某些实施方式中，R+是-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一个实施方式中，该催化剂是四(三苯基膦)钯(0)或二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷。在某些实施方式中，该溶剂是1,4-二噁烷/水。在一些其他的实施方式中，该碱是碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。在某些实施方式中，该接触在升高的温度下(例如，约60℃到约100℃之间)进行。
在一些其他的实施方式中，该方法进一步包括制备式(Ib)的化合物
该方法包括在适于提供式(Ib)的化合物的条件下，在催化剂以及碱的存在下，在溶剂中，使式(Ie)的化合物(其中Hal3是卤素)
与硼酸或硼酸酯R3-B(OR+)2(其中R+是H、低级烷基或连同硼原子和它们所连接的原子，一起形成环状硼酸酯)接触。
在某些实施方式中，Hal3是-I或-Br。在R3-B(OR+)2的某些实施方式中，R+是-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一个实施方式中，该催化剂是四(三苯基膦)钯(0)或二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷。在某些实施方式中，该溶剂是1,4-二噁烷/水。在一些其他的实施方式中，该碱是碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。在某些实施方式中，该接触在升高的温度下(例如，约60℃到约100℃之间)进行。
在一些其他的实施方式中，该方法进一步包括制备式(Ie)的化合物
该方法包括在适于提供式(Ie)的化合物的条件下，在碱的存在下，在溶剂中，使式(Id)的化合物(其中Hal1是卤素)
与R1LH接触。
在一个实施方式中，Hal1是-Cl。在一个实施方式中，该溶剂是1,4-二噁烷或DMSO。在某些实施方式中，该碱是叔丁醇钠、氢化钠或碳酸钾。在一个实施方式中，该接触在升高的温度下(例如，约20℃和约90℃之间)进行。
在某些实施方式中，该方法进一步包括制备式(Id)的化合物
该方法包括在适于提供式(Id)的化合物的条件下，在碱的存在下，在溶剂中，保护式(If)的化合物
其中PN是保护基。
在一个实施方式中，其中PN是Boc，保护通过用Boc-酐处理进行，该碱是氢化钠、TEA或DIEA以及该溶剂是DCM、乙腈、THF、NMP或DMF。在另一实施方式中，其中PN是SEM，保护通过用SEM-氯化物处理进行，该碱是氢化钠以及该溶剂是DMF或THF。在另一实施方式中，其中PN是三苯甲基，保护通过用三苯甲基氯化物处理进行，该碱是氢化钠、TEA或DIEA以及该溶剂是DCM、THF、NMP或DMF。在另一实施方式中，其中PN是甲苯磺酰基，保护通过用甲苯磺酰基氯化物处理进行，该碱是氢化钠、TEA或DIEA以及该溶剂是DCM、THF、NMP或DMF。在仍然另一实施方式中，其中PN是苄基，保护通过用苄基溴处理进行，该碱是氢化钠、TEA或DIEA以及该溶剂是DCM、THF或DMF。在某些实施方式中，其中PN是4-甲氧基苄基，保护通过用4-甲氧基苄基溴处理进行，该碱是氢化钠、TEA或DIEA以及该溶剂是DCM、THF或DMF。在另一实施方式中，其中PN是2,4-二甲氧基苄基，保护通过用2,4-二甲氧基苄基溴处理进行，该碱是氢化钠、TEA或DIEA以及该溶剂是DCM、THF或DMF。
在某些实施方式中，该方法进一步包括制备式(If)的化合物
该方法包括在适于提供式(If)的化合物的条件下，在碱的存在下，在溶剂中，使式(Ig)的化合物
与N-卤素琥珀酰亚胺接触。
在某些实施方式中，该N-卤素琥珀酰亚胺是碘代琥珀酰亚胺或溴代琥珀酰亚胺。在其他的实施方式中，该溶剂是DCM。
在某些实施方式中，该方法进一步包括制备式(Ib)的化合物
该方法包括在适于提供式(Ib)的化合物的条件下，在钯催化剂以及碱的存在下，在溶剂中，使式(Ih)的化合物(其中R+是-H或连同硼原子和它们所连接的原子，一起形成环状硼酸酯)
与R3-Hal4a接触。
在某些实施方式中，Hal4是-Br、-I或-Cl。在某些实施方式中，R+是-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一个实施方式中，该催化剂是四(三苯基膦)钯(0)或二氯[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷。在某些实施方式中，该溶剂是1,4-二噁烷/水。在一些其他的实施方式中，该碱是碳酸钠、碳酸钾或磷酸钾。在某些实施方式中，该接触在升高的温度下(例如，约60℃到约100℃之间)进行。
在某些实施方式中，该方法进一步包括制备式(Ih)的化合物
该方法包括在适于提供式(Ih)的化合物的条件下，在溶剂中，在钯催化剂以及碱的存在下，使式(Ie)的化合物
a.在强碱的存在下接触B(OR+)3，其中R+是低级烷基；或者
b.接触[B(OR+)2]2，其中R+连同硼原子和它们所连接的原子，一起形成环状硼酸酯；
其中Hal3是-I或-Br以及R+是-H或连同硼原子和它们所连接的原子，一起形成环状硼酸酯。
在某些实施方式中，Hal4是-Br、-I或-Cl。在式(Ih)的某些实施方式中，R+是-H或-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在B(OR+)3的某些实施方式中，R+是甲基。在一些这类实施方式中，该强碱是正丁基锂。在[B(OR+)2]2的某些实施方式中，R+是-(C(CH3)2-C(CH3)2-。在一个实施方式中，该催化剂是四(三苯基膦)钯(0)或二氯[1,1'-双(二苯基-膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷。在某些实施方式中，该溶剂是1,4-二噁烷/水或DMF。在一些其他的实施方式中，该碱是乙酸钾。
应当注意的是，本领域的技术人员将知道如何修改示例性方案和实施例中所阐述的程序以获得所希望的产物。
使用方法
该吡咯并嘧啶化合物具有作为药物以治疗、预防或改善动物或人类乳腺癌的功用。相应地，本文提供该吡咯并嘧啶化合物的用途，包含对如下所阐述的那些乳腺癌的治疗或预防。本文提供的该方法包括向有这类需要的对象施用有效量的一种或多种吡咯并嘧啶化合物。
在另一方面，本文提供用于治疗或预防乳腺癌的方法，其包括向有这类需要的对象施用如本文所述的有效量的吡咯并嘧啶化合物。在某些实施方式中，该乳腺癌是三阴性乳腺癌。
药物组合物以及给药途径
该吡咯并嘧啶化合物可以以常规制剂形式(如注射剂、混悬液、溶液和乳液)被施用至对象。可用于提供吡咯并嘧啶化合物的静脉内制剂的适宜的溶媒为本领域技术人员所熟知。例子包含但不限于：USP注射用水；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；可与水混溶的溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。静脉内制剂可以通过用这类合适的液体溶媒复原吡咯并嘧啶化合物来制备。所需浓度的静脉内制剂可以通过用适当体积的液体溶媒复原合适量的吡咯并嘧啶化合物而获得。期望浓度的静脉内制剂为需要静脉内制剂的患者提供了治疗有效量的吡咯并嘧啶化合物以及保持该患者体内治疗有效水平的吡咯并嘧啶化合物。治疗有效的剂量将取决于该静脉制剂给药至该患者的速率和该静脉内制剂的浓度。
药物组合物中吡咯并嘧啶化合物的有效量可以处于实现所需效果的水平；例如，用于肠胃外给药的单位剂量中约0.005mg/kg对象体重至约100mg/kg患者体重。
要施用给对象的吡咯并嘧啶化合物的剂量是相当广泛可变的以及可由保健医生判断。在一般情况下，该吡咯并嘧啶化合物可以以约0.005mg/kg对象体重到约10mg/kg对象体重的剂量按每周一次到七次、每两周一次、每三周一次或每四周一次施用于对象体内，但是上述剂量可以根据该对象的年龄、体重和医疗状况以及给药的类型来适当地改变。在一个实施方式中，该剂量为约0.01mg/kg对象体重到约5mg/kg对象体重、约0.05mg/kg对象体重到约1mg/kg对象体重、约0.1mg/kg对象体重到约0.75mg/kg对象体重或约0.25mg/kg对象体重到约0.5mg/kg对象体重。在一个实施方式中，每周给药一份剂量。在其他的实施方式中，每周两次、三次或四次给药一份剂量。在仍然其他的实施方式中，每两周、每三周或每四周给药一份剂量。在任何给定的情况下，该吡咯并嘧啶化合物的量将取决于诸如活性成分的溶解度、所使用的制剂和给药途径等因素。
在另一实施方式中，本文提供用于治疗或预防疾病或紊乱的方法，其包括向有这类需要的对象施用约0.375mg/剂量到约750mg/剂量、约0.75mg/剂量到约375mg/剂量、约3.75mg/剂量到约75mg/剂量、约7.5mg/剂量到约55mg/剂量或约18mg/剂量到约37mg/剂量的吡咯并嘧啶化合物。
在另一实施方式中，本文提供用于治疗或预防疾病或紊乱的方法，其包括向有这类需要的对象施用约1mg/剂量到约1200mg/剂量、约10mg/剂量到约1200mg/剂量、约100mg/剂量到约1200mg/剂量、约400mg/剂量到约1200mg/剂量、约600mg/剂量到约1200mg/剂量、约400mg/剂量到约800mg/剂量或约600mg/剂量到约800mg/剂量的吡咯并嘧啶化合物。在具体的实施方式中，本文披露的方法包括向有这类需要的对象施用400mg/剂量、600mg/剂量或800mg/剂量的吡咯并嘧啶化合物。
在另一实施方式中，本文提供包括约1mg和200mg、约35mg和约1400mg、约125mg和约1000mg、约250mg和约1000mg或约500mg和约1000mg之间的吡咯并嘧啶化合物的单位剂量制剂。
在具体的实施方式中，本文提供包括约100mg或400mg吡咯并嘧啶化合物的单位剂量制剂。
在另一实施方式中，本文提供包括1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg吡咯并嘧啶化合物的单位剂量制剂。
吡咯并嘧啶化合物可以每日施用一次、两次、三次、四次或更多次。在具体的实施方式中，将600mg或更少的剂量作为每日一次剂量施用以及按等于每日总剂量的一半的量每日施用多于600mg的剂量两次。
在另一实施方式中，本文提供包括有效量的吡咯并嘧啶化合物以及药学上可接受的载体或溶媒的组合物，其中药学上可接受的载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一个实施方式中，该组合物是一种药物组合物。
该组合物可以是溶液、注射液以及混悬液等的形式。组合物可配制成将单一剂量或方便部分的单一剂量包含在剂量单位(其可以是单一小瓶或方便体积的液体)中。在一个实施方式中，溶液制备自水溶性盐，例如盐酸盐。在一般情况下，所有的该组合物根据药物化学中已知的方法制备。
该吡咯并嘧啶化合物的效果可通过适当的制剂被延迟或延长。可以通过将该吡咯并嘧啶化合物溶解或悬浮在允许其在血清中缓慢分散的油或乳化的溶媒中而将肠胃外制剂制成长效的。
实施例
以下实施例以说明而非限制的方式提出。使用支持立体化学的Cahn-Ingold-Prelog规则，为化学结构生成系统名称的ChemdrawUltra9.0(Cambridgesoft)中提供的自动名称生成工具命名化合物。本领域技术人员可以修改示例性实施例中所阐述的程序以获得所希望的产物。
使用如下缩写：
化合物合成
一般程序A.SEM基团的脱保护.用TFA(5-500当量)的DCM(TFA体积的1-5倍)溶液处理经SEM保护的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物。在室温下将混合物搅拌1-24h。减压除去溶剂以及在室温至60℃下，在具有或不具有DCM(MeOH体积的0.5-2.5倍)的条件下，在MeOH或1,4-二噁烷(氢氧化铵溶液体积的1-5倍)中，用含水氢氧化铵(10-30％溶液，2-100当量)搅拌残余物1-24小时。在该化合物包含水性酸敏感官能的情况下，用过量的甲醇氨溶液(2-7N)处理残余物，然后加入含水氢氧化铵。最终产物通过过滤收集或使用标准技术纯化。
实施例1：2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
2,4-二氯-5-碘代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.用2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(950g，5053mmol)和DCM(16L)填充50-L的带夹套的反应器。将所得的棕褐色悬浮液冷却至16℃，以及在20分钟内分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(1598g，7104mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，此后TLC分析(2:1己烷/乙酸乙酯)表明反应完全。将所得的沉淀物过滤，用DCM(3x1.5L)洗涤，并于40℃减压干燥达64小时以得到作为米色固体的1447g(收率：91％)目标化合物。MS(ESI)m/z314.0[M+1]+.
2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.用氮气冲洗并用2,4-二氯-5-碘代-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1437g，4578mmol)、无水DMF(5.75L)和SEM-Cl(1145g，6867mmol)填充50-L带夹套的反应器。将反应溶液冷却至0-5℃并在2小时内用氢化钠(含于矿物油的60％分散体，275g，6867mmol)分批处理。在1小时内允许混合物温热至室温，此后TLC分析表明反应完全。将反应混合物用饱和含水NH4Cl(4.5L)处理，用水(14L)稀释并在室温下搅拌16小时，得到棕色沉淀物。将该沉淀物过滤，并用水(3×3L)和己烷(2×3L)洗涤，得到2065g的粗制褐色固体。将粗制固体溶解在DCM(3L)中，并将溶液过滤以除去不溶物质并浓缩成固体。在甲醇/水(4升，5：1)中将该固体研磨两次并于45℃减压干燥达64小时，得到作为米色固体的1100g(收率：54％)标题化合物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm8.14(s,1H),5.54(s,2H),3.52(t,J＝7.94Hz,2H),0.84(t,J＝7.94Hz,2H),-0.08(s,9H).MS(ESI)m/z443.9[M+1]+.
实施例2：4-(4-(环戊基氨基)-5-(4-羟基苯基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-n-甲基苯并酰胺
2-氯代-N-环戊基-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺.将2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、环戊胺(1当量)、叔丁醇钠(7.5当量)以及1,4-二噁烷(0.28M)合并在具有搅拌棒的可密封容器中。将所得混合物放置在氮气气氛下，密封，剧烈搅拌，以及于70℃加热。在冷却至室温后，将反应混合物直接加载到硅胶柱上并用快速色谱法纯化(Biotage)(含于己烷的0-20％乙酸乙酯)，得到作为黄色固体的标题化合物(94％收率)。MS(ESI)m/z459.3[M+1]+.
4-(2-氯代-4-(环戊基氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚.将2-氯代-N-环戊基-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1当量)、4-羟基苯基硼酸(1当量)、碳酸钾(2.5当量)以及四(三苯基膦)钯(0)(0.2当量)悬浮于1,4-二噁烷/水中以及用氮冲洗，于100℃搅拌达16小时。将反应混合物直接加载到硅胶柱上并用含于己烷的5-100％乙酸乙酯纯化。将包含所需产物的馏分合并以及减压去除挥发性有机物，得到作为黄色固体的4-(2-氯代-4-(环戊基氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚(32.2％收率)。MS(ESI)m/z459.3[M+1]+.
4-(4-(环戊基氨基)-5-(4-羟基苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺。用氮冲洗含于1,4-二噁烷(0.13M)的4-(2-氯代-4-(环戊基氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯酚(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1当量)、碳酸钾(2.5当量)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.2当量)以及三(二亚苄基丙酮)-二钯(0.2当量)的混合物并密封。将反应混合物加热到130℃达1.5小时。过滤反应并减压去除溶剂。将反应混合物直接加载到硅胶柱上并用含于己烷的15-100％乙酸乙酯，继之以100％乙酸乙酯纯化。将包含所需产物的馏分合并以及减压去除挥发性有机溶剂，得到作为棕色油的标题化合物(29.2％收率)。MS(ESI)m/z603.5[M+1]+.
4-(4-(环戊基氨基)-5-(4-羟基苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺。根据一般程序A使[4-(4-(环戊基氨基)-5-(4-羟基苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脱保护。减压去除溶剂并纯化残余物，得到所需产物(46.4％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.34(d,J＝2.34Hz,1H)9.54(s,1H)8.74(d,J＝8.98Hz,1H)8.28(d,J＝4.30Hz,1H)7.45-7.51(m,2H)7.44(s,1H)7.25(d,J＝8.20Hz,2H)6.79-6.93(m,3H)5.14(d,J＝7.03Hz,1H)4.32-4.51(m,1H)3.96(s,3H)2.79(d,J＝4.29Hz,3H)1.95(br.s.,2H)1.47-1.67(m,4H)1.37(d,2H).MS(ESI)m/z473.2[M+1]+.
实施例3：4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺
2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]噁唑.将含于1,4-二噁烷的6-溴代-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、双(频哪醇合)二硼(2当量)、乙酸钾(3当量)的悬浮液用氩脱气达10分钟。然后，加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物二氯甲烷加合物(0.05当量)以及进一步将溶液用氩脱气达10分钟。于110℃将反应混合物加热过夜。将反应混合物冷却至室温，减压去除溶剂以及通过柱色谱法纯化粗产物(100-200目的硅胶；作为洗脱液的含于正己烷的0-10％乙酸乙酯)，得到标题化合物。(收率：34％)，MS(ESI)m/z260[M+1]+.
4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺。向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1当量)的N-N-二甲基甲酰胺(0.6M)溶液加入碳酸氢钠(9.7当量)、HATU(2当量)以及甲基胺氢氯化物(10当量)。室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾倒于水上并用乙酸乙酯萃取。于硫酸钠之上干燥有机层并减压浓缩。通过柱色谱法纯化粗产物(100-200目的硅胶，0-10％MeOH在DCM作为洗脱液)，得到标题化合物。(收率：63％)。MS(ESI)m/z181[M+1]+.
6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.将2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(1当量)、2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、碳酸钠(3当量)以及[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷的复合物(0.04当量)合并在1,4-二噁烷和水的5：1混合物(0.27M)中。将混合物加热到85℃达1.5小时。在硅胶上(含于石油醚的0-10％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到不纯的棕色油。在硅胶(含于石油醚的0-20％乙酸乙酯)上纯化产物，得到作为白色固体的标题化合物(58％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.70(d,J＝8Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(m,2H),5.68(s,2H),3.65(m,2H),2.69(s,3H),0.99(m,2H),0.05(s,9H).MS(ESI)m/z449.0[M+1]+.
6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.将含于1,4-二噁烷(0.22M)的6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、环戊醇(1.1当量)以及叔丁醇钠(1当量)的溶液放入可密封的烧瓶中。将反应混合物放入氮气气氛下，将该可密封的烧瓶密封以及于70℃搅拌混合物达3小时。将混合物冷却至室温并浓缩以提供油，其被悬浮于DCM以及被加载到二氧化硅柱(塞满己烷)之上。用含于己烷的0-30％乙酸乙酯洗脱该柱。将包含产物的馏分合并以及浓缩至干燥，得到静置后固化的作为淡黄色油的目标产物(收率：88％)。MS(ESI)m/z499.4[M+1]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.用N2将含于1,4-二噁烷(0.1M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1当量)以及碳酸铯(3当量)的混合物脱气达10分钟。然后将Pd(OAc)2(0.2当量)和BINAP(0.4当量)加入到这种混合物中。于110℃搅拌该混合物达6小时。将该混合物冷却至室温，过滤并浓缩为黑色残余物。将残余物溶解于DCM中并加载到二氧化硅柱(塞满DCM)之上。用含于DCM的0-10％MeOH洗脱该柱。将包含产物的馏分合并以及浓缩至干燥，得到作为淡黄色固体的目标产物。将橙色固体溶解于DCM中并加载到二氧化硅柱(塞满DCM)之上。用含于DCM的0-5％MeOH小心地洗脱该柱。将包含纯产物的馏分合并以及浓缩至干燥，得到作为淡黄色固体的目标化合物(收率：61％)。MS(ESI)m/z643.2[M+1]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A将4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脱保护。然后将混合物浓缩至干燥并纯化残余物。(收率：44％)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.73(d,J＝9.37Hz,1H),7.82-7.86(m,1H),7.57-7.63(m,1H),7.48-7.53(m,1H),7.41-7.47(m,2H),7.13(d,J＝0.78Hz,1H),5.64-5.71(m,1H),3.98(s,3H),2.90(s,3H),2.61(s,3H),1.96(d,J＝6.25Hz,2H),1.83-1.92(m,2H),1.60-1.77(m,4H)；MS(ESI)m/z512.9[M+1]+.
实施例4：4-(4-(环戊基氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺
4-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.将2-氯代-4-(环戊基氧基)-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)以及(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(1.3当量)合并于1,4-二噁烷(0.3M)。向反应混合物中加入溶解于水(3.6M)的碳酸钠(3当量)，继之以加入[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷(0.1当量)的复合物。氮气鼓泡通过反应混合物达2分钟，然后于90℃加热反应达3小时。减压去除溶剂以及通过硅胶色谱法(Biotage，含于超过2.2L的己烷的0-80％乙酸乙酯)纯化产物。将包含所需产物的馏分合并以及减压蒸发，得到作为橙色固体的标题化合物(62.5％收率)。MS(ESI)m/z501.4[M+1]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.将4-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1.2当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(binap)(0.2当量)、碳酸铯(5当量)以及乙酸钯(II)(0.1当量)，连同1,4-二噁烷(0.14M)合并于密封管中。氮气鼓泡通过反应混合物达2分钟，将反应器密封以及在110℃油浴中加热达4小时。减压去除溶剂以及在DCM中搅拌粗物质。将固体过滤掉以及将滤出液直接加载到硅胶柱之上。通过硅胶色谱法(Biotage，含于超过400mL的己烷的20-100％乙酸乙酯、针对200mL的100％乙酸乙酯、含于超过600mL的乙酸乙酯的0-10％MeOH，然后置于含于500mL乙酸乙酯的10％MeOH)纯化产物。将包含所需产物的馏分合并以及减压蒸发，得到作为棕褐色固体的标题化合物(67.1％收率)。MS(ESI)m/z645.6[M+1]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A将4-((4-(环戊基氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脱保护。减压蒸发溶剂并纯化残余物，得到标题化合物(56.3％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.60-1.78(m,4H)1.78-1.90(m,2H)1.93-2.07(m,2H)2.74-2.85(m,6H)3.97(s,3H)5.64-5.75(m,1H)7.46(d,J＝2.34Hz,1H)7.49-7.55(m,2H)7.74(s,1H)7.76-7.88(m,4H)8.29-8.35(m,1H)8.43(q,J＝4.43Hz,1H)8.63(d,J＝8.98Hz,1H)11.91(d,J＝1.95Hz,1H)；MS(ESI)m/z515.0[M+1]+.
实施例5：3-氯代-4-(4-甲氧基-5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基苯并酰胺
叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,2-次苯基氨基甲酸酯.向含于1,4-二噁烷(0.13M)的叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,2-次苯基氨基甲酸酯(1当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(1.5当量)以及乙酸钾(3当量)的脱气的混合物加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)氯化物(0.1当量)。回流下加热该混合物达3小时。过滤和浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的10％乙酸乙酯)被纯化以提供标题化合物(82％收率)。MS(ESI)m/z435.2[M+1]+.
叔丁基4-(2-氯代-4-甲氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,2-次苯基氨基甲酸酯.向含于1,4-二噁烷和水(10：1，0.034M)的叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1,2-次苯基氨基甲酸酯(1当量)、2-氯代-5-碘代-4-甲氧基-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.2当量)以及三水磷酸钾(3当量)的脱气混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.2当量)。回流下加热该混合物达3小时。过滤和浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的10％乙酸乙酯)被纯化以提供标题化合物(59％收率)。MS(ESI)m/z620.2[M+1]+.
4-氨基-3-氯代-N,N-二甲基苯并酰胺.向4-氨基-3-氯代-苯甲酸(1当量)的DCM(0.12M)溶液中连续地加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺氢氯化物(1.2当量)、1-羟基苯并三唑(1.2当量)、三乙基胺(4当量)以及二甲基胺氢氯化物(2当量)。室温下搅拌该混合物过夜。如通过LCMS所监测的，反应完全后，将该混合物用含于氯仿(30％)的异丙醇混合物稀释，用水洗涤并于无水硫酸钠上干燥。浓缩有机相以及将所得残余物再结晶于己烷和乙酸乙酯(10％)的混合物中以提供作为淡棕色固体的所需产物(收率：59.6％)。MS(ESI)m/z199.1[M+1]+.
叔丁基4-(2-(2-氯代-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-4-甲氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,2-次苯基氨基甲酸酯.向含于1,4-二噁烷(0.06M)的叔丁基4-(2-氯代-4-甲氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,2-次苯基氨基甲酸酯(1当量)、4-氨基-3-氯代-N,N-二甲基苯并酰胺(1.3当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入三氟乙酸钯(II)(0.3当量)以及4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.6当量)。所得的反应混合物回流于90℃过夜。过滤并浓缩反应混合物；通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的10％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供标题化合物(33％收率)。MS(ESI)m/z782.4[M+1]+.
3-氯代-4-(5-(3,4-二氨基苯基)-4-甲氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基苯并酰胺.将叔丁基4-(2-(2-氯代-4-(二甲基氨甲酰基)苯基氨基)-4-甲氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-1,2-次苯基氨基甲酸酯(1当量)溶解于甲醇盐酸(1N，7.8当量)并于0℃搅拌过夜。反应完全后，于0℃用含水氨将混合物碱化到pH＝7-8以及用DCM萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，于无水硫酸钠之上干燥并过滤。减压浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的10％乙酸乙酯)被纯化以提供标题化合物(78％收率)。MS(ESI)m/z582.3[M+1]+.
3-氯代-4-(4-甲氧基-5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基苯并酰胺.将3-氯代-4-(5-(3,4-二氨基苯基)-4-甲氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基苯并酰胺(1当量)溶解于乙酸(40当量)中并于115℃搅拌达3小时。反应完全后，在高真空下去除溶剂。通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的10％乙酸乙酯)纯化残余物以提供标题化合物(73％收率)。MS(ESI)m/z606.2[M+1]+.
3-氯代-4-(4-甲氧基-5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基苯并酰胺.根据一般程序A使3-氯代-4-(4-甲氧基-5-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-N,N-二甲基苯并酰胺脱保护。浓缩和纯化得到所需产物(46％收率)；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.55-7.43(m,4H),7.13(s,1H),4.08(s,3H),3.09(s,6H),2.59(s,3H)；MS(ESI)m/z476.1[M+1]+
实施例6：N,N,3-三甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺
2,4-二氯-5-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向含于1,4-二噁烷和水的9：1混合物(0.33M)的2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、吡啶-4-基硼酸(1.1当量)以及三水磷酸钾(3当量)的脱气混合物中加入钯1,1-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯化物(0.2当量)。于100℃搅拌反应混合物达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为红色固体的所需产物(40％收率)。MS(ESI)m/z395.1[M+1]+.
2-氯代-5-(吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺.向可密封的容器中含于1,4-二噁烷(0.4M)的2,4-二氯-5-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)的溶液中加入四氢-2H-吡喃-4-胺氢氯化物(1.5当量)以及三乙基胺(3当量)。在氮气气氛下于120℃将所得的混合物加热达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物(34％收率)。MS(ESI)m/z460.2[M+1]+.
N,N,3-三甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.2M)的2-氯代-5-(吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1当量)、4-氨基-N,N,3-三甲基苯并酰胺(1.2当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.3当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.6当量)。于110℃搅拌反应达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-2％DCM)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物(35％收率)。MS(ESI)m/z602.3[M+1]+.
N,N,3-三甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.根据一般程序A使N,N,3-三甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺脱保护。浓缩所得的混合物并纯化残余物以提供标题化合物(40％收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm9.28(s,1H),8.67(d,J＝5.6Hz,2H),8.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,2H),7.32-7.28(m,2H),6.76(s,1H),6.68(s,1H),4.85(d,J＝7.2Hz,1H),4.40-4.30(m,1H),3.97-3.92(m,2H),3.58-3.52(m,2H),3.06(s,6H),2.38(s,3H),2.07-2.02(m,2H),1.51-1.42(m,2H)；MS(ESI)m/z472.2[M+1]+.
实施例7：4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯并酰胺
2-氯代-4-(环戊基氧基)-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.氮气下于0℃向环戊醇(1当量)的无水THF(0.22M)溶液中加入氢化钠(矿物油中60％，1.3当量)。室温下搅拌所得的反应混合物达30分钟之后，加入2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.67当量)。室温下搅拌反应达4小时以及用饱和的氯化铵水溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，于无水硫酸钠之上干燥并过滤。真空下浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的5％乙酸乙酯)被纯化以提供标题化合物(46％收率)。MS(ESI)m/z493.2.[M+1]+.
6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.向含于1,4-二噁烷以及水(8：1，0.5M)的2-氯代-4-(环戊基氧基)-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二噁硼烷-2-基)-苯并噁唑(1当量)、三水磷酸钾(3当量)的混合物中加入1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.1当量)。于90℃将该混合物回流达2小时。过滤和浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的20％乙酸乙酯)被纯化以提供标题化合物(42％收率)。MS(ESI)m/z498.2[M+1]+.
4-氨基-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯并酰胺.向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1当量)的无水DCM(0.6M)溶液中分批加入三乙基胺(4当量)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺氢氯化物(1.2当量)以及2-氨基-乙醇(2当量)。室温下搅拌混合物过夜。如通过LCMS所监测的，反应完全后，将该混合物用含于氯仿(30％)的异丙醇混合物稀释，用水洗涤以及于无水硫酸钠之上干燥。浓缩有机相以及通过二氧化硅柱纯化，得到作为白色固体的标题化合物(17％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.05-8.02(t,J＝5.6Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),6.60(d,J＝8.0Hz,1H),5.21(brs,2H),4.69(t,J＝5.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.50-3.46(m,2H),2.34-3.27(m,2H).MS(ESI)m/z211.1[M+1]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.14M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯并酰胺(1.2当量)以及碳酸铯(5当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于120℃搅拌混合物过夜。将反应冷却至室温并过滤。浓缩滤出液以及通过预备的薄层色谱法(含于DCM的8％MeOH)纯化所得残余物以提供标题化合物(30％收率)。MS(ESI)m/z673.1[M+1]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-3-甲氧基苯并酰胺脱保护。浓缩并纯化所得的混合物以提供标题化合物(38％收率)；1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.76-8.74(m,1H),7.855(s,1H),7.63-7.61(m,1H),7.53-7.49(m,3H),7.15(s,1H),7.05(s,1H),5.57-5.69(brs,1H),4.01(s,3H),3.75-3.73(m,2H),3.53-3.51(m,2H),2.64(s,3H),2.01-1.87(m,4H),1.77-1.65(m,4H)；MS(ESI)m/z543.2[M+1]+.
实施例8：N,N,3-三甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺
2-氯代-5-碘代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.将2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、四氢-2H-吡喃-4-醇(1.05当量)、叔丁醇钠(1.05当量)以及1,4-二噁烷(0.56M)合并以及于70℃加热达5小时。将反应混合物浓缩并用乙酸乙酯/H2O萃取。将有机层合并，蒸发减压以及通过硅胶色谱法(超过800mL的0-50％己烷：乙酸乙酯)继之以5-15％(超过800mL的DCM：MeOH)纯化。将纯馏分合并，蒸发减压以及高真空下干燥，得到作为黄色油的标题化合物(86％收率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)ppm7.57(s,1H),5.62-5.70(m,1H),5.59(s,2H),4.11-4.19(m,2H),3.74-3.82(m,2H),3.62(d,J＝8.20Hz,2H),2.15-2.24(m,2H),1.91-2.01(m,2H),0.90-0.98(m,2H),0.00(s,9H)；MS(ESI)m/z510.2[M+1]+.
2-氯代-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向含于1,4-二噁烷和水的10：1混合物(0.09M)的2-氯代-5-碘代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.1当量)以及磷酸三钾三水(3当量)的脱气混合物中加入钯1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化物(0.2当量)。于110℃搅拌该混合物达2小时。将悬浮液冷却至室温并过滤。浓缩滤出液以及通过硅胶色谱法(含于石油醚的20％乙酸乙酯)纯化所得残余物以提供标题化合物(88％收率)。MS(ESI)m/z＝464.1[M+1]+.
N,N,3-三甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.向含于1.4-二噁烷(0.086M)的2-氯代-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、4-氨基-N,N,3-三甲基苯并酰胺(1当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.3当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.6当量)。于110℃搅拌该混合物达2小时。将反应冷却至室温并过滤。浓缩滤出液以及通过预备的薄层色谱法(含于DCM的3.3％MeOH)纯化所得残余物以提供标题化合物(76％收率)。MS(ESI)m/z606.1[M+1]+.
N,N,3-三甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.根据一般程序A使N,N,3-三甲基-4-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺脱保护。浓缩并纯化所得的混合物以提供标题化合物(12％收率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d1)δppm8.75(s,1H),8.31-8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.75(d,J＝6.0Hz,2H),7.32-7.29(m,2H),6.87-6.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.69(s,1H),5.52-5.48(m,1H),4.02-3.97(m,2H),3.94(s,3H),3.66-3.60(m,2H),3.07(s,6H),12.37(s,2H),2.21-2.16(m,2H),1.96-1.87(m,2H)；MS(ESI)m/z476.2[M+1]+.
实施例9：3-甲氧基-N-甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺
2-氯代-5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向含于1,4-二噁烷和水的5：1混合物(0.17M)的2-氯代-5-碘代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、吡啶-4-基硼酸(1.1当量)、四(三苯基膦)-钯(0)(0.1当量)的溶液中加入碳酸钠(2.1当量)。于75℃搅拌反应达3小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯洗涤。将有机相合并以及用饱和含水的氯化钠洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(含于己烷的(具有含于MeOH的10％1N氨)的0-90％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到作为黄色油的标题化合物(50.5％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.06(s,9H)0.82-0.91(m,2H)1.74(dtd,J＝12.74,8.37,8.37,3.71Hz,2H)2.01-2.16(m,2H)3.50-3.63(m,4H)3.69-3.83(m,2H)5.50(tt,J＝7.91,3.81Hz,1H)5.59(s,2H)7.72(d,J＝6.25Hz,2H)8.12(s,1H)8.60(d,J＝6.25Hz,2H)；MS(ESI)m/z461.0[M+1]+.
3-甲氧基-N-甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.1M)的2-氯代-5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1.1当量)的溶液中加入碳酸铯(3当量)。于150℃在微波反应器中用微波辐射加热反应混合物达2小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯洗涤。将有机相合并以及用饱和含水的氯化钠洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(含于己烷的(具有含于MeOH的10％1N氨的)0-90％乙酸乙酯)纯化粗制品，得到作为黄色固体的标题化合物(49.1％％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.11(s,9H)0.85-0.93(m,2H)1.68-1.82(m,2H)2.06-2.18(m,2H)2.79(d,J＝4.30Hz,3H)3.51-3.66(m,4H)3.77-3.86(m,2H)3.96(s,3H)5.47-5.55(m,1H)5.56(s,2H)7.50-7.57(m,2H)7.71-7.76(m,2H)7.83(s,1H)7.92(s,1H)8.34(q,J＝4.43Hz,1H)8.52-8.60(m,3H)；MS(ESI)m/z605.6[M+1]+.
3-甲氧基-N-甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.根据一般程序A使3-甲氧基-N-甲基-4-((5-(吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺脱保护。将粗产物纯化以提供标题化合物(25.3％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.72(dtd,J＝12.84,8.52,8.52,4.10Hz,2H)2.08(d,J＝10.15Hz,2H)2.75(d,J＝4.69Hz,3H)3.54(ddd,J＝11.52,8.59,2.93Hz,2H)3.71-3.84(m,2H)5.47(dt,J＝8.30,4.25Hz,1H)7.40-7.52(m,2H)7.61(d,J＝2.34Hz,1H)7.66-7.74(m,2H)7.77(s,1H)8.29(d,J＝4.30Hz,1H)8.42-8.57(m,3H)12.05(s,1H)；MS(ESI)m/z475.5[M+1]+.
实施例10：4-(4-异丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺
6-(2-氯代-4-异丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.将6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、丙-2-醇(1.1当量)、叔丁醇钠(1.1当量)以及1,4-二噁烷(0.1M)合并以及允许于70℃搅拌所得的混合物达若干小时。将反应冷却以及减压浓缩为油，其通过硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供标题化合物(101％收率)，其不经进一步的纯化而被使用。MS(ESI)m/z473.3[M+1]+.
4-(4-异丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.将6-(2-氯代-4-异丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1.2当量)、乙酸钯(0.1当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-二萘(0.2当量)、碳酸铯(5当量)以及1,4-二噁烷(0.14M)合并以及允许于110℃搅拌达4小时，然后冷却至环境温度过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释以及通过预湿的(具有乙酸乙酯)的Celite床过滤。将滤出液减压浓缩为油，其通过硅胶色谱法(具有10％MeOH/己烷的0-70％乙酸乙酯)纯化以提供标题化合物(82％收率)。MS(ESI)m/z617.5[M+1]+.
4-(4-异丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-异丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脱保护。将反应混合物浓缩并纯化以提供标题化合物(86％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.77-11.95(m,1H),8.53-8.69(m,1H),8.27-8.37(m,1H),7.94-8.00(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.65-7.70(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.47-7.55(m,2H),7.34-7.43(m,1H),5.46-5.58(m,1H),3.97(s,3H),2.75-2.83(m,3H),2.62(s,3H),1.38(d,J＝6.25Hz,6H)；MS(ESI)m/z487.4[M+1]+.
实施例11：(S)-N,3-二甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺
6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.向含于1,4-二噁烷和水的3：1混合物(0.2M)的2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(1当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与DCM的复合物(0.1当量)的溶液中加入碳酸钠(3当量)。于85℃搅拌反应达15小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并以及用饱和含水的氯化钠洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(含于己烷的0-50％乙酸乙酯)纯化粗制品，得到作为棕色油的标题化合物(72.0％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.06(s,9H)0.83-0.92(m,2H)2.64(s,3H)3.55-3.65(m,2H)5.65(s,2H)7.47(dd,J＝8.00,1.76Hz,1H)7.72(d,J＝8.20Hz,1H)7.79-7.83(m,1H)8.05(s,1H)；MS(ESI)m/z449.5[M+1]+.
(S)-6-(2-氯代-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.向含于1,4-二噁烷(0.2M)的6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、(S)-四氢呋喃-3-醇(1.1当量)的溶液加入叔丁醇钠(1.1当量)。于75℃搅拌反应达5小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯洗涤。将有机相合并以及用饱和含水的氯化钠洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(含于己烷的0-90％乙酸乙酯)纯化粗制品，得到作为黄色固体的标题化合物(90％收率)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.07(s,9H)0.84-0.90(m,2H)1.99-2.10(m,1H)2.26(dtd,J＝13.96,8.25,8.25,6.25Hz,1H)2.63(s,3H)3.53-3.62(m,2H)3.73-3.81(m,2H)3.84(d,J＝10.54Hz,1H)3.93(dd,J＝10.54,4.30Hz,1H)5.57(s,2H)5.72-5.80(m,1H)7.59-7.64(m,1H)7.66(d,J＝8.59Hz,1H)7.89(s,1H)7.91(d,J＝0.78Hz,1H)；MS(ESI)m/z501.1[M+1]+.
4-氨基-N,3-二甲基苯并酰胺.向4-氨基-3-甲基苯甲酸(1当量)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺氢氯化物(1.2当量)、甲烷胺盐酸盐(1.2当量)的DMF(1.3M)溶液中加入碳酸氢钠(2当量)。于25℃搅拌反应达15小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯洗涤。将有机相合并以及用饱和含水的氯化钠洗涤。将有机层干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(含于己烷(具有含于MeOH的10％1N氨的)0-90％乙酸乙酯)纯化粗产物。对所需馏分的浓缩提供作为黄色固体的标题化合物(18.4％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.06(s,3H)2.71(d,J＝4.69Hz,3H)5.33(s,2H)6.56(d,J＝8.59Hz,1H)7.41(dd,J＝8.39,2.15Hz,1H)7.45(s,1H)7.87-7.99(m,1H)；MS(ESI)m/z165.4[M+1]+.
(S)-N,3-二甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.1M)的(S)-6-(2-氯代-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-N,3-二甲基苯并酰胺(1当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)、xantphos(0.2当量)的溶液中加入碳酸铯(1.4当量)。于150℃在微波反应器中用微波辐射加热反应达2小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯洗涤。将有机相合并以及用饱和含水的氯化钠洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(具有含于己烷、MeOH的10％1N氨的20-80％乙酸乙酯)纯化粗制品。对所需馏分的浓缩提供作为黄色固体的标题化合物(63.6％收率)；MS(ESI)m/z629.4[M+1]+.
(S)-N,3-二甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.根据一般程序A使(S)-N,3-二甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺脱保护。将粗产物纯化以提供标题化合物(41.0％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.98-2.10(m,1H)2.17-2.30(m,1H)2.33(s,3H)2.62(s,3H)2.78(d,J＝4.30Hz,3H)3.75-3.88(m,3H)3.90-3.99(m,1H)5.69(br.s.,1H)7.34(s,1H)7.56-7.63(m,1H)7.63-7.69(m,2H)7.70(s,1H)7.90(d,J＝8.20Hz,1H)7.93(s,1H)8.28(d,J＝4.69Hz,1H)8.32(s,1H)11.71(s,1H).mp273-274℃；MS(ESI)m/z499.6[M+1]+.
实施例12：(S)-3-氯代-N-甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺
4-氨基-3-氯代-N-甲基苯并酰胺.向4-氨基-3-氯代苯甲酸(1当量)、EDCI(1.2当量)、甲基胺氢氯化物(1.2当量)的DMF(1.5M)溶液中加入碳酸氢钠(1当量)。于25℃搅拌反应达15小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并以及用饱和含水的氯化钠洗涤。将有机层干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(具有含于己烷、MeOH的10％1N氨的0-90％乙酸乙酯)纯化粗产物。对所需馏分的浓缩提供作为无色油的标题化合物(89％收率)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.67(d,J＝4.29Hz,3H)5.81(s,2H)6.72(d,J＝8.59Hz,1H)7.49(dd,J＝8.39,2.15Hz,1H)7.67(d,J＝1.95Hz,1H)8.08(d,J＝4.29Hz,1H)；MS(ESI)m/z185.0[M+1]+.
(S)-3-氯代-N-甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.1M)的(S)-6-(2-氯代-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-氯代-N-甲基苯并酰胺(1.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)、xantphos(0.2当量)的溶液中加入碳酸铯(1.4当量)。于150℃在微波反应器中微波辐射下加热反应达2小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯洗涤。将有机相合并以及用饱和含水的氯化钠洗涤。将有机层干燥(无水硫酸镁)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗制品(含于己烷的具有含于MeOH的10％1N氨的20-80％乙酸乙酯)。对所需馏分的浓缩减压提供作为黄色固体的标题化合物(64.7％收率)；MS(ESI)m/z649.6[M+1]+.
(S)-3-氯代-N-甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.根据一般程序A使(S)-3-氯代-N-甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺脱保护。将粗产物纯化以提供标题化合物(19.66％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.01-2.15(m,1H)2.18-2.33(m,1H)2.63(s,3H)2.79(d,J＝4.69Hz,3H)3.72-3.90(m,3H)3.92-4.00(m,1H)5.68-5.79(m,1H)7.43(d,J＝2.34Hz,1H)7.61(d,J＝8.20Hz,1H)7.66(dd,J＝8.20,1.56Hz,1H)7.84(dd,J＝8.59,1.95Hz,1H)7.97(d,J＝1.95Hz,1H)7.94(d,J＝1.56Hz,1H)8.25(s,1H)8.39(d,J＝8.59Hz,1H)8.46(q,J＝4.56Hz,1H)11.91(d,J＝1.95Hz,1H)；MS(ESI)m/z519.5[M+1]+.
实施例13：3-甲氧基-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺
2-氯代-5-碘代-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向含于1,4-二噁烷(0.08M)的2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)的溶液中加入2-甲氧基乙醇(1当量)以及叔丁醇钠(1.04当量)。允许所得的反应混合物于室温下搅拌过夜。用水稀释该反应混合物并用乙酸乙酯萃取化合物。将有机层分离，于硫酸钠上干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(100-200目的中性硅胶，含于DCM的0-1.5％MeOH作为洗脱液)纯化粗产物以提供标题化合物(74％收率)。MS(ESI)m/z484[M+1]+.
6-(2-氯代-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.含于1,4-二噁烷：水(3：1，0.05M)的2-氯代-5-碘代-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(1当量)以及碳酸钠(2当量)的溶液用氩脱气达10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)以及该溶液进一步用氩脱气达10分钟。于75℃将反应混合物加热过夜。将该反应混合物冷却至室温以及减压蒸发溶剂。用水稀释该反应混合物以及在乙酸乙酯中萃取化合物。将有机层分离，于硫酸钠上干燥以及通过柱色谱法(100-200目的中性硅胶，含于DCM的0-3％MeOH作为洗脱液)纯化以提供标题化合物(76％收率)。MS(ESI)m/z489[M+1]+.
3-甲氧基-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺.含于干燥的1,4-二噁烷(0.04M)的6-(2-氯代-4-(2-甲氧基乙氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1.1当量)、碳酸铯(2当量)、xantphos(0.2当量)的混合物用氩脱气达15分钟。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)以及溶液进一步用氩脱气达10分钟。于150℃将反应混合物加热达30分钟。将反应混合物浓缩减压。通过柱色谱法(100-200目的中性硅胶，含于DCM的0-5％MeOH作为洗脱液)纯化粗产物以提供标题化合物(74％收率)。MS(ESI)m/z633[M+1]+.
3-甲氧基-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使3-甲氧基-4-((4-(2-甲氧基乙氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺脱保护。减压去除溶剂并纯化残余物以提供标题化合物(19％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.9(s,1H),8.61(d,J＝8.8Hz,1H),8.30(m,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(m,2H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),4.60(m,2H),3.97(s,3H),3.72(m,2H),3.33(s,3H),2.80(d,J＝4.5Hz,3H),2.62(s,3H)；MS(ESI)m/z503[M+1]+.
实施例14：3-甲氧基-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺
(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸酯.于-78℃向4-溴代-2-甲氧基吡啶(1当量)的无水THF(0.2M)溶液中逐滴加入丁基锂的己烷(1.1当量)溶液。然后于这种温度搅拌该溶液达3分钟。之后，于-78℃加入硼酸三甲酯(2当量)。允许反应混合物升温至室温以及搅拌达另外10分钟。用碎冰淬灭该溶液以及用0.5N氯化氢溶液将pH调节到pH＝7。浓缩该溶液以及用水和冷醚洗涤粗产物，得到标题化合物(66％收率)。MS(ESI)m/z152.1[M-1]-.
2-氯代-5-碘代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.于0℃在氮气气氛下向含于干燥的THF(0.42M)的氢化钠(1当量)的悬浮液中加入四氢-2H-吡喃-4-醇(1当量)。室温下搅拌反应混合物达30分钟，然后于0℃加入含于干燥的THF(0.75M)的2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.67当量)的溶液。于0℃搅拌混合物达1小时。通过薄层色谱法监测反应。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(含于石油醚的5％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供作为淡黄色油的标题化合物(84％收率)。MS(ESI)m/z510.1[M+1]+.
2-氯代-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向含于1,4-二噁烷和水的9：1混合物(0.1M)的2-氯代-5-碘代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、(2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(2当量)以及三水磷酸钾(3当量)的脱气混合物中加入钯1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化物(0.2当量)。于80℃搅拌反应混合物达1.5小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的15％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为白色粉末的标题化合物(71％收率)。MS(ESI)m/z491.3[M+1]+.
3-甲氧基-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.175M)的2-氯代-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1.1当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.3当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.6当量)。于100℃搅拌反应达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩以提供作为棕色固体的粗产物(95％收率，粗制品)，其不经进一步的纯化而被用于下一步骤。MS(ESI)m/z635.3[M+1]+.
3-甲氧基-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使3-甲氧基-4-((5-(2-甲氧基吡啶-4-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺脱保护。将该溶液浓缩以及将粗产物纯化，得到作为米色粉末的标题化合物(超过两步骤的65.7％收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm9.19(s,1H),8.59-8.57(d,J＝8.8Hz1H),8.14-8.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.67(s,1H),7.47-4.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.28-7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.18-7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.12-7.11(d,J＝2.0Hz,1H),6.20-6.18(m,1H),5.59-5.55(m,1H),3.99-3.98(d,J＝3.2Hz,6H),3.98-3.91(m,2H),3.70-3.64(m,2H),3.02-3.00(d,J＝4.8Hz,3H),2.17-2.11(m,2H),1.97-1.88(m,2H)；MS(ESI)m/z505.3[M+1]+.
实施例15A：4-((4-(((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺
实施例15B：4-((4-(((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺
8-甲基-1,4-二氧杂螺旋[4.5]癸-8-醇.在氮气气氛下向1,4-二氧杂螺旋[4.5]癸-8-酮(1当量)的THF(0.64M)冷(-78℃)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(1.8当量，含于醚3mol/L)的溶液。于-78℃搅拌所得的混合物达20分钟，然后升温至-30℃达30分钟，然后于0℃搅拌达30分钟。反应完全后，将所得的混合物用饱和含水氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩以提供作为白色固体的标题化合物(92％收率)，其不经进一步的纯化而被用于下一步骤。1HNMR(300MHz,氯仿-d1)δppm4.00-3.91(m,4H),1.95-1.80(m,3H),1.77-1.67(m,4H),1.59-1.58(m,1H),1.27(s,3H),1.17(s,1H).
4-羟基-4-甲基环己酮.向含于丙酮和水2：1的混合物(0.38M)的8-甲基-1,4-二氧杂螺旋[4.5]癸-8-醇(1当量)的溶液中加入吡啶对甲苯磺酸盐(0.2当量)。将所得的混合物回流达8小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为黄色固体的标题化合物(86％收率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d1)δppm3.96-3.93(m,2H),2.27-2.25(m,1H),2.25-2.22(m,1H),2.01-1.94(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.38(s,3H).
甲基环己烷-1,4-二醇.向4-羟基-4-甲基环己酮(1当量)的MeOH(0.5M)冷(0℃)溶液中加入硼氢化钠(2当量)。于室温下搅拌所得的混合物过夜。反应完全后，将所得的混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(含于MeOH的0-10％DCM)纯化粗产物以提供作为白色固体的标题化合物(87％收率，顺/反式混合物)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm4.34-4.32(d,J＝4.5Hz,1H),4.29-4.27(d,J＝3.6Hz,0.45H),4.12-4.06(m,0.47H),4.00(s,0.39H),3.97(s,1H),3.82(s,0.48H),3.55-3.50(m,0.47H),3.20-3.17(d,J＝7.5Hz,1H),1.76-1.62(m,1H),1.60-1.40(m,8H),1.35-1.20(m,4H),1.07(s,1.5H),1.05(s,3H).
4-((2-氯代-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-甲基环己醇.在氮气气氛下向含于干燥的THF(0.68M)的氢化钠(含于矿物油60％，1.36当量)悬浮液中加入1-甲基环己烷-1,4-二醇(1当量)。室温下搅拌反应混合物达30分钟，然后加入含于干燥的THF(0.45M)的2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.9当量)的溶液。室温下搅拌该混合物达2小时。通过薄层色谱法监测反应。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(含于石油醚的0-30％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供作为白色固体的标题化合物(78％收率)。MS(ESI)m/z538.4[M+1]+.
4-((2-氯代-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-甲基环己醇.向含于1,4-二噁烷和水的9：1混合物(0.18M)的4-((2-氯代-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-甲基环己醇(1当量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(1.2当量)以及三水磷酸钾(3当量)的脱气混合物中加入钯1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化物(0.1当量)。于70℃搅拌反应混合物达3小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-2％DCM)纯化残余物以提供作为红色油的标题化合物(95％收率)。MS(ESI)m/z543.2[M+1]+.
4-((4-((4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.17M)的4-((2-氯代-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-1-甲基环己醇(1当量)、4-氨基-N,3-二甲基苯并酰胺(1.1当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于100℃搅拌反应达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-2％DCM)纯化残余物以提供作为红色油的标题化合物(100％收率)。MS(ESI)m/z671.2[M+1]+.
4-((4-(((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺以及4-((4-(((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-((4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺脱保护。浓缩所得的混合物并纯化残余物以提供外消旋产物(33％收率)，其通过手性HPLC(含于己烷的30％EtOH)被分离，得到4-((4-(((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺(10％收率)以及4-((4-(((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺(31％收率)。
4-((4-(((1r,4r)-4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.26-8.22(m,2H),7.94-7.89(m,2H),7.69-7.56(m,4H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),5.53(brs,1H),4.09(s,1H),2.77(d,J＝4.8Hz,3H),2.60(s,3H),2.33(s,3H),1.96-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.48-1.41(m,2H),1.35-1.31(m,2H),0.99(s,3H)；MS(ESI)m/z541.2[M+1]+；Purity:98.3％(214nm),97.0％(254nm)；手性HPLC条件:柱:ChiralpakIC,5μm,0.46cmI.D.*25cmL；注入:10μL；流动相:己烷:EtOH＝70:30；流:1.0mL/min；230nm；T＝30℃.
4-((4-(((1s,4s)-4-羟基-4-甲基环己基)氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N,3-二甲基苯并酰胺.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.64(d,J＝1.6Hz,1H),8.26-8.24(m,1H),8.18(m,1H),7.97-7.95(m,2H),7.70-7.58(m,4H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),5.19-5.15(m,1H),4.17(s,1H),2.78(d,J＝4.8Hz,3H),2.62(s,3H),2.33(s,3H),1.91-1.75(m,4H),1.64-1.61(m,2H),1.43-1.36(m,2H),1.14(s,3H)；MS(ESI)m/z541.2[M+1]+；Purity:99.2％(214nm),98.0％(254nm)；手性HPLC条件:柱:ChiralpakIC,5μm,0.46cmI.D.*25cmL；注入:10μL；流动相:己烷:EtOH＝70:30；流:1.0mL/min；230nm；T＝30℃.
实施例16：4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺
4-氨基-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1当量)的DCM(0.1M)溶液中加入HOBt(1.2当量)、EDC(1.2当量)以及DIEA(4当量)。加入氧杂环丁烷-3-胺(1.2当量)以及于室温下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯萃取混合物以及于硫酸钠上干燥有机层。将固体过滤掉，浓缩滤出液以及通过硅胶色谱法纯化产物以提供作为黄色固体的标题化合物(53％收率)。MS(ESI)m/z223.1[M+1]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.1M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1.2当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.2当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于100℃搅拌反应达2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-5％DCM)纯化残余物以提供作为黄色固体的标题化合物(粗制品)，其不经进一步的纯化而被用于下一步骤。MS(ESI)m/z686.1[M+1]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺脱保护。将溶液浓缩以及将粗物质纯化，得到标题化合物(超过两步骤45％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm11.88(s,1H),8.69-8.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.77(s,1H),7.66-7.58(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.39(s,1H),5.70-5.67(m,1H),4.86-4.83(m,1H),4.44-4.41(m,1H),4.29-4.22(m,2H),3.96(s,3H),3.62-3.58(m,1H),3.48-3.42(m,1H),2.62(s,3H),1.98-1.95(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.75-1.63(m,4H).MS(ESI)m/z555.3[M+1]+.
实施例17：氮丙啶-1-基(4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮
氮丙啶-1-基(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮.向3-甲氧基-4-硝基苯甲酸(1当量)的甲苯(0.21M)溶液中加入三苯基膦(1.5当量)、四溴化碳(1.6当量)、TEA(2当量)以及2-氨基乙醇(0.7当量)。然后于80℃搅拌所得的混合物达1小时。过滤反应混合物，浓缩滤出液以及通过反相HPLC(含于水的10％-95％乙腈)纯化粗制品，得到作为黄色固体的标题化合物(34％收率)。MS(ESI)m/z223.1[M+1]+.
(4-氨基-3-甲氧基苯基)(氮丙啶-1-基)甲酮.向氮丙啶-1-基(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮(1当量)的MeOH(0.24M)溶液中加入10％碳(25重量％)载钯。于50℃氢气气氛下(50Psi)搅拌反应混合物过夜，然后通过celite过滤。浓缩滤出液并通过硅胶色谱法(含于石油醚的50％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为黄色固体的标题化合物(33％收率)。MS(ESI)m/z193.1[M+1]+.
氮丙啶-1-基(4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮.向含于1,4-二噁烷(0.1M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、(4-氨基-3-甲氧基苯基)(氮丙啶-1-基)甲酮(1.2当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.2当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于100℃搅拌反应达2小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-10％DCM)纯化残余物以提供作为黄色固体的标题化合物(粗制品)。该材料不经进一步的纯化而被用于下一步骤。MS(ESI)m/z655.1[M+1]+.
氮丙啶-1-基(4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮.根据一般程序A使氮丙啶-1-基(4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)甲酮脱保护。将溶液浓缩并将产物纯化，得到标题化合物(超过两步骤18％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.78(s,1H),8.73-8.71(m,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.62-7.59(m,3H),7.51(m,1H),6.99-6.98(m,1H),5.73-5.70(m,1H),4.47-4.42(m,2H),4.09-4.04(m,2H),3.99(s,3H),2.66(s,3H),2.00-1.91(m,4H),1.76-1.63(m,4H)；MS(ESI)m/z525.3[M+1]+.
实施例18：4-((4-环丁氧基-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺
2-氯代-4-环丁氧基-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.于0℃在氮气气氛下向含于干燥的THF(0.44M)的氢化钠(2当量，含于矿物油60％)的悬浮液中加入含于干燥的THF(1.4M)的环丁醇(1.05当量)溶液。室温下搅拌反应混合物达30分钟，然后加入含于干燥的THF(0.33M)的2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)以及于30℃搅拌所得的反应混合物达1小时。用饱和的氯化铵水溶液淬灭该反应混合物。减压去除有机溶剂以及用乙酸乙酯萃取所得的水层。将合并有机层用盐水洗涤，于无水硫酸钠之上干燥并过滤。减压蒸发滤出液。通过硅胶上快速柱色谱法(含于石油醚的5％乙酸乙酯)纯化所得的粗制品以提供作为白色固体的标题化合物(95％收率)。MS(ESI)m/z479.2[M+1]+.
4-(2-氯代-4-环丁氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷和水的9：1混合物(0.1M)的2-氯代-4-环丁氧基-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并酰胺(1.2当量)以及三水磷酸钾(3当量)的脱气混合物中加入钯1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化物(0.1当量)。于80℃搅拌反应混合物达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的0-30％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为黄色固体的标题化合物(67％收率)。MS(ESI)m/z487.2[M+1]+.
4-氨基-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.向4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1当量)的DCM(0.11M)溶液中加入HOBT(1.2当量)、EDC(1.2当量)以及DIEA(4当量)。加入氧杂环丁烷-3-胺(1.2当量)，然后于室温下搅拌反应混合物过夜。用乙酸乙酯萃取混合物，然后于硫酸钠上干燥有机层。将固体过滤掉，浓缩滤出液以及通过硅胶色谱法(含于MeOH的5％DCM)纯化产物以提供作为黄色固体的标题化合物(53％收率)。MS(ESI)m/z223.1[M+1]+
4-((4-环丁氧基-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.09M)的4-(2-氯代-4-环丁氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1.1当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.3当量)。于100℃搅拌反应达2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-5％DCM)纯化残余物以提供作为黄色固体的标题化合物(粗制品)，其不经进一步的纯化而被用于下一步骤。MS(ESI)m/z673.1[M+1]+.
4-((4-环丁氧基-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-环丁氧基-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺脱保护。浓缩所得的混合物并纯化残余物以提供的标题化合物(超过两步骤40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.97(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.43(d,J＝4.4Hz,1H),7.88-7.79(m,5H),7.55-7.49(m,3H),5.44-5.38(m,1H),4.92(s,1H),4.53-4.47(m,1H),4.32(s,2H),3.94(s,3H),3.63-3.57(m,1H),3.51-3.45(m,1H),2.81(d,J＝4Hz,3H),2.50(s,2H),2.20-2.11(m,2H),1.89-1.70(m,2H)；MS(ESI)m/z543.3[M+1]+.
实施例19：4-(4-环丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺
环丙醇.于0℃向含水10％氢氧化钠(1当量)中环丙基硼酸(1当量)的搅动的溶液中逐滴加入含水过氧化氢(30％，84当量)的溶液。于0℃搅拌所得的混合物达1小时。将反应混合物用饱和含水的五水硫代硫酸钠淬灭并用二乙基醚萃取。将合并的有机层于硫酸钠上干燥，过滤并于0℃真空浓缩，得到作为清油的环丙醇(43％收率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d1)δppm3.49-3.53(m,1H)2.22(br.s.,1H)0.52-0.60(m,2H)0.42-0.52(m,2H).
6-(2-氯代-4-环丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.将6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、环丙醇(2当量)、叔丁醇钠(2当量)、1,4-二噁烷(.03M)合并以及于25℃搅拌。将反应混合物直接加载到硅胶柱上并用快速色谱法(含于己烷的0-50％乙酸乙酯)柱纯化，以提供作为清油的标题化合物(80％收率)。MS(ESI)m/z471.5[M+1]+.
4-(4-环丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.将含于1,4-二噁烷(0.085M)的6-(2-氯代-4-环丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(2当量)、碳酸钾(3.5当量)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.23当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.23当量)的混合物用氮冲洗并密封。将反应混合物加热到140℃达1.5小时。冷却至室温之后，反应混合物用快速色谱法(含于己烷的0-100％乙酸乙酯，然后含于DCM的0-20％MeOH)纯化，用含于DCM的17％MeOH洗脱，得到作为棕色油的标题化合物(57.5％收率)。MS(ESI)m/z615.4[M+1]+.
4-(4-环丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使4-(4-环丙氧基-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脱保护。减压去除溶剂并纯化残余物以提供标题化合物(67.7％收率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.90(s,1H)8.73(d,J＝8.83Hz,1H)8.31(d,J＝4.73Hz,1H)7.85(s,1H)7.77(s,1H)7.57-7.64(m,2H)7.50-7.55(m,2H)7.41(s,1H)4.50-4.58(m,J＝6.19,6.19,3.07,2.84Hz,1H)3.98(s,3H)2.80(d,J＝4.41Hz,3H)2.63(s,3H)0.88(d,J＝6.94Hz,2H)0.76-0.82(m,2H).MS(ESI)m/z485.2[M+1]+.
实施例20：5-(2-((4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲基苯基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基皮考啉酰胺
5-(2-氯代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基皮考啉酰胺.将2-氯代-5-碘代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、N-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)皮考啉酰胺(1当量)、1'-双(二苯基-膦基)-二茂铁]二氯钯(II)与的复合物二氯甲烷(0.1当量)、碳酸钠(3当量)悬浮于1,4-二噁烷和水的3：1混合物(0.09M)中，合并于密封的反应器中。将所得的溶液用氮冲洗以及于85℃搅拌达2小时。冷却至室温之后，将反应混合物直接加载到硅胶柱之上并用快速色谱法(含于己烷的0-55％乙酸乙酯)纯化。将馏分合并，浓缩以及将残余物于高真空下干燥，得到作为棕色半固体的标题化合物(61％收率)。MS(ESI)m/z519.1[M+1]+.
5-(2-(4-(二甲基氨甲酰基)-2-甲基苯基氨基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基皮考啉酰胺.将5-(2-氯代-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基皮考啉酰胺(1当量)、4-氨基-N,N,3-三甲基苯并酰胺(1当量)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.2当量)、碳酸铯(2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)以及1,4-二噁烷(0.2M)合并于微波管形瓶中以及于150℃辐射加热达30分钟。在相同的运转中将混合物浓缩并通过快速色谱法0-55％(己烷：乙酸乙酯-800mL)继之以5-15％B(DCM：MeOH-800mL)纯化。将馏分合并，浓缩以及根据一般程序A使化合物脱保护。将反应混合物浓缩并纯化，得到标题化合物(21％收率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.92(d,J＝1.95Hz,1H),8.20(dd,J＝7.81,1.56Hz,1H),8.07(dd,J＝16.59,8.39Hz,2H),7.22-7.31(m,3H),5.49(s,1H),3.78-3.88(m,2H),3.52-3.61(m,2H),3.07(s,6H),2.96(s,3H),2.35(s,3H),2.08(d,J＝13.28Hz,2H),1.73-1.84(m,2H).MS(ESI)m/z530.0[M+1]+.
实施例21：6-甲氧基-N-甲基-5-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)皮考啉酰胺.
6-甲氧基-N-甲基-5-硝基皮考啉酰胺.于25℃搅拌含于DMSO(1M)的6-甲氧基-5-硝基皮考啉酸(1当量)、甲基胺氢氯化物(2当量)、碳酸氢钠(2当量)、HATU(2当量)的悬浮液达15小时。将反应混合物用饱和含水的氯化钠淬灭，然后用乙酸乙酯洗涤。将有机相合并以及用饱和含水碳酸氢钠洗涤。将有机层干燥(无水硫酸钠)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(含于己烷的0-90％乙酸乙酯(具有含于MeOH的1％1N氨)纯化粗产物。减压浓缩所需馏分，提供作为黄色固体的标题化合物(85％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.86(d,J＝4.73Hz,3H)4.17(s,3H)7.77(dd,J＝8.04,0.79Hz,1H)8.54-8.60(m,1H)8.77(m,J＝4.10Hz,1H)；MS(ESI)m/z212.2[M+1]+.
5-氨基-6-甲氧基-N-甲基皮考啉酰胺.氢气下(45psi)用碳载钯10％w/w(10质量％)搅拌6-甲氧基-N-甲基-5-硝基皮考啉酰胺(1当量)的MeOH(0.43M)溶液达1小时。将反应混合物在Celite之上过滤以及浓缩。通过硅胶柱色谱法(含于己烷的20-90％乙酸乙酯(具有含于MeOH的1％1N氨))纯化粗产物。减压浓缩所需馏分，提供作为白色固体的标题化合物(97％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.73(d,J＝4.69Hz,3H)3.91(s,3H)5.49(br.s.,2H)6.83(d,J＝7.81Hz,1H)7.35(d,J＝7.81Hz,1H)8.05(q,J＝4.82Hz,1H)；MS(ESI)m/z182.3[M+1]+.
6-甲氧基-N-甲基-5-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)皮考啉酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.16M)的6-(2-氯代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、5-氨基-6-甲氧基-N-甲基皮考啉酰胺(1.05当量)、xantphos(0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)的溶液中加入碳酸铯(1.4当量)。微波辐射下于150℃搅拌反应混合物达2小时。过滤并浓缩反应。用硅胶色谱法(含于己烷的0-90％乙酸乙酯(具有含于MeOH的10％1N氨))纯化粗制品，得到作为黄色固体的标题化合物(82％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.11(s,9H)0.84-0.93(m,2H)1.63-1.76(m,2H)2.03-2.16(m,2H)2.64(s,3H)2.84(d,J＝4.69Hz,3H)3.49-3.65(m,4H)3.70-3.80(m,2H)4.12(s,3H)5.52-5.55(m,1H)5.58(s,2H)7.60(s,1H)7.65(d,J＝1.17Hz,2H)7.70(d,J＝8.20Hz,1H)7.91-7.99(m,1H)8.03(s,1H)8.41(q,J＝4.69Hz,1H)8.91(d,J＝7.81Hz,1H)；MS(ESI)m/z660.5[M+1]+.
6-甲氧基-N-甲基-5-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)皮考啉酰胺.根据一般程序A使6-甲氧基-N-甲基-5-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)皮考啉酰胺脱保护。将粗产物纯化以提供标题化合物(38.8％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.70(dtd,J＝12.49,8.20,8.20,3.90Hz,2H)2.02-2.16(m,2H)2.63(s,3H)2.84(d,J＝4.69Hz,3H)3.56(ddd,J＝11.52,8.00,3.12Hz,2H)3.71-3.81(m,2H)4.12(s,3H)5.53(tt,J＝7.76,4.15Hz,1H)7.43(d,J＝2.34Hz,1H)7.62(d,J＝1.00Hz,1H)7.65-7.71(m,2H)7.92(s,1H)7.96(dd,J＝1.56,0.78Hz,1H)8.41(q,J＝4.69Hz,1H)8.86(d,J＝8.20Hz,1H)11.95(d,J＝2.34Hz,1H)；MS(ESI)m/z530.6[M+1]+.
实施例22：4-(5-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-4-异丙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺
2-(4-溴代苯基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑.在氮气下于0℃向2-(4-溴代苯基)-1H-咪唑(1当量)的DMF(0.47M)溶液中加入氢化钠(3当量，含于矿物油60％)。于0℃搅拌所得的反应混合物达15分钟之后，加入(2-(氯代甲氧基)-乙基)三甲基硅烷(1.1当量)。然后在室温下将该混合物搅拌达3小时以及用饱和的氯化铵水溶液淬灭。用DCM萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，于无水硫酸钠之上干燥并过滤。真空下浓缩得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的25％乙酸乙酯)被纯化以提供标题化合物(80％收率)。MS(ESI)m/z354.2[M+1]+.
2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑.向含于1,4-二噁烷(0.33M)的2-(4-溴代苯基)-1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(1当量)的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧硼戊环)(1.5当量)、乙酸钾(3当量)以及钯1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化物(0.15当量)。于100℃搅拌反应混合物达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的0-50％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为黄色油的标题化合物(83％收率)。MS(ESI)m/z401.2[M+1]+.
2-氯代-5-碘代-4-异丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.在氮气气氛下向含于干燥的THF(0.9M)的氢化钠(1当量，含于矿物油60％)的悬浮液中加入丙-2-醇(0.52当量)。室温下搅拌反应混合物达30分钟，然后加入含于干燥的THF(0.45M)的2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.5当量)的溶液。室温下搅拌混合物达1小时。通过薄层色谱法监测反应。完成后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱法(含于石油醚的0-10％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供作为黄色油的标题化合物(81％收率)。MS(ESI)m/z468.2[M+1]+.
2-氯代-4-异丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(4-(1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.向含于1,4-二噁烷和水的9：1混合物(0.09M)的2-氯代-5-碘代-4-异丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、(4,5,5-三甲基-2-(4-(1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-1,3,2-二噁硼烷-4-基)甲基(1.2当量)以及三水磷酸钾(3当量)的脱气混合物中加入钯1,1-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯化物(0.2当量)。于100℃搅拌反应混合物达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的0-20％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为红色固体的标题化合物(82％收率)。MS(ESI)m/z614.2[M+1]+.
4-((4-异丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(4-(1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.07M)的2-氯代-4-异丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(4-(1-((2-(三甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、4-氨基-3-甲氧基苯并酰胺(1.2当量)以及碳酸铯(3.0当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.3当量)。于100℃搅拌反应达3小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-2％DCM)纯化残余物以提供作为黄色固体的粗制标题化合物(60％收率)。MS(ESI)m/z758.2[M+1]+.
4-(5-(4-(1H-咪唑-2-基)苯基)-4-异丙氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-异丙氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-5-(4-(1-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脱保护。浓缩所得的混合物并纯化残余物以提供标题化合物(13％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.52(brs,1H),11.85(s,1H),8.62(d,J＝8Hz,1H),8.31(s,1H),7.93(d,J＝8Hz,2H),7.80(d,J＝12Hz,2H),7.72(s,1H),7.52(d,J＝8Hz,2H),7.41(s,1H),7.14(s,1H),5.57-5.50(m,1H),3.97(s,3H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H),1.41(d,J＝8Hz,6H)；MS(ESI)m/z498.2[M+1]+.
实施例23：N-(5-氯代-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑.将4-硝基-1H-吡唑(1当量)、1-溴代-2-甲氧基乙烷(1.05当量)、碳酸钾(1.5当量)以及乙腈(0.44M)的混合物搅拌并加热到60℃达6小时。蒸发所得的混合物并通过快速色谱法(含于DCM的2.5％MeOH)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物(76％收率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d1)δppm8.25(s,1H),8.08(s,1H),4.34-4.31(t,J＝4.8Hz,2H),3.77-3.74(t,J＝4.8Hz,2H),3.37(s,3H).
5-氯代-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑.于-78℃向1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1当量)的THF(0.5M)溶液中逐滴加入含于THF(1.0M)的锂双(三甲硅烷基)酰胺(2.7当量)。于-78℃搅拌反应达30分钟，然后加入含于THF(1.84M)的六氯乙烷(1.5当量)。于-78℃搅拌反应达2.5小时，然后升温至室温。将反应用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(含于石油醚的10-20％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供作为黄色固体的所需产物(83％收率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d1)δppm8.13(s,1H),8.08(s,1H),4.31～4.28(t,J＝4.2Hz,2H),3.74～3.72(t,J＝5.36Hz,2H),3.37(s,3H).
5-氯代-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺.向含于水(0.51M)的5-氯代-1-(2-甲氧基乙基)-4-硝基-1H-吡唑(1当量)以及铁锈(3当量)的悬浮液中加入乙酸(2.6当量)。将混合物加热到90℃达1.5小时，然后冷却至室温。通过加入固体碳酸氢钠将反应淬灭以及通过连续搅拌用乙酸乙酯处理。过滤该混合物并用乙酸乙酯冲洗固体。将合并的滤出液于硫酸钠上干燥以及浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的1.5％MeOH)纯化粗产物以提供作为棕色油的所需产物(69％收率)。MS(ESI)m/z176[M+H]+.
N-(5-氯代-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.向含于1,4-二噁烷(0.06M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、5-氯代-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-胺(1.5当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于100℃搅拌反应达2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的1-2％MeOH)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物(60％收率，粗制品)，其不经进一步的纯化而被用于下一步骤。MS(ESI)m/z638.2[M+H]+.
N-(5-氯代-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.根据一般程序A使N-(5-氯代-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺脱保护。将粗产物纯化，得到所需产物(20％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.92(s,1H),7.77(s,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),5.56(s,1H),5.24-4.21(t,J＝5.2Hz,2H),3.68-3.66(t,J＝4.2Hz,1H),3.32(s,3H),2.55(s,3H),1.86-1.72(m,4H),1.65-1.53(m,4H).MS(ESI)m/z508.2[M+H]+.
实施例24：1-(5-氯代-4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇.向4-硝基-1H-吡唑(1当量)的乙腈(1M)溶液中加入1,8-二氮杂二环十一碳-7烯(2当量)以及1,2-环氧-2-甲基丙烷(3.2当量)。于60℃搅拌反应混合物达20小时。减压去除溶剂以及将残余物溶解于乙酸乙酯中。将有机溶液用HCl(1N)、水以及盐水洗涤，于无水硫酸钠之上干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其不经进一步的纯化而直接被用于下一步骤(73％收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm8.26(s,1H),8.09(s,1H),4.13(s,2H),2.64(s,1H)1.24(s,6H).MS(ESI)m/z186.2[M+H]+.
1-(2-甲基-2-((三甲硅烷基)氧基)丙基)-4-硝基-1H-吡唑.在氮气气氛下于0℃向含于干燥的DMF(0.18M)的2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(1当量)的溶液中加入三甲硅烷基氯化物(1.26当量)以及咪唑(2.55当量)。搅拌所得的混合物室温下达4小时，然后用乙酸乙酯稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤，于硫酸钠上干燥并减压浓缩以提供作为黄色油的标题化合物(75.5％收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm(9.06(bs,1H),7.91(s,1H),4.13(s,3H),3.79(s,2H),1.70(s,9H),1.68(s,6H).MS(ESI)m/z258.1[M+H]+.
5-氯代-1-(2-甲基-2-((三甲硅烷基)氧基)丙基)-4-硝基-1H-吡唑.将1-(2-甲基-2-((三甲硅烷基)氧基)丙基)-4-硝基-1H-吡唑(1当量)的THF(0.41M)溶液冷却至-78℃，继之以加入锂双(三甲硅烷基)酰胺(2.6当量)。1小时之后，加入六氯乙烷(1.5当量)。于-78℃搅拌反应混合物达2小时，然后用饱和的氯化铵水溶液淬灭该混合物。将该混合物用乙酸乙酯萃取以及将有机层于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱法(含于石油醚的15％乙酸乙酯)纯化产物以提供作为无色油的标题化合物(80.1％收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm8.12(s,1H),4.06(s,2H),1.51(s,6H),0.01(s,9H).MS(ESI)m/z292.1[M+H]+.
1-(4-氨基-5-氯代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇.向5-氯代-1-(2-甲基-2-((三甲硅烷基)氧基)丙基)--4-硝基-1H-吡唑(1当量)的EtOH(0.13M)溶液中加入铁粉(5.2当量)以及氯化铵(14.3当量)。将混合物加热回流达24小时，然后通过celite过滤。将滤出液浓缩以及溶解于乙酸乙酯中。将有机溶液用含水碳酸氢钠以及盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过反相硅胶色谱法(含于水的5-95％乙腈)纯化产物以提供作为油的标题化合物(90％收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm7.27(s,1H),4.06(s,1H),3.99(s,2H),2.95(bs,2H),1.67(s,1H),1.77(s,6H).MS(ESI)m/z190.1[M+H]+.
1-(5-氯代-4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇.向含于1,4-二噁烷(0.08M)的1-(4-氨基-5-氯代-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1当量)、6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1.01当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.1当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及碳酸铯(3当量)。于100℃搅拌反应达2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温以及浓缩，得到标题化合物，其不经进一步的纯化而直接被用于下一步骤(97％收率)。MS(ESI)m/z652.2[M+H]+.
1-(5-氯代-4-{[4-环戊基氧-5-(2-甲基苯并噁唑-6-基)吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]氨基}吡唑基)-2-甲基丙-2-醇.向四-(正丁基)氟化铵的THF(1M，7.8当量)溶液中加入1-(5-氯代-4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1当量)。于90℃加热所得的混合物达16小时，然后通过加入碳酸钙(13.0当量)淬灭。过滤该混合物。浓缩滤出液，得到粗产物，其经纯化以提供标题化合物(15.6％收率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.71-7.69(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.15(s,1H),5.76(m,1H),4.21(s,2H),2.72(s,3H),2.03-1.70(m,8H),1.25(s,6H).MS(ESI)m/z522.3[M+H]+.
实施例25：4-((4-环丁氧基-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯并酰胺
3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基苯并酰胺.向含于干燥的DCM(0.13M)的1-甲基氮杂环丁烷-3-胺(1当量)的溶液中加入三乙基胺(1.8当量)。将含于干燥的DCM的3-甲氧基-4-硝基苄基氯化物(0.91当量)的溶液加入以及室温下搅拌反应达5分钟。然后将混合物浓缩并通过硅胶色谱法(含于DCM的5％MeOH)纯化以提供作为黄色固体的标题化合物(46.4％收率)。MS(ESI)m/z266.1[M+H]+.
4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.氢气气氛下在MeOH/THF的混合物中搅拌3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-4-硝基苯并酰胺(1当量)以及10％碳载钯的混合物。于50℃搅拌该混合物达2小时。过滤反应混合物并减压蒸发滤出液，得到作为白色固体的所需产物(99％收率)。MS(ESI)m/z236.1[M+H]+.
4-(2-氯代-4-环丁氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷和水(0.125M)的9：1混合物的2-氯代-4-环丁氧基-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并酰胺(1.1当量)以及三水磷酸钾(3.0当量)的脱气混合物中加入钯1,1-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化物(0.1当量)。于80℃搅拌反应混合物达4小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的1％MeOH)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物(65.7％收率)。MS(ESI)m/z487.2[M+H]+.
4-((4-环丁氧基-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.1M)的4-(2-氯代-4-环丁氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1.2当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于100℃搅拌反应达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的10％MeOH)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物(73％收率)。MS(ESI)m/z686.4[M+H]+.
4-((4-环丁氧基-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-环丁氧基-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1当量)脱保护。标准的后处理提供标题化合物(52.5％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.93(s,1H),8.64-8.60(m,2H),8.44-8.42(d,J＝4.4Hz,1H),7.87-7.82(m,4H),7.75(s,1H),7.58-7.48(m3H),5.42-5.39(m,1H),4.54-4.12(m,1H),3.98(s,3H),3.58-3.55(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.81-2.80(d,J＝4Hz,3H),2.50(s,2H),2.27(s,3H),2.19-2.14(m,2H),1.87-1.85(m,1H),1.77-1.73(m,1H).MS(ESI)m/z556.3[M+H]+.
实施例26：3-甲氧基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-(1-甲基环丁氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺
2-氯代-5-碘代-4-(1-甲基环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶.在氮气气氛下向含于干燥的THF(0.45M)的氢化钠(含于矿物油60％，2.0当量)的悬浮液中加入0℃含于干燥的THF(0.27M)的1-甲基环丁醇(1.2当量)的溶液。于30℃搅拌反应混合物达30分钟，然后加入含于干燥的THF(0.23M)的2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)的溶液以及于60℃加热所得的反应混合物达2小时。反应完全后，用饱和的氯化铵水溶液淬灭该反应混合物，真空下去除有机溶剂以及用乙酸乙酯萃取水层。将合并有机层用盐水洗涤，于无水硫酸钠之上干燥并过滤。减压蒸发滤出液。通过硅胶色谱法(含于石油醚的2％乙酸乙酯)纯化产物以提供作为黄色油的标题化合物(77％收率)。MS(ESI)m/z494.2[M+H]+.
6-(2-氯代-4-(1-甲基环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.向含于1,4-二噁烷和水的9：1混合物(0.45M)的2-氯代-5-碘代-4-(1-甲基环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并[d]噁唑(1.1当量)以及三水磷酸钾(3.0当量)的脱气混合物中加入钯1,1-双(二苯基膦基)-二茂铁二氯化物(0.1当量)。于70℃搅拌反应混合物达2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的0-25％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为黄色固体的标题化合物(49％收率)。MS(ESI)m/z499.2[M+H]+.
3-甲氧基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-(1-甲基环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.22M)的6-(2-氯代-4-(1-甲基环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1.1当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于100℃搅拌反应达2小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-2％DCM)纯化残余物以提供作为黄色固体的标题化合物(99％收率)，其不经进一步的纯化被使用。MS(ESI)m/z685.2[M+H]+.
3-甲氧基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-(1-甲基环丁氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.向密封管中含于THF(0.1M)的3-甲氧基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-(1-甲基环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1当量)的混合物中加入四丁基氟化铵的THF(1M，10当量)溶液。于90℃加热所得的混合物达16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。纯化残余物以提供标题化合物(超过两步骤17％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.82(s,1H),8.97(d,J＝6.4Hz,1H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(d,J＝0.8Hz,1H),7.68–7.54(m,5H),7.38(d,J＝2.4Hz,1H),5.06-5.00(m,1H),4.79(t,J＝7.0Hz,2H),4.62(t,J＝6.4Hz,2H),3.98(s,3H),2.62(s,3H),2.49–2.43(m,2H),2.32-2.27(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.75(s,3H).MS(ESI)m/z555.3[M+H]+.
实施例27：(R)-(4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮
N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯并酰胺.室温下向含于1,4-二噁烷(0.062M)的2-氨基-丙烷-1,3-二醇(1当量)的混合物中逐滴加入DIEA(2当量)以及含于1,4-二噁烷(1.86M)的3-甲氧基-4-硝基苄基氯化物(1当量)的溶液。室温下搅拌所得的混合物达15分钟。将该溶液浓缩以及将粗物质在水：DCM的5：1混合物(0.5M)中研磨，过滤并干燥以提供作为固体的标题化合物(85％收率)，其不经进一步的纯化而被用于下一步骤。MS(ESI)m/z271.1[M+H]+.
甲磺酸1-(3-甲氧基-4-硝基苄基)-氮丙啶-2-基甲基酯.于0℃向N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-3-甲氧基-4-硝基苯并酰胺(1当量)的THF(0.16M)搅动溶液中逐滴加入DIEA(3当量)以及甲磺酰氯(2.5当量)。室温下搅拌该混合物达30分钟。加入水以及用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层于无水硫酸钠之上干燥，过滤并浓缩以提供甲磺酸3-甲磺酰基氧-2-(3-甲氧基-4-硝基-苄基氨基)-丙基，其不经进一步的纯化被使用以及溶解于THF(0.23M)。于0℃向所得的溶液中加入氢化钠(2当量)。于50℃搅拌所得的混合物达2小时。将该混合物用饱和氯化铵淬灭以及浓缩。在二乙基醚(0.32M)中研磨残余物以提供标题化合物(77％收率)。MS(ESI)m/z331.0[M+H]+.
(R)-(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-甲酮以及(S)-(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-甲酮.向甲磺酸1-(3-甲氧基-4-硝基苄基)-氮丙啶-2-基甲基酯(1当量)的DMSO(0.13M)溶液中加入乙酸钾(15.8当量)。于100℃搅拌混合物达16小时。反应完全后，加入MeOH(0.052M)以及氢氧化钠(2.1当量)。然后室温下搅拌该混合物另一小时。将所得的溶液浓缩并将残余物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层于无水硫酸钠之上干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的2-5％MeOH)纯化标题化合物以提供作为黄色固体的所需产物(83％收率)。MS(ESI)m/z252.1[M+H]+.
手性HPLC分离之后，得到(R)-(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-甲酮(37％收率)以及(S)-(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-甲酮(37％收率)。(使用立体选择性地制备的中间体通过再合成来确定立体化学)
(R)-(4-氨基-3-甲氧基苯基)(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮.向(R)-(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)(3-甲氧基-4-硝基苯基)甲酮(1当量)的MeOH(0.12M)溶液中加入10％木炭载钯(67重量％)。于50℃氢气气氛下(50psi)搅拌反应混合物过夜，然后通过celite过滤。浓缩滤出液并通过硅胶色谱法(含于MeOH的0-10％DCM)纯化残余物以提供作为白色固体的所需产物(92％收率)。MS(ESI)m/z223.2[M+H]+.
(R)-(4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮.向含于1,4-二噁烷(0.15M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、(R)-(4-氨基-3-甲氧基苯基)(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮(1.2当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.3当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于100℃搅拌反应达1小时。反应完全后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的2％MeOH)纯化残余物以提供作为白色粉末的所需产物(80％收率)。MS(ESI)m/z685.2[M+H]+.
(R)-(4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮.根据一般程序A使(R)-(4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)(2-(羟基甲基)氮丙啶-1-基)甲酮(1当量)脱保护。将粗产物纯化以提供标题化合物(45％收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm9.09(s,1H),8.68(dd,J＝15.5,8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.72(s,1H),7.64–7.50(m,3H),7.39(s,1H),6.99(d,J＝1.9Hz,1H),5.75–5.59(m,1H),4.59–4.28(m,3H),4.11–4.02(m,1H),3.98–3.87(s,3H),3.69(dd,J＝11.4,2.9Hz,1H),2.66(s,3H),2.06–1.82(m,4H),1.80–1.52(m,4H).MS(ESI)m/z555.3[M+H]+.
实施例28：(R)-(4-(4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮
(R)-2-(3-甲氧基-4-硝基苯并酰胺基)丙基甲磺酸酯.向含于干燥的THF(0.2M)的(R)-N-(1-羟基丙-2-基)-3-甲氧基-4-硝基苯并酰胺(1当量)的溶液中加入三甲基胺(1.5当量)继之以加入甲磺酰氯(1.5当量)。于室温下搅拌反应过夜。将反应混合物用水(0.6M)以及盐水(0.6M)连续地洗涤。用乙酸乙酯(0.23M)萃取含水层。将合并的有机相在硫酸镁之上干燥并过滤。浓缩滤出液。通过硅胶色谱法(含于石油醚的20％乙酸乙酯)纯化粗物质以提供所需化合物(62％收率)。MS(ESI)m/z253.1[M+H]+.
(R)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮.向(R)-2-(3-甲氧基-4-硝基苯并酰胺基)丙基甲磺酸酯(1当量)的THF(0.14M)溶液中加入氢化钠(4当量，含于矿物油60％)。于60℃搅拌混合物达5小时。将反应用含水氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(0.16M)稀释，然后用水(0.27M)以及盐水(0.27M)洗涤。用乙酸乙酯(0.16M)萃取水层。将合并的有机相在硫酸镁之上干燥并过滤。浓缩滤出液。通过硅胶色谱法(含于石油醚的15％乙酸乙酯)纯化粗制化合物以提供所需化合物(71％收率)。MS(ESI)m/z235.1[M+H]+.
(R)-(4-氨基-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮.向(R)-(3-甲氧基-4-硝基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮(1当量)的MeOH(0.22M)溶液中加入10％碳载钯(18重量％)。氢气下室温下搅拌反应达1小时。将混合物通过celite垫板过滤并浓缩，得到作为白色固体的所需产物(94％收率)。MS(ESI)m/z207.1[M+H]+.
(R)-(4-(4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮.向含于1,4-二噁烷(0.05M)的2-氯代-4-环戊基氧-5-(2-甲基-苯并噁唑-6-基)-7-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、(R)-(4-氨基-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮(1.2当量)以及碳酸铯(2当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.2当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.4当量)。于110℃回流反应混合物达1小时。将反应混合物过滤，浓缩减压以及通过预备的薄层色谱法(含于DCM的5％MeOH)将粗产物纯化以提供所需产物(75％收率)。MS(ESI)m/z669.1[M+H]+.
(R)-(4-(4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮.根据一般程序A使(R)-(4-(4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)(2-甲基氮丙啶-1-基)甲酮(1当量)脱保护。将粗产物纯化以提供标题化合物(33％收率)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),7.05(s,1H),5.55(br.s,1H),4.47(d,J＝8.4Hz,1H),4.36-4.18(m,1H),3.93(m,1H),3.89(s,3H),3.25(s,3H),2.55(s,3H),1.89(m,2H),1.84-1.74(m,2H),1.62(m,4H),1.26(d,J＝6.4Hz,3H).MS(ESI)m/z539.3[M+H]+.
实施例29：N-(5-氯代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑.于0℃向四氢-2H-吡喃-4-醇(1当量)、4-硝基-1H-吡唑(1当量)以及三苯基膦(1.2当量)的THF(1.0M)的搅拌溶液中加入含于THF(2.0M)的偶氮二甲酸二异丙酯(1.5当量)。室温下搅拌混合物过夜。通过硅胶色谱法(含于DCM的2.5％MeOH)纯化粗产物以提供作为白色固体的所需产物(23％收率)。MS(ESI)m/z198.1[M+H]+.
5-氯代-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑.于-78℃向4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(1当量)的THF(0.5M)溶液中逐滴加入锂双(三甲硅烷基)酰胺(14当量)的THF1.0M溶液。于-78℃搅拌反应达30分钟，然后加入含于THF(1.15M)的六氯乙烷(1.5当量)。于-78℃搅拌反应达2.5小时，然后升温至室温。将反应用盐水(0.23M)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，于硫酸钠之上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的10-20％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供作为白色固体的所需产物(81％收率)。MS(ESI)m/z232.1[M+H]+.
5-氯代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺.向含于水(0.35M)的5-氯代-4-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑(1当量)以及铁锈(3当量)的悬浮液中加入乙酸(3.54M)。将混合物加热到90℃达1.5小时，然后冷却至室温。将反应通过加入固体碳酸氢钠淬灭以及通过连续搅拌乙酸乙酯(0.06M)处理。过滤混合物并用乙酸乙酯冲洗滤饼。将合并的滤出液于硫酸钠上干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的1.5％MeOH)纯化粗产物以提供作为棕色油的所需产物(52％收率)。MS(ESI)m/z202.1[M+H]+.
N-(5-氯代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.向含于1,4-二噁烷(0.05M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、5-氯代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺(1.2当量)以及碳酸铯(2当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基-膦基-[1,1']联二萘基(0.3当量)。于100℃搅拌反应达2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的1-2％MeOH)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物，其不经进一步的纯化而被用于下一步骤。MS(ESI)m/z664.2[M+H]+.
N-(5-氯代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.根据一般程序A使N-(5-氯代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-a分钟(1当量)脱保护。纯化产物，得到所需产物(超过两步骤21％)。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.46-5.44(m,1H),4.42-4.36(m,1H),3.90-3.86(m,2H),3.42-3.37(t,J＝11.2Hz,2H),2.44(s,3H),2.05-1.95(m,2H),1.75-1.62(m,6H),1.54-1.42(m,4H).MS(ESI)m/z534.3[M+H]+.
实施例30：N-(5-氯代-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
5-氯代-1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑.于-78℃向1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑(1当量)的THF(0.65M)溶液中逐滴加入锂双(三甲硅烷基)酰胺(2.6当量)的THF1.0M溶液。于-78℃搅拌反应达30分钟，然后加入含于THF(1.63M)的六氯乙烷(1.5当量)。于-78℃搅拌反应达2.5小时，然后升温至室温。将反应用盐水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的10-20％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供作为白色固体的所需产物(84％收率)。MS(ESI)m/z190.1[M+H]+.
5-氯代-1-异丙基-1H-吡唑-4-胺.向含于EtOH(0.26M)的5-氯代-1-异丙基-4-硝基-1H-吡唑(1当量)以及铁锈(3当量)的悬浮液中加入氯化铵(3当量)。将混合物加热到80℃达20小时，然后冷却至室温。将反应用固体碳酸氢钠淬灭以及通过连续搅拌用乙酸乙酯(0.09M)处理。过滤混合物并用乙酸乙酯冲洗滤饼。将合并的滤出液于硫酸钠上干燥并减压浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的1.5％MeOH)纯化粗产物以提供作为棕色油的所需产物(76％收率)。MS(ESI)m/z160.1[M+H]+.
N-(5-氯代-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.向含于1,4-二噁烷(0.06M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、5-氯代-1-异丙基-1H-吡唑-4-胺(1.3当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.3当量)。于100℃搅拌反应达2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的1-2％MeOH)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物，其不经进一步的纯化而被用于下一步骤。MS(ESI)m/z622.2[M+H]+.
N-(5-氯代-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.根据一般程序A使N-(5-氯代-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1当量)脱保护。产物纯化，得到所需产物(超过两步骤22％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm8.23(s,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.68-7.46(m,2H),7.24(s,1H),5.70-5.45(m,1H),4.74-4.52(m,1H),2.61(s,3H),1.98-1.81(m,2H),1.77-1.58(m,6H),1.40(d,J＝6.60Hz,6H).MS(ESI)m/z492.2[M+H]+.
实施例31：N-(5-氯代-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
5-氯代-1-乙基-4-硝基-1H-吡唑.于0℃向氮气气氛下的含于DMF(0.64M)的氢化钠(1当量，含于矿物油60％)的悬浮液中加入含于DMF(3.2M)的4-硝基-1H-吡唑(0.83当量)的溶液。室温下搅拌反应混合物达30分钟，然后加入碘乙烷(1当量)的DMF(3.2M)溶液。室温下搅拌该混合物达2小时。加入饱和的氯化铵水溶液(0.32M)以及减压去除溶剂，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱法(含于石油醚的25％乙酸乙酯)被纯化，得到作为白色固体的所需产物(82.2％收率)。MS(ESI)m/z142.0[M+H]+.
1-乙基-4-硝基-1H-吡唑.于-78℃向5-氯代-1-乙基-4-硝基-1H吡唑(1当量)的THF(0.6M)溶液中逐滴加入锂双(三甲硅烷基)酰胺(2.6当量)的1.0M溶液。于-78℃搅拌反应混合物达30分钟，然后加入含于THF(1.2M)的六氯乙烷(1.5当量)。于-78℃搅拌该混合物达2.5小时然后升温至室温。将反应用盐水(1.8M)稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，于硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的10-15％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供作为白色固体的所需产物(88.2％收率)。MS(ESI)m/z176.0[M+H]+.
5-氯代-1-乙基-1H-吡唑-4-胺.向含于EtOH(0.285M)的1-乙基-4-硝基-1H吡唑(1当量)以及铁锈(5当量)的悬浮液中加入氯化铵(10当量)。将混合物加热到80℃达20小时，然后冷却至室温。减压去除溶剂，得到粗物质，其通过硅胶色谱法(含于DCM的1.5％MeOH)纯化以提供作为黄色油的所需产物(30％收率)。MS(ESI)m/z146.0[M+H]+.
N-(5-氯代-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.向含于1,4-二噁烷(0.2M)、5-氯代-1-乙基-1H-吡唑-4-胺(1当量)以及碳酸铯(3当量)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.1当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.3当量)。于100℃搅拌反应达2小时。完成后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于石油醚的15％乙酸乙酯)纯化残余物以提供作为黄色固体的所需产物(65.2％收率)。MS(ESI)m/z608.2[M+H]+.
N-(5-氯代-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺.将N-(5-氯代-1-乙基-1H-吡唑-4yl)-4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1当量)溶解于含于THF(6.3当量)的1M四丁基氟化铵。于80℃搅拌混合物达12小时。冷却至室温之后，用THF(0.063M)稀释反应以及加入碳酸铯(5当量)。将固体过滤并将滤出液于硫酸钠之上干燥以及浓缩。将粗产物纯化，得到所需化合物(19.7％收率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm8.81(br.s,1H),8.13(s,1H),7.81(s,1H),7.62-7.56(m,2H),6.91(s,1H),6.30(s,1H),5.68-5.65(m,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.95-1.87(m,4H),1.74-1.68(m,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)m/z478.2[M+H]+.
实施例32：4-((4-(3-氰基环丁氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺
3-((2-氯代-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)环丁烷腈.用搅拌棒将2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、3-羟基环丁烷腈(1.1当量)、2-甲基丙-2-醇钠(1.2当量)以及1,4-二噁烷(0.14M)合并在可密封的容器中。将所得的混合物置于氮气气氛下，密封，用力搅拌以及于70℃加热达16小时。冷却至室温之后，用硅胶色谱法(含于己烷的0到50％乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到标题化合物(77％收率)。MS(ESI)m/z505.0[M+H]+.
4-(2-氯代-4-(3-氰基环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.将3-((2-氯代-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)环丁烷腈(1当量)、N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼烷-2-基)苯并酰胺(1.15当量)、碳酸钠(3当量)以及[1,1’-双二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷(0.1当量)的复合物悬浮于1,4-二噁烷/水中，以及用氮冲洗，于85℃搅拌达2小时。用硅胶色谱法(含于己烷的0到100％乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到标题化合物(50％收率)。MS(ESI)m/z512.3[M+H]+.
4-((4-(3-氰基环丁氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.将含于1,4-二噁烷(0.2M)的4-(2-氯代-4-(3-氰基环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1.2当量)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(0.2当量)、碳酸铯(5当量)以及乙酸钯(0.1当量)的混合物用氮冲洗并密封。将反应混合物加热到110℃达2小时。过滤反应并减压去除溶剂。用硅胶色谱法(含于己烷的0到100％乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到标题化合物(55％收率)。MS(ESI)m/z698.4[M+H]+.
4-((4-(3-氰基环丁氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-(3-氰基环丁氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺脱保护。减压去除溶剂并纯化残余物，得到所需产物(78％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.44-2.46(m,1H)2.81(br.s.,3H)2.97(br.s.,2H)3.23(d,J＝8.78Hz,1H)3.46(br.s.,1H)3.60(br.s.,1H)3.95(br.s.,3H)4.26(d,J＝6.59Hz,2H)4.44(br.s.,1H)4.84(br.s.,1H)5.32(d,J＝7.14Hz,1H)7.42-7.58(m,3H)7.75-7.92(m,5H)8.42(br.s.,1H)8.59(d,J＝8.23Hz,1H)11.99(br.s.,1H).MS(ESI)m/z567.9[M+H]+.
实施例33：4-((4-(环戊基氧基)-5-(4-氟代-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺
4-溴代-2-氟代-6-甲氧基苯胺氢溴.将2-氟代-6-甲氧基苯胺(1当量)的乙酸(0.7M)溶液冷却到5℃。缓慢加入含于乙酸(0.7M)的溴(0.9当量)混合物。于5℃搅拌反应混合物达2小时。将所得的固体过滤，用醚洗涤以及干燥，得到标题化合物(90％收率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm3.84(s,3H)6.79(br.s.,2H)6.97(s,1H)7.06(d,J＝10.09Hz,1H).MS(ESI)m/z219.9[M+H]+.
2-氨基-5-溴代-3-氟代苯酚.于0℃向含于DCM(0.3M)的4-溴代-2-氟代-6-甲氧基苯胺氢溴(1当量)的悬浮液中加入含于DCM的三溴化硼(2当量)。室温下搅拌反应混合物达2小时。淬灭之后，将反应混合物用DCM稀释，然后通过硅胶色谱法(含于己烷的0到100％乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(92％收率)。MS(ESI)m/z205.9[M+H]+.
6-溴代-4-氟代-2-甲基苯并[d]噁唑.将含于EtOH(1.3M)的2-氨基-5-溴代-3-氟代苯酚(1当量)、镱(iii)三氟代甲磺酸酯(0.01当量)以及原乙酸三甲酯(1.2当量)的混合物加热到90℃达2小时。将反应混合物通过celite过滤以及用EtOH洗涤。真空浓缩残余的滤出液，然后加入饱和的含水碳酸氢钠并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层于硫酸钠之上干燥，过滤并真空浓缩。用硅胶色谱法(含于己烷的0到60％乙酸乙酯)纯化残余物以提供标题化合物(73％收率)。MS(ESI)m/z232.2[M+H]+.
6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟代-2-甲基苯并[d]噁唑.(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)硼酸(1当量)、6-溴代-4-氟代-2-甲基苯并[d]噁唑(1.1当量)、碳酸钠(3当量)以及[1,1’-双二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷(0.1当量)的复合物悬浮于1,4-二噁烷/水中，用氮冲洗以及于90℃搅拌达2小时。通过硅胶色谱法(含于己烷的0到60％乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到标题化合物(72％收率)。MS(ESI)m/z517.3[M+H]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(4-氟代-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.将含于1,4-二噁烷(0.2M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-4-氟代-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺(1.2当量)、brettphos(0.15当量)、碳酸铯(3当量)以及二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-bi苯基]-2-基)膦(0.15当量)的混合物用氮冲洗并密封。将反应混合物加热到110℃达2小时。过滤反应并减压去除溶剂。用硅胶色谱法(含于己烷的0到100％乙酸乙酯)纯化反应混合物，得到标题化合物(63％收率)。MS(ESI)m/z661.5[M+H]+.
4-((4-(环戊基氧基)-5-(4-氟代-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使4-((4-(环戊基氧基)-5-(4-氟代-2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-甲基苯并酰胺脱保护。减压去除溶剂并纯化残余物，得到所需产物(65％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.62-1.77(m,4H)1.86(br.s.,2H)1.96-2.04(m,2H)2.64(s,3H)2.80(d,J＝4.10Hz,3H)3.96(s,3H)5.70(br.s.,1H)7.48-7.54(m,3H)7.59(d,J＝11.66Hz,1H)7.74(s,1H)7.84(s,1H)8.31(d,J＝4.41Hz,1H)8.62(d,J＝8.83Hz,1H)11.93(br.s.,1H)；MS(ESI)m/z531.3[M+H]+.
实施例34：N-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯并酰胺
4-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.将2,4-二氯-5-碘代-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1当量)、(4-(甲基氨甲酰基)苯基)硼酸(1.2当量)、碳酸钠(3当量)以及[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷(0.1当量)的复合物合并于1,4-二噁烷和水(0.27M)的5：1混合物中。将混合物加热到90℃达3小时。在硅胶上(含于己烷的0-100％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到作为橙色固体的标题化合物(68％收率)。MS(ESI)m/z451.2[M]+.
4-(2-氯代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.将含于1,4-二噁烷(0.22M)的4-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、四氢-2H-吡喃-4-醇(1.1当量)以及叔丁醇钠(1.2当量)的溶液合并在可密封的烧瓶中。将反应混合物放入氮气气氛下，将该可密封的烧瓶密封以及于70℃搅拌混合物达16小时。将混合物冷却至室温并浓缩以提供油，其被悬浮于DCM中并用快速色谱法(含于己烷的0-50％乙酸乙酯)纯化以提供作为清油的所需产物(89％收率)。MS(ESI)m/z517.5[M+1]+.
N-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯并酰胺.用N2使含于1,4-二噁烷(0.1M)的4-(2-氯代-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、1-甲基-1H-吡唑-5-胺(1当量)以及碳酸铯(3当量)的混合物脱气达10分钟。然后将(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)加入到这种混合物中。于140℃搅拌该混合物达1.5小时。冷却至室温之后，用快速色谱法(含于己烷的0-100％乙酸乙酯，然后含于DCM的0-20％MeOH)纯化反应混合物，得到作为米色固体的标题化合物(39.4％收率)。MS(ESI)m/z578.5[M+1]+.
N-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯并酰胺.根据一般程序A使N-甲基-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯并酰胺脱保护。将粗产物纯化以提供标题化合物(88％收率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.78(br.s.,1H)8.92(d,1H)8.41(d,1H)7.85(d,2H)7.80(d,2H)7.34(d,J＝1.89Hz,2H)6.23(s,1H)5.30-5.56(m,1H)3.74-3.89(m,2H)3.69(d,3H)3.43-3.58(m,2H)2.81(s,3H)2.02-2.13(m,2H)1.70(br.s.,2H).MS(ESI)m/z448.3[M+1]+.
实施例35：4-((4-(3,3-二氟代环丁氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺
4-(2-氯代-4-(3,3-二氟代环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.将含于1,4-二噁烷(0.22M)的4-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、3,3-二氟代环丁-1-醇(1.1当量)以及叔丁醇钠(1.2当量)的溶液合并在可密封的烧瓶中。将反应混合物放入氮气气氛下，将该可密封的烧瓶密封以及于70℃搅拌该混合物达16小时。将该混合物冷却至室温并浓缩以提供油，其被悬浮于DCM中并用硅胶色谱法(含于己烷的0-50％乙酸乙酯)纯化以提供作为清油的标题产物(64.1％收率)。MS(ESI)m/z523.4[M+1]+.
4-((4-(3,3-二氟代环丁氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.用N2使含于1,4-二噁烷(0.1M)的4-(2-氯代-4-(3,3-二氟代环丁氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、4-氨基-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1当量)以及碳酸铯(3当量)的混合物脱气达10分钟。然后将(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.2当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)加入到这种混合物中。于140℃搅拌该混合物达1.5小时。冷却至室温之后，用硅胶色谱法(含于己烷的0-100％乙酸乙酯，然后含于DCM的0-20％MeOH)纯化反应混合物以提供标题化合物(78.3％收率)。MS(ESI)m/z709.4[M+1]+.
4-((4-(3,3-二氟代环丁氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺.将四丁基氟化铵(5当量)加入到含于THF(20mL)的4-((4-(3,3-二氟代环丁氧基)-5-(4-(甲基氨甲酰基)苯基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯并酰胺(1当量)的搅拌溶液中。将所得的混合物加盖以及于50℃搅拌达16小时。将粗产物纯化以提供标题化合物(53.9％收率)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.99(s,1H)8.97(d,J＝6.62Hz,1H)8.57(d,1H)8.41(d,J＝4.41Hz,1H)7.87(d,J＝10.09Hz,2H)7.81(d,2H)7.60(d,1H)7.57-7.62(m,1H)7.50(d,J＝2.21Hz,1H)5.31-5.43(m,1H)4.99-5.09(m,1H)4.81(t,J＝6.94Hz,2H)4.63(t,J＝6.31Hz,2H)3.99(s,3H)3.25(br.s.,2H)2.73-2.90(m,5H).MS(ESI)m/z579.0[M+1]+.
实施例36：4-(4-环丁氧基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺
4-(4-环丁氧基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.15M)的4-(2-氯代-4-环丁氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(1当量)以及叔丁醇钠(2当量)的脱气混合物中加入氯代[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-i-丙基-1,1'-联二苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)(0.06当量)以及二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联二苯]-2-基)膦(0.06当量)。于100℃搅拌反应达16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的0-5％MeOH)纯化残余物以提供标题化合物(37％收率)。MS(ESI)m/z562.3[M+1]+.
4-(4-环丁氧基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使4-(4-环丁氧基-2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺脱保护。浓缩所得的混合物并纯化残余物以提供标题化合物(77％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.56(br.s.,1H),8.39(d,J＝4.73Hz,1H),8.12(s,1H),7.81(q,J＝8.51Hz,5H),7.28(s,1H),3.74(s,3H),2.80(d,J＝4.41Hz,3H),2.42(br.s.,2H),2.06-2.15(m,5H),1.82(q,J＝10.09Hz,1H),1.61-1.71(m,1H).MS(ESI)m/z432.5[M+1]+.
实施例37：4-(2-((5-氯代-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-环丁氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺
4-(2-((5-氯代-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-环丁氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.09M)的4-(2-氯代-4-环丁氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺(1当量)、5-氯代-1-甲基-1H-吡唑-4-胺氢氯化物(1当量)以及碳酸铯(5当量)的脱气混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.1当量)以及(二环己基(2',4',6'-三异丙基-[1,1'-联二苯]-2-基)膦)(0.2当量)。于100℃搅拌反应达16小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的0-5％MeOH)纯化残余物以提供标题化合物(23％收率)。MS(ESI)m/z582.4[M]+.
4-(2-((5-氯代-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-环丁氧基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使4-(2-((5-氯代-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-4-环丁氧基-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-甲基苯并酰胺脱保护。浓缩所得的混合物并纯化残余物以提供标题化合物(88％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.65(s,1H),8.39(d,J＝4.94Hz,1H),8.25(s,1H),7.81-7.85(m,2H),7.77-7.80(m,2H),7.72(s,1H),7.30(d,J＝2.74Hz,1H),5.25-5.31(m,1H),3.80(s,3H),2.80(d,J＝4.39Hz,3H),2.42(br.s.,1H),2.05-2.14(m,2H),1.81(d,J＝10.43Hz,1H),1.60-1.68(m,1H)；MS(ESI)m/z452.2[M+1]+.
实施例38：3-氯代-4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺
3-氯代-4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.1M)的6-(2-氯代-4-(环戊基氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)、4-氨基-3-氯代-N-甲基苯并酰胺(1当量)以及碳酸铯(3当量)的脱气混合物中加入乙酸钯(0.2当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']联二萘基(0.2当量)。于100℃搅拌反应达4小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的0-5％MeOH)纯化残余物以提供标题化合物(65％收率)。MS(ESI)m/z648.2[M+1]+.
3-氯代-4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺.根据一般程序A使3-氯代-4-((4-(环戊基氧基)-5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯并酰胺脱保护。将溶液浓缩并将粗物质纯化，得到标题化合物(64％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.87(s,1H),8.43-8.50(m,2H),8.15(s,1H),7.97(d,J＝1.95Hz,1H),7.94(d,J＝1.17Hz,1H),7.83(dd,J＝8.59,1.95Hz,1H),7.64-7.67(m,1H),7.58-7.62(m,1H),7.41(d,J＝2.34Hz,1H),5.66(tt,J＝5.52,2.69Hz,1H),2.79(d,J＝4.30Hz,3H),2.62(s,3H),1.90-2.00(m,2H),1.77-1.86(m,2H),1.58-1.74(m,4H).MS(ESI)m/z517.6[M+1]+.
实施例39A：(S)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺
实施例39B：(R)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺
6-(2-氯代-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑.于0℃向氮气气氛下含于THF(0.3M)的氢化钠(1.2当量，60％通过重量含于矿物油)的悬浮液中加入含于THF(0.6M)的四氢呋喃-3-醇(1.5当量)。于0℃搅拌所得的反应混合物达20分钟。加入含于THF(0.6M)的6-(2,4-二氯-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)的溶液以及室温下搅拌所得的反应混合物达3小时。用饱和的氯化铵水溶液(0.6M)淬灭该反应混合物以及减压去除有机溶剂。将所得的残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠之上干燥并过滤。减压蒸发滤出液以及通过硅胶色谱法(含于石油醚的15％乙酸乙酯)纯化粗产物以提供标题化合物(83％收率)。MS(ESI)m/z501.1[M+H]+.
N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.向含于1,4-二噁烷(0.24M)的6-(2-氯代-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-甲基苯并[d]噁唑(1当量)的悬浮液中加入4-氨基-N,N,3-三甲基苯并酰胺(1当量)、碳酸铯(3当量)、乙酸钯(0.3当量)以及2,2'-双-二苯基膦基-[1,1']二萘(0.6当量)。于110℃回流所得的反应混合物达3小时。过滤反应混合物并减压浓缩。通过硅胶色谱法(含于DCM的5％MeOH)纯化粗产物以提供标题化合物(72％收率)。MS(ESI)m/z643.1[M+H]+.
(R)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺以及(S)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.根据一般程序A使N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7-((2-(三甲硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺的溶液脱保护。将混合物浓缩至干燥并纯化残余物以提供外消旋产物(90％收率)，其通过标准的手性分离方法分离以提供标题化合物。基于本文中所描述的类似化合物的分析表征来确定立体化学。
(S)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d1)δppm8.99(s,1H),8.30-8.23(m,1H),7.79(s,1H),7.60-7.54(m,1H),7.33-7.32(m,2H),6.93-6.92(m,1H),6.73(s,1H),5.76-5.73(m,1H),4.12-4.10(m,1H),4.00-3.97(m,1H),3.94-3.90(m,2H),3.06(m,6H),2.67(s,3H),2.37(s,3H),2.25-2.14(m,2H),1.88-1.83(m,2H).MS(ESI)m/z513.2[M+H]+.手性HPLC条件:柱:CHIRALCELOJ-H,5μm,0.46cmI.D.x15cmL；注入:2μL；流动相:MeOH:乙腈:二乙基胺＝80:20:0.1；流速:1.0mL/min；254nm；T＝30℃.保留时间:3.03min.e.e＝99.9％.
(R)-N,N,3-三甲基-4-((5-(2-甲基苯并[d]噁唑-6-基)-4-((四氢呋喃-3-基)氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯并酰胺.1HNMR(400MHz,氯仿-d1)δppm8.90(s,1H),8.30-8.28(m,1H),7.79(s,1H),7.62-7.54(m,2H),7.33-7.32(m,2H),6.94(s,1H),6.73(s,1H),5.76-5.73(m,1H),4.12-4.08(m,1H),4.00-3.99(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.07(m,6H),2.66(s,3H),2.37(s,3H),2.23-2.16(m,2H).MS(ESI)m/z513.2[M+H]+.手性HPLC条件:柱:CHIRALCELOJ-H,5μm,0.46cmI.D.x15cmL；注入:2μL；流动相:MeOH:乙腈:二乙基胺＝80:20:0.1；流速:1.0mL/min；254nm；T＝30℃.保留时间:4.64min；e.e＝100％.
检定法
细胞检定法
细胞滴度Glo增殖检定法.三阴性乳腺癌细胞系CAL51购自DSMZ。乳腺癌细胞系MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT-474、MDA-MB-361和ZR-75-30细胞购自AmericanTissueCultureCollection。将所有的细胞系维持在生长培养基中，该培养基由90％的高葡萄糖Dulbecco氏改良Eagle培养基或RPMI1640(Invitrogen)、10％胎牛血清(Hyclone)和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen)组成。于37℃将所有细胞培养在95％空气和5％CO2中。在100μL生长培养基中于96孔板中以每孔3000(CAL51、MDA-MB-231和MDA-MB-468)或10,000(BT-474、MDA-MB-361和ZR-75-30)个细胞的密度将细胞制成板。过夜培养后，将化合物原液(30mM)在DMSO中连续稀释，进一步稀释于生长培养基中，并作为11μL体积的10x浓缩液加入到各孔中，混合并允许用细胞进行孵育。将所有孔中的化合物载体(DMSO)保持在0.2％的最终浓度。72小时后，将100μL细胞滴度Glo溶液(Promega)加入到96孔板的每个孔中。将该板放置在振荡器上2分钟。10分钟孵育后，用Envision微孔板酶标仪(PerkinElmer)检测发光信号。将IC50值计算为化合物的浓度，在此浓度下，发光信号的水平被降低至信号窗口的50％。表1示出了吡咯并嘧啶化合物对CAL51细胞增殖的作用。表1的某些化合物会影响MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT-474、MDA-MB-361和/或ZR-75-30细胞的增殖，其IC50值的范围为从0.01-10μM。
NucView488胱天蛋白酶3凋亡检定法三阴性乳腺癌细胞系CAL51购自DSMZ。乳腺癌细胞系MDA-MB-231、MDA-MB-468、BT-474、MDA-MB-361和ZR-75-30细胞购自AmericanTissueCultureCollection。将所有的细胞系保持在生长培养基中，该培养基由90％高葡萄糖Dulbecco氏改良Eagle培养基或RPMI1640(Invitrogen)、10％胎牛血清(Hyclone)和2mML-谷氨酰胺(Invitrogen)组成。于37℃将所有细胞培养在在95％空气和5％CO2中。在100μL生长培养基中于96孔平底平板(PerkinElmerViewPlate)中以每孔3000(CAL51、MDA-MB-231和MDA-MB-468)或10,000(BT-474、MDA-MB-361和ZR-75-30)个细胞的密度将所有细胞制成板。过夜培养后，将化合物原液(30mM)在DMSO中连续稀释，进一步稀释于生长培养基中，并作为11μL体积的10x浓缩液加入到各孔中，混合并允许用细胞进行孵育。将所有孔中的化合物载体(DMSO)保持在0.2％的最终浓度。化合物加入后两小时，用PBS(Invitrogen)稀释1:50NucView488底物(Biotium)并将10μL稀释的底物加入到每个孔中。将板放置在IncuCyte-FLR仪(EssenBiosciences)中每2小时进行荧光读数，化合物处理后2小时开始并且长达72小时。将细胞凋亡的倍数计算为各化合物处理的孔和DMSO处理的孔之间的荧光信号比率。例如，表1的某些化合物中诱导CAL51细胞系中2-10倍的细胞凋亡。
动物模型
乳腺癌异种移植模型.为了异种移植模型的研究，将人乳腺癌细胞系注射到SCID(重症联合免疫缺陷)小鼠体内。对乳腺癌细胞系进行体外培养繁殖。通过将精确确定数目的细胞注射到小鼠体内而生成荷瘤动物。动物接种后，允许肿瘤生长到一定大小，然后随机分组。将负荷范围介于100和400mm3之间的异种移植肿瘤的小鼠汇集在一起并随机分成不同的治疗组。对主要的肿瘤移植物进行体内繁殖。将来自供体小鼠的肿瘤片段移植入少量小鼠体内用于保持；或更大量的小鼠体内用于研究。典型的疗效研究设计涉及向荷瘤小鼠施用不同剂量水平的一种或多种化合物。此外，同样施用和保持参考化学治疗剂(阳性对照)和阴性对照。给药途径可以包括皮下(SC)、腹膜内(IP)、静脉内(IV)、肌肉内(IM)和经口(PO)给药。研究的过程中进行肿瘤和体重测量并记录发病率和死亡率。也可以执行尸体剖检、组织病理学和PCR以提高对疾病和药物作用的理解。
已经或可以被用于上述异种移植模型的一些典型的人乳腺癌细胞系有：MDA-MB-231、CAL-51、BT-474、MCF7、MDA-MB-435和T-47D细胞系。
对于典型的异种移植研究，将载瘤SCID小鼠随机分组并且根据不同的剂量调度(包括但不限于qd、q2d、q3d、q5d、q7d和bid)给药范围不等(例如100mg/kg至0.1mg/kg)的化合物。将该化合物配制成各类制剂。一些制剂包括但不限于CMC-吐温(0.5％CMC/0.25％吐温)、NPS(n-甲基吡咯烷酮、PEG、盐水)、ESPS(乙醇、PEG、Solutol、盐水)、NSPS(n-甲基吡咯烷酮、PEG、Solutol、盐水)；以及被经口、经腹腔或静脉内递送。将小鼠给药2-4周。用卡钳每周两次测量肿瘤以及使用式W2xL/2计算肿瘤体积。所测试的实施例异种移植模型包括CAL-51和MDA-MB-231。
在此乳腺癌模型中，吡咯并嘧啶化合物具有或预期具有<100mg/kg的ED50值，其中一些化合物具有<10mg/kg的ED50值而其他化合物具有<1mg/kg的ED50值。
活性表
表1中的每个化合物在一种或多种细胞检定法中得以测试并据发现在其中具有活性，其中所有的该化合物在检定法中具有10μM以下的IC50，其中一些化合物具有100nM以下的IC50(活性水平D)，一些具有100nM和400nM之间的IC50(活性水平C)，一些具有400nM和1μM之间的IC50(活性水平B)，以及其他的具有1μM和10μM之间的IC50(活性水平A)。
表1.
已经引用了许多参考文献，其公开的内容以引用方式被整体并入本文。

Claims (32)

1.一种式(I)的化合物：
以及其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体和同位素体，
其中：
R1是被取代或未被取代的C1-8烷基、被取代的或未被取代的C3-8环烷基或被取代的或未被取代的非芳族杂环基；
R2是被取代或未被取代的芳基；或被取代的或未被取代的杂芳基；
R3是被取代或未被取代的杂环基；或被取代的或未被取代的芳基以及
L是NH或O；
前提是
当L是NH时或当R2是吡唑基时，R3不是吡啶基；以及
该化合物不是
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]环丁基]-2-丙烯酰胺；或
N-甲基-N-[反式-3-[[5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基]环丁基]-2-丙烯酰胺。
2.权利要求1所述的化合物，其中L是O。
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的烷基。
4.权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、叔戊基或2,2-二甲基丙基。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的甲基、乙基、异丙基、仲丁基、叔丁基或2,2-二甲基丙基。
6.权利要求3所述的化合物，其中该烷基被一种或多种-OR或-NR2取代，其中每个R独立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。
7.权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C3-8环烷基。
8.权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
9.权利要求7所述的化合物，其中该环烷基被一种或多种-CN、卤素、-OR或被取代的或未被取代的C1-3烷基取代，其中每个R独立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。
10.权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的非芳族杂环基。
11.权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基或哌啶基。
12.权利要求1所述的化合物，其中R1是被取代或未被取代的C1-8烷基，
其中
每个R’独立地是-CN、卤素、-OR或C1-3烷基；
R”是-H或C1-3烷基；
每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基；以及
n是0-2。
13.权利要求1所述的化合物，其中R2是被取代的苯基。
14.权利要求13所述的化合物，其中R2是苯基，其由如下一种或多种取代：被取代的或未被取代的C1-6烷基、卤素、-CN、-OR5、-C(＝O)NR5 2、-C(＝O)(被取代的或未被取代的杂环基)、-C(＝O)(被取代的或未被取代的烷基杂环基)、-NHC(＝O)R5、-SO2NR5 2或被取代的或未被取代的杂芳基，其中每个R5独立地是-H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环基或被取代的或未被取代的烷基杂环基。
15.权利要求13所述的化合物，其中R2是苯基，其由如下一种或多种取代：-(C1-3烷基)、-(C1-3烷基)NR2、-CF3、-Cl、-F、-CN、-OCH3、-OCF3、-C(＝O)NR2、-C(＝O)NR(被取代的或未被取代的环烷基)、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2NR2、-C(＝O)NR(CH2)0-2CR2(CH2)0-2C(＝O)NR2、-C(＝O)N(被取代的或未被取代的环烷基)(CH2)0-2OR、-C(＝O)NR(CH2)0-3(被取代的或未被取代的杂环基)、-C(＝O)(CH2)0-3(被取代的或未被取代的杂环基)、-C(＝NR)NR2、-NRC(＝O)R、-SO2NR2、-SO2R或被取代的或未被取代的杂环基，其中每个R独立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。
16.权利要求15所述的化合物，其中每个R独立地是-H或-CH3。
17.权利要求13所述的化合物，其中R2是苯基，其由如下一种或多种取代：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2NH2，-CF3，-Cl,-F，-CN，-OCH3，-OCF3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NC(CH3)3，-C(＝O)NHCH2CH2F，-C(＝O)NHCH2CHF2，-C(＝O)NHCH2CF3，-C(＝O)NHCH2CF2CH3，-C(＝O)NHCH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CN，-C(＝O)NHCH2CH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN，-C(＝O)NH-环丁基，-C(＝O)NH-(羟基-环丁基)，-C(＝O)NH-环戊基，-C(＝O)NH-(羟基-环戊基)，-C(＝O)NHCH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OCH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH，-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH，-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH，-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2NH2，-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)，-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2，-C(＝O)NHCH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(环丙基)CH2CH2OH，-C(＝O)NH-氧杂环丁烷基，-C(＝O)N(CH3)-氧杂环丁烷基，-C(＝O)NH-(甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-氮杂环丁烷基，-C(＝O)NH-(甲基氮杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-乙酰基氮杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-吡咯烷基，-C(＝O)NH-哌啶基，-C(＝O)NH-四氢呋喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氢呋喃基，-C(＝O)NH-四氢吡喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氢吡喃基，-C(＝O)NHCH2-氧杂环丁烷基，-C(＝O)N(CH3)CH2-氧杂环丁烷基，-C(＝O)NHCH2-(甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)N(CH3)CH2-(甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)NHCH2-四氢呋喃基，-C(＝O)NHCH2-四氢吡喃基，-C(＝O)NHCH2-二噁烷基，-C(＝O)氮丙啶基，-C(＝O)(甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(二甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(羟基甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)氮杂环丁烷基，-C(＝O)吡咯烷基，-C(＝O)(羟基-吡咯烷基)，-C(＝O)(羟基,甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)(二甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)吗啉基，-C(＝O)哌嗪基，-C(＝O)(甲基哌嗪基)，-C(＝O)(羟基-哌啶基)，-C(＝O)(氟代哌啶基)，-(C＝O)(甲氧基-哌啶基)，-C(＝NH)NH2，-NHC(＝O)CH3，-SO2NHCH3，-SO2CH3或被取代的或未被取代的吡唑基。
18.权利要求13所述的化合物，其中R2是苯基，其由如下一种或多种取代：-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2NH2，-CF3，-Cl,-F，-CN，-OCH3，-OCF3，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)NC(CH3)3，-C(＝O)NHCH2CH2F，-C(＝O)NHCH2CF2CH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CN，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CN，-C(＝O)NH-(3-羟基-环丁基)，-C(＝O)NH-环戊基，-C(＝O)NH-(2-羟基环戊基),-C(＝O)NHCH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2OCH3，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2OCH3，-C(＝O)NHCH2CH2CH2OH，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH(CH3)OH，-C(＝O)NHCH2C(CH3)2OH，-C(＝O)NHCH(CH3)CH2OH，-C(＝O)NHC(CH3)2CH2OH，-C(＝O)NHCH2CH2NH2，-C(＝O)NHCH2CH2NH(CH3)，-C(＝O)NHCH2CH2N(CH3)2，-C(＝O)N(CH3)CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(CH3)CH2CH2C(＝O)NH2，-C(＝O)N(环丙基)CH2CH2OH，-C(＝O)NH-氧杂环丁烷基，-C(＝O)N(CH3)-氧杂环丁烷基，-C(＝O)NH-(3-甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-甲基氮杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-(1-乙酰基氮杂环丁烷基)，-C(＝O)NH-哌啶基，-C(＝O)NH-四氢呋喃基，-C(＝O)NH-四氢吡喃基，-C(＝O)N(CH3)-四氢吡喃基，-C(＝O)NHCH2-氧杂环丁烷基，-C(＝O)N(CH3)CH2-(3-甲基-氧杂环丁烷基)，-C(＝O)NHCH2-四氢呋喃基，-C(＝O)NHCH2-四氢吡喃基，-C(＝O)NHCH2-二噁烷基，-C(＝O)氮丙啶基，-C(＝O)(2-甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(2,2-二甲基-氮丙啶基)，-C(＝O)(2-(羟基甲基)氮丙啶基)，-C(＝O)氮杂环丁烷基，-C(＝O)吡咯烷基，-C(＝O)(3-羟基-4-甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)(3,4-二甲氧基吡咯烷基)，-C(＝O)吗啉基，-C(＝O)哌嗪基，-C(＝O)(4-甲基哌嗪基)，-C(＝O)(4-羟基-哌啶基)，-C(＝O)(4,4-二氟代哌啶基)，-(C＝O)(4-甲氧基-哌啶基)，-C(＝NH)NH2,-NHC(＝O)CH3，-SO2NHCH3，-SO2CH3或被取代的或未被取代的吡唑基。
19.权利要求1所述的化合物，其中R2是被取代或未被取代的吡唑基、被取代的或未被取代的吡啶基、被取代的或未被取代的吲唑基或被取代的或未被取代的异吲哚酮。
20.权利要求19所述的化合物，其中R2被一种或多种卤素、被取代的或未被取代的(C1-4)烷基、-OR、-C(＝O)NR2或被取代的或未被取代的杂环基取代，其中每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。
21.权利要求1所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的杂环基。
22.权利要求21所述的化合物，其中该杂环基是被取代或未被取代的吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑酮基、苯并噁二唑基、苯并咪唑基或喹啉基。
23.权利要求21所述的化合物，其中该杂环基被选自如下的一种或多种取代基取代：被取代的或未被取代的(C1-4)烷基、卤素、-OR、-CN、-NR2、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R或被取代的或未被取代的三唑基，其中每个R独立地是–H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基。
24.权利要求21所述的化合物，其中该杂环基被选自如下的一种或多种取代基取代：-CH3、-CH(CH3)2、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(＝O)NH(CH3)、-NHC(＝O)CH3或被取代的或未被取代的三唑基。
25.权利要求1所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的芳基。
26.权利要求1所述的化合物，其中R3是被取代或未被取代的苯基。
27.权利要求26所述的化合物，其中该苯基被选自如下的一种或多种取代基取代：被取代的或未被取代的C1-4烷基、卤素、-CN、-OR、-NR2、-NRSO2R’、-NR(C＝O)NR2、-NR(C＝O)R’、-COOR、-(C＝O)NR2、-C(＝N)NR2、-SO2R’或被取代的或未被取代的杂芳基，其中每个R独立地是-H或被取代的或未被取代的(C1-4)烷基以及R’是C1-3烷基。
28.权利要求26所述的化合物，其中该苯基被选自如下的一种或多种取代基取代：-CH3,-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CN、-F、-Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)CH3、-COOCH3、-(C＝O)NHCH3、-C(＝NH)NH2、-SO2CH3、被取代的或未被取代的三唑基、被取代的或未被取代的吡唑基或被取代的或未被取代的咪唑基。
29.权利要求1所述的化合物，其中该化合物被选自表1或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体或同位素体。
30.权利要求1或权利要求29所述的化合物，其中浓度为10μM的该化合物抑制三阴性乳腺癌细胞增殖达至少约50％。
31.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1或权利要求29所述的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、对映体或同位素体；以及药学上可接受的载体，赋形剂或溶媒。
32.一种用于治疗或预防乳腺癌的方法，该方法包括向有这类需要的对象施用有效量的权利要求1或权利要求29所述的化合物。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105646496A (zh) * 2016-01-20 2016-06-08 华侨大学 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用
CN107709327A (zh) * 2015-06-22 2018-02-16 小野药品工业株式会社 Brk抑制性化合物
CN108727400A (zh) * 2017-05-24 2018-11-02 四川晶华生物科技有限公司 一种治疗肿瘤的化合物
CN111527090A (zh) * 2017-10-27 2020-08-11 拜耳公司 新的作为p2x3抑制剂的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物
CN112512522A (zh) * 2018-05-15 2021-03-16 田纳西大学研究基金会 用于三阴性乳腺癌和卵巢癌的治疗的化合物
WO2022228511A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
CN105188704B (zh) 2013-01-16 2017-09-19 西格诺药品有限公司 被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法
KR20170024120A (ko) * 2014-07-14 2017-03-06 시그날 파마소티칼 엘엘씨 치환된 피롤로피리미딘 화합물을 사용한 암의 치료방법, 이의 조성물
NZ629796A (en) * 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
WO2016073771A2 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Ohio State Innovation Foundation Pyrrolopyrimidine derivatives as mps1/ttk kinase inhibitors
US10913744B2 (en) 2015-02-13 2021-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. LRRK2 inhibitors and methods of making and using the same
CN105906630B (zh) * 2015-04-06 2018-10-23 四川百利药业有限责任公司 用作fgfr抑制剂的n-(1h-吡唑-5-基)嘧啶并吡唑-4,6-二取代胺类化合物
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
WO2017025064A1 (zh) 2015-08-13 2017-02-16 北京韩美药品有限公司 Irak4抑制剂及其应用
CA3001903A1 (en) * 2015-10-13 2017-04-20 The Scripps Research Institute Therapeutic targeting of casein kinase 1.delta. in breast cancer
AU2016348639B2 (en) 2015-11-06 2022-09-08 Samumed, Llc Treatment of osteoarthritis
US10072004B2 (en) 2016-06-01 2018-09-11 Samumed, Llc Process for preparing N-(5-(3-(7-(3-fluorophenyl)-3H-imidazo [4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamide
KR102577242B1 (ko) 2017-12-28 2023-09-11 주식회사 대웅제약 카이네이즈 저해제로서의 아미노-메틸피페리딘 유도체
CA3086714A1 (en) * 2017-12-28 2019-07-04 Development Center For Biotechnology Heterocycle compounds as tyro3, axl and mertk (tam) family of receptor tyrosine kinase inhibitors
CN111527091B (zh) 2017-12-28 2023-03-28 株式会社大熊制药 作为激酶抑制剂的氧基-氟哌啶衍生物
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
WO2022235054A1 (ko) * 2021-05-03 2022-11-10 주식회사 제이비케이랩 2,6-디클로로-4-(4-(4-하이드록시사이클로헥실아미노)-7h-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페놀을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물
TW202330533A (zh) * 2021-10-12 2023-08-01 美商生物銜接醫療公司 7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶及其製備及用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US20130079324A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3507866A (en) 1967-08-08 1970-04-21 Merck & Co Inc 1h - imidazo(4,5-b)pyrazin - 2 - one and processes for their preparation
US3567725A (en) 1968-11-20 1971-03-02 Merck & Co Inc Process for preparation of 1h-imidazo-(4,5-b)pyrazin-2-ones
US4294837A (en) 1980-03-28 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4294836A (en) 1980-03-24 1981-10-13 Sterling Drug Inc. 1,3-Dihydro-6-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones and -imidazo[4,5-b]-pyridine-2-thiones and their cardiotonic use
US4317909A (en) 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4309537A (en) 1980-03-28 1982-01-05 Sterling Drug Inc. Production of imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones or thiones
GB8709448D0 (en) 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
JPS63275582A (ja) 1987-05-02 1988-11-14 Naade Kenkyusho:Kk ２−アミノイミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン誘導体の製造方法
DD262026A1 (de) 1987-07-10 1988-11-16 Akad Wissenschaften Ddr Verfahren zur herstellung von 4-substituierten 6-(pyrid-4-yl)-2,4-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyrid-2-onen
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
TW274550B (zh) 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1997-07-24 Bayer Ag Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone
US6031105A (en) 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines
AU748849B2 (en) 1997-09-26 2002-06-13 Zentaris Gmbh Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
ZA9810490B (en) 1997-12-03 1999-05-20 Dainippon Pharmaceutical Co 2-Aryl-8-oxodihydropurine derivative process for the preparation thereof pharmaceutical composition containing the same and intermediate therefor
JP2003146987A (ja) 1999-05-31 2003-05-21 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体
JP3814125B2 (ja) 1999-06-02 2006-08-23 大日本住友製薬株式会社 ２−アリール−８−オキソジヒドロプリン誘導体からなる医薬
JP2002100363A (ja) 2000-09-25 2002-04-05 Mitsubishi Chemicals Corp リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
JP2002167387A (ja) 2000-11-29 2002-06-11 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ２−（７，８−ジヒドロ−８−オキソ−９ｈ−プリン−９−イル）酢酸誘導体
US6566367B2 (en) 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
AU2002337047B2 (en) 2001-09-04 2008-01-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel dihydropteridinones, method for producing the same and the use thereof as medicaments
CA2462441A1 (en) 2001-10-18 2003-04-24 Pier F. Cirillo 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors
US7247621B2 (en) 2002-04-30 2007-07-24 Valeant Research & Development Antiviral phosphonate compounds and methods therefor
CA2484921A1 (en) 2002-05-06 2003-11-13 Genelabs Technologies, Inc. Nucleoside derivatives for treating hepatitis c virus infection
US20040204420A1 (en) 2002-08-05 2004-10-14 Rana Tariq M. Compounds for modulating RNA interference
WO2004041285A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
BRPI0406809A (pt) 2003-01-17 2005-12-27 Warner Lambert Co Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular
DK1599478T3 (da) 2003-02-26 2007-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydropteridinoner, fremgangsmåde til fremstilling af disse og anvendelse af disse som lægemiddel
GB2400101A (en) 2003-03-28 2004-10-06 Biofocus Discovery Ltd Compounds capable of binding to the active site of protein kinases
AU2004232308A1 (en) 2003-04-23 2004-11-04 Wyeth Holdings Corporation PEG-wortmannin conjugates
PL3521297T3 (pl) 2003-05-30 2022-04-04 Gilead Pharmasset Llc Zmodyfikowane fluorowane analogi nukleozydów
ATE461196T1 (de) 2003-06-26 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Benzodiazepin-cgrp-rezeptor-antagonisten
CA2569406A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Icos Corporation Methods for treating mast cell disorders
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006001266A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ２－アリールプリン誘導体の製造方法
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006036883A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Imidazo{4,5-b}pyrazinone inhibitors of protein kinases
WO2006045828A1 (en) 2004-10-29 2006-05-04 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
SE0403006D0 (sv) 2004-12-09 2004-12-09 Biovitrum Ab New compounds
CA2590294A1 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrido pyrimidinones, dihydro pyrimido pyrimidinones and pteridinones useful as raf kinase inhibitors
SI1853588T1 (sl) 2005-02-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kemične spojine
WO2006091737A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Kemia, Inc. Modulators of gsk-3 activity
CA2604161A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
US20090281075A1 (en) 2006-02-17 2009-11-12 Pharmacopeia, Inc. Isomeric purinones and 1h-imidazopyridinones as pkc-theta inhibitors
PT2583970E (pt) 2006-08-02 2016-02-08 Cytokinetics Inc Certas entidades químicas, composições e métodos compreendendo imidazopirimidinas
WO2008030744A2 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of c-met and uses thereof
EP2471529A3 (en) 2006-09-05 2012-10-10 Emory University Kinase Inhibitors for Preventing or Treating Pathogen Infection and Method of Use Thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7902187B2 (en) 2006-10-04 2011-03-08 Wyeth Llc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
ES2627352T3 (es) 2006-10-19 2017-07-27 Signal Pharmaceuticals, Llc Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas
CA2666624C (en) 2006-10-19 2015-12-29 Signal Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl compounds, compositions thereof, and use thereof as protein kinase inhibitors
US8642660B2 (en) 2007-12-21 2014-02-04 The University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2285392A4 (en) 2008-04-11 2012-06-06 Bionovo Inc PROCEDURE AGAINST CANCER WITH EXTRACTS FROM GLEDITSIA SINENSIS LAM
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
ES2554375T3 (es) 2008-11-25 2015-12-18 University Of Rochester Inhibidores de las MLK y métodos de uso
CN102686225A (zh) 2009-10-26 2012-09-19 西格诺药品有限公司 杂芳基化合物的合成和纯化方法
ES2670659T3 (es) 2010-02-03 2018-05-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Identificación de mutación en LKB1 como un biomarcador predictivo para la sensibilidad a inhibidores de la quinasa TOR
US20120028972A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Lilly Wong Biomarker assays for detecting or measuring inhibition of tor kinase activity
MX2014001246A (es) 2011-08-03 2014-06-11 Signal Pharm Llc Identificación del perfil de la expresión génica como biomarcador predictivo del estatus de lkb1.
UA115319C2 (uk) 2011-10-19 2017-10-25 Сігнал Фармасьютікалз, Елелсі Лікування злоякісної пухлини інгібітором тоr-кінази
SG11201402766UA (en) 2011-12-02 2014-06-27 Signal Pharm Llc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF 7-(6-(2-HYDROXYPROPAN-2-YL)PYRIDIN-3-YL)-1-((TRANS)-4-METHOXYCYCLOHEXYL)-3,4-DIHYDROPYRAZINO [2,3-<i>B</i>]PYRAZIN-2(1<i>H</i>)-ONE, A SOLID FORM THEREOF AND METHODS OF THEIR USE
ES2742398T3 (es) 2012-02-24 2020-02-14 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer de pulmón no microcítico usando una terapia de combinación de inhibidores de TOR quinasa
KR20200034818A (ko) 2012-03-15 2020-03-31 시그날 파마소티칼 엘엘씨 Tor 키나제 억제제를 사용한 암의 치료
SG11201405707XA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
SG11201405686PA (en) 2012-03-15 2014-10-30 Signal Pharm Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
MX361992B (es) 2012-08-06 2018-12-19 Acea Biosciences Inc Compuestos de pirrolopirimidina novedosos como inhibidores de proteínas quinasas.
AU2013202768B2 (en) 2012-10-18 2015-11-05 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with TOR kinase inhibitors
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
CN105188704B (zh) 2013-01-16 2017-09-19 西格诺药品有限公司 被取代的吡咯并嘧啶化合物、其组合物和使用其的治疗方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009131687A2 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
CN102066338A (zh) * 2008-04-22 2011-05-18 波托拉医药品公司 蛋白激酶抑制剂
US20130079324A1 (en) * 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107709327A (zh) * 2015-06-22 2018-02-16 小野药品工业株式会社 Brk抑制性化合物
CN105646496A (zh) * 2016-01-20 2016-06-08 华侨大学 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用
CN105646496B (zh) * 2016-01-20 2018-07-20 华侨大学 一种7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物、其合成方法及应用
CN108727400A (zh) * 2017-05-24 2018-11-02 四川晶华生物科技有限公司 一种治疗肿瘤的化合物
CN108727400B (zh) * 2017-05-24 2021-07-09 四川晶华生物科技有限公司 一种治疗肿瘤的化合物
CN111527090A (zh) * 2017-10-27 2020-08-11 拜耳公司 新的作为p2x3抑制剂的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物
CN111527090B (zh) * 2017-10-27 2023-05-26 拜耳公司 作为p2x3抑制剂的吡唑并-吡咯并-嘧啶-二酮衍生物
CN112512522A (zh) * 2018-05-15 2021-03-16 田纳西大学研究基金会 用于三阴性乳腺癌和卵巢癌的治疗的化合物
WO2022228511A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
US9428509B2 (en) 2016-08-30
ES2638179T3 (es) 2017-10-19
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US20140200207A1 (en) 2014-07-17
JP2016505041A (ja) 2016-02-18
US9795607B2 (en) 2017-10-24
EP2945636A2 (en) 2015-11-25
HK1212207A1 (zh) 2016-06-10
TW201441227A (zh) 2014-11-01
EP3202403A1 (en) 2017-08-09
ZA201505011B (en) 2016-11-30
SG11201505446WA (en) 2015-08-28
US20160324861A1 (en) 2016-11-10
US9346812B2 (en) 2016-05-24
WO2014113429A3 (en) 2014-10-09
WO2014113429A2 (en) 2014-07-24
PE20151995A1 (es) 2016-01-13
US20140200206A1 (en) 2014-07-17
NI201500094A (es) 2015-09-21
CL2015001990A1 (es) 2016-01-22
NZ630467A (en) 2017-02-24
KR20150108389A (ko) 2015-09-25

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