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CN105188691A - 用于治疗组织创伤的α-肾上腺素能激动剂 - Google Patents

用于治疗组织创伤的α-肾上腺素能激动剂 Download PDF

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CN105188691A CN201480026013.4A CN201480026013A CN105188691A CN 105188691 A CN105188691 A CN 105188691A CN 201480026013 A CN201480026013 A CN 201480026013A CN 105188691 A CN105188691 A CN 105188691A
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Abstract

本发明提供了在受试者中治疗组织创伤(诸如辐射(诸如太阳和紫外线辐射)造成的损伤、创伤、擦伤、烧伤、水泡、皮肤脱落、切口、切除和溃疡)的方法，其包括向受所述创伤影响的受试者的组织区局部施用包含治疗有效量的至少一种α-肾上腺素能激动剂(诸如盐酸羟甲唑啉)的组合物。本发明还提供了用于在受试者中缓解与美容或整形外科或美容程序相关的疼痛或不适的方法，该方法包括施用所述α-肾上腺素能激动剂。

Description

用于治疗组织创伤的α-肾上腺素能激动剂
本申请要求2013年5月6日提交的美国申请系列号61/819,927的权益，该美国申请通过引用整体并入本文。
发明领域
本发明涉及通过施用肾上腺素能激动剂(诸如盐酸羟甲唑啉)治疗组织创伤(诸如太阳辐射或紫外线辐射造成的损伤、创伤和烧伤)的方法。
发明背景
人们已经认识到，α-肾上腺素能激动剂对治疗或预防病状(包括红斑痤疮，痤疮，急性晒伤和慢性日光损伤)中的皮肤发红是有用的。α-肾上腺素能激动剂的功效归功于它们对血管平滑肌的作用，该作用导致皮肤血管的收缩。交感神经系统通过α1-肾上腺素能受体和α2-肾上腺素能受体对血管平滑肌的激活介导外周血管收缩。敲除小鼠的研究表明α2A-肾上腺素能受体或α2C-肾上腺素能受体介导尾中的皮肤血管收缩，这取决于气温(Chotani,Flavahan等2000)，并且α1-肾上腺素能受体也在外周血管收缩中起着重要作用(Duka,Gavras等 2000)。在具有减少的交感神经活动的人受试者中，混合的α2/α1激动剂可乐定或α2-选择性激动剂右旋美托咪啶减少手指血流(Talke,Lobo 等2001；Talke,Lobo等2003)。
参考文献：
Chotani，M.A.，S.Flavahan，etal.(2000).″Silentalpha(2C)-adrenergicreceptorsenablecold-inducedvasoconstrictionincutaneousarteries.″AmJPhysiolHeartCircPhysiol278(4)：H1075-1083.
Duka，I.，I.Gavras，etal.(2000).″Roleofthepostsynapticalpha(2)-adrenergicreceptorsubtypesincatecholamine-inducedvasoconstriction.″GenPharmacol34(2)：101-106.
Talke，P.，E.Lobo，etal.(2003).″Systemicallyadministeredalpha2-agonist-inducedperipheralvasoconstrictioninhumans.″Anesthesiology99(1)：65-70.
Talke，P.O.，E.P.Lobo，etal.(2001).″Clonidine-inducedvasoconstrictioninawakevolunteers.″AnesthAnalg93(2)：271-276，271stcontentspage.
发明概述
本发明提供了在受试者中治疗组织创伤的方法，其包括向受创伤影响的受试者的组织区局部施用包含治疗有效量的至少一种α-肾上腺素能激动剂的组合物。
在另一个方面，本发明提供了用于在有此需要的患者治疗/减轻与美容或整形外科或美容程序相关的疼痛或不适的方法，该方法包括向患者施用包含治疗有效量的至少一种α-肾上腺素能激动剂的药物组合物。
附图简述
图1显示接受总体愈合的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4小时或8小时利用媒介物或0.5％的媒介物中的盐酸羟甲唑啉处理受试者。
图2显示接受表皮分离的每一个评分的组的百分比。在创伤后20分钟、4小时或8小时利用媒介物或0.5％的媒介物中的盐酸羟甲唑啉处理受试者。
图3显示接受表皮增生的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4小时或8小时利用媒介物或0.5％的媒介物中的盐酸羟甲唑啉处理受试者。
图4显示来自媒介物处理(左)和8小时0.5％盐酸羟甲唑啉处理(右)的小鼠的组织学切片；在损伤后48小时收集的皮肤；↓＝坏死的表皮，*显示表皮与暴露的真皮的分离，↑＝坏死表皮下方的覆盖缺陷的表皮增殖，↑↑＝适应原表皮增生。
发明详述
当在UVB诱导的晒伤模型中研究α-肾上腺素能激动剂盐酸羟甲唑啉对红斑的减少时，观察到除了红斑减少以外的令人惊讶的效用。已令人惊讶地发现盐酸羟甲唑啉在组织损伤后还促进皮肤愈合。无毛小鼠对UVB辐射的暴露导致特征在于红斑、皮肤血管扩张、触觉超敏反应和在2-4小时达到峰值的炎症的迅速晒伤样反应。烧伤严重到足以导致特征在于表皮坏死(具有表皮与真皮的分离)和反应性变化(诸如在第48小时的适应性表皮增生)的随后组织损伤。
因此，本发明提供了在受试者中治疗组织创伤的方法，其包括向受所述创伤影响的受试者的组织区局部施用包含治疗有效量的至少一种α-肾上腺素能激动剂的组合物。
在本发明的一个实施方案中，组织创伤选自由以下组成的组：由辐射(诸如太阳和紫外线辐射)造成的损伤、创伤、擦伤、烧伤、水泡、皮肤脱落、切口、切除、糜烂和溃疡。
在另一个实施方案中，组织创伤是紫外线辐射造成的损伤，其中紫外线辐射是紫外线B(UVB)辐射。
在另一个实施方案中，组织创伤是由化学物质、热或太阳辐射引起的烧伤。
在另一个实施方案中，组织创伤是烧伤，其严重至足以导致特征在于至少一个选自由表皮坏死、表皮与真皮的分离和适应性愈合反应(诸如表皮增殖和增生)组成的组的病状的随后组织损伤。
在另一个实施方案中，组织创伤是溃疡，诸如糖尿病性或压力性溃疡。
在另一个实施方案中，组织创伤的治疗导致(a)严重度的减轻，(b)发展的阻止，或(c)开放性创伤、水泡、皮肤脱落、糜烂或溃疡的更快速上皮再生和封闭。
在另一个实施方案中，组织创伤的治疗导致组织创伤的愈合的增强。
在另一个实施方案中，组织创伤的治疗导致细线疤痕、肥大性疤痕和疤痕疙瘩的预防或最低程度形成。
在另一个实施方案中，组织区选自由以下组成的组：角膜上皮、皮肤和粘膜(诸如口腔、胃肠道中的那些粘膜以及直肠和阴道粘膜)。
如上所述，在另一个方面，本发明提供了用于在有此需要的患者中缓解与美容或整形外科或美容程序相关的疼痛或不适的方法，该方法包括利用包含治疗有效量的至少一种α-肾上腺素能激动剂的药物组合物治疗患者。此类程序包括真皮填充剂注射、神经毒素注射、肉毒杆菌毒素注射、激光手术、隆乳术、乳房提升术、乳房缩小术、面部拉皮、腹部拉皮手术。
在另一个实施方案中，可将α-肾上腺素能激动剂与麻醉剂一起施用。
本发明的α-肾上腺素能受体激动剂包括本领域技术人员已知的任何α-肾上腺素能受体激动剂。在某些方面，α-肾上腺素能受体激动剂可以是对于α1-肾上腺素能受体具有选择性的α-肾上腺素能受体激动剂、对于α2-肾上腺素能受体具有选择性的α-肾上腺素能受体激动剂或对于α1或α2-肾上腺素能受体无选择性的α-肾上腺素能受体激动剂。如本文中所用，选择性α1-肾上腺素能受体激动剂是对于其针对α1-肾上腺素能受体的EC50小于针对α2-肾上腺素能受体的EC50的激动剂，而选择性α2-肾上腺素能受体激动剂是对于其针对α2-肾上腺素能受体的EC50小于针对α1-肾上腺素能受体的EC50的激动剂，其中激动剂的EC50被定义为产生50％的受体对该激动剂的最大可能反应的激动剂的摩尔浓度。
可用于本发明组合物和方法的α-肾上腺素能受体激动剂的一些非限制性实例包括：阿可乐定、溴莫尼定、可乐定、右旋美托咪啶、多巴胺、I-多巴酚丁胺、麻黄碱、肾上腺素、麻黄宁(N-甲基-多巴胺)、乙基去甲肾上腺素、胍那苄、胍法辛、左旋去甲肾上腺素、洛非西定、美芬丁胺、间羟胺、甲氧胺、α-甲基多巴、α-甲基去甲肾上腺素、哌醋甲酯、米伐折醇、米多君(mitodrine)、莫索尼定、萘甲唑啉、去甲肾上腺素、去甲苯福林、羟甲唑啉、匹莫林丙己君、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、丙己君、四氢唑啉、替扎尼定、赛洛唑啉、(8-溴-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(8-溴-喹喔啉-5-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-3-甲基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(5-溴-2-甲氧基-喹喔啉-6-基)-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-胺、(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-(8-甲基-喹喔啉-6-基)-胺和(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-喹喔啉-5-基-胺。
本发明的组合物包括一种或多种α-肾上腺素能受体激动剂、其前药、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂合物及其组合，诸如美国专利第7,439,241号(其通过引用并入本文)中描述的那些。
本发明的α-激动剂可形成盐，其也在本发明的范围内。应理解，除非另外指出，否则提及本文中的α-激动剂包括提及其盐。如本文中所用，术语"盐"表示与无机酸和/或有机酸形成的酸性盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当α-激动剂含有碱性部分，诸如，但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分，诸如，但不限于羧酸时，可形成两性离子("内盐")并且其包括在如本文中所用的术语"盐"中。药学上可接受的(即，无毒，生理上可接受的)盐是优选的，尽管其它盐也是有用的。α-激动剂的盐可以例如通过将此类激动剂于介质(诸如盐沉淀于其中的介质)中或水性介质中与一定量的酸或碱(诸如等量)反应，随后冻干来形成。
示例性酸加成盐包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。另外，通常被认为适合用于从碱性药用化合物形成药学上有用的盐的酸例如由P.Stahl等，CamilleG.(编辑)HandbookofPharmaceuticalSalts.Properties,SelectionandUse.(2002)Zurich:Wiley-VCH；S.Berge等，JournalofPharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,InternationalJ.ofPharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，ThePracticeofMedicinalChemistry(1996),AcademicPress,NewYork；和在TheOrangeBook(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.在它们的网站上)中进行了论述。这些论述通过对其引用并入本文。
示例性碱性盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐、锂盐和钾盐、碱土金属盐诸如钙盐和镁盐，与有机碱(例如有机胺)诸如二环己胺、叔丁基胺的盐和与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等的盐。碱性含氮基团可用试剂诸如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烃基硫酸盐(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等进行季铵化。
所有此类酸盐和碱盐意欲为在本发明的范围内的药学上可接受的盐并且为了本发明的目的，所有酸盐和碱盐被认为等同于对应化合物的游离形式。
在另一个实施方案中，本发明的α-肾上腺素能激动剂选自由以下组成的组：羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定、可乐定、去氧肾上腺素、甲氧胺、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君和米多君；或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定、可乐定、去氧肾上腺素、甲氧胺、美芬丁胺和间羟胺的药学上可接受的盐各自选自由以下组成的组：盐酸羟甲唑啉、盐酸赛洛唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸萘甲唑啉、酒石酸溴莫尼定、盐酸可乐定、盐酸去氧肾上腺素、盐酸甲氧胺、硫酸美芬丁胺和重酒石酸间羟胺。
在另一个实施方案中，本发明的α-肾上腺素能激动剂包含具有咪唑啉结构的化合物。
在另一个实施方案中，具有咪唑啉结构的化合物选自由以下组成的组：羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定和可乐定；或其药学上可接受的盐。
在特别优选实施方案中，本发明的α-肾上腺素能激动剂为盐酸羟甲唑啉，其具有结构：
可使用的本发明的α-肾上腺素能受体激动剂的量为基于组合物的总重量的约0.01重量％至多达约30重量％，以及在一个实施方案中约0.001重量％至多达约3重量％，以及在一个实施方案中约0.01重量％至多达约30重量％，以及在一个实施方案中约0.1重量％至多达约重量10％。可使用一种α-激动剂或两种或更多种激动剂的组合或组合。Α-激动剂可作为唯一的活性剂使用，或组合物可包含具有如下所示的不同功能的另外的活性剂。
本发明的组合物还可包含药学上可接受的/皮肤病学上可接受的载体或媒介物。如本文中所用，术语“药学上/皮肤病学上可接受的载体”意指载体适合用于对组织区局部施用，具有良好的美感特性，与本发明的活性剂和任何其它组分相容，并且不会引起任何不利的安全性或毒性问题。载体可呈多种形式。例如，乳液载体，包括，但不限于水包油型、油包水型、水包油包水型和硅包水包油型乳液在本文中是有用的。如将被本领域技术人员所理解的，给定的组分将主要分配入水或油/硅相中，这取决于组合物中的组分的水溶性/分散性。载体的安全和有效量为约50％至约99.999％，和在一个实施方案中为约70％至约99.99％。
本发明的载体或媒介物将对选定的活性成分的浓聚物具有显著作用。优选实施方案以有效地实现临床功效而不引起全身性副作用的量利用活性成分。
根据本发明的组合物可包含通常用于局部施用途径并且对于本领域的实践者是已知的所有药物形式，包括溶液、凝胶、洗剂、霜剂、软膏剂、泡沫剂、摩丝、乳状剂、微乳剂、乳剂、血清、气溶胶、喷雾剂、分散液、微胶囊剂、小囊泡及其微粒。还可将主题组合物配制为构成肥皂或清洁棒的固体制剂。按照常规技术配制这些组合物。
在另一个实施方案中，受累组织区是皮肤，并且局部施用包括将组合物揉搓至组织区上，通过皮肤贴片将组合物敷在组织区，或通过微量注射器将组合物注射进表皮。
如果需要，组合物可含有各种已知的基质诸如赋形剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。如果需要的话、其还可含有油性物质诸如各种脂肪、油、蜡、烃、脂肪酸、高级醇、酯油、金属皂、动物或植物提取物、亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、药学上有效的组分诸如维生素、激素、氨基酸、表面活性剂、着色剂、染料、色素、香料、气味吸收剂、抗菌剂、防腐剂、杀菌剂、保湿剂、增稠剂、溶剂、填料、抗氧化剂、隐蔽剂、防晒剂或任何其它已知的组分和添加剂，只要在不损害本发明的效果。
合适的油的实例包括矿物油，植物油诸如花生油、芝麻油、大豆油、红花油、向日葵油，动物油诸如羊毛脂或角鲨烷，合成油诸如尾脂腺油、硅油诸如环甲硅脂等。脂肪醇、脂肪酸诸如硬脂酸和蜡诸如石蜡、巴西棕榈蜡或蜂蜡也可以用作脂肪。该组合物还可以含有乳化剂诸如硬脂酸甘油酯、溶剂诸如低级醇，包括乙醇、异丙醇和丙二醇、亲水胶凝剂，包括羧基乙烯基聚合物或丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、亲脂性胶凝剂或脂肪酸金属盐等，亲水作用剂诸如氨基酸、糖、淀粉或尿素、亲脂性活性剂诸如视黄醇或生育酚。
本发明的其它实施方案将一种或多种肾上腺素能受体激动剂与预定的其它活性剂组合，特别地用于治疗具有许多其它皮肤差、病状和折磨的组织创伤。这些试剂的实例包括：
1.抗菌剂(抗生素)诸如以下种类的那些抗菌剂：头孢菌素、氟喹诺酮、氨基糖苷类、磺胺药、大环内酯类和四环素。抗生素的具体实例是：头孢氨苄、头孢拉定、头孢克洛、头孢呋辛、西华卓西、头孢泊肟、头孢克肟、奥比沙星、恩氟沙星、环丙沙星、二氟沙星、马波沙星、达氟沙星、头孢羟氨苄、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、多粘菌素、杆菌肽、甲氧苄啶磺胺、磺胺二甲氧嘧啶、阿奇霉素、红霉素、克拉霉素、克林霉素、四环素、土霉素、金霉素、多西环素、氟苯尼考和壮观霉素。还可使用上列抗生素的每一种的药物活性衍生物。
2.抗分枝杆菌药物诸如氨苯砜。
3.抗寄生虫药诸如甲硝唑、扑灭司林、克罗米通、合成除虫菊酯类、阿米曲士、鱼藤酮和伊维菌素。
4.抗真菌剂诸如咪唑家族的化合物诸如咪康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、或其盐、多烯化合物诸如两性霉素B、烯丙基胺家族的化合物诸如特比萘芬。
5.甾体抗炎剂诸如氢化可的松曲安西龙、醋酸氟轻松、戊酸倍他米松或丙酸氯倍他索、或非甾体抗炎剂诸如布洛芬及其盐、萘普生及其盐或对乙酰氨基酚。
6.麻醉剂诸如利多卡因、丙胺卡因、丁卡因及其衍生物。
7.止痒剂诸如噻哌苯胺、阿利马嗪或普莫卡因。
8.抗病毒剂诸如阿昔洛韦。
9.角质剂诸如α-羟基酸和β-羟基酸诸如乙醇酸或水杨酸或尿素。
10.抗自由基剂(抗氧化剂)诸如维生素E(α-生育酚)及其衍生物、维生素C(抗坏血酸)、维生素A(视黄醇)及其衍生物以及超氧化物歧化酶。
11.抗皮脂溢剂诸如吡硫翁锌和硫化硒。
12.抗组胺药诸如赛庚啶或羟嗪。
在另一个实施方案中，本发明的组合物还包含至少一种选自由以下组成的组的成分：水、溶剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂和pH平衡剂。
该组合物可在一些实施方案中含有抗微生物防腐剂。在几个实施方案中，抗微生物防腐剂包括，但不限于，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苄醇、乙基己基甘油、山梨酸钾、苯氧基乙醇、EDTA、葡萄柚籽提取物、茶树油、苯甲酸钠、脱氢乙酸及其组合。在一些实施方案中，单独地或与抗菌防腐剂组合地使用抗真菌防腐剂。
本领域中已知的合适的胶凝剂，包括用于两相或单相凝胶系统中的那些，可用于本发明。合适的胶凝剂的一些实例公开于REMINGTON:THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY1517-1518(AlfonsoR.Gennaro编辑，第19版，1995)，其在此通过引用并入本文。用于本发明的实施方案的胶凝剂，包括，但不限于，一种或多种用于化妆品和制药工业的亲水性和水醇凝胶剂。合适的水醇胶凝剂包括(B.F.Goodrich,Cleveland,Ohio)、(KingstonTechnologies,Dayton,N.J.)、(Aqualon,Wilmington,Del.)、(Aqualon,Wilmington,Del.)或 (ISPTechnologies,Wayne,N.J.)。
测定/方法
氙弧灯(NewportCorp,USA)用作UVB源。将SKH1无毛小鼠(俯卧着，并覆盖它们的左侧)暴露于120mJ/cm2UVB辐射。在UVB后20分钟、4小时或8小时用0.5％盐酸羟甲唑啉凝胶局部处理背部皮肤区。另一组在UVB暴露后20分钟局部施用媒介物。在UVB暴露后2和4小时，使用比色计(KonicaMinolta)测量暴露的和未暴露的背部上的红斑。在UVB暴露后48小时收集皮肤样品，并对其进行组织学检查以评估损伤程度。
结果
UVB暴露导致在UVB暴露后2小时内达到峰值的红斑的28％的增加。在对背部皮肤进行UVB暴露后20分钟施用0.5％羟甲唑啉在2小时的时间点上几乎完全抑制红斑(p<0.001)，但在UVB暴露后4小时不存在对红斑的抑制。
在第48小时的组织学检查显示在对背部皮肤进行UVB暴露后20分钟施用0.5％羟甲唑啉相较于同时进行的媒介物对照略微改善愈合的结果，但愈合在历史媒介物对照的范围内；因此在第20分钟通过施用获得的该略微改善的显著性是未知的。
在对背部皮肤进行UVB暴露后4或8小时施用0.5％羟甲唑啉相较于同时进行的媒介物对照和历史媒介物对照改善了愈合的结果。改善的愈合由朝向适应性表皮增生的偏移和表皮坏死的减少以及较少的表皮与下面真皮的分离组成。
总体表皮愈合是非常良好的，相较于媒介物处理的小鼠的0％，在UBV暴露后20分钟利用0.5％羟甲唑啉处理的小鼠的总体表皮愈合为33％、在UBV暴露后4小时利用0.5％羟甲唑啉处理的小鼠的总体表皮愈合为50％以及在UBV暴露后8小时利用0.5％羟甲唑啉处理的小鼠的总体表皮愈合为67％。因此该研究显示在UVB暴露后4-8小时利用0.5％羟甲唑啉局部治疗改善了UBV暴露的表皮的愈合。由于羟甲唑啉在UBV暴露后前2小时对红斑但非对愈合具有非常强的作用，因此该数据还表明由羟甲唑啉刺激的增强的愈合与其减少红斑的血管收缩作用不同。
实施例
为了进一步举例说明本发明及其有利方面，给出以下具体实施例，应理解该实施例是举例说明性的并且绝非限制性的。
实施例1
使用羟甲唑啉的以下制剂：
成份 浓度％w/w
盐酸羟甲唑啉 0.5％
乙醇 10
卡必醇 10
卡波姆980 0.35
三乙醇胺 0.525
丙三醇 2.0
纯水 适量
为了测试该制剂的目的而使用的媒介物包含除盐酸羟甲唑啉外的所有上表中的上述成分(每一种具有相同的相对量，用纯水补充至100％)。
实施例2
图1显示接受总体愈合的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4小时或8小时利用媒介物或0.5％的媒介物中的盐酸羟甲唑啉处理受试者。
皮肤的许多功能之一是为下面的软组织提供保护屏障。当皮肤受损并且不再提供该功能时，这可导致许多有害后遗症，诸如脱水和感染的引入。因此，当皮肤受损时，其必须通过许多相互作用生理过程来迅速适配并自我愈合。在该研究中，损伤后48小时给出的总体愈合评分是该对UVB损伤的生理反应的总体效力的量度。对于许多个体，UVB暴露后4或8小时施用0.5％盐酸羟甲唑啉导致如在损伤后48小时看到的更积极的结果；对于少数个体，UVB暴露后20分钟施用0.5％盐酸羟甲唑啉潜在地改善结果。组的大小：n＝5(对于媒介物组)，和n＝6(对于所有0.5％羟甲唑啉组)。
实施例3
图2显示接受表皮分离的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4小时或8小时利用媒介物或0.5％的媒介物中的盐酸羟甲唑啉处理受试者。
表皮是与环境接触并且对于皮肤的总体健康和屏障功能是至关重要的皮肤的最外层。当表皮变得坏死时，其可开始与下面的真皮分离，并因此而丧失其功能。对损伤的适当生理反应当首先防止表皮坏死，和/或促进表皮增殖以覆盖可能会造成的任何缺陷。损伤后48小时给出的表皮分离评分表示多少真皮因皮肤不能防止表皮损失和/或经由表皮增生来替换丢失的表皮而被暴露。对于大多数个体，UVB暴露后20分钟，4小时，或8小时施用0.5％盐酸羟甲唑啉减少了在UVB暴露后48小时看到的表皮分离的发生和/或严重度。组的大小：n＝5(对于媒介物组)，和n＝6(对于所有0.5％盐酸羟甲唑啉组)。
实施例4
图3显示接受表皮增生的每一个评分的每一个组的百分比。在创伤后20分钟、4小时或8小时利用媒介物或0.5％的媒介物中的盐酸羟甲唑啉处理受试者。
在对皮肤的损伤严重至可能导致表皮损失后，愈合表皮开始增殖并首先在薄薄的减薄层中展开以覆盖任何缺陷，随后随着愈合进展开始增生。因此，在这种情况下，在损伤后48小时，表皮增生的存在表明适应性愈合反应的更晚期和有效的进展。0.5％盐酸羟甲唑啉的施用，尤其当损伤后8小时施用时，导致更多在损伤后48小时已进展至晚期愈合的个体。组的大小：n＝5(对于媒介物组)，和n＝6(对于0.5％盐酸羟甲唑啉组)。
实施例5
图4显示来自媒介物处理(左)和8小时0.5％盐酸羟甲唑啉处理(右)的小鼠的组织学切片；在损伤后48小时收集的皮肤；↓＝坏死的表皮，*显示表皮与暴露的真皮的分离，↑＝坏死表皮下方的覆盖缺陷的表皮增殖，↑↑＝适应原表皮增生。在仅用媒介物处理的皮肤中，该UBV暴露的程度对皮肤的损伤太大以至不能充分反应，从而在所有受试者中在损伤后48小时导致表皮丧失功能，由于真皮因表皮坏死(↓)和分离(*)而暴露。相反地，损伤后8小时利用0.5％盐酸羟甲唑啉处理的皮肤在损伤后48小时显示更大程度的积极适应性反应，具有覆盖任何缺陷的更多表皮增殖(↑)，以及甚至良好进展的适应性增生(↑↑)。
本说明书中公开的每个和每一个参考文献，无论非专利(例如，科学期刊参考文献)或专利(例如，授权的专利或公布的专利申请)出于所有目的通过引用整体并入本文。
上述说明详细地描述了可用于实践本发明的具体方法和组合物，并且代表设想的最佳模式。其不应当被解释为限制其总体范围；相反地，本发明的范围仅由所附权利要求书的合法解释来控制。

Claims (28)

1.一种在受试者中治疗组织创伤的方法，其包括向受所述创伤影响的受试者的组织区局部施用包含治疗有效量的至少一种α-肾上腺素能激动剂的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组织创伤选自由以下组成的组：由辐射造成的损伤、创伤、擦伤、烧伤、水泡、皮肤脱落、切口、切除、糜烂和溃疡。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述辐射是太阳和紫外线辐射。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所述烧伤由化学物质、热或太阳辐射引起。
5.根据权利要求2所述的方法，其中所述烧伤严重至足以导致特征在于至少一个选自由表皮坏死、表皮与真皮的分离和适应性愈合反应组成的组的病状的随后组织损伤。
6.根据权利要求2所述的方法，其中所述溃疡是糖尿病性或压力性溃疡。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗导致(a)严重度的减轻，(b)发展的阻止，或(c)开放性创伤、水泡、皮肤脱落、糜烂或溃疡的更快速上皮再生和封闭。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗导致细线疤痕、肥大性疤痕和疤痕疙瘩的预防或最低程度形成。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗导致组织创伤的愈合的增强。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述组织区选自由以下组成的组：角膜上皮、皮肤和粘膜。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述α-肾上腺素能激动剂包含具有咪唑啉结构的化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述具有咪唑啉结构的化合物选自由以下组成的组：羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定和可乐定；或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述化合物为盐酸羟甲唑啉。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述α-肾上腺素能激动剂选自由以下组成的组：羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定、可乐定、去氧肾上腺素、甲氧胺、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君和米多君；或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的方法，其中羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定、可乐定、去氧肾上腺素、甲氧胺、美芬丁胺和间羟胺的药学上可接受的盐各自选自由以下组成的组：盐酸羟甲唑啉、盐酸赛洛唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸萘甲唑啉、酒石酸溴莫尼定、盐酸可乐定、盐酸去氧肾上腺素、盐酸甲氧胺、硫酸美芬丁胺和重酒石酸间羟胺。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物选自由以下组成的组：溶液、凝胶、洗剂、霜剂、软膏剂、泡沫剂、乳状剂、微乳剂、乳、血清、气溶胶、喷雾剂、分散液、微胶囊剂、小囊泡及其微粒。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述组织区是皮肤，并且所述局部施用包括将所述组合物揉搓至所述组织区上，通过皮肤贴片将所述组合物敷在组织区，或通过微量注射器将所述组合物注射进表皮。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含约0.01％至约30％的α-肾上腺素能激动剂。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含约50％至约99.999％的药学上可接受的载体。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述α-肾上腺素能激动剂是所述组合物中的唯一活性剂。
21.一种用于在有此需要的患者中治疗与美容或整形外科或美容程序相关的不适的方法，所述方法包括向所述患者施用包含治疗有效量的至少一种α-肾上腺素能激动剂的药物组合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述程序选自真皮填充剂注射、神经毒素注射、肉毒杆菌毒素注射、激光手术、隆乳术、乳房提升术、乳房缩小术、面部拉皮和腹部拉皮手术。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的与麻醉剂组合的至少一种α-肾上腺素能激动剂。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述α-肾上腺素能激动剂包含具有咪唑啉结构的化合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述具有咪唑啉结构的化合物选自由以下组成的组：羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定和可乐定；或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述化合物为盐酸羟甲唑啉。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述α-肾上腺素能激动剂选自由以下组成的组：羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定、可乐定、去氧肾上腺素、甲氧胺、美芬丁胺、间羟胺、脱甘氨酸米多君和米多君；或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的方法，其中羟甲唑啉、赛洛唑啉、四氢唑啉、萘甲唑啉、溴莫尼定、可乐定、去氧肾上腺素、甲氧胺、美芬丁胺和间羟胺的药学上可接受的盐各自选自由以下组成的组：盐酸羟甲唑啉、盐酸赛洛唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸萘甲唑啉、酒石酸溴莫尼定、盐酸可乐定、盐酸去氧肾上腺素、盐酸甲氧胺、硫酸美芬丁胺和重酒石酸间羟胺。
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