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CN105188666A - 用于持续的眼内释放的微球药物递送系统 - Google Patents

用于持续的眼内释放的微球药物递送系统 Download PDF

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CN105188666A
CN105188666A CN201480024965.2A CN201480024965A CN105188666A CN 105188666 A CN105188666 A CN 105188666A CN 201480024965 A CN201480024965 A CN 201480024965A CN 105188666 A CN105188666 A CN 105188666A
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microsphere
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eyes
therapeutic agent
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刘辉
J·万
P·M·休斯
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Original Assignee
Allergan Inc
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Abstract

本发明公开了被有效地保留在眼睛的前房中而不产生充血的直径介于40μm和200μm之间的可生物降解的微球。所述微球通常含有对眼部病状的治疗有效的药物，并包含能够在施用至眼睛的前房后提供所述药物的持续(＞7天)释放的可生物降解的聚合物基质。本发明还公开了用于制备和使用所述微球治疗眼部病状的方法。

Description

用于持续的眼内释放的微球药物递送系统
交叉引用
本申请按照35U.S.C.§119(e)要求来自2013年4月1日提交的美国临时申请序列第61/807,092号的优先权，该临时申请在此通过引用以其整体并入本文。
发明背景
本发明涉及一种包括多个在眼睛的前房中被有效地保留延长的时间(例如约1-12个月)而不产生充血的直径介于40μm和200μm之间的微球的可生物降解的药物递送系统。微球通常含有对眼部病状的治疗有效的药物以及在施用至眼睛的前房后提供药物的连续且持续(>7天)释放的可生物降解的聚合物基质。药物可以包封和/或分散在可生物降解的聚合物基质中。还描述了包含这些微球的药物组合物、制造这些微球的方法以及将微球施用至眼睛的前房(或任选地玻璃体)以治疗眼部病状(例如青光眼、眼内压升高和炎症)的方法。
尽管在过去微球和挤压植入物已经用于将药物局部递送到眼睛的前段或后段，但是常规的微球和挤压植入物具有某些缺点。在眼部方法中使用的常规微球通常具有约1-30μm范围的粒度。然而，我们已经发现，这种尺寸的微球由于显著的炎症导致在眼睛内部的耐受性很差，这可能是由于眼睛内部的微球的吞噬作用引起。其结果是，当这种尺寸的微球注射到眼睛的眼部区域(例如前房或眼筋膜下(subTenon's)空隙)中时，可能会出现严重的充血。此外，直径小于约30或40μm的微球都不能在眼前房施用后有效地保留在前房中。虽然不希望受任何理论的束缚，但据信，具有小于约30μm的直径的微球迅速地穿过小梁网(具有20-30μm范围的孔尺寸的三维海绵样结构)而从前房清除。
还针对施用至眼睛的前房研究了挤压植入物。然而，植入物必须是非常小的以适合通过小规格针(25号或更小)。植入物还必须小至足以配合到通过角膜和虹膜形成的角而不接触角膜内皮。这限制了植入物的尺寸并极大地降低了潜在的药物负荷。这些尺寸限制将植入物的用途限制到仅非常有效力的化合物。此外，制造、称重、切割这些植入物以及将这些植入物装入可注射装置中在技术上是非常具有挑战性的。
用于这样的施用途径的典型的PLGA挤压植入物的另一个缺点是膨胀。在注射到前房后植入物可以膨胀至2-3倍的原始大小。膨胀的植入物可能损伤角膜内皮细胞，严重地限制了适合于这种治疗的患者群体。
因此，本公开内容描述了在极少(若有的话)上述的副作用下可用于药物的前眼房施用的可生物降解的“微球”药物递送系统。系统包括多个具有40至200μm范围的直径(并因此粒度)的可生物降解的含药物的球形(或基本上球形)的颗粒(微球)，该颗粒平均直径介于60至150μm之间。在一个实施方案中，药物递送系统中的微球具有介于约100μm和约180μm之间的直径，其平均直径介于约100和约150μm之间。
粒度要求确保了眼睛内的颗粒的吞噬作用最小化或完全消除，并防止颗粒穿过小梁网被立即清除。然而，无论它们的尺寸如何，微球都能够容易地使用小规格针(25号和更小)注射到眼睛中的前房或其它眼部区域中。此外，因为克服了杆状植入物的直径和长度的限制，所以可给予高得多的剂量。可经由20μL注射施用高达几毫克的药物剂量。相比而言，大多数挤压植入物系统活性剂量为小于1mg。当它们水合时，微球不如典型的植入物般那样膨胀，因而可施用更多的总聚合物。微球还允许容易的剂量调整，并且可以容易地使用无菌处理技术以克至千克的量来制造。此外，采用合适的聚合物或聚合物组合，微球可将治疗剂直接地持续释放至眼睛的前房中，从而更有效地治疗眼睛前段的眼部病状，而不需要每日施用药剂，该药剂可能或可能不以有效的方式有效地到达眼睛的受影响区域。
概述
本发明提供了一种有效地将治疗剂持续且局部递送到眼睛的前房中而不会导致充血(眼睛发红)或疼痛的炎症的药物递送系统。
药物递送系统对眼部病状的治疗可以是有效的，并且包括或由多个可生物降解的微球和眼科可接受的载体组成。生物可降解的微球包含或由可生物降解的聚合物基质和对眼部病状的治疗有效的治疗剂组成。治疗剂可分散在聚合物基质中和/或被聚合物基质包封。含治疗剂的微球可通过乳液工艺制备，诸如例如，包括选择具有特定尺寸的微球的步骤的水包油乳液工艺。
为了满足药物递送系统的要求，存在于递送系统中的微球应具有大于40μm但小于200μm的直径(并因此粒度)。在本发明的一种形式中，注射到眼睛的前眼房空隙(前房)中的微球的直径不小于100μm且不大于150μm。在另一种形式中，注射到眼睛的前眼房空隙中的微球的直径不小于约106μm且不大于约180μm。大于200μm的微球可能趋于快速沉降，并且比更小的球体更难以采用小规格针注射。此外，具有大于200μm的粒度的微球群体可能会刺激眼睛中的内皮细胞。
在本发明的一些形式中，存在于药物递送系统中的微球群体可以按照群体的平均直径(或平均粒度)和多分散性来定义(粒度分布)，但可以使用集中趋势的其它量度，例如模态直径和中值直径，其中，模态直径是最常出现在微球群体中的直径，并且中值直径是50％的微球位于其之下的直径。平均直径是平均的直径。
多分散性的量度包括半高宽(FWHM)、d90/d10、d75/d25和d90-d10(跨度)。通过在最大值的50％处绘制水平线并采取分布曲线中的两个交点之间的差从颗粒的差分尺寸分布获得FWHM。可获自于差分尺寸分布的其它量度包括平均直径和模态直径。d90和d10是90％和10％的颗粒落入其之下的直径。值d50为中值直径，或是50％的颗粒落入其之下的直径，并且d75和d25分别是75％和25％的颗粒落入其之下的直径。
微球群体的尺寸和多分散性可以使用激光散射方法进行测量。适用于测量微球群体的尺寸和多分散性的仪器可商购自例如MalvernInstrumentsLtd.。含治疗剂的微球，例如通过乳液方法制备的那些，可以是球形的或基本上球形的。在这些情况下，针对微球的样品通过此类仪器测量并报告的粒度将基本上代表微球的直径。
因此，在一个本发明的实施方案中，存在于药物递送系统中的微球的平均直径(或粒度)介于40和200μm之间、介于60和140μm之间、介于100和150μm之间、或介于110和150μm之间。在一个具体的实施方案中，微球的平均直径为约136μm、约140μm、约147μm、或约150μm。在这些实施方案的每一个中，药物递送系统不含直径小于40μm的微球，且不含直径大于200μm的微球。在具体的实施方案中，存在于药物递送系统中的微球具有单峰粒度分布，并且存在于药物递送系统中的微球的直径偏离平均直径不大于约10、20、30、40、50、或60μm。
因此，本发明的一些实施方案提供一种药物递送系统，该系统包括多个可生物降解的微球和眼科可接受的载体，该微球包含可生物降解的聚合物基质和对眼部病状的治疗有效的治疗剂，其中存在于药物递送系统中的微球具有不小于40μm且不大于200μm的直径。更具体而言，存在于药物递送系统中的微球可以具有不小于60μm且不大于150μm的直径。例如，存在于药物递送系统中的微球可以具有不小于约100μm且不大于约180μm的直径。在另一种变型中，存在于药物递送系统中的微球具有不小于100μm且不大于150μm的直径。
在另一个实施方案中，存在于药物递送系统中的微球的模态直径介于40和200μm之间、介于60和140μm之间、或介于130和140μm之间。在一个具体的实施方案中，微球的模态直径为约136μm、约140μm、约147μm、或约150μm。
在另一个实施方案中，存在于药物递送系统中的微球的中值直径介于40和200μm之间、介于60和140μm之间、或介于130和140μm之间。在一个具体的实施方案中，微球的中值直径为约136μm、约140μm、约147μm、或约150μm。
在本发明的一些实施方案中，存在于药物递送系统中的微球可具有单峰粒度分布。
在一些实施方案中，药物递送系统中的微球的跨度(d90-d10)可以不大于约5、10、20、30、40、50、或60μm。在一些形式中，如通过百分比d90/d10衡量的药物递送系统中的微球的多分散性不大于约5、4、3、2、或1.5。在其它形式中，如通过FWHM衡量的药物递送系统中的微球的多分散性不大于约10、20、30、40、50、或60μm。
在具体的实施方案中，存在于药物递送系统中的微球具有单峰粒度分布，并且存在于药物递送系统中的微球的直径偏离平均直径不大于约10、20、30、40、50、或60μm。
在另一个实施方案中，存在于药物递送系统的微球具有单峰粒度分布，并且存在于药物递送系统中的微球的直径偏离模态直径不大于约10、20、30、40、50、或60μm。
在一个可用的实施方案中，药物递送系统中的微球具有不小于40μm且不大于200μm的直径，其中平均直径介于100μm和150μm之间。
在另一可用的实施方案中，药物递送系统中的微球具有不小于约60μm且不大于200μm的直径。因此，药物递送系统不含直径小于约60μm或大于200μm的微球。
在一些实施方案中，药物递送系统中的微球具有不小于约100μm且不大于约180μm的直径。
在一个具体的实施方案中，药物递送系统中的微球具有不小于约106μm且不大于约180μm的直径。
在一些实施方案中，药物递送系统中的微球具有不小于约130μm且不大于约150μm的直径。
一些实施方案涉及使用根据本发明的药物递送系统治疗患者中的眼部病状(包括例如，眼睛前部病状)的方法，该方法包括将药物递送系统放置在受眼部病状影响的眼睛中。眼睛前部病状是影响或累及前部眼部(眼睛的前面)区域或位置(例如眼周肌肉、眼睑或位于晶状体囊后壁或睫状肌前面的眼睛组织、流体、或结构)的疾病或病状。因此，眼睛前部病状主要影响或累及眼结膜、角膜、前房、房水、虹膜、睫状体、晶状体或晶状体囊以及使前部眼部区域或位置血管化或分布神经的血管和神经。
因此，可以潜在地采用当前描述的药物递送系统治疗的眼部病状的实例包括但不限于，眼睛的炎症，包括例如，眼睛的前段中的炎症或眼睛的前段的炎症；无晶状体；假晶状体；虹膜发红；眼睛中的新血管形成，包括例如虹膜或角膜的新血管形成；散光；眼睑痉挛；感染，例如病毒感染或真菌感染；结膜炎；角膜疾病；角膜溃疡；干眼综合征(干燥性角膜结膜炎)；眼睑疾病；泪器疾病；泪道阻塞；近视；老花眼；瞳孔障碍；斜视；眼内压升高(也称作高眼压症)；和青光眼。青光眼可以被认为是眼睛前部病状，这是因为青光眼治疗的临床目标可以是降低在眼睛的前房中的含水流体的高压(即，降低眼内压)。青光眼是一种特征在于增加的(升高的)眼内压的眼睛的疾病。
因此，一个实施方案是一种用于治疗需要其的患者中的眼部病状的方法，该方法包括将根据本发明的药物递送系统放置(例如，注射)到患者的眼睛的前房中，从而减少或减轻眼部病状的至少一种迹象或症状。对于这些方法而言合适的注射体积可以从约10μL(微升)至约50μL变化。10μL或20μL的注射体积的耐受性良好并且是可以接受的。
在其眼睛中已放置微球的患者接受治疗有效量的对眼部病状的治疗有效的治疗剂延长的时间而不需要另外施用一种或多种药剂。例如，在一些实施方案中，在将药物递送系统放置在前房中后，患者接受治疗有效量的治疗剂至少约一周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、或至少约6个月。此类延长的释放时间可促进成功的治疗效果、快速地从病状中恢复，并且消除了对药物的每天反复应用的需要。
将治疗有效水平的药物直接递送到前房中延长的时间而不会引起充血或炎症的能力使得能够更有效地治疗影响眼睛的前段中的组织和结构(包括晶状体、角膜内皮、虹膜-睫状体、施勒姆(Schlemm)管和小梁网)并与上述相关联的眼部病状。重要的是，将持续释放药物递送系统放置在眼睛的前房中提供了治疗眼内压升高(高眼压症)的有效手段，这可能是由于穿过小梁网的房水的减少的清除引起。因此，按照本公开的微球包含对眼部病状(诸如例如，青光眼或，更一般地，眼内压升高)的治疗有效的治疗剂以及与治疗剂相关联的和/或封装治疗剂的可生物降解的聚合物基质。微球可以放置在眼睛的前房中，从而治疗眼部病状延长的时间(例如，1-6个月)。
根据本发明的药物递送系统和/或微球可以任选地还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，如一种或多种缓冲剂、张度剂、防腐剂、或聚乙二醇。
合适的缓冲剂包括但不限于，碱金属和碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等。这些试剂以足以使系统的pH保持在介于2和9之间、并且更优选介于约4和约8之间的量有利地存在。
合适的防腐剂包括亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、抗坏血酸、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、对羟基苯甲酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇、苄醇、苯基乙醇等及其混合物。
可用的张度剂包括甘油、糖醇，木糖醇、山梨糖醇、甘油、赤藓醇、甘露糖醇、盐、氯化钾和/或氯化钠。
可用的聚乙二醇具有约300至约40,000的分子量。可包含在微球制剂中的聚乙二醇的具体实例包括聚乙二醇3350(PEG3350)、PEG4400和PEG8000。在其它情况下，可以使用具有约20,000的分子量的聚乙二醇(PEG20K)。
按照本发明，被微球包含并因此存在于药物递送系统中的治疗剂是一种对眼部病状的治疗有效的药剂。在具体的实施方案中，治疗剂并因此药物递送系统对治疗患者眼睛中的眼内压升高(高眼压症)、青光眼和炎症是有效的。在一个实施方案中，治疗剂有效地减少并从而减轻眼睛中的高眼压症或炎症。
可用的治疗剂可以包括但不限于，前列腺素、前列腺素前药、蛋白质、肽(具有小于2kDa的分子量的多肽)、前列腺酰胺(prostamide)、环孢素A、β阻断剂、α激动剂、碳酸酐酶抑制剂Rho激酶抑制剂、角鲨胺、抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗组胺剂、抗生素、酪氨酸激酶抑制剂、α2肾上腺素能受体激动剂、免疫抑制剂、β阻断剂、抗毒蕈碱剂、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、抗肿瘤剂、抗病毒剂、抗氧化剂和如可能在上文和下文列出的其它治疗剂。所使用的治疗剂可以呈游离碱或游离酸形式，这取决于药剂的化学式，或者可以呈药学上可接受的盐的形式。
药学上可接受的盐是保留了化合物的所需生物活性并对它们所施用的患者表现出最小的或没有不希望的毒理学效应的盐或复合物。
前列腺酰胺已经通过例如Woodward等人(2007)，BritishJournalofPharmacology150:342-352描述。用于降低高眼压症或眼内压升高的可用的前列腺酰胺可包括公开在例如美国专利号5,834,498、7,799,336以及美国专利申请公布2002/0198249中的那些。可用的前列腺酰胺的一个实例是比马前列素(bimatoprost)(CAS号155206-00-1)。可用的前列腺酰胺的另一个实例是由CAS号215863-14-2表示并具有下式的化合物：
在一些实施方案中，微球可以包括具有式(I)的前列腺酰胺：
或其药学上可接受的盐，其中虚线键代表可以呈顺式或反式构型的单键或双键，A是具有2至6个碳原子的亚烷基或亚烯基，该基团可被一个或多个氧化物基团打断并被一个或多个羟基、氧代、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述烷基包括1至6个碳原子；B是具有3至7个碳原子的环烷基，或选自由具有4至10个碳原子的烃基芳基和杂芳基组成的组的芳基，其中杂原子选自由氮、氧和硫原子组成的组；X为-N(R4)2，其中R4独立地选自由氢和具有1至6个碳原子的低级烷基组成的组；Z是＝O或代表2个氢基；R1和R2中的一个是＝O、-OH或-O(CO)R6基，而另一个是-OH或-O(CO)R6，或R1是＝O且R2是H，其中R6是具有1至约20个碳原子的饱和或不饱和的无环烃基或-(CH2)mR7，其中m是0或1至10的整数，并且R7是具有3至7个碳原子的环烷基，或如上所定义的烃基芳基或杂芳基。
可用的前列腺素的前药包括但不限于拉坦前列素(latanoprost)和曲伏前列素(travoprost)。
可用的甾体抗炎剂包括皮质类固醇、21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、醋丁二氟龙、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟考丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、丙酸卤倍他索、卤米松、醋酸卤泼尼松、氢可他酯、氢可的松、氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲基强的松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、25-二乙基氨基-醋酸泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安缩松、己酸丙炎松、和任何它们的衍生物。
可用的非甾体抗炎剂包括酮咯酸、阿司匹林、双氯芬酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、舒洛芬、及其组合。
可用的蛋白质包括抗体、DARPin(设计的锚蛋白重复蛋白)和anticalin。具体的实例包括抗VEGF的抗体、抗VEGF的DARPin和抗VEGF的anticalin，其中任一种可用于抑制和减少眼睛中的新血管形成，并由此用于治疗与眼睛中的新血管形成相关联的眼部病状。
可用的抗组胺剂包括并且不限于，氯雷他定、羟嗪、苯海拉明、氯苯那敏、溴苯那敏、赛庚啶、特非那定、氯马斯汀、曲普利啶、卡比沙明、二苯拉林、苯茚胺、阿扎他定、曲吡那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、甲地嗪、和阿利吗嗪(trimprazine)、多西拉敏(doxylamine)、非尼拉敏、吡拉明、氯环嗪(chiorcyclizine)、松齐拉敏、及其衍生物。
可用的抗生素包括但不限于，头孢唑啉、头孢拉定、头孢克洛、头孢匹林、头孢唑肟、头孢哌酮、头孢替坦、头孢呋辛(cefutoxime)、头孢噻肟、头孢羟氨苄、头孢他啶、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢孟多、头孢西丁、头孢尼西、头孢雷特、头孢曲松、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢呋辛、氨苄西林、阿莫西林、环青霉素、氨苄西林、青霉素G、青霉素V钾、哌拉西林、苯唑西林、巴氨西林、氯唑西林、替卡西林、阿洛西林、羧苄西林、甲氧西林、萘夫西林、红霉素、四环素、多西环素、二甲胺四环素、氨曲南、氯霉素、盐酸环丙沙星、克林霉素、甲硝唑、庆大霉素、林可霉素、妥布拉霉素、万古霉素、硫酸多粘菌素B、甲磺酸粘菌素、粘菌素、阿奇霉素、力百汀、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、及其衍生物。
可用的β阻断剂包括醋丁洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、及其衍生物。
可用的抗肿瘤剂包括阿霉素、环磷酰胺、放线菌素、博莱霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、丝裂霉素、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、卡铂、卡莫司汀(BCNU)、甲基-CCNU、顺铂、依托泊苷、干扰素、喜树碱及其衍生物、苯芥胆甾醇、紫杉醇和其衍生物、泰索帝及其衍生物、长春碱、长春新碱、他莫昔芬、依托泊苷、哌泊舒凡、环磷酰胺和氟他胺、及其衍生物。
可用的免疫抑制剂包括环孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司及其类似物。
可用的抗病毒剂包括干扰素γ、齐多夫定、盐酸金刚烷胺、病毒唑、阿昔洛韦、缬昔洛韦、双脱氧胞苷、膦酰甲酸、更昔洛韦、及其衍生物。
可用的抗氧化剂包括抗坏血酸、α-生育酚、甘露醇、还原型谷胱甘肽、各种类胡萝卜素、半胱氨酸、尿酸、牛磺酸、酪氨酸、超氧化物歧化酶、叶黄素、玉米黄质、隐黄素、虾青素、番茄红素、N-乙酰基-半胱氨酸、肌肽、γ-谷酰基半胱氨酸、槲皮素、乳铁蛋白、二氢硫辛酸、柠檬酸盐、银杏提取物、茶儿茶素、越桔提取物、维生素E或维生素E的酯、棕榈酸视黄酯、及其衍生物。
可用的α2肾上腺素能受体激动剂包括溴莫尼定(游离碱或酒石酸盐)。
可从采用诸如甾体抗炎剂或非甾体抗炎剂的抗炎剂治疗中受益的眼部病状包括眼睛中的炎症和眼睛中的炎症介导的病状，包括疼痛。炎症可以是眼睛的前部或眼睛的前段的炎症。
可从采用酪氨酸激酶抑制剂的治疗中受益的眼部病状包括但不限于，新血管形成(新血管的异常形成)，包括角膜和虹膜的新血管形成。
可从采用前列腺酰胺或前列腺素的治疗中受益的患者包括患有眼内压升高(高眼压症)，且更具体地患有青光眼的那些患者。有利的是，本发明的微球通过减少眼睛中的眼内压延长的时间(例如，3个月或甚至6个月或更长时间)而有效缓解了高压眼，同时产生很少或没有眼部充血(眼睛发红)。例如，本发明的一个实施方案提供减少患者中的眼内压升高的方法，该方法包括将根据本发明的药物递送系统注射到患者眼睛的前房中，从而减少眼睛的眼内压1个月、2个月、3个月、或6个月或更长时间。在此方法的一种形式中，存在于药物递送系统中的微球包含前列腺酰胺或前列腺素，并具有介于40μm和200μm之间的直径。
本发明的另一个实施方案提供了使用水包油的乳液工艺制备微球的方法，该方法包括：
a)将可生物降解的聚合物或可生物降解的聚合物的组合和一定量的治疗剂溶解在有机溶剂或有机溶剂混合物中以形成溶液；
b)将饱和的或不饱和的量的治疗剂加入至聚乙烯醇的水溶液中以形成第二溶液；
c)在恒定搅拌下将第一溶液逐滴地加入至第二溶液中以形成乳液；
d)在恒定搅拌下将有机溶剂蒸发以形成悬浮液；
e)将悬浮液通过第一筛子和第二筛子过滤，其中第一筛子的筛目尺寸大于第二筛子的筛目尺寸；
f)收集具有小于第一筛子的筛目尺寸且大于第二筛子的筛目尺寸的直径的颗粒；
g)离心收集的颗粒，以获得沉淀；
h)冻干沉淀，以形成微球制剂。
步骤g可以包括两个洗涤步骤，其中用水(例如超纯水)将沉淀洗涤两次以除去残余的表面活性剂和聚合物碎屑。在此方法的一些形式中，步骤c中的搅拌速率为约10至约60rpm。在其它形式中，搅拌速率为约300rpm。
微球制剂的平均粒度和多分散性可使用任何适当的仪器通过激光衍射来确定。一个实例是MalvernMastersizer2000(MalvernInstrument，UK)。
在一些实施方案中，微球可以包括两种或更多种治疗剂，治疗剂中的每一种可以有效治疗眼部病状。在其它实施方案中，微球包括单一的治疗剂。
微球可以包含按重量计约5％至约50％的治疗剂。在一些实施方案中，微球包含按重量计约5％至约30％的治疗剂。当包括多于一种治疗剂时，它们的组合重量构成治疗剂的总重量。
如先前所描述的，微球可以包含或由可生物降解的聚合物基质、对眼部病状的治疗有效的治疗剂和任选的药学上可接受的赋形剂组成。可生物降解的聚合物基质可以包含或由聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚己内酯、聚乙二醇、天然存在的聚合物、或其任意组合组成。可用的天然存在的聚合物包括明胶和胶原蛋白。一些微球可以包含聚(D,L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)两者。
感兴趣的其它聚合物包括但不限于：聚乙烯醇、聚酐、聚胺、聚酯酰胺、聚二噁烷酮、聚缩醛、聚缩酮、聚碳酸酯、聚磷酸酯、聚醚、聚酯、聚丁烯、对苯二甲酸酯、聚原碳酸酯、聚磷腈、琥珀酸酯、聚(苹果酸)、聚(氨基酸)、聚乙烯吡咯烷酮、多糖、共聚物、三元共聚物、及其为可生物相容的和可生物降解的组合。
用于微球中的合适的可生物降解的聚合物包括与眼睛可生物相容的那些，从而对眼睛的功能或生理基本上没有干扰。此类材料优选至少部分、且更优选为基本上完全可生物降解的或可生物蚀解的。聚合物的其它优选的特征包括与治疗剂的相容性、在制备本发明的药物递送系统中易于使用聚合物、在生理环境中的至少约6小时、优选大于约1天的半衰期、不显著增加玻璃体的粘度和水不溶性。
包括在内以形成基质的可生物降解的聚合物材料希望遭受酶促或水解不稳定性。水溶性聚合物可以与水解的或可生物降解的不稳定的交联剂交联，以提供可用的水不溶性聚合物。稳定性的程度可以广泛地变化，这取决于单体的选择、是否使用均聚物或共聚物、采用聚合物的混合物、以及聚合物是否包括末端酸基。
聚乳酸或PLA，包括聚(D-丙交酯)、聚(L-丙交酯)和聚(D,L-丙交酯)，并且也可以通过CAS号26680-10-4标识，并且可以由下式表示：
聚(丙交酯-共-乙交酯)或PLGA，包括聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)，也可通过CAS号26780-50-7标识，并且可以由下式表示：
其中x＝丙交酯重复单元的数目且y＝乙交酯重复单元的数目。因此，聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)包含D,L-丙交酯重复单元的一个或多个嵌段和乙交酯重复单元的一个或多个嵌段，其中各个嵌段的尺寸和数量可以变化。
聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)共聚物中的各个单体(重复单元)的摩尔百分比可以是0-100％、15-85％、约25-75％、或约35-65％。在一些实施方案中，D,L-丙交酯对乙交酯的比率可为约50:50或约75:25。
包括在聚合物基质中的PLA和/或PLGA聚合物可以包含酯或游离羧酸端基。
PLA和PLGA聚合物可商购自EvonikIndustriesAG，德国，以产品系列。不同的聚合物及其组合可以导致药物的不同释放速率。
R203H是具有酸端基和在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定的0.25-0.35dl/g的固有粘度的聚(D,L-丙交酯)。
R203S是具有酯端基和在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定的0.25-0.35dl/g的固有粘度的聚(D,L-丙交酯)。
R202H是具有酸端基和在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定的0.16-0.24dl/g的固有粘度的聚(D,L-丙交酯)。
R202S是具有酯端基和在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定的0.16-0.24dl/g的固有粘度的聚(D,L-丙交酯)。
RG502是具有酯端基和0.16-0.24dl/g的固有粘度(在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定)以及约50:50的D,L-丙交酯：乙交酯的比率的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
RG502H是具有酸端基和0.16-0.24dl/g的固有粘度(在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定)以及约50:50的D,L-丙交酯：乙交酯的比率的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
RG753S是具有酯端基和0.32-0.44dl/g的固有粘度(在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定)以及约75:25的D,L-丙交酯：乙交酯的比率的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
RG752S是具有酯端基和0.16-0.24dl/g的固有粘度(在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定)以及约75:25的D,L-丙交酯：乙交酯的比率的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
RG752H是具有酸端基和0.14-0.22dl/g的固有粘度(在25℃针对0.1％的在氯仿中的溶液测定)以及约75:25的D,L-丙交酯：乙交酯的比率的聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。
如上所述，根据本公开的药物递送系统包括多个微球和眼科可接受的载体。眼科可接受的载体是与眼睛可生物相容的载体(例如，液体、油或凝胶)，对眼睛产生很少或没有伤害。两种或更多种此类载体可包括在药物递送系统中。微球可以悬浮在载体中。因此，药物递送系统可以呈凝胶或悬浮液的形式。
眼科可接受的载体的实例包括，但可以不限于，无菌水；包含一种或多种缓冲剂且pH为约4至约8、或约7.0至约7.8的水性溶液；和包含以下的水性溶液(或凝胶)：透明质酸(或透明质酸的碱金属或碱土金属盐，如透明质酸钠)、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基脯氨酸(PVP)、或普朗尼克(pluronic)聚合物。
本发明的这些方面和其它方面和实施方案可以通过参考以下的描述、附图和实施例来进一步理解。
附图说明
图1A和图1B示出针对从实施例1中选择的微球制剂的比马前列素在37℃释放至磷酸盐缓冲盐水溶液中的体外累积百分比(累积释放曲线)。
图2示出服用装载有比马前列素的微球(API，第10号制剂)的狗中眼内压(IOP)的减少，如实施例2中所述。
图3示出根据实施例3的猴眼睛的前房(IC)空隙中的安慰剂PLA微球的照片。微球的平均粒度为140μm
图4示出在将10μL具有35μm的平均粒度的PLGA微球安慰剂悬浮液注射到眼睛的前眼房空隙后一、二、和四天时狗眼睛中的严重和持久的充血，如实施例4中所述。
图5示出在注射后的第1周沉降在狗眼睛的前房角中的安慰剂微球(不含比马前列素的第10号制剂)，如实施例5中所述。在这种情况下，约1mg具有136μm的平均粒度的安慰剂微球通过25GUTW针注射。没有观察到充血或炎症。
图6示出沉降在猴眼睛的前房角中的来自实施例6的微球的顶视图。
图7示出两只猴眼睛的侧视图。注射眼(左)示出根据实施例6的微球配合到前房角，且与角膜内皮接触最少；对照眼(右)表示空的空隙。
定义
对于本说明书的目的而言，我们使用了如本节中定义的下列术语，除非该单词的上下文表明了不同的含义。
术语“可生物相容的”是指与活体组织或活体系统相容。可生物相容的植入物产生很少或根本没有毒性作用，是不损害性的或生理反应性的，并且不引起免疫反应。
“患者”是指需要治疗特定的眼部病状的人或非人哺乳动物，如灵长类动物、猴、马、狗、兔，大鼠，小鼠、豚鼠、或猪。
如本文所用，术语“眼部病状”是指损害眼睛的正常功能的眼睛的一个或多个组织、部分、或眼部区域的疾病或病状。眼睛的前段是指眼球的前三分之一，并包括位于角膜的前表面和玻璃体之间的结构。眼睛的后段是指眼球的后三分之二(在晶状体后面)，并包括玻璃体、视网膜、视神经盘、脉络膜以及睫状体扁平部(parplana)。
“眼睛”是视力的感知器官，并包括眼球或球体、接收光线并将可视信息发射至中枢神经系统的眼窝感知器官。广义上讲，眼睛包括眼球和构成眼球的组织和流体、眼周肌肉(例如眼斜肌和眼直肌)以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。
前房是指虹膜和最内的角膜表面(角膜内皮)之间的眼内空隙。
前房角是指虹膜的前表面和角膜的后表面的交界处。
术语“前眼房”是指眼睛的前房。
术语“与生物可降解的基质相关的”可意指与基质混合或分散在基质中和/或被基质包围。
术语“可生物降解的聚合物”是指在体内降解的一种聚合物或多种聚合物，并且其中一种聚合物或多种聚合物的蚀解在与治疗剂释放的同时或其后随时间的推移发生。术语“可生物降解的”和“可生物蚀解的”是等效的，在本发明中可相互替换使用。可生物降解的聚合物可为均聚物或共聚物。
“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括通过施用如本文所述的药物递送系统产生的患者的眼睛或眼部组织中的任何有益或治疗效果，该效果可以是个体中眼部病状的一个或多个迹象和/或症状的减少、或眼睛的健康视觉性能和/或光学质量的改善。一个或多个症状的减少可包括但不限于，眼部疼痛、炎症、眼内压、或不适的减少。受到治疗的正面影响的一个或多个迹象和症状将取决于具体的病状。
“治疗剂”、“活性剂”、“治疗有效的药剂”和“对眼部病状的治疗有效的治疗剂”是指减轻、减少或解决眼部病状的至少一个迹象或症状的药物活性剂(药物物质)。
如本文使用的术语“治疗有效量”是指治疗眼部病状所需的、对施用药剂的眼睛或眼睛或身体部分的区域不会产生显著的负面或不利副作用的治疗剂的水平或量。
如本发明所使用，“眼部区域”或“眼睛的眼部区域”通常是指眼球的任何区域，包括眼睛的前段和后段，并且通常包括，但不限于眼球内发现的任何功能性(如，针对视力)或结构性组织，或部分或完全排列于眼球的内部或外部的组织或细胞层。眼睛的眼部区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体、脉络膜、脉络膜上空隙、结膜、结膜下空隙、眼筋膜下空隙、巩膜外隙、角膜内隙、角膜外隙、巩膜、睫状体扁平部、外科手术诱导的无血管区、黄斑、视网膜、虹膜和睫状体(由参与晶状体调节的睫状肌组成的眼内圆周组织和产生房水的睫状突)。
如本发明所使用，“眼部病症”是影响或累及眼睛或眼睛的一个部分或眼部区域的一种眼部疾病、微恙或其它医学病状。广义地说，眼睛包括眼球和构成眼球的组织和液体、眼周肌(如眼斜肌和眼直肌)、以及眼球内或邻近眼球的视神经部分。
“累积释放曲线”意指活性剂从植入物随时间体内释放到眼部区域或位置中或活性剂随时间体外释放到特定释放介质中的累积总百分比。
描述
本发明提供了一种含微球的药物递送系统，该系统被配置成用于注射到人或非人哺乳动物的眼睛前房(前眼房空隙)，这可以将治疗剂直接地持续(>7天)释放至眼睛的前房中而不产生眼睛的显著的肿胀、炎症、或充血。
本发明的基础是发现直径大于40μm且直径小于200μm的微球最适合施用于眼睛的前房，这是因为它们大至足以防止穿过小梁网迅速清除但小到足以很好地配合到前房的前房角内而不引起过多的眼睛发红。舒适的保留在前房中使微球在一段较长的时间内提供治疗剂的持续释放，与较快清除的较小颗粒相比具有更好的患者耐受性。大于200μm的微球可能更加难以采用对于前房注射而言优选的较小规格针注射，并且可能由于其较大的尺寸导致接触角膜内皮，产生不希望的效果。
通过根据本发明的微球的前眼房施用的控制的且持续的治疗剂的施用对于治疗不希望的眼部病状并因此提高眼睛的视力、功能和/或整体健康可以是有效的。根据本发明的微球特别很好地适用于青光眼的治疗，这是因为微球可实现治疗有效量的抗青光眼药物(如前列腺酰胺)连续释放到前房延长的时间，持续1至12个月之间。微球包含或由治疗剂(或治疗剂的组合)以及被配制成将治疗剂释放到眼睛延长的时间段的可生物降解的聚合物基质构成。治疗剂可以是一种对特定的眼部病状的治疗有效的药剂并且延长的时间段可以是1个月、2个月、3个月或6个月。
在一些实施方案中，微球将治疗有效剂量的药剂提供至眼睛的区域(例如，前房)，以治疗或预防一种或多种不希望的眼部病状。因此，通过单次施用，治疗剂在需要其的位置是可获得的，并保持延长的时间段，而不是使患者经历反复的注射或局部滴剂的反复施用。
本发明的微球优选直径大于40μm且直径小于200μm。在一个实施方案中，微球的直径大于40μm且小于150μm。在另一个实施方案中，微球的直径大于约106μm且小于约180μm。相比于较小的颗粒，具有这些尺寸的微球理想地适合施用于眼睛的前房，这是因为它们不太可能穿过小梁网迅速地消除，并且也不易发生可导致不希望的眼睛炎症和充血的吞噬作用。保持直径低于所示限度确保微球维持为容易通过小规格针注射，并且使微球沉降到眼睛的前房角中，而不遮挡视野。
可生物降解的聚合物基质被设计成以有效地维持一定量的治疗剂释放大于约一周的时间的速率降解。例如，可生物降解的聚合物基质可以从微球放置在眼睛的前房中时起提供约1个月(30天)、2个月、3个月、或6个月或更长时间的治疗剂的持续释放。
可生物降解的聚合物基质可以包含一种或多种可生物降解的聚合物。例如，基质可以由第一聚合物和第二聚合物组成，第一聚合物和第二聚合物关于它们的端基、固有粘度和/或重复单元彼此不同。在其它实施方案中，微球可以包含第一可生物降解的聚合物、第二可生物降解的聚合物和第三可生物降解的聚合物。可生物降解的聚合物中的一种或多种可以具有末端酸基。例如，微球可以包含具有酯端基的第一可生物降解的聚合物和具有酸端基的不同的第二可生物降解的聚合物。可以单独或组合使用的可用的可生物降解的聚合物包括聚(D,L-丙交酯)聚合物和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)共聚物。此外，微球可还包括聚乙二醇(PEG)。可用的聚乙二醇包括PEG3350、PEG4400和PEG8000。
微球可以是整体的，即具有均匀分布在整个聚合物基质中或包封在整个聚合物基质中的活性剂或药剂，其中活性剂的贮存器被聚合物基质包封。此外，治疗剂可以以非均匀的方式分布在基质中。例如，微球可以包括具有相对于微球的第二部分较高的治疗剂浓度的部分。
在眼部病状的治疗中，所使用的治疗剂的剂量将取决于所治疗的病状和治疗剂的活性。在微球的情况下，如果需要的话，可以经由20微升(μL)注射施用高达几毫克的药物的剂量。微球非常便于剂量调整。注射的微球的体积可以从5μL变化到200μL。典型的体积可为约10μL至约50μL，并且约10μL或20μL的体积是合适的。大多数情况下，递送到眼睛中来治疗眼部病状的微球的量将为每次注射约0.1mg至约10mg微球。例如，单次前眼房注射可含有约0.5mg或约1mg、或约0.5mg至约5mg微球，包括掺入的治疗组分。对于非人患者而言，微球的总重量被调大或调小，这取决于被治疗的哺乳动物的大小、治疗剂的药理学性质和眼部病状的性质。在注射用制剂中，微球可以以任何可用的浓度悬浮在合适的媒介物(即，眼科可接受的载体)中。合适的媒介物包括水性液体和透明质酸盐凝胶。凝胶中的透明质酸或透明质酸盐(例如，透明质酸钠)的浓度可在例如0.1％和5％w/v之间变化。例如，适于贮存和注射微球的媒介物是水性的2.5％w/v透明质酸钠凝胶。媒介物中微球的合适浓度可以根据治疗剂的所需剂量变化，但可以是，例如，约5％(w/w)微球或约0.5mg微球在10μL媒介物中。
装入微球中的治疗剂的量将广泛地变化，这取决于所需的有效剂量和从微球释放的希望速率。通常，治疗剂将按重量计介于微球的约2％和30％之间。在一些情况下，治疗剂构成微球的至少约5重量％、更通常至少约10重量％，或为微球的约25重量％。在一些实施方案中，微球包含按重量计介于约5％和约50％之间的治疗剂，或者更具体地按重量计介于约5％和30％之间的治疗剂。
微球中的治疗组分的剂量通常为约0.001mg至约10mg每眼每前眼房剂量范围，但也可以与此不同，这取决于药剂的活性和它的溶解度。
微球可以通过各种方法插入到眼睛的前房中。施用的优选手段是使用注射器或配备有针或套管的相似装置通过前眼房注射。包括适当大小的针，例如22号、25号、27号、28号、或30号针的注射器装置，可以有效地用于将组合物注射到患者眼睛的前房中。
在一个实施方案中，微球包含一种和不超过一种的治疗(药物活性)剂。例如，微球可以包含前列腺酰胺作为唯一的治疗剂。
在其它实施方案中，微球包含两种或更多种治疗剂。
可替代地，微球的单次注射可以包括两个或更多个微球批次，每个批次含有不同的治疗组分或不同的多个治疗组分。此外，对于治疗眼部病状的双重治疗方法而言，该方法可以包括一个或多个将另外的治疗剂施用至眼睛的其它步骤，例如通过将组合物局部施用至眼睛，除了微球的前房施用之外。
诸如氯化钠和氯化钾的电解质也可以包括在微球中。可替代地，或另外地，诸如PEG3350、PEG4400、或PEG8000的聚乙二醇，可以包括在微球制剂中，以改善微球的性质。
可采用各种技术制造本文所述的微球。可用的技术可以包括喷雾干燥、微流体及乳液方法，包括水包油和油包油乳液方法。用于制备包含前列腺酰胺(如比马前列腺素)和可生物降解的聚合物基质的可生物降解的微球的乳液方法描述在例如美国专利7,993,634和美国申请公布2006/0246145中。在本发明中，筛子与乳液工艺结合使用，以特别选择具有所需的最大和最小粒度的微球。在一般情况下，该方法使用具有不同的相对筛目尺寸的一系列的两个筛子，以获得满足所需的最大和最小尺寸参数的微球群体。将起始的微球群体(例如，通过如上所述的乳液方法产生)通过第一筛子过滤以除去比第一筛子的筛目尺寸大的颗粒。然后将通过第一筛子的微球过滤通过第二筛子，以捕捉并收集比第二筛子的筛目尺寸大的微球。因此，在这个过程中，选择第一筛子的筛目尺寸，从而大于第二筛子的筛目尺寸。采用此两步筛分过程，人们获得具有小于第一筛子的筛目尺寸且大于第二筛子的筛目尺寸的粒度的微球群体。通过选择适当的组合筛子，可以产生满足适于施用到前房中所需的最大和最小截断值的微球群体。筛子的多种组合可用于产生具有小于200μm且大于约40μm的粒度的微球群体。在本发明的一些形式中，它可用于确保粒度小于200μm且大于40μm。在本方法的一个可用形式中，第一筛子的筛目尺寸为180μm，且第二筛子的筛目尺寸为106μm，从而使得采用该方法获得的微球具有大于约106μm且小于约180μm的粒度。在另一种形式中，第一筛子的筛目尺寸为106μm，且第二筛子的筛目尺寸为40μm。其它筛子组合可用于制备具有在本公开中所描述和建议的限值内的希望的最大和最小粒度的微球群体。采用106μm和180μm的筛子组合获得的微球可以对于它们的药物负载能力、释放动力学、保留在前房中以及易于注射是特别有用的。
用于选择具有希望的最大和最小粒度的微球的替代方法包括微流体、微筛、沉降、和分馏的各种方法。
本方法还可以包括最终灭菌微球的步骤。该方法可以包括将本发明的微球暴露于灭菌量的γ辐射、电子束辐射和/或其它最终灭菌产品。在一个实施方案中，方法可包括将本发明的微球暴露于约25kGy的剂量的γ辐射的步骤。
根据本公开，本发明包括但不限于以下实施方案(1-32)：
1.一种对眼部病状的治疗有效的药物递送系统，该系统包括多个可生物降解的微球和眼科可接受的载体，可生物降解的微球具有不小于40μm且不大于200μm的直径，并且含有可生物降解的聚合物基质和对眼部病状的治疗有效的治疗剂，其中药物递送系统不含小于40μm的微球，且不含大于200μm的微球，并且其中药物递送系统在该系统被放置在哺乳动物的眼睛中后将治疗有效量的治疗剂释放至少一周。
2.根据实施方案1所述的药物递送系统，其中存在于药物递送系统中的微球通过乳液工艺制备。
3.根据实施方案2所述的药物递送系统，其中存在于药物递送系统中的多个可生物降解的微球具有不小于约106μm且不大于约180μm的直径，使得药物递送系统不含小于约106μm的微球，且不含大于180μm的微球。
4.根据实施方案3所述的药物递送系统，其中存在于药物递送系统中的微球的平均直径在100μm和150μm之间。
5.根据实施方案4所述的药物递送系统，其中存在于药物递送系统中的微球的平均直径在110μm和150μm之间。
6.根据实施方案4或5所述的药物递送系统，其中眼部病状是青光眼、眼内压升高、新血管形成或炎症。
7.根据实施方案6所述的药物递送系统，其中治疗剂是前列腺酰胺、前列腺素、蛋白质、DARPin、anticalin、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、α2肾上腺素能受体激动剂、或酪氨酸激酶抑制剂。
8.根据实施方案7所述的药物递送系统，其中眼部病状是青光眼、眼内压升高或炎症并且治疗剂是比马前列素、甾体抗炎剂、或非甾体抗炎剂。
9.根据实施方案8所述的药物递送系统，其中眼部病状是青光眼或眼内压升高并且治疗剂是比马前列素并且药物递送系统不含非比马前列素的治疗剂。
10.根据实施方案6-9中任一项所述的药物递送系统，其中眼科可接受的载体是水性液体或凝胶，其包含透明质酸、透明质酸钠、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基脯氨酸(PVP)或普朗尼克聚合物。
11.根据实施方案10所述的药物递送系统，其中眼科可接受的载体是包含2.5％w/v的透明质酸钠的水性凝胶。
12.根据实施方案10或11所述的药物递送系统，其中生物可降解的聚合物基质包含聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)或其混合物。
13.根据实施方案12所述的药物递送系统，其中聚(D,L-丙交酯)和/或聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)独立地选自由R203S、R203H、RG752H、RG755、RG502H、RG752S、R202H、R202S和RG753S组成的组
14.根据实施方案13所述的药物递送系统，其中可生物降解的聚合物基质还包含聚乙二醇(PEG)。
15.根据实施方案14所述的药物递送系统，其中PEG是PEG3350、PEG4400、或PEG8000。
16.根据实施方案13-15中任一项所述的药物递送系统，其中治疗剂是比马前列素并且眼部病状是青光眼。
17.根据实施方案16所述的药物递送系统，其中存在于药物递送系统中的微球包含任何由表1限定的制剂。
18.一种用于将药物递送系统注射到哺乳动物的眼睛的装置，该装置包括套管，套管具有近端、远端尖锐端和穿过其延伸的内腔，套管还包括如实施方案1-17中任一项定义的药物递送系统，其中药物递送系统位于套管的内腔中。
19.一种用于治疗需要其的患者的眼睛中的眼部病状的方法，该方法包括将根据实施方案1-17中任一项的药物递送系统放置在患者的眼睛的前房中，从而减少眼睛中的眼部病状的至少一个症状至少一周。
20.根据实施方案19所述的方法，其中眼睛中的眼部病状是青光眼、眼内压升高、或眼睛中的炎症，并且药物递送系统在放置在患者的眼睛的前房中后对减少眼部病状的至少一个症状两周或更长时间是有效的。
21.根据实施方案20所述的方法，其中药物递送系统中的微球配合到眼睛的角膜和虹膜之间的角(前房角)并且在施用后被保持在眼睛的前房中至少48小时。
22.根据实施方案21所述的方法，其中微球的施用不会引起眼睛中的充血或炎症或加剧眼睛中存在的充血或炎症。
23.根据实施方案22所述的方法，其中患者是人或非人哺乳动物。
24.一种用于制造可生物降解的微球群体的方法，该方法包括：
a)将可生物降解的聚合物或两种或更多种可生物降解的聚合物的组合和一定量的治疗剂溶解在有机溶剂或溶剂混合物中以形成溶液；
b)将饱和的或不饱和的量的治疗剂加入至聚乙烯醇的水溶液中以形成第二溶液；
c)在恒定搅拌下将第一溶液逐滴地加入至第二溶液中以形成乳液；
d)在恒定搅拌下将溶剂蒸发以形成悬浮液；
e)将悬浮液通过第一筛子和第二筛子过滤，其中第一筛子的筛目尺寸大于第二筛子的筛目尺寸，由此收集具有小于第一筛子的筛目尺寸且大于第二筛子的筛目尺寸的直径的颗粒；
f)离心收集的颗粒，以获得沉淀；
g)冻干沉淀，由此获得微球群体。
25.如实施方案24所述的方法，其中第一筛子和第二筛子分别具有180μm和106μm的筛目尺寸。
26.如实施方案25所述的方法，其中在步骤g获得的微球群体的平均直径在100μm和150μm之间。
27.如实施方案26所述的方法，其中在步骤g获得的微球群体的平均直径在110μm和150μm之间。
28.一种制造根据实施方案24-27中任一项所述的可生物降解的微球群体的方法，方法还包括在冻干沉淀之前用水洗涤在步骤f获得的沉淀。
29.一种制造根据实施方案24-27中任一项所述的可生物降解的微球群体的方法，其中治疗剂对减少眼内压(IOP)、减少眼睛的炎症或治疗眼睛中的青光眼是有效的。
30.如实施方案29所述的方法，其中治疗剂是前列腺酰胺或非甾体抗炎剂。
31.如实施方案30所述的方法，其中治疗剂是比马前列素或具有下式的化合物
32.由实施方案24-31中任一项的方法制造的微球群体。
实施例
实施例1
含有比马前列素的可生物降解的微球的制造和测试
通过将比马前列素(100mg)和PLGA聚合物RG752S(300mg)溶解在乙酸乙酯(2.4mL)和甲醇(0.2mL)的有机溶剂混合物中制得药物/聚合物溶液。然后将这种药物/聚合物溶液逐滴加到40mL的1％PVA和0.1％比马前列素水溶液中，同时以300rpm适度地搅拌。然后在室温下在通风橱中将得到的悬浮液搅拌3-4小时，以让有机溶剂蒸发。在装载有药物的PLGA颗粒硬化后，将悬浮液通过180μm和106μm的筛子过滤。
收集小于180μm且大于106μm的颗粒。将收集的悬浮液在2000rpm离心15分钟，以除去上清液，并通过冻干获得最终的白色微球。进一步的表征表明微球的平均尺寸为136μm，且比马前列素载药量(按重量计的微球的％比马前列素)为11.1％w/w。
为了制备还包括聚乙二醇的微球，将指定量的PEG随聚合物和比马前列素一起加入到有机溶剂混合物中，以形成药物/聚合物溶液。
根据上述方法使用各种聚合物和聚合物的组合制备的比马前列素微球制剂的实例列于表1中。括号内的值表示在药物/聚合物组合物中的每个组分的重量对重量的比率。
从微球制剂体外释放比马前列素通过将约15mg微球悬浮在10ml磷酸盐缓冲盐水(pH7.4)溶液(释放介质)中进行测量。释放介质于37℃在水浴(25型交互振荡水浴，PrecisionScientific,OntarioNY)中以40rpm的振荡速度孵育。在预定的时间间隔，将样品离心，并将上清液完全除去，并保持用于HPLC分析。在每个时间点后将微球重悬浮于新鲜的释放介质中。这些研究对于每个批次的制剂均实施三次并将结果表示为平均值(n＝3)。
比马前列素从第9号制剂和第10号制剂随时间的释放速率(将释放的比马前列素的累积量作为最初存在于样品中的比马前列素的总量的百分比绘制，即，作为累积释放百分比)分别示于图1A和图1B中。
表1：按照实施例1制备的比马前列素微球制剂
实施例2
狗中的比马前列素微球研究
选择并制备第10号制剂用于狗研究(表2)。可注射制剂由5％的在透明质酸(HA)凝胶(含水2.5％w/v)中的微球组成。对每只狗而言，将20μl体积的悬浮液注射到左眼(API)的前眼房室中，而右眼(对侧眼)保持不治疗作为对照。注射的粘性凝胶制剂含有约1mg的微球，其中约73μg比马前列素药物被包封。基于体外释放曲线，据估计，微球可每天向眼睛提供约290ng的比马前列素。每周测量眼内压(IOP)直到药效期结束。作出的其它观察包括角膜内皮显微镜、裂隙灯检查与前房角镜检查。基于两个月的观察，微球的耐受性良好。平均来说，在两个月期间，对于未治疗的眼睛的IOP是约16mmHg，而在治疗的眼睛中的IOP仍然较低，在约11mmHg，约30％的差距。(图2)
表2：第10号制剂含有比马前列素的微球在狗中的体内测试
实施例3
将微球放置在眼睛的前房角中
将具有140μm的平均直径的安慰剂微球(30μL，1.5mg)注射到猴眼睛的前房中。在图3中，在注射后三天拍摄的照片示出微球很好地配合到角膜和虹膜之间的角(前房角)。在注射后4个月并未观察到不利影响。
实施例4
将微球注射到狗的前房中
当将具有约35μm的平均尺寸的微球注射到狗的前房(前眼房施用；图4)中时，已经观察到严重充血。另外一个缺点是，这些微球在前眼房施用后未被保留在前房中。发现微球穿过小梁网从前房清除。小梁网是具有20-30μm范围的筛目尺寸的三维海绵样结构。在注射后一天通过视觉和裂隙灯检查房水中没有微球是可见的。
实施例5
将微球注射到狗的前房中
图5示出安慰剂微球(不含药物的第10号制剂)在注射后1周沉降在狗的前房角中。在这种情况下，将具有136μm的平均直径的安慰剂微球(约1mg)通过25号UTW针注射。在这种情况下，在一个月后没有观察到充血或炎症。
实施例6
将含拉坦前列素的微球注射到狗和猴的前房中
制备若干种含拉坦前列素的微球制剂并在狗前房中进行测试。具体而言，评估了2种含拉坦前列素的微球制剂，第16号制剂和第17号制剂。可注射制剂由5％(w/w)的在含水的2.5％(w/v)透明质酸凝胶中的微球组成。将总共10μL的制剂注射到每只狗的一只眼睛中的前房中。第16号制剂和第17号制剂的平均粒度分别为141μm和159.8μm。125μg拉坦前列素的总剂量以500μg(25％载药量)的总微球剂量给予。每种制剂测试两只狗。然后对这些狗测试至少2个月的眼内压(IOP)、总体视觉观察(GOO)和裂隙灯。发现两种微球制剂在两个月后在眼睛中具有很好的耐受性。角膜是透明的，并且在任何治疗过的眼睛中未检测到炎症。
将第16号制剂和第17号制剂给药至猴，并且它们的放置和分布示于图6和图7中。图6示出微球保留在前房中，并且它们未穿过小梁网被清除。图7示出在眼睛的前房角中沉降的微球的侧视图。

Claims (33)

1.一种对眼部病状的治疗有效的药物递送系统，
所述系统包括多个可生物降解的微球和眼科可接受的载体；
所述可生物降解的微球具有不小于40μm且不大于200μm的直径，并且含有可生物降解的聚合物基质和对所述眼部病状的治疗有效的治疗剂；
使得所述药物递送系统不含小于40μm的微球，且不含大于200μm的微球；并且
其中，所述药物递送系统在所述系统被放置在哺乳动物的眼睛中后将治疗有效量的所述治疗剂释放至少一周。
2.根据权利要求1所述的药物递送系统，其中存在于所述药物递送系统中的所述微球通过乳液工艺制备。
3.根据权利要求2所述的药物递送系统，其中存在于所述药物递送系统中的所述多个可生物降解的微球具有不小于约106μm且不大于约180μm的直径，使得所述药物递送系统不含小于约106μm的微球，且不含大于约180μm的微球。
4.根据权利要求3所述的药物递送系统，其中存在于所述药物递送系统中的所述微球的平均直径介于100μm和150μm之间。
5.根据权利要求4所述的药物递送系统，其中存在于所述药物递送系统中的所述微球的平均直径介于110μm和150μm之间。
6.根据权利要求4所述的药物递送系统，其中所述眼部病状是青光眼、眼内压升高、新血管形成或炎症。
7.根据权利要求6所述的药物递送系统，其中所述治疗剂是前列腺酰胺、前列腺素、甾体抗炎剂、非甾体抗炎剂、α2肾上腺素能受体激动剂、或酪氨酸激酶抑制剂。
8.根据权利要求7所述的药物递送系统，其中所述眼部病状是青光眼或患者的眼睛的炎症并且所述治疗剂是比马前列素、甾体抗炎剂、或非甾体抗炎剂。
9.根据权利要求8所述的药物递送系统，其中所述眼部病状是青光眼或眼内压升高并且所述治疗剂是比马前列素并且所述药物递送系统不含非比马前列素的治疗剂。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的药物递送系统，其中所述眼科可接受的载体是水性液体或凝胶，其包含透明质酸、透明质酸钠、羟乙基纤维素(HEC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯基脯氨酸(PVP)或普朗尼克聚合物。
11.根据权利要求10所述的药物递送系统，其中所述眼科可接受的载体是包含2.5％w/v的透明质酸钠的水性凝胶。
12.根据权利要求10或11所述的药物递送系统，其中所述生物可降解的聚合物基质包含聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)或其混合物。
13.根据权利要求12所述的药物递送系统，其中所述聚(D，L-丙交酯)和/或聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)独立地选自由R203S、R203H、RG752H、RG755、RG502H、RG752S、R202H、R202S和RG753S组成的组
14.根据权利要求13所述的药物递送系统，其中所述可生物降解的聚合物基质还包含聚乙二醇(PEG)。
15.根据权利要求14所述的药物递送系统，其中所述PEG是PEG3350、PEG4400、或PEG8000。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的药物递送系统，其中所述治疗剂是比马前列素并且所述眼部病状是青光眼。
17.根据权利要求16所述的药物递送系统，其中存在于所述药物递送系统中的所述微球包含任何由上文表1限定的制剂。
18.一种用于将药物递送系统注射到哺乳动物的眼睛中的装置，所述装置包括套管，所述套管具有近端、远端尖锐端和穿过其延伸的内腔，所述套管还包括如权利要求7定义的药物递送系统，其中所述药物递送系统位于所述套管的内腔中。
19.一种用于治疗患者的眼睛中的眼部病状的方法，所述方法包括将根据权利要求7的药物递送系统放置在所述眼睛的前房中，从而减少所述眼睛中的所述眼部病状的至少一个症状至少一周。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述眼睛中的所述眼部病状是青光眼、眼内压升高或炎症，并且所述药物递送系统在放置在所述患者的眼睛的前房中后对减少所述眼部病状的至少一个症状两周或更长时间是有效的。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述药物递送系统中的所述微球配合到所述眼睛的角膜和虹膜之间的角(前房角)并且在施用后被保持在所述眼睛的前房中至少48小时。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述微球的施用不会引起所述眼睛中的充血或炎症或加剧所述眼睛中存在的充血或炎症。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述患者是人或非人哺乳动物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中将所述药物递送系统放置在所述眼睛的前房中包括将所述药物递送系统注射到所述眼睛的前房中。
25.一种用于制造可生物降解的微球群体的方法，所述方法包括：
a)将可生物降解的聚合物或两种或更多种可生物降解的聚合物的组合和一定量的治疗剂溶解在有机溶剂或溶剂混合物中以形成溶液；
b)将饱和的或不饱和的量的治疗剂加入至聚乙烯醇的水溶液中以形成第二溶液；
c)在恒定搅拌下将所述第一溶液逐滴地加入至所述第二溶液中以形成乳液；
d)在恒定搅拌下将所述溶剂蒸发以形成悬浮液；
e)将所述悬浮液通过第一筛子和第二筛子过滤，其中所述第一筛子的筛目尺寸大于所述第二筛子的筛目尺寸，由此收集具有小于所述第一筛子的筛目尺寸且大于所述第二筛子的筛目尺寸的直径的颗粒；
f)离心所述收集的颗粒，以获得沉淀；
g)冻干所述沉淀，由此获得微球群体。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述第一筛子和所述第二筛子分别具有180μm和106μm的筛目尺寸。
27.根据权利要求25所述的方法，其中在步骤g获得的所述微球群体的平均直径介于100μm和150μm之间。
28.根据权利要求26所述的方法，其中在步骤g获得的所述微球群体的平均直径介于110μm和150μm之间。
29.一种制造根据权利要求24-27中任一项所述的可生物降解的微球群体的方法，所述方法还包括在冻干所述沉淀之前用水洗涤在步骤f获得的所述沉淀。
30.一种制造根据权利要求24-27中任一项所述的可生物降解的微球群体的方法，其中所述治疗剂对青光眼或炎症的治疗是有效的。
31.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗剂是前列腺酰胺或非甾体抗炎剂。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述治疗剂是比马前列素或具有下式的化合物
33.通过权利要求24-31中任一项的方法制造的微球群体。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108883070A (zh) * 2015-07-23 2018-11-23 爱瑞制药公司 用于治疗眼病的玻璃体内药物递送系统
CN109414401A (zh) * 2016-04-26 2019-03-01 奥比斯生物科学股份有限公司 用于胃肠外给药的生物可降解聚合物微球组合物
CN111712228A (zh) * 2017-09-15 2020-09-25 奥叙拉尔有限公司 眼科药物组合物
CN113646014A (zh) * 2019-02-08 2021-11-12 俄亥俄州创新基金会 释放抗氧化剂的玻璃体替代物以及其用途
CN115813863A (zh) * 2022-12-15 2023-03-21 广州因明生物医药科技股份有限公司 一种可自发团聚的微球及其制备方法

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
US8846073B2 (en) * 2006-12-19 2014-09-30 Allergan, Inc. Low temperature processes for making cyclic lipid implants for intraocular use
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US8889193B2 (en) 2010-02-25 2014-11-18 The Johns Hopkins University Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment
WO2012039979A2 (en) 2010-09-10 2012-03-29 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
US9327037B2 (en) 2011-02-08 2016-05-03 The Johns Hopkins University Mucus penetrating gene carriers
US10245178B1 (en) 2011-06-07 2019-04-02 Glaukos Corporation Anterior chamber drug-eluting ocular implant
RU2598627C2 (ru) 2012-01-19 2016-09-27 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Композиции на основе наночастиц с улучшенным проникновением через слизистые оболочки
EP2825207B1 (en) 2012-03-16 2020-08-19 The Johns Hopkins University Non-linear multiblock copolymer-drug conjugates for the delivery of active agents
EP2825206A1 (en) 2012-03-16 2015-01-21 The Johns Hopkins University Controlled release formulations for the delivery of hif-1 inhibitors
KR102154880B1 (ko) 2012-05-03 2020-09-10 칼라 파마슈티컬스, 인크. 개선된 점막 수송을 나타내는 제약 나노입자
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
EP4008355A1 (en) 2012-05-03 2022-06-08 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
WO2013166498A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
WO2014124006A1 (en) 2013-02-05 2014-08-14 The Johns Hopkins University Nanoparticles for magnetic resonance imaging tracking and methods of making and using thereof
WO2015127368A1 (en) 2014-02-23 2015-08-27 The Johns Hopkins University Hypotonic microbicidal formulations and methods of use
JP6655610B2 (ja) 2014-05-29 2020-02-26 グローコス コーポレーション 制御された薬物送達機能を備えるインプラント及びそれを使用する方法
EP3193829B1 (en) * 2014-09-19 2021-12-08 Oxular Limited Ophthalmic drug compositions
KR20170094793A (ko) 2014-12-15 2017-08-21 더 존스 홉킨스 유니버시티 수니티닙 제제 및 녹내장의 치료에서의 그의 사용 방법
US10485757B2 (en) 2015-01-27 2019-11-26 The Johns Hopkins University Hypotonic hydrogel formulations for enhanced transport of active agents at mucosal surfaces
AR106018A1 (es) 2015-08-26 2017-12-06 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos
ES2908479T3 (es) 2015-08-26 2022-04-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Compuestos para el tratamiento de trastornos inmunitarios e inflamatorios
US11925578B2 (en) 2015-09-02 2024-03-12 Glaukos Corporation Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity
US11564833B2 (en) 2015-09-25 2023-01-31 Glaukos Corporation Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same
SG11201803663XA (en) 2015-11-12 2018-05-30 Graybug Vision Inc Aggregating microparticles for therapy
AU2017252294B2 (en) 2016-04-20 2021-12-02 Dose Medical Corporation Bioresorbable ocular drug delivery device
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2018005552A1 (en) 2016-06-27 2018-01-04 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders
BR112018077136A2 (pt) 2016-07-01 2019-04-30 G1 Therapeutics, Inc. composto, e, métodos para tratar um distúrbio associado com proliferação celular anormal e para reduzir o efeito de quimioterapia em células saudáveis.
EP3512560A4 (en) 2016-09-13 2020-05-27 Rasna Research Inc. DACTINOMYCIN COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MYELODYSPLASTIC SYNDROME AND ACUTE MYELOID LEUKEMIA
KR101810156B1 (ko) * 2017-02-27 2017-12-19 인제대학교 산학협력단 폴리에틸렌 글리콜 및 플라보노이드 나노복합체를 유효성분으로 함유하는 안구 건조증 예방 또는 치료용 조성물
EP3589628A4 (en) 2017-03-01 2021-03-31 Achillion Pharmaceuticals, Inc. ARYL, HETEROARYL AND HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR TREATMENT OF MEDICAL DISEASES
WO2018169967A1 (en) 2017-03-14 2018-09-20 Allergan, Inc. Acorafloxacin in treating ocular infections
AU2018240462C1 (en) 2017-03-23 2022-12-08 Graybug Vision, Inc. Drugs and compositions for the treatment of ocular disorders
US11160870B2 (en) 2017-05-10 2021-11-02 Graybug Vision, Inc. Extended release microparticles and suspensions thereof for medical therapy
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
US20230022157A1 (en) 2018-08-20 2023-01-26 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders
MX2021002112A (es) 2018-08-21 2021-07-16 Allergan Inc Uso de agonistas del receptor alfa-2-adrenergico para mejorar la vision.
US11077053B2 (en) 2018-08-21 2021-08-03 Allergan, Inc. Alpha-2-adrenergic receptor agonists for treatment of presbyopia, visual glare, visual starbursts, visual halos and night myopia
JP7504088B2 (ja) 2018-10-16 2024-06-21 ジョージア ステイト ユニバーシティー リサーチ ファウンデーション インコーポレイテッド 医学的障害の治療のための一酸化炭素プロドラッグ
BR112021017436A2 (pt) 2019-03-05 2021-11-16 Aerie Pharmaceuticals Inc Composições farmacêuticas para tratamento de doenças ou transtornos oculares
PT3861985T (pt) 2020-02-06 2023-08-03 Ocular Therapeutix Inc Composições e métodos para tratar doenças oculares
BR112022016730A2 (pt) 2020-02-20 2022-11-08 Allergan Inc Composições farmacêuticas de agonistas de receptor alfa-2-adrenérgico e seu uso para melhorar a visão
US20210260042A1 (en) 2020-02-20 2021-08-26 Allergan, Inc. Alpha-2-adrenergic receptor agonists for reducing redness and increasing whiteness in eyes and other ophthalmic purposes
TW202146412A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商Ｃ４醫藥公司 用於標靶降解brd9之化合物
US11439592B2 (en) 2020-03-25 2022-09-13 Ocular Therapeutix, Inc. Ocular implant containing a tyrosine kinase inhibitor
CN113041215A (zh) * 2021-03-17 2021-06-29 清华大学深圳国际研究生院 一种眼表原位药物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1950991A (zh) * 2004-11-17 2007-04-18 丰田自动车株式会社 车辆驱动系统和具有该系统的车辆
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
CN102395401A (zh) * 2009-02-12 2012-03-28 因赛普特有限责任公司 经由水凝胶塞的药物递送
CN102497865A (zh) * 2009-03-25 2012-06-13 阿勒根公司 用于治疗眼部病症的眼内缓释药物递送系统和方法

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6309669B1 (en) 1984-03-16 2001-10-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Therapeutic treatment and prevention of infections with a bioactive materials encapsulated within a biodegradable-biocompatible polymeric matrix
US4798823A (en) 1987-06-03 1989-01-17 Merck & Co., Inc. New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids"
US4853224A (en) * 1987-12-22 1989-08-01 Visionex Biodegradable ocular implants
US5214130A (en) 1990-02-27 1993-05-25 Merck & Co., Inc. Synthesis of novel immunosuppressive cyclosporin analogs with modified amino acids at position-8
US5688819A (en) 1992-09-21 1997-11-18 Allergan Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents
US5972991A (en) 1992-09-21 1999-10-26 Allergan Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US5834498A (en) 1992-09-21 1998-11-10 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US6602900B2 (en) 1992-09-21 2003-08-05 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
EP1652539B8 (en) 1993-07-19 2011-06-15 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method of manufacturing a stent comprising an anti-angiogenic composition
US6124344A (en) 1993-12-28 2000-09-26 Allergan Sales, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US6294563B1 (en) 1994-10-27 2001-09-25 Allergan Sales, Inc. Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof
US5741810A (en) 1996-02-29 1998-04-21 Allergan Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2- heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US6395787B1 (en) 2000-02-08 2002-05-28 Allergan Sales, Inc. Ocular hypotensive lipids
US6784156B2 (en) 2001-03-05 2004-08-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporins for the treatment of respiratory diseases
GB0122318D0 (en) 2001-09-14 2001-11-07 Novartis Ag Organic compounds
DE60213115T2 (de) 2001-10-19 2007-02-01 Isotechnika, Inc., Edmonton Synthese von cyclosporinanaloga
JP4228195B2 (ja) * 2002-02-22 2009-02-25 参天製薬株式会社 微粒子結膜下投与ドラッグデリバリーシステム
US20050048099A1 (en) * 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
JP4487141B2 (ja) * 2003-08-20 2010-06-23 参天製薬株式会社 微粒子テノン嚢下投与ドラッグデリバリーシステム
US20070212395A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Allergan, Inc. Ocular therapy using sirtuin-activating agents
US20060182781A1 (en) 2004-04-30 2006-08-17 Allergan, Inc. Methods for treating ocular conditions with cyclic lipid contraining microparticles
US7799336B2 (en) 2004-04-30 2010-09-21 Allergan, Inc. Hypotensive lipid-containing biodegradable intraocular implants and related methods
US7589057B2 (en) 2004-04-30 2009-09-15 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making alpha-2 agonist polymeric drug delivery systems
US8673341B2 (en) 2004-04-30 2014-03-18 Allergan, Inc. Intraocular pressure reduction with intracameral bimatoprost implants
US7993634B2 (en) 2004-04-30 2011-08-09 Allergan, Inc. Oil-in-oil emulsified polymeric implants containing a hypotensive lipid and related methods
US8722097B2 (en) 2004-04-30 2014-05-13 Allergan, Inc. Oil-in-water method for making polymeric implants containing a hypotensive lipid
EP2628725A1 (en) 2005-11-03 2013-08-21 Allergan, Inc. Prostaglandins and analogues as agents for lowering intraocular pressure
US8668676B2 (en) 2006-06-19 2014-03-11 Allergan, Inc. Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants
US20070293873A1 (en) 2006-06-19 2007-12-20 Allergan, Inc. Apparatus and methods for implanting particulate ocular implants
US9039761B2 (en) 2006-08-04 2015-05-26 Allergan, Inc. Ocular implant delivery assemblies with distal caps
US8039010B2 (en) * 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
US8969415B2 (en) 2006-12-01 2015-03-03 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems
WO2008126720A1 (ja) * 2007-04-06 2008-10-23 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. 眼透明組織可視化用懸濁剤
KR20090121911A (ko) 2008-05-23 2009-11-26 삼성전자주식회사 소정의 효과가 적용된 객체를 포함하는 페이지를 인쇄하는방법 및 장치
US20100104654A1 (en) 2008-10-27 2010-04-29 Allergan, Inc. Prostaglandin and prostamide drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
US20100204325A1 (en) 2009-02-11 2010-08-12 Allergan, Inc. Valproic acid drug delivery systems and intraocular therapeutic uses thereof
US7828996B1 (en) 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
KR102337046B1 (ko) 2010-01-22 2021-12-08 알러간, 인코포레이티드 전방내 서방성 치료제 이식물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1950991A (zh) * 2004-11-17 2007-04-18 丰田自动车株式会社 车辆驱动系统和具有该系统的车辆
US20090148527A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-11 Robinson Michael R Intraocular formulation
CN102395401A (zh) * 2009-02-12 2012-03-28 因赛普特有限责任公司 经由水凝胶塞的药物递送
CN102497865A (zh) * 2009-03-25 2012-06-13 阿勒根公司 用于治疗眼部病症的眼内缓释药物递送系统和方法

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108883070A (zh) * 2015-07-23 2018-11-23 爱瑞制药公司 用于治疗眼病的玻璃体内药物递送系统
CN109414401A (zh) * 2016-04-26 2019-03-01 奥比斯生物科学股份有限公司 用于胃肠外给药的生物可降解聚合物微球组合物
US11723868B2 (en) 2016-04-26 2023-08-15 Adare Pharmaceuticals Usa, Inc. Biodegradable polymer microsphere compositions for parenteral administration
US12036323B2 (en) 2016-04-26 2024-07-16 Adare Pharmaceuticals Usa, Inc. Biodegradable polymer microsphere compositions for parenteral administration
CN111712228A (zh) * 2017-09-15 2020-09-25 奥叙拉尔有限公司 眼科药物组合物
CN111712229A (zh) * 2017-09-15 2020-09-25 奥叙拉尔有限公司 眼科递送装置
CN111712228B (zh) * 2017-09-15 2024-05-07 奥叙拉尔有限公司 眼科药物组合物
CN113646014A (zh) * 2019-02-08 2021-11-12 俄亥俄州创新基金会 释放抗氧化剂的玻璃体替代物以及其用途
CN115813863A (zh) * 2022-12-15 2023-03-21 广州因明生物医药科技股份有限公司 一种可自发团聚的微球及其制备方法

Also Published As

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JP2016515618A (ja) 2016-05-30
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US9504653B2 (en) 2016-11-29
CA2908645A1 (en) 2014-10-09

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