CN105152980B

CN105152980B - N‑叔丁氧羰基‑（4s）‑（对苯基苯基甲基）‑4‑氨基‑（2r）‑甲基丁酸的手性制备方法

Info

Publication number: CN105152980B
Application number: CN201510578808.2A
Authority: CN
Inventors: 叶天健; 陆修伟; 郁光亮; 刘婷
Original assignee: Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Yongning Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-09-11
Filing date: 2015-09-11
Publication date: 2017-03-29
Anticipated expiration: 2035-09-11
Also published as: CN105152980A

Abstract

本发明涉及一种N‑叔丁氧羰基‑(4S)‑(对苯基苯基甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸的手性制备方法，包括，化合物(1)在Pd/C和(S)‑苯乙胺参与下与氢气发生反应制备化合物(2‑a)：本发明的反应条件简单易操作，所用试剂易得，避免使用昂贵的手性催化剂降低成本的同时，提高了反应收率，又保证了产品的纯度，适合工业化生产。

Description

N-叔丁氧羰基-（4S）-（对苯基苯基甲基）-4-氨基-（2R）-甲基丁酸的手性制备方法

技术领域

本发明涉及一种N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法。

背景技术

LCZ696是由sacubitril(即AHU-377)和缬沙坦组成的复合物，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性；同时它也是一种首创的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系统(NP系统，钠尿肽系统)，并抑制有害系统(RAAS系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统)，被认为能够减少衰竭心脏的应变。该药由诺华研发，于2015年7月7日获得FDA批准，用于射血分数降低的心力衰竭患者，降低心血管死亡和心衰住院风险，商品名为Entresto。

式(2-a)所示化合物是合成AHU-377的中间体，化学名称是：N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，结构式如下：

专利CN101516831中公开了一种关于N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的合成方法，具体包括将(i-a)与手性催化剂反应，得到(ii-a)和(ii-b)；该方法中使用两种手性催化剂可将非对映异构体的比例提高到88:12以上，但这两种手性催化剂的价格都非常贵，大大增加了反应成本，不适于工业化生产，反应路线如下：

发明内容

为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种供选择的成本低、纯度好的N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法。

本发明的目的在于提供一种式(2-a)所示N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法，包括，化合物(1)在Pd/C和(S)-苯乙胺参与下与氢气发生反应制备化合物(2-a)：

所述(S)-苯乙胺的摩尔用量优选是化合物(1)摩尔用量的0.7-1.5倍，更优选是化合物(1)摩尔用量的1.0倍。

所述钯炭(Pd/C)可用10％Pd/C，所述10％Pd/C的质量是化合物(1)质量的5％-10％；

所述氢气的压力是1.0-10.0bar(1atm＝1.033bar)，优选1.0-6.0bar，更优选3.5-4.0bar；

所述反应的温度是25℃-溶剂回流温度，优选40℃-溶剂回流温度，更优选40℃-60℃，所述溶剂回流温度因选择的溶剂不同而不同；

所述反应在有机溶剂参与下进行，例如醇类溶剂、醚类溶剂、烃类溶剂或酯类溶剂等常用有机溶剂，所述有机溶剂优选是甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，更优选是乙醇。

所述反应结束后得到灰白色固体，所述灰白色固体需进行如下后处理：加入适量的水、适量的有机溶剂和不少于1当量的无机酸(以化合物(1)的投料量为1当量计)搅拌，然后过滤除去不溶物得到滤液，滤液静置、分层，收集有机层，最后除去有机层的溶剂得到产物；所述有机溶剂可以是卤代烃类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或烷烃类溶剂等常用有机溶剂，优选是二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃等；所述无机酸优选是盐酸或硫酸。

所述化合物(2-a)用乙酸乙酯/庚烷的混合溶剂进行提纯，所述乙酸乙酯/庚烷的体积比是1:2-1:10，优选是1:4-1:6，更优选是1:4。

其中，化合物(1)的合成可参考专利US5217996。

研究人员在研究过程中首先以化合物(1)为原料，进行氢化和拆分两步反应制备化合物(2-a)，其中氢化反应在Pd/C催化下进行，拆分反应以(S)-苯乙胺为拆分试剂，路线如下：

研究结果显示，氢化反应后化合物(2-a)与化合物(2-b)的比例是73.34:26.66，拆分后可将化合物(2-a)与化合物(2-b)的比例提高到95.03:4.97，该方法虽然在一定程度上降低了成本，但其总收率只有61.4％。为了进一步提高反应收率和产物的手性纯度，发明人进行了大量的实验，并意外的发现，当氢化反应和拆分反应合并为一步进行时(即本发明提供的反应路线)，反应收率大幅提高；且当氢气的压力是3.5-4.0bar，反应温度是40℃-60℃，以(S)-苯乙胺作为拆分试剂，(S)-苯乙胺的摩尔用量是化合物(1)的1.0倍时，反应效果最好，非对映异构体(2-a)与(2-b)的比例为97.62:2.38，收率95.7％；通过乙酸乙酯/庚烷(体积比1:4)混合溶剂进一步纯化后甚至可将非对映异构体(2-a):(2-b)的比例提高到99.97:0.03，几乎不含化合物(2-b)，总收率高达88.1％。

本发明的反应条件简单易操作，所用试剂易得，避免使用昂贵的手性催化剂降低成本的同时，提高了反应收率，又保证了产品的纯度，适合工业化生产。

附图说明

图1为化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，(2-a):(2-b)＝97.62:2.38，且产物中不含其它杂质。

图2为化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，(2-a):(2-b)＝99.97:0.03。

图3为化合物(2)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，(2-a):(2-b)＝73.34:26.66。

图4为化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，(2-a):(2-b)＝95.03:4.97。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。

下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。本发明所述的试剂都可以通过市售购买获得。

实施例1

取化合物(1)(20.0g，1.0当量)溶于乙醇(50ml)中，加入(S)-苯乙胺(5.9g，1.0当量),10％Pd/C(2.0g)，于4.0bar的氢气压力下将反应液置于40℃油浴加热搅拌反应2.5小时，而后冷却至室温，体系为灰色混悬液，直接过滤，得到灰白色固体，将其置于反应瓶中，加入水(20ml)，二氯甲烷(80ml),盐酸(6mol/L,10ml),室温搅拌1小时，过滤除去Pd/C,随后体系分液，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体20.1g。HPLC检测，非对映异构体比例为(2-a)：(2-b)＝97.62:2.38。

用100ml乙酸乙酯/庚烷(1:4)重结晶提纯，得到白色固体18.5g。HPLC 检测，非对映异构体比例为(2-a)：(2-b)＝99.97:0.03。

图1显示了该方法结晶前获得的化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，如图所示，产物中含有少量的化合物(2-b)，且不含其它杂质。

图2显示了用乙酸乙酯/庚烷(体积比1:4)重结晶后获得的化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，如图所示，重结晶后，产物中几乎不含化合物(2-b)。

实施例2

取化合物(1)(500g，1.0当量)溶于乙醇(1300ml)中，加入(S)-苯乙胺(148g，1.0当量),10％Pd/C(50g)，于4.0bar的氢气压力下将反应液置于40℃油浴加热搅拌反应2.5小时，而后冷却至室温，体系为灰色混悬液，直接过滤，得到灰白色固体，将其置于反应瓶中，加入水(500ml)，二氯甲烷(2000ml),盐酸(6mol/L,250ml),室温搅拌1小时，过滤除去Pd/C,随后体系分液，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体484.8g。HPLC检测，非对映异构体比例为(2-a)：(2-b)＝97.69:2.31。

用2500ml乙酸乙酯/庚烷(1:4)重结晶提纯，得到白色固体452.2g。HPLC检测，非对映异构体比例为(2-a)：(2-b)＝99.97:0.03。

实施例3

取化合物(1)(20.0g)溶于乙醇(50ml)中，加入10％Pd/C(2.0g)，于3.5bar 的氢气压力下将反应液置于40℃油浴加热搅拌2小时，而后冷却至室温，过滤除去Pd/C，减压蒸去溶剂，得到白色固体化合物(2)(21.0g)。HPLC检测，化合物(2-a):(2-b)＝73.34:26.66。

将上述化合物(2)(21.0g，1.0当量)溶于210ml乙醇中，室温搅拌下缓慢加入(S)-苯乙胺(6.3g，1.0当量),体系逐渐有白色固体析出，搅拌2小时后，过滤，滤饼用105ml乙醇洗涤。将洗涤后的滤饼置于反应瓶中，加入水(20ml)，二氯甲烷(80ml),盐酸(6mol/L,10ml),室温搅拌1小时，体系分液，收集二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到白色固体12.9g。HPLC检测，非对映异构体比例为(2-a)：(2-b)＝95.03:4.97。

图3显示了氢化反应后得到的化合物(2)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，如图所示，氢化后，产物中含有较多的化合物(2-b)。

图4显示了(S)-苯乙胺拆分后得到的化合物(2-a)的HPLC图谱，保留时间约12min的位置是化合物(2-a)，保留时间约15min的位置是化合物(2-b)，如图所示，拆分后化合物(2-a)的比例有所提高。

实施例4

按照实施例1的方法制备化合物(2-a)，以化合物(1)的用量为1当量，分别改变拆分试剂、(S)-苯乙胺的用量、氢化反应中氢气的压力以及氢化反应温度，观察这些因素的改变对产物结晶前收率的影响，并监测结晶前非对映异构体的比例，如下表所示：

如上表所示，(S)-苯乙胺量的改变对产物结晶前的收率有较大影响，对非对映异构体的比例没有太大影响；但当(S)-苯乙胺的当量超过1.0时，反应收率也不会发生太大变化；继续增加(S)-苯乙胺的量，多余的部分作为废液处理。此外，按实施例1的方法操作，当以L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-脯氨酸甲酯等常用拆分试剂代替(S)-苯乙胺时，只能析出极少量的固体或根本无固体析出，因此，研究人员选择(S)-苯乙胺作为最优选择，且(S)-苯乙胺的摩尔用量定为化合物(1)摩尔用量的0.7-1.5倍。

实验过程中，研究人员发现，反应中氢气的压力和反应温度对反应后非对映异构体的比例几乎没有影响，但对反应的时间影响较大；当氢气压力超过4.0bar，反应温度超过60℃时，反应时间的变化也不大，考虑到高温高压的成本，研究人员最终将压力3.5-4.0bar，温度40℃-60℃作为最优选的反应条件，具体情况如下表所示：

实施例5：

按照实施例1的方法制备化合物(2-a)，取结晶前的产物各20.1g用于重结晶试验，其非对映异构体的比例为(2-a):(2-b)＝97.62:2.38。改变乙酸乙酯/庚烷的体积比，研究使用不同比例的乙酸乙酯/庚烷重结晶对非对映异构体比例的影响，结果见下表：

乙酸乙酯/庚烷体积比	结晶后产物重量	结晶后(2-a):(2-b)
			1:2	5.5g	99.97:0.03
1:4	18.5g	99.97:0.03
			1:6	18.9g	98.51:1.49
1:8	19.8g	97.85:2.15
			1:10	20.1g	97.62:2.38

Claims

1.一种式(2-a)所示N-叔丁氧羰基-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-(2R)-甲基丁酸的手性制备方法，其特征在于，所述方法包括化合物1在Pd/C和(S)-苯乙胺参与下与氢气发生反应

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述(S)-苯乙胺的摩尔用量是化合物1摩尔用量的0.7-1.5倍。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述(S)-苯乙胺的摩尔用量是化合物1摩尔用量的1.0倍。

4.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述Pd/C为10％Pd/C，所述10％Pd/C的质量是化合物(1)质量的5％-10％。

5.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述氢气的压力是1.0-10.0bar，所述反应的温度是25℃-溶剂回流温度。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述氢气的压力是3.5-4.0bar，反应温度是40℃-60℃。

7.根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：将权利要求1的反应产物用乙酸乙酯/庚烷的混合溶剂进行纯化。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂中乙酸乙酯/庚烷的体积比是1:2-1:10。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述混合溶剂中乙酸乙酯/庚烷的体积比是1:4。