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CN105143192B - 通过环状α‑N‑保护的氨基酯形成N‑保护的‑3,6‑双(4‑氨基丁基)‑2,5‑哌嗪二酮 - Google Patents

通过环状α‑N‑保护的氨基酯形成N‑保护的‑3,6‑双(4‑氨基丁基)‑2,5‑哌嗪二酮 Download PDF

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Abstract

提供用于合成N‑保护的3，6‑氨基烷基‑2，5‑哌嗪二酮的方法。所述方法包括获得环状α‑N保护的活性氨基酯，并将其加入胺催化剂在有机溶剂中的混合物中。

Description

通过环状α-N-保护的氨基酯形成N-保护的-3,6-双(4-氨基丁 基)-2,5-哌嗪二酮
相关申请交叉引用
本非临时专利申请要求美国临时申请序号61/798,016的优先权，其内容在此通过引用方式并入，仿佛在本文中阐释其全文。
技术领域
本发明涉及用于递送活性剂，特别是生物活性剂，的组合物。公开的实施方案属于化学合成领域，更特别地涉及用于制备取代的哌嗪二酮的改进的合成方法。
背景
药物递送是向患者给予活性剂的持续问题。用于递送活性剂的传统方法往往严重受限于生物、化学和物理屏障。一般，这些屏障是通过递送发生时所通过的环境、递送目标的环境或目标自身施加的。
生物活性剂特别容易受损于这些屏障。例如在向人类递送药理学和治疗学试剂时，屏障由身体施加。物理屏障的实例为在到达目标之前必须穿过的皮肤和各种器官膜。化学屏障包括但不限于：pH变化，脂质双层和降解酶。
这些屏障在口腔递送系统的设计中具有特别的意义。若非因为生物、化学和物理屏障，例如胃肠(GI)道中变化的pH、强大的消化酶和活性剂不可渗透的胃肠膜，则口腔递送许多生物活性剂会是向动物给药的选择途径。众多试剂中一般不接受口腔给药的是生物活性肽，例如降血钙素和胰岛素；多糖，特别是粘多糖，包括但不限于肝素、类肝素、抗生素和其它有机物。这些试剂在胃肠道中通过加酸水解、酶等致使快速失效或破坏。
用于口腔给予易损的药理学试剂的较早的方法依靠共同给予辅助剂(例如，间苯二酚和非离子表面活性剂如聚氧乙烯油基醚和正-十六烷基聚乙烯醚)，来人为增加肠壁渗透性；和共同给予酶抑制剂(例如，胰腺胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸酯(DFF)和抑肽酶)，以抑制酶促降解。
还将脂质体描述为用于胰岛素和肝素的药物递送系统。参见例如美国专利序号4,239,754；Patel等人(1976)，FEBS Letters，第62卷，第60页；和Hashimoto等人(1979)，Endocrinology Japan，第26卷，第337页。
然而，由于包括以下的多种原因阻止药物递送系统的广谱使用：(1)系统需要有毒量的辅助剂或抑制剂；(2)合适的低分子量载体(即，活性剂)不可用；(3)系统呈现差的稳定性和不充分的保存期；(4)系统难以制造；(5)系统不能保护活性剂(载体)；(6)系统负面地改变活性剂；或(7)系统不能容许或促进对活性剂的吸收。
近年来，已将人造混合氨基酸聚合物的微球体(类蛋白)用于递送药物。例如，美国专利序号4,925,673描述含药物的类蛋白微球体载体以及它们的制备和使用方法。这些类蛋白微球体有用于递送大量活性剂。
本领域中仍存在对简单、便宜、易制备并且可递送宽范围活性剂的递送系统的需求。一类显示希望的递送系统为哌嗪二酮。特别地，3，6-双-取代的哌嗪二酮已显示有效地穿过肺内层递送生物活性剂。
概述
通过以下更为详细描述的化合物和方法满足现有技术的这一需求和其它未满足的需求。将3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮用作药物赋形剂显现出相当大的希望。如上述，常常通过氨基酸的环化缩合来合成哌嗪二酮。若氨基酸在其侧链上具有游离氮(例如在赖氨酸或鸟氨酸中)，则常常需要在环化反应之前阻断该氮。以下化合物1示出N-保护的氨基酸的实例。在适当的条件下环化缩合1则产生化合物2。
由于在哌嗪二酮形成之后不同合成过程的可能性，合乎期望的是与多种保护基的相容性。因此，期望可适应多种多样的N-保护基并产生良好产率的N-保护的哌嗪二酮的合成方法。然而，示出的环化缩合常常需要高温或苛刻的条件，以实现完全环化。另外，它并非与每个N-保护基相容，所述N-保护基可能是环外氮的进一步衍生化所必须的。
一些可用的N-保护基包括乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基和其它形成酰胺的保护基团；氨基甲酸酯保护基(除别的以外，包括苄氧基羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(BOC))。
在一个实施方案中，提供用于合成3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮的方法。所述方法包括将根据下式的环状α-N保护的活性氨基酯加入胺催化剂在有机溶剂中的混合物中：
其中R1为N-保护的氨基C1-C8烷基，且X为C、S或P。
在一个实施方案中，提供用于合成3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮的方法。所述方法包括，将环状α-N保护的活性氨基酯加入胺催化剂在有机溶剂中的混合物中。在某些实施方案中，所述方法提供产率大于40％(即，40-100％)的3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮。
附图简述
图1为反应流程图，其示出通过环状N-羧基酸酐(NCA)中间体形成3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮的途径的示例性实施方案。
图2为条形图，其示出多种有机溶剂的检测结果。
图3为条形图，其示出使用温度作为变量的多个实验的结果。
图4为条形图，其示出使用加入时间作为变量的多个实验的结果。
图5为条形图，其示出使用催化剂水平作为变量的多个实验的结果。
图6为条形图，其示出使用特定催化剂作为变量的多个实验的结果。
图7为条形图，其示出使用反应时间作为变量的多个实验的结果。
详述
应如下理解本文使用的以下术语：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基以及所有连接异构体认为是(C1-C8)-烷基。这些可以被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤代烷基、OH、卤素、NH2、NO2、SH、S-(C1-C8)-烷基一元或多元取代。
(C2-C8)-烯基(除甲基之外)理解为表示具有至少一个双键的以上说明的(C1-C8)-烷基。
(C2-C8)-炔基(除甲基之外)理解为表示具有至少一个三键的以上说明的(C1-C8)-烷基。
(C3-C8)-环烷基理解为表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。这些基团可被一个或多个卤素和/或含有N-、O-、P-、S-原子的基团取代和/或可在环上具有含N-、O-、P-、S-原子的基团，例如1-、2-、3-、4-哌啶基，1-、2-、3-吡咯烷基、2-、3-四氢呋喃基、2-、3-、4-吗啉基。这些还可被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤代烷基、OH、C1、NH2、NO2一元或多元取代。
(C6-C18)-芳基理解为具有6-18个C-原子的芳基。这些基团特别包括以下化合物：例如苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基。它可以被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤代烷基、OH、卤素、NH2、NO2、SH、S-(C1-C8)- 烷基一元或多元取代。
(C7-C19)-芳烷基为通过(C1-C8)-烷基结合至分子的(C6-C18)-芳基。
(C1-C8)-烷氧基为通过氧原子结合至研究中的分子的(C1-C8)-烷基。
(C1-C8)-卤代烷基是由一个或多个卤素原子取代的(C1-C8)-烷基。
在本发明的上下文中，(C3-C18)-杂芳基表示3-18个C原子的5-、6-或7-个链接的芳环体系，所述(C3-C18)-杂芳基在环中具有杂原子例如氮、氧或硫。尤其将基团例如1-、2-、3-呋喃基，例如1-、2-、3-吡咯基，1-、2-、3-噻吩基，2-、3-、4-吡啶基，2-、3-、4-、5-、6-、7-吲哚基，3-、4-、5-吡唑基，2-、4-、5-咪唑基，吖啶基，喹啉基，菲啶基，2-、4-、5-、6-嘧啶基认为是这些杂原子。它可以被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤代烷基、OH、卤素、NH2、NO2、SH、S(C1-C8)-烷基一元或多元取代。
(C4-C19)-杂芳烷基理解为相当于(C7-C19)芳烷基的杂原子体系。
术语(C1-C8)-亚烷基单元理解为表示通过它的两个C原子连接至相关分子的(C1-C8)烷基。它可以被(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-卤代烷基、OH、卤素、NH2、NO2、SH、S(C1-C8)-烷基一元或多元取代。
可将氟、氯、溴和碘认为是卤素。
α-氨基酸的侧链基理解为表示作为基本氨基酸的甘氨酸的α-C原子上可变的基团。天然-氨基酸在例如Bayer-Walter，Lehrbuch der organischen Chemie(有机化学教材)，S.Hirzel出版，斯图加特，第22版，第822ff页中给出。
优选的合成α-氨基酸是来自DE 19903268.8中的那些合成α-氨基酸。侧链基团可衍生自其中指出的那些侧链基团。
所述化学结构涉及可通过改变单个手性中心、轴或面的构型获得的所有可能的立体异构体，换言之，落入这一集合的所有可能的非对映异构体和所有光学异构体(对映体)。
如上所述，常常通过氨基酸的环化缩合来合成哌嗪二酮。如果氨基酸在其侧链(例如赖氨酸或鸟氨酸中)上具有游离氮，则它常常需要在环化反应之前阻断该氮原子。以下化合物1示出N-保护的氨基酸的实例，其中PG为保护基，且n表示C1-C8烷基。在适当条件下，环化缩合化合物1则产生化合物2。
由于在哌嗪二酮形成之后不同合成过程的可能性，合乎期望的是与多种保护基的相容性。因此，期望可适应多种多样的N-保护基并产生良好产率的N-保护的哌嗪二酮的合成方法。然而，上面示出的环化缩合常常需要高温或苛刻的条件，以实现完全环化。另外，这一环化缩合并非与每个N-保护基相容，所述N-保护基可能是环外氮(保护的氮)的进一步衍生化所必须的。
一些可用的N-保护基包括乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基和其它形成酰胺的保护基团；氨基甲酸酯保护基(除别的以外，包括苄氧基羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(BOC))。
在一个实施方案中，提供用于合成3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮的方法。所述方法包括将根据化合物3的环状氨基酯加入胺催化剂在有机溶剂中的溶液中，
其中R1为N-保护的氨基C1-C8烷基，且X为C、S或P。
在一个实施方案中，提供用于合成式I的双N-保护的3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮的方法
所述方法包括将根据式II的N-保护的环状烷基氨基酸加入胺催化剂在有机溶剂中的混合物中，
所述胺催化剂选自：氮丙啶和苄胺肟。
在某些实施方案中，PG选自CBz、Boc、三氟乙酰基、乙酰基和其它形成氨基甲酸酯和酰胺的保护基，X选自C、S和P，且n等于1-8。
在某些实施方案中，哌嗪二酮的合成在有机溶剂中实施。合适的有机溶剂包括极性有机溶剂和非极性有机溶剂。在某些实施方案中，溶剂选自THF、乙腈、二噁烷和乙醇。
在某些实施方案中，哌嗪二酮的合成在有机溶剂中实施。合适的有机溶剂包括极性有机溶剂和非极性有机溶剂。在某些实施方案中，溶剂选自THF和乙醇。
在某些实施方案中，所公开的方法提供产率大于40(即40-100％)的3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮。在某些实施方案中，所公开的方法提供产率大于50(即50-100％)的3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮。在某些实施方案中，所公开的方法提供产率大于55(即55-100％)或更多的3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮。
在某些实施方案中，所公开的方法提供纯度大于70％(即70-100％) 的3，6-氨基烷基-哌嗪二酮。在某些实施方案中，所公开的方法提供纯度大于80％(即，80-100％)的3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮。在某些实施方案中，所公开的方法提供纯度大于90％(即，90-100)或更多的3，6-氨基烷基-2，5-哌嗪二酮。
如前述，在某些实施方案中，使根据式II的化合物反应形成式I的哌嗪二酮。在某些这样的实施方案中，式II的化合物与胺催化剂反应。根据所公开的实施方案的胺催化剂的非限制实例包括环烷基胺(例如氮丙啶)和偕胺肟(例如苄胺肟)。根据本文公开方法的其它有用的催化剂包括：4-硝基苄胺肟、羟基琥珀酰亚胺、对硝基苯酚和羟基苯并三唑。
在其中胺催化剂为环烷基胺的实施方案中，根据Rosenmund等人，AngewChem.Internat.Edit.Vol.9(1970)所论述的方法(其内容通过引用并入本文，仿佛在本文中阐释其全文)，根据式II的哌嗪二酮可通过加入环状α-N-保护的活性氨基酯中间体获得。在其中胺催化剂为偕胺肟的实施方案中，根据Buijle等人，美国专利序号3,407,203论述的方法(其内容通过引用方式并入本文，仿佛在本文中阐释其全文)，根据式II的哌嗪二酮可通过加入环状α-N-保护的活性氨基酯中间体获得。
如前述，根据本文公开的实施方案预期使用多种保护基。当采用上述保护基时，在环化为化合物3的环状α-N-保护的活性氨基酯中间体之前，向所述氨基酸提供N-保护基是有益的。在根据化合物3的某些实施方案中，X为C，R为N-保护的烷基胺。因此产生化合物例如化合物4
其中PG是三氟乙酰基、CBz、Boc、乙酰基，且n等于1-7。根据结构4的化合物的环化将因此提供根据以上结构2的哌嗪二酮，其中PG是三氟乙酰基、CBz、Boc、乙酰基，且n等于1-7。
化合物4的环状α-N-保护的活性氨基酯中间体可根据多种方法获得。在某些实施方案中，可通过N-保护的氨基酸与光气在适当的条件下反应获得环状α-N-保护的活性氨基酯。例如，Blacklock等人，提供用于环化N’-(三氟乙酰基)-L-赖氨酸(化合物1，PG＝TFA，n＝3)的程序，J.Org.Chem.Vol.53(4)，1988，其内容在此通过引用方式并入，仿佛在本文中阐释其全文。因此，在某些实施方案中，通过将N-保护的氨基酸的溶液加入光气在有机溶剂中的冷却溶液获得环状α-N-保护的活性氨基酯。在其中X为S的实施方案中，光气用亚硫酰氯取代，以产生例如化合物3的结构。
在某些实施方案中，合成的哌嗪二酮为化合物5：
在某些其它实施方案中，合成的哌嗪二酮为化合物11：
在某些其它实施方案中，预期在哌嗪二酮环形成之后和任选地在从反应分离之前除去PG。在这些实施方案中，如此获得的哌嗪二酮将相当于化合物6，PG为H，且n为3或：
实施例：
图1示出用于通过环状α-N-保护的活性氨基酯(图1所示的CBz-Lys-NCA)生产化合物11的反应流程。根据以下程序合成CBz-Lys-NCA：将三光气(26.49g)、CBz-Lys(50.00g)和四氢呋喃(THF)(500mL)注入配备有氮气吹扫、机械搅拌器、冷凝器和热电偶的1L 4-颈圆底烧瓶。将反应混合物加热至35-38℃，直到澄清。将反应混合物冷却至环境温度，并将氮气鼓泡通过所述反应混合物以除去任何过量的光气。随后在真空中除去溶剂。由THF(200mL)和己烷(125mL)结晶粗产物。通过过滤和在真空中隔夜干燥分离产生的白色固体。CBz-Lys-NCA的产率为48.6g(89.02％)。
一旦获得了CBz-Lys-NCA，将它用于根据以下产生化合物11：将苄胺肟催化剂(3.33g)和THF(50mL)注入配备有氮气吹扫、磁性搅拌棒、热电偶和60毫升加料漏斗的250mL3-颈烧瓶中。将CBz-Lys-NCA(5.00g)在THF(50ml)中浆化，随后经2小时将其逐滴加入THF中的催化剂中。在环境温度下隔夜搅拌反应混合物，随后将其倒入100mL的去离子水中。产生的白色固体通过过滤分离，并在50℃下在真空中隔夜干燥。粗品11产率为3.41g(79.7％)。重结晶之后，纯净的化合物11的产率(来自CBz-Lys-NCA)为75.8％。
对于将CBz-Lys-NCA转化为化合物11的步骤而言评价一系列溶剂(THF、乙腈、二噁烷和丙酮)。由图2可见，乙腈、THF和二噁烷产生可比产率和纯度的化合物11。然而，认为丙酮不可接受，因为反应产生的粘稠的黄色材料不可通过过滤分离。
还评估温度(1-75℃)的影响。THF用作反应溶剂，除了在75℃下进行的反应之外，该反应使用乙腈。从图3可见，在50℃下获得化合物11的最高产率。纯度不受该上升温度的影响。在低温(1℃)下，观察到高物质回收，但材料的品质低(55.2重量％纯度)。
从0至240min，CBz-Lys-NCA的比例在变化。从图4可见，较久的添加时间得到较好的化合物11产率，而不负面影响纯度。当以一个部分加入CBz-Lys-NCA时(0min添加时间)，观察到高物质回收，但材料品质低(71.7重量％)。
图5示出测试反应中苄胺肟的量的实验结果。苄胺肟装料在0.25-2.5eq之间变化(基于CBz-Lys-NCA装料)。图5显示，1.5当量的苄胺肟提供最好的化合物11产率，而不负面影响重量％纯度。
图6示出就4种另外的化合物用作图1所示的总反应的催化剂而言对它们进行测试的实验结果。图6中，A＝苄胺肟；B＝羟基琥珀酰亚胺(HO-Su)；C＝4-硝基苄胺肟；D＝对-硝基苯酚；E＝羟基苯并三唑HOBT，注意，使用对-硝基苯酚和HOBT的反应不产生产物。由图6可见，使用HO-Su产生比苄胺肟产率更高但纯度更低的化合物11。筛选的其它催化剂产生低纯度(4-硝基苄胺肟)的产物或不产生产物(对-硝基苯酚和HOBT)。使用0.2当量的HOBT或HO-Su作为助催化剂连同1.0当量的苄胺肟产生改进产率的较低-纯度化合物11。
图7示出实验结果，其中在加入CBz-Lys-NCA之后的反应时间在2-22.5hr之间变化。由图7可见，2小时时间足以使反应进行至完成，且很长的反应时间不导致产物降解。所有测试条件均产生可比的化合物11产率和纯度。
随后在单一反应中一同测试被确定为最佳的条件。这些实验条件使用THF作为溶剂，50℃反应温度，和CBz-Lys-NCA经4hr加入，随后在产物分离之前另外搅拌2小时。使用这些条件，重结晶的化合物11以55.8％的产率和97.75重量％的纯度回收。使用这些条件没有观察到不需要的低聚物的形成。
除非另作说明，否则说明书和权利要求中使用的表示成分的量、性质(如分子量)、反应条件等的所有数字在所有情况下均理解为通过术语“约”来修饰。因此，除非相反地指明，否则在以下说明书和附加权利要求中所述的数字参数均为近似值，其可根据本发明寻求获得的期望性质而变化。至少，且不意图限制将等同原则应用于权利要求范围，应至少根据报告的有效数字的数值和通过应用普通的舍入技术解释每个数字参数。尽管，阐述本发明宽泛范围的数字范围和参数为近似值，但尽可能精确地报告具体实施例中所述的数值。然而，任何数值固有地含有某些误差，这些误差必然地由它们各自试验测量中出现的标准偏差引起。
除非本文中另作说明或通过上下文清楚地否定，否则描述本发明的上下文中(尤其是以下权利要求的上下文中)使用的术语“一个(a)”和“一个(an)”以及“该(the)”和类似的引用应解释为覆盖单数和复数两者。
本文叙述的数值范围仅旨在意在用作分别表明落入该范围内的各个单独值的简写方法。除非本文另作说明，否则各单独值结合至本说明书，仿佛在本文中单独叙述。除非本文另作说明或通过上下文清楚地否定，否则可按任何合适的顺序实施本文描述的所有方法。使用本文提供的任何和全部实施例或示例性语言(例如“比如”)均旨在仅更好地说明本发明，且不造成对另外要求的本发明范围的限制。说明书中的语言不应解释为表示任何对于本发明的实施必不可少的未请求保护的要素。
本文公开的发明的备选要素的集合或实施方案不解释为限制。各个集合成员可被分别指出或请求保护，或与本文出现的其它集合成员或其它要素任意组合。可以预料，为了方便和/或可专利性的原因，可将集合的一个或多个成员包括在集合内或从中删除。当任何这类包括或删除出现时，认为本文说明书含有包含更改的集合，由此符合所附权利要求中使用的任何及所有马库什集合的书面描述。

Claims (11)

1.用于合成式I的N-保护的3,6-双-氨基烷基-2,5-哌嗪二酮的方法，
式I
其中PG选自CBz、Boc、三氟乙酰基和乙酰基，且其中n为1-8；
所述方法包括：将根据式II的环状α-N-保护的活性氨基酯加入苄胺肟在有机溶剂中的混合物中，
式II
其中PG选自CBz、Boc、三氟乙酰基和乙酰基，其中X是C，且其中n为1-8，其中该有机溶剂选自THF、乙腈、二噁烷和乙醇。
2.权利要求1的方法，其中PG为三氟乙酰基。
3.权利要求1的方法，其中PG为乙酰基。
4.权利要求1的方法，其中PG为Boc。
5.权利要求1的方法，其中n为3。
6.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为乙醇。
7.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂为THF。
8.权利要求7的方法，其中在室温下进行所述加入。
9.权利要求1的方法，其中在分离所述哌嗪二酮之前除去所述PG。
10.权利要求1的方法，其中PG为CBz。
11.权利要求10的方法，其中THF为所述有机溶剂且在加热的情况下经4小时加入所述环状α-N-保护的活性氨基酯。
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