CN105120873A - 孕酮受体拮抗剂剂型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以大约0.5至5毫克和更特别为2毫克的剂量包含孕酮受体拮抗剂即(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的药物组合物。此外,本发明涉及该新型药物组合物用于治疗和/或预防妇科疾病如子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位或过度的月经出血的用途,以及获得此类组合物和口服剂型的方法。
Description
本发明涉及以大约0.5至5毫克和更特别为2毫克的剂量包含孕酮受体拮抗剂即(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的药物组合物。此外,本发明涉及该新型药物组合物用于治疗和/或预防妇科疾病如子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位或过度的月经出血的用途,以及获得此类组合物和口服剂型的方法。
发明背景
子宫平滑肌瘤(也称为纤维瘤或肌瘤)是子宫肌层的常见良性肿瘤,据报道发生率为全体育龄妇女的大约30-40%。它们可以保持无症状,或根据其数量、尺寸和位置造成出血异常和/或大块相关症状(bulk-relatedsymptoms)。各种药物用于轻微疾病的症状导向疗法(例如复方口服避孕药、孕激素、铁补充剂)。对于短期疗法和/或作为手术的先导,促性腺激素释放激素激动剂代表了最有效的药物治疗。但是,它们的使用因低雌激素副作用而限于6个月。对于症状性子宫平滑肌瘤的确切治疗,迄今为止,治疗选择主要是手术。
各种研究揭示了纤维瘤生长的类固醇依赖性,其中孕酮起到了关键作用。这得到了以下事实的支持:孕酮受体(PR)拮抗剂——类似米非司酮(RU486)——已经显示降低了纤维瘤的尺寸和相关症状。因此,PR拮抗剂可能提供使用不具有临床相关副作用的口服有效药剂来满足长期药物治疗症状性纤维瘤的需要的有前途的治疗选择。米非司酮(RU486)公开在EP57115中。附加的竞争孕酮受体调节剂显示在下面。
(a)米非司酮(11β-4-二甲基氨基苯基-17β-羟基-17α-丙炔基-4,9-雌二烯-3-酮)、(b)CDB-4124(17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)苯基]-21-甲氧基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)、(c)CDB-2914(17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮)、(d)ZK-230211(11β-(4-乙酰基苯基)-17β-羟基-17α-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-4,9-雌二烯-3-酮)和(e)Asoprisnil(苯甲醛-4-[(11β,17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4,9-二烯-11-基]-1-肟)的结构构型。
来自Spitz等人,CurrentOpinioninObstetricsandGynecology,2009,21:318-324。
所有上文列举的这些化合物可以有效治疗子宫纤维瘤,这与减轻疼痛、出血和改善生活品质以及减小纤维瘤尺寸相关联。长期治疗与子宫内膜中的超声与组织学变化上的子宫内膜增厚相关。子宫内膜的变化如子宫内膜增厚似乎与腺囊性扩张联系在一起(Spitz等人,CurrentOpinioninObstetricsandGynecology,2009,21:318-324)。
具有氟化17α-侧链的孕酮受体拮抗剂发表在WO98/34947和Fuhrmann等人,J.Med.Chem.43,5010-5016(2000)中。
在PEARLI和PEARLII试验(NEnglJMed.2012;366:409-420)中,因纤维瘤存在而患有过度子宫出血的女性被随机分配为醋酸乌利司他(5毫克vs.10毫克,每日口服一次)vs.安慰剂或肌肉注射醋酸亮丙瑞林最多13周。
最后,在用大多数上文提到的孕酮受体拮抗剂的治疗过程中观察到子宫内膜变化。
令人惊讶地发现,(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮是一种提供治疗妇科疾病备选方案的有效的竞争性孕酮受体拮抗剂。在用所述化合物治疗的健康受试者中观察到闭经。(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮最初公开在WO2011/009531A1中。此外,令人惊讶地发现,作为有效孕酮受体拮抗剂的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的大约0.5至5毫克和更特别为2毫克的剂量可用于治疗某些妇科疾病,其中该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。事实上,在以2毫克剂量施用所述化合物的健康受试者中观察到92.5%的闭经(不出血)。闭经符合治疗的主要目的,即控制过度子宫出血。
在本发明的情况下,在治疗结束后再次发生出血和子宫内膜厚度方面观察到进一步的改善。
发明概述
本发明涉及包含大约0.5至5毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的药物组合物和在有需要的患者中治疗和/或预防妇科疾病,其中该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。
本发明涉及包含大约2毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的药物组合物以及在有需要的患者中治疗和/或预防妇科疾病,其中该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。
此外,本发明涉及包含大约2毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的口服剂型以及在有需要的患者中治疗和/或预防妇科疾病,其中该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。
最后,本发明涉及获得所述药物组合物或口服剂型的方法。
本发明的化合物定义为具有充分证实的拮抗剂性质的选择性孕酮受体调节剂。
发明详述
在第一方面,本发明涉及包含大约0.5至5毫克的式
的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的药物组合物。
优选地,该药物组合物彼此独立地包含大约0.7至5毫克、0.7至4.5毫克、1至4.5毫克、1至4毫克、1.5至3.5毫克或1.5至3毫克的上述化合物或其盐。更优选地,该药物组合物彼此独立地包含大约0.7至5毫克、1至4毫克或1.5至3毫克的上述化合物或其盐。甚至更优选地,该药物组合物包含大约1至4毫克的上述化合物或其盐。
优选地,该药物组合物包含0.5毫克、0.7毫克、1毫克、2毫克、3毫克、4毫克或5毫克的上述化合物或其盐。更优选地,该药物组合物包含2毫克、3毫克或4毫克的上述化合物或其盐。
甚至更优选地,本发明涉及包含大约2毫克的式
的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的药物组合物。
在第一实施方案中,该药物组合物附加地包含可药用的赋形剂。
可药用的赋形剂定义为填料(如糖类,如乳糖、蔗糖、右旋糖和葡萄糖结合剂(dextrates);糖醇,如甘露醇、山梨糖醇和木糖醇);碱土金属的碳酸盐和磷酸盐,如碳酸钙和磷酸钙;纤维素,如粉末状纤维素和微晶纤维素;胶体二氧化硅;二氧化钛;高岭土;滑石)或润滑剂(如硬脂酸镁)。
在第二实施方案中,该药物组合物附加地包含可药用的赋形剂和/或至少一种或多种其它活性物质,特别是已知用于治疗和/或预防上述疾病的活性物质。
为了治疗子宫纤维瘤或子宫内膜异位,本发明的化合物可以同时或顺序地与促孕激素或雌激素与促孕激素的组合结合。
孕酮受体拮抗剂/促孕激素疗法公开在WO96/15794(Spicer等人,BalancePharm.Inc.)、WO96/03130(St?ckemann等人,ScheringAG)和PCT/EP2009/003249(M?ller等人,BayerScheringPharmaAG)中。其中在两个月至四个月期间施用该孕酮受体拮抗剂并随后在一至四周期间施用促孕激素的疗法(任选重复)非常适于治疗子宫纤维瘤和子宫内膜异位。施用孕酮受体拮抗剂84天并随后施用促孕激素14天(任选重复)是尤其合适的。
例如与SERMs、SERDs和雌激素一起同时或顺序施用本发明的化合物可以考虑用于治疗与绝经相关的症状。
SERMs(选择性雌激素受体调节剂)是组织选择性的并具有抗雌激素或雌激素作用(例如对于子宫它们抑制雌激素的作用,但是对骨骼它们具有中性或雌激素样作用)的化合物。实例是氯米芬、雷洛昔芬、它莫西芬、托瑞米芬、巴多昔芬、拉索昔芬和奥美昔芬。
选择性雌性激素受体去稳定剂(SERD)是完全拮抗雌激素受体(不含雌激素活性成分的“纯抗雌激素药”)并导致向下调节该受体(例如氟维司群、ZK-703和ZK-253(HoffmannJ等人,JNatlCancerInst2004,96:210-218))的药物和描述在WO98/007740、WO99/33855和WO03/045972中的化合物。
抗雌激素药是完全拮抗该雌激素受体的化合物,例如氟维司群。
促孕激素在本发明的意义上是天然孕酮本身或合成衍生物,所述衍生物类似于孕酮本身那样结合到该孕酮受体,并在高于排卵抑制剂量的剂量下抑制排卵。作为合成衍生物的实例,我们可以提及屈螺酮、孕二烯酮、左炔诺孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、去氧孕烯和3-酮去氧孕烯、炔诺酮、醋酸炔诺酮和地诺孕素。
促孕激素与雌激素的组合是包含在本身已知的口服避孕药中的活性物质的组合,例如优思明、Femovan、特居乐、妈富隆、YAZ等。
本发明涵盖所有盐、溶剂合物或盐的溶剂合物,包括(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮的所有晶体变型。
该药物组合物为用于静脉内(i.v.)、肌肉内(i.m.)或口服给药的合适形式。优选地,口服给药形式是诸如片剂胶囊或溶液的剂型。
但是,任选可能有必要偏离所述量,即取决于体重、给药路线、对活性物质的个体响应、制剂的类型和使用时的时间点或间隔。由此,在一些情况下,使用小于上述最小量可能是足够的,而在其它情况下必须超过所述上限。在施用更大量的情况下,可取的是以数个单独计量在全天内分配这些。
(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮被确定为本发明的化合物,并在说明书通篇中称为化合物1。
应当理解的是,剂量“大约2毫克”指的是1.5至2.5毫克的任意剂量的化合物1。优选地,该剂量为2毫克的化合物1。
本发明的化合物1显示了预料不到的有价值的药理学、药代动力学和药效动力学作用状况。
在第二方面,本发明涉及如第一方面所述的药物组合物,其可用于治疗和/或预防妇科疾病。该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。更优选地,该妇科疾病是子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位或过度的月经出血。甚至更优选地,该妇科疾病是子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)。
换言之,本发明涉及通过向有需要的患者施用药物组合物来治疗和/或预防妇科疾病的方法,所述药物组合物包含大约0.5至5毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐。该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。更优选地,该妇科疾病是子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位或过度的月经出血。甚至更优选地,该妇科疾病是子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)。
优选地,该药物组合物彼此独立地包含大约0.7至5毫克、0.7至4.5毫克、1至4.5毫克、1至4毫克、1.5至3.5毫克或1.5至3毫克的上述化合物或其盐。更优选地,该药物组合物彼此独立地包含大约0.7至5毫克、1至4毫克或1.5至3毫克的上述化合物或其盐。甚至更优选地,该药物组合物包含大约1至4毫克的上述化合物或其盐。
优选地,该药物组合物包含0.5毫克、0.7毫克、1毫克、2毫克、3毫克、4毫克或5毫克的上述化合物或其盐。更优选地,该药物组合物包含2毫克、3毫克或4毫克的上述化合物或其盐。
更特别地,本发明涉及通过向有需要的患者施用药物组合物来治疗和/或预防妇科疾病的方法,所述药物组合物包含大约2毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐。该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。更优选地,该妇科疾病是子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位或过度的月经出血。甚至更优选地,该妇科疾病是子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)。
在第三方面,本发明涉及包含大约0.5至5毫克的式
的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的口服剂型。
优选地,该药物组合物彼此独立地包含大约0.7至5毫克、0.7至4.5毫克、1至4.5毫克、1至4毫克、1.5至3.5毫克或1.5至3毫克的上述化合物或其盐。更优选地,该药物组合物彼此独立地包含大约0.7至5毫克、1至4毫克或1.5至3毫克的上述化合物或其盐。甚至更优选地,该药物组合物包含大约1至4毫克的上述化合物或其盐。
优选地,该药物组合物包含0.5毫克、0.7毫克、1毫克、2毫克、3毫克、4毫克或5毫克的上述化合物或其盐。更优选地,该药物组合物包含2毫克、3毫克或4毫克的上述化合物或其盐。
更特别地,本发明涉及包含大约2毫克的式
的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的口服剂型。
在第一实施方案中,该口服剂型附加地包含可药用的赋形剂。
在第二实施方案中,该口服剂型附加地包含可药用的赋形剂和/或至少一种或多种其它活性物质,特别是已知用于治疗和/或预防前述疾病的活性物质。
如上所述的实施方案和优选特征包括在其中。
在第四方面,本发明涉及用于治疗和/或预防妇科疾病的如第三方面中所述的口服剂型。该妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血。更优选地,该妇科疾病是子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位或过度的月经出血。甚至更优选地,该妇科疾病是子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)。
如上所述的实施方案和优选特征包括在其中。
在第五方面,本发明涉及获得如上所述的所述药物组合物或口服剂型的方法。
如上所述的实施方案和优选特征包括在其中。
适用于第一至第四方面的定义和优选特征:
本发明的化合物的生理无害盐类优选作为在本发明范围内的盐类。但是,本身不适于药物用途但是可以例如用于分离或提纯本发明的化合物的盐类也包括在内。
本发明的化合物的生理无害盐类包含——当它们含有碱官能团时——与无机或有机酸的盐,特别是无机酸、羧酸和磺酸的盐,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。
本发明的化合物的生理无害盐类包含——当它们含有酸官能团时——碱金属盐、碱土金属盐或铵盐,例如可以通过与相应的无机或有机碱的反应获得。例如和优选地,我们可以提及碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和铵盐,该铵盐衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺,所述有机胺例如和优选地如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N甲基葡糖胺、D-甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、氨基葡萄糖、N-甲基甘氨酸、2-氨基-1,3-丙二醇、三羟甲基氨基甲烷和1-氨基-2,3,4-丁三醇。
在固态或液态下显示出与溶剂分子形成加合物的那些形式的本发明的化合物在本发明的范围内被指定为溶剂合物。该溶剂可以以化学计量比例或甚至非化学计量比例存在。在化学计量溶剂合物的情况下,它们还被称为半-(hemi-)、半-(semi-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等等的溶剂合物。水合物是溶剂合物的一种特殊形式,其中与水发生配位。
本发明的化合物的药效可以通过它们作为孕酮受体拮抗剂的作用来解释,并且由此可以通过它们对孕酮受体的拮抗作用来解释。
本发明的另一目的是本发明的化合物用于治疗和/或预防基于激素依赖性高增生过程的疾病的用途,所述疾病优选为妇科疾病,特别是子宫纤维瘤、子宫内膜异位或激素依赖性乳腺癌。
本发明的化合物可以全身和/或局部起作用。为此目的,它们可以以适当的途径施加,例如通过口服、子宫内、阴道内、胃肠外、经肺、经鼻、舌下、经舌、含服、直肠、真皮、透皮、结膜或经耳路线或作为植入物或支架。
宫内特别是指借助IUS(宫内系统)或IUD(宫内装置)应用。阴道内应用尤其可以借助IVR/VRS(阴道内环/阴道环系统)来实现。
宫内或阴道内应用的形式(参见例如WO01/47490,尤其第1页第10行至第5行,第13行和第7行,第19行至第58行,第6行;或对于阴道环:WO06/010097,尤其第10页,第22行至第14页,第28行)可以含有本发明的化合物,以及非硅酮和/或硅酮聚合物,特别是硅氧烷基弹性体(参见WO01/47490,尤其第7页,第19行-第15页,第15行)。
对于这些给药途径,本发明的化合物可以以合适的剂型给药。
按照现有技术起作用的速释和/或控释剂型适于口服给药,含有结晶和/或非晶和/或溶剂形式的本发明的化合物,例如片剂(未包衣或包衣的片剂,例如具有肠溶衣或延迟溶解或不溶性包衣,其控制本发明的化合物的释放)在口腔中快速崩解的片剂或膜/圆片,膜/冻干物,胶囊(例如硬明胶或软明胶胶囊),包衣片剂,颗粒剂,丸剂,粉剂,乳剂,混悬剂,气雾剂或溶液。
可以进行肠胃外应用,同时避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、椎管内或腰髓内)或同时包括吸收(例如肌肉内、皮下、真皮内、经皮或腹膜内)。溶液、悬浮液、乳液、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂适合作为用于肠胃外给药的剂型。
对于其它给药途径,以下途径是合适的,例如吸入剂型(包括粉末吸入器、雾化器)、滴鼻剂、溶液和喷雾剂;用于经舌、舌下或含服给药的片剂,薄膜/圆片或胶囊,栓剂,耳或眼制剂,阴道胶囊剂,水性混悬剂(乳液、摇振混合物),亲脂性悬浮液,软膏剂,霜剂,透皮治疗系统(例如贴剂),乳剂,糊剂,泡沫,粉剂,植入物或支架。
本发明的化合物可以转化为前述剂型。这可以通过本身已知的方式,通过与惰性、无毒、适于制药的赋形剂混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇),溶剂(例如液体聚乙二醇),乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨糖醇油酸酯),粘结剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮),合成和天然聚合物(例如白蛋白),稳定剂(例如抗氧化物,例如抗坏血酸),着色物质(例如无机颜料,例如氧化铁)和味道和/或气味矫正剂。
试验部分
除非另行说明,在下列试验和实施例中的百分比是重量百分比;份数是重量份。对于液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比和浓度数据通常是指体积。
以下实施例用于解释本发明而不以任何方式限制本发明。
实施例1:化合物1的合成路线
(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮
将5克实施例1b)中描述的化合物溶解在140毫升THF和140毫升甲醇的混合物中。20克Oxone?在94毫升水中的溶液在0℃下缓慢地逐滴添加。随后在0℃下进一步搅拌3.5小时。随后向反应混合物中加入水和二氯甲烷的混合物。进行相分离,水相用二氯甲烷萃取几次。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤,在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩。粗产物通过硅胶层析法提纯。获得3.8克标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ=7.86d(2H);7.40d(2H);5.81sbr(1H);4.50dbr(1H);3.07s(3H);0.51s(3H)。
实施例2:用化合物1治疗84天的剂量效应
随机研究人群:
1.健康的女性受试者,通过输卵管结扎来绝育
2.筛选的年龄:18-45岁
3.筛选的身体质量指数(BMI):≥18和≤32kg/m2
4.根据受试者的历史在首次筛选检查前以24-35天的周期长度至少3次连续正常月经
5.在预治疗子宫内膜活检中不存在临床相关异常发现
6.适当的静脉通路(频繁采血)。
方案:
表1:采用化合物1的治疗剂量
。
在预治疗周期后,受试者必须在月经出血的第一天或第二天开始摄入该研究药物。在筛选检查后在受试者月经出血的第一天开始的预治疗周期已经表明受试者有资格进一步参与。在预治疗周期后,开始治疗。治疗期始于首次摄入化合物1,结束于最后一次摄入化合物1。对于每个服药日,受试者接受含有4粒片剂的一瓶。服用的药片数量和摄入时间必须记录在日记中。
出血模式的评价基于受试者对出血强度的每日自我评估。如下文定义的那样将这些评估归类。向受试者提供该类别在当地语言中的解释,并因此要求在她们的日记中记录出血强度(每天一个条目)。
在84天过程中进行化合物1的给药(多剂量给药)。
表2:出血模式类别
编码 | 类别 | 定义 |
1 | 无 | 未出血 |
2 | 点滴 | 相对于受试者经验少于正常月经,无需卫生巾(除了护垫) |
3 | 轻微 | 相对于受试者经验少于正常月经,需要卫生巾 |
4 | 正常 | 相对于受试者经验类似于正常月经 |
5 | 严重 | 相对于受试者经验超过正常月经 |
结果:
在图1中显示了出血模式的结果(臀部未出血(每个方案组))。
据观察,化合物1在治疗期间导致出血天数的显著和剂量依赖性减少。在施用0.5毫克的化合物1之后,出自十一位(11)受试者的三(3)位(27%)在84天的治疗期间已经不再出血。用0.7毫克的剂量观察到50%的剂量依赖性出血减少。在大约2毫克附近出现明显停滞,由2毫克至最多5毫克,观察到大约95%的饱和。
实施例3:使用化合物1的治疗(84天)结束后重新开始出血
随机研究人群:
如实施例2中所述。
方案:
标记治疗结束后出血的第一天。
结果
在84天期间用2毫克化合物1治疗的研究受试者显示平均25天的延迟的重新出血。在治疗后延迟的重新出血导致受试者每年更长的无出血期。一位受试者显示出大约52天的治疗后延迟重新出血。
所有结果在下表3中。
表3:治疗结束后直到开始出血的天数(平均值±SD,最小–最大;PPS,n=67)
Plac:安慰剂。
实施例4:测量用化合物1的治疗期间和之后的子宫内膜厚度
随机研究人群:
如实施例2中所述。
方案:
使用阴道超声以毫米为单位在双层形式的中段-矢状区段(medio-sagittalsection)中测量子宫内膜厚度。
结果:
在84天过程中用2毫克化合物1治疗的研究受试者与化合物1的其它剂量相比显示出子宫内膜的较低最大厚度。此外,所述组的受试者的观察到的结果比其它剂量组更为一致。
参见图2(治疗期间最大子宫内膜厚度的箱形图)。
Bay指的是化合物1。
实施例5:排卵抑制:卵泡大小,雌二醇(E2),孕酮(P)
方案:如上文在实施例2中所述的健康女性受试者的随机研究人群。
由健康女性受试者获得血液样品用于测定血清中的雌二醇(E2)、孕酮(P)、促黄体激素(LH)和促卵泡激素(FSH),并在预治疗周期、治疗和后续周期的过程中如下所述在相同的时间点处采集。
阴道超声(TVU)用于监控预治疗(第9和21天)、治疗(第7、14、21、28、35、42、49、56、63、70、77、84天)和后续周期(第9和21天)期间的卵巢卵泡生长。
结果:
表4示出了受试者的数量和百分比,根据治疗期间的最大卵泡大小和雌二醇(E2)和孕酮(P)的值来分类(受试者数量n=69)。
在治疗期间,在所有治疗组(包括安慰剂)的大部分受试者中,卵泡样结构(FLS)的最大直径为13至30毫米。
在84天的受试者治疗期间,在大多数接受≥0.5毫克化合物1的剂量的受试者中未发生排卵(即孕酮值<1.57微克/升)。
表4
。
Claims (13)
1.包含大约0.5至5毫克的式
的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的药物组合物。
2.如权利要求1所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含大约1至4毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮。
3.如权利要求1至2所述的药物组合物,其中所述药物组合物包含大约2毫克的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮。
4.如权利要求1、2或3所述的药物组合物,附加地包含可药用的载体。
5.如权利要求1至4所述的药物组合物,其为口服剂型形式,其中所述剂型是片剂或胶囊。
6.如权利要求1至5所述的药物组合物,用于治疗和/或预防妇科疾病,所述妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血,如子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位或过度的月经出血。
7.如权利要求6所述的药物组合物,用于治疗子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)。
8.包含大约0.5至5毫克的式
的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐的口服剂型。
9.如权利要求8所述的口服剂型,包含大约2毫克的式
的(11β,17β)-17-羟基-11-[4-(甲基磺酰基)苯基]-17-(五氟乙基)雌-4,9-二烯-3-酮或其盐。
10.如权利要求8或9所述的口服剂型,用于治疗和/或预防妇科疾病,所述妇科疾病的特征优选在于过度子宫出血,如子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)、子宫内膜异位或过度的月经出血。
11.如权利要求10所述的口服剂型,用于治疗子宫纤维瘤(肌瘤、子宫平滑肌瘤)。
12.获得如权利要求1至7中所述的药物组合物的方法。
13.获得如权利要求8至11中所述的口服剂型的方法。
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