CN105102457A - {4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的形式 - Google Patents

Abstract

本发明涉及{4.6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3.4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的形式，包括它的变体I、变体II、单-DMSO溶剂合物、倍半-DMSO溶剂合物和1/4-乙酸乙酯溶剂合物。

Description

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的形式

本发明涉及式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的形式：

WO 03/095451公开了式(I)的化合物，并进一步描述称，该化合物和在其中公开的其它化合物是可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，且因此可以用作用于预防和/或治疗心血管病症的药剂。

WO 03/095451描述了式(I)的化合物的制备。但是，如在WO 2011/064171中讨论的，存在许多与在WO 03/095451中公开的方法有关的缺点。WO 2011/064171因而公开了制备式(I)的化合物的替代方法。

在WO 2011/064171的方法中，提供了式(VI)的化合物：

以本身已知的方式，例如根据WO 03/0945451或ChemMedChem 2009, 4, 853-865中的描述之一，使式(VI)的化合物与甲基化剂Me-X反应，以产生含有大量式(I)的化合物的粗产物。

使用的甲基化剂Me-X是碘代甲烷、硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯等，且碘代甲烷或硫酸二甲酯是优选的。

经由化合物{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷(1:1)，即作为分离的中间体或在混合物中产生的式(II)的化合物，进行用作药学活性化合物的式(I)的粗产物的纯化。

为了纯化，首先形成混合物，其含有大量作为中间体的式(II)的化合物。

为此目的，将式(I)的粗产物溶解在DMSO (二甲基亚砜、亚磺酰基二甲烷或(甲基亚磺酰基)甲烷，它们是同一化合物的不同名称)中。为了形成溶液，将混合物加热至40-120℃，优选50-100℃。为了形成药学上可接受的式(I)的产物，必须将溶液过滤，并趁热进行过滤，温度是40-120℃，优选50-100℃。

过滤以后，将药学上可接受的溶剂（优选与上面相同的溶剂）加入热滤液中。这导致式(II)的产物的结晶。

在分离含有大量式(II)的化合物的固体之前，为了使沉淀完成，将混合物冷却至0-35℃的温度范围，优选地冷却至例如20-30℃的环境温度。

就药用而言，必须从式(II)的产物或包含大量式(II)的化合物的混合物除去DMSO。

为此目的，在药学上可接受的溶剂中煮沸式(II)的产物或包含大量式(II)的产物的分离的混合物，所述溶剂来自酮类、醚类、酯类或醇类。可以提及的这样的溶剂的例子是：甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。优选的是乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。也可能使用这些溶剂的混合物。特别优选的是乙酸乙酯或乙酸乙酯与乙醇的混合物。

煮沸在目标溶剂的回流下进行，或者如果合适的话，在稍微升高的压力下进行。温度是50-150℃，优选80-120℃。然后将得到的固体过滤。

本发明涉及式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的新形式。

已经令人惊讶地发现，式(I)的化合物以具有在268℃(变体I)和250℃(变体II)的熔点的两种变体（modification）结晶。在该背景下，变体和多晶型物具有相同的含义。另外，已经发现了3种假多晶型物——单-DMSO溶剂合物、倍半-DMSO溶剂合物、1/4-乙酸乙酯溶剂合物和无定形形式。所述无定形形式可以在室温存在，但是非常快速地结晶。所有形式（变体或多晶型物、假多晶型物和无定形形式）是根据本发明的式(I)的化合物的不同形式。

在本药学领域中可能有益的本发明的一些实施方案的方面可以包括式(I)的化合物的形式的稳定性(例如压力稳定性、化学稳定性、贮存稳定性)、与其它成分的相容性、纯度、可溶性(热力学上、动力学上)、结晶性能、关于在化学合成过程中分离的性能和生物利用度。

处于变体I的式(I)的化合物是在0℃至80℃之间热力学上稳定的形式。

在合成过程中出现2种溶剂合物：式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物和1/4-乙酸乙酯溶剂合物。处于变体II的式(I)的化合物可以在溶剂释放以后从溶剂合物形成，例如在80℃干燥过程中。

本发明的实施方案不仅是式(I)的化合物的每种单一形式（其为式(I)的化合物的变体I、变体II、单-DMSO溶剂合物、倍半-DMSO溶剂合物和1/4-乙酸乙酯溶剂合物），而且是包含前述中的2种、3种、4种或5种形式的混合物。

根据本发明的药物组合物优选地主要包含选自以下的形式中的仅一种：式(I)的化合物的变体I、变体II、单-DMSO溶剂合物、倍半-DMSO溶剂合物和1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式，例如式(I)的化合物的另一种变体或假多晶型物。更优选地，相对于在所述组合物中存在的式(I)的化合物的所有形式的总量，所述药物组合物含有超过85重量%、更优选地超过90重量%、最优选地超过90重量%和至多100%的处于前述形式之一的式(I)的化合物。

优选的是这样的药物组合物，其主要包含处于变体I的式(I)的化合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式，例如式(I)的化合物的另一种变体或假多晶型物。相对于在所述组合物中存在的式(I)的化合物的所有形式的总量，所述药物组合物优选地含有超过85重量%、更优选地超过90重量%、更优选地超过95重量%和至多100%的处于变体I的式(I)的化合物。

进一步优选的是这样的药物组合物，其主要包含处于变体II的式(I)的化合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式，例如式(I)的化合物的另一种变体或假多晶型物。相对于在所述组合物中存在的式(I)的化合物的所有形式的总量，所述药物组合物优选地含有超过85重量%、更优选地超过90重量%、更优选地超过95重量%和至多100%的处于变体II的式(I)的化合物。

进一步优选的是这样的药物组合物，其主要包含式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式，例如式(I)的化合物的另一种变体或假多晶型物。相对于在所述组合物中存在的式(I)的化合物的所有形式的总量，所述药物组合物优选地含有超过85重量%、更优选地超过90重量%、更优选地超过95重量%和至多100%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物。

进一步优选的是这样的药物组合物，其主要包含式(I)的化合物的倍半-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式，例如式(I)的化合物的另一种变体或假多晶型物。相对于在所述组合物中存在的式(I)的化合物的所有形式的总量，所述药物组合物优选地含有超过85重量%、更优选地超过90重量%、更优选地超过95重量%和至多100%的式(I)的化合物的倍半-DMSO溶剂合物。

进一步优选的是这样的药物组合物，其主要包含式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式，例如式(I)的化合物的另一种变体或假多晶型物。相对于在所述组合物中存在的式(I)的化合物的所有形式的总量，所述药物组合物优选地含有超过85重量%、更优选地超过90重量%、更优选地超过95重量%和至多100%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和0.1-10%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和2.5-7.5%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和5%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和0.1-10%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和1.0-5%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和2.5 %的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和0.1-10%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物和0.1-10%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和2.5-7.5%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物和1.0-5%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和5 %的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物和2.5%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

进一步优选的是这样的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和5 %的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物和2.5%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含显著比例的式(I)的另一种形式。

本发明的式(I)的化合物的形式以高纯度单独地或作为混合物一起用在药物制剂中。作为混合物，处于变体I的式(I)的化合物和处于变体II的式(I)的化合物的组合、处于变体I的式(I)的化合物和式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物的组合、处于变体I的式(I)的化合物和式(I)的化合物的倍半-DMSO溶剂合物的组合、处于变体I的式(I)的化合物和式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物的组合、处于变体I的式(I)的化合物和式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物和式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物的组合、或处于变体I的式(I)的化合物和式(I)的化合物的倍半-DMSO溶剂合物和式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物的组合是优选的，所述组合任选地不含有式(I)的化合物的其它形式。

术语“显著比例”应当具有不超过提及的式(I)的化合物的溶剂合物或变体的10重量%的含义，且优选地不超过5%。

通过X-射线粉末衍射、示差扫描量热法(DSC)、IR-、拉曼(Raman)-、NIR-、FIR-和13C-固态-NMR-光谱法，可以区分式(I)的化合物的不同形式：

图1: 变体I的X-射线粉末衍射图

图2: 变体I的DSC-和TGA-热分析图

图3: 变体I的IR-光谱(ATR)

图4: 1/4-乙酸乙酯溶剂合物的X-射线粉末衍射图

图5: 1/4-乙酸乙酯溶剂合物的DSC-和TGA-热分析图

图6: 1/4-乙酸乙酯溶剂合物的IR-光谱(ATR)

图7: 单-DMSO溶剂合物的X-射线粉末衍射图

图8: 单-DMSO溶剂合物的DSC-和TGA-热分析图

图9: 单-DMSO溶剂合物的IR-光谱(ATR)

图10: 倍半-DMSO溶剂合物的X-射线粉末衍射图

图11: 倍半-DMSO溶剂合物的DSC-和TGA-热分析图

图12: 倍半-DMSO溶剂合物的IR-光谱(ATR)

图13: 变体II的X-射线粉末衍射图

图14: 变体II的DSC-和TGA-热分析图

图15: 变体II的IR-光谱(ATR)

图16: 无定形形式的X-射线粉末衍射图

图17: 无定形形式的DSC-和TGA-热分析图

图18: 无定形形式的IR-光谱。

通过包含6.7、9.1、14.3、14.4、17.8、19.8、20.2、24.8、25.6、27.3的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图，优选地通过6.7、9.1和17.8的2θ角的峰最大值，可以明确地表征处于变体I的式(I)的化合物。

通过包含11.2、12.6、12.7、13.9、15.2、17.3、22.5、22.8、25.0、25.5的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图，优选地通过13.9、17.3和25.5的2θ角的峰最大值，可以明确地表征处于变体II的式(I)的化合物。通过包含9.0、10.8、11.1、11.2、13.0、15.5、15.9、16.0、20.7、25.6的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图，优选地通过10.8、15.5和20.7的2θ角的峰最大值，可以明确地表征式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物。通过包含8.3、8.4、13.7、13.9、15.7、17.2、18.4、19.6、21.4、24.9的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图，优选地通过8.3、13.7和15.7的2θ角的峰最大值，可以明确地表征式(I)的化合物的倍半-DMSO溶剂合物。通过包含6.7、8.3、8.7、12.9、14.2、17.8、19.3、24.0、25.1、26.7的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图，优选地通过8.7、17.8和26.7的2θ角的峰最大值，可以明确地表征式(I)的化合物的¼-乙酸乙酯溶剂合物。通过包含在3454、3360、3273、3103、1688、1622、1559、1284、1193、989、777的波数处的峰最大值的IR-光谱图，优选地通过在3360、1688和1622的波数处的峰最大值，可以明确地表征处于变体I的式(I)的化合物。通过包含在3498、3382、3269、3104、1704、1622、1586、1563、1326、1288、1106的波数处的峰最大值的IR-光谱图，优选地通过在3382、1704和1622的波数处的峰最大值，可以明确地表征处于变体II的式(I)的化合物。通过包含在3401、3361、3295、3168、1702、1626、1560、1333、1286、1042、751的波数处的峰最大值的IR-光谱图，优选地通过在3295、1702和1626的波数处的峰最大值，可以明确地表征式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物。通过包含在3407、3361、3300、3190、1698、1629、1558、1293、1043、770、757的波数处的峰最大值的IR-光谱图，优选地通过在3300、1698和1629的波数处的峰最大值，可以明确地表征式(I)的化合物的倍半-DMSO溶剂合物。通过包含在1732、1702和1619.3363、3275、1732、1702、1619、1560、1457、1246、899、810、771的波数处的峰最大值的IR-光谱图，优选地通过在1732、1702和1619的波数处的峰最大值，可以明确地表征式(I)的化合物的¼-乙酸乙酯溶剂合物。

治疗方法：

根据本发明的化合物可以具有有用的药理学性能，且可以用于预防和治疗人类和动物的障碍。根据本发明的化合物可以开启另一个治疗替代方案，且因此可以是药学的强化。

根据本发明的化合物可以实现血管松弛和凝血细胞聚集的抑制，并导致血压的降低和导致冠状动脉血流量的增加。这些效应是由于可溶性鸟苷酸环化酶的直接刺激和细胞内cGMP的增加。此外，根据本发明的化合物可以强化升高cGMP水平的物质（例如EDRF (内皮-衍生的松弛因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯基肼衍生物）的作用。

根据本发明的化合物可以适合用于治疗和/或预防心血管疾病、肺疾病、血栓栓塞性疾病和纤维化疾病。

因此，根据本发明的化合物可以在医学产品中使用，所述医学产品用于治疗和/或预防下述疾病：心血管疾病，例如高血压(高血压)、难治性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、周围和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律紊乱及传导紊乱，例如I-III度房室性传导阻滞(AVB I-III)、室上性快速型心律失常、心房颤动、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界区性期外收缩、病态窦房结综合征、晕厥、AV-结折返性心动过速、沃-帕-怀氏综合征、急性冠状动脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、瓣膜炎、主动脉炎、心肌病)、休克如心源性休克、脓毒性休克和过敏性休克、动脉瘤、Boxer心肌病(心室早发性收缩(PVC))，用于治疗和/或预防下述疾病：血栓栓塞疾病和缺血症如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂脑缺血发作、先兆子痫、炎症性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成例如肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭引起的水肿、周围灌注紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍，用于防止再狭窄，例如在血栓溶解疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和旁路手术以后，以及微血管和大血管损伤(血管炎)、增加的纤维蛋白原和低密度LDL的水平、和增加的纤溶酶原激活物抑制剂1 (PAI-1)的浓度，以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。

在本发明意义上，术语心力衰竭包含急性和慢性的心力衰竭表现形式，以及更具体或相关的疾病形式，诸如急性代偿失调性心力衰竭、右心室衰竭、左心室衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、混合型心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、储存性心肌病、舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭、和现有慢性心力衰竭的急性期(恶化性心力衰竭)。

此外，根据本发明的化合物也可以用于治疗和/或预防动脉硬化、脂类代谢紊乱、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症、谷固醇血症、黄瘤病、丹吉尔病、脂肪过多、肥胖、和混合型高脂血症和代谢综合征。

此外，根据本发明的化合物可以用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环紊乱、跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性肢体溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑病、甲癣、风湿性疾病，和用于促进伤口愈合。

此外，根据本发明的化合物可以适合用于治疗泌尿疾病，例如，良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺扩大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS，包括猫尿路综合征(FUS))、泌尿生殖系统疾病，包括神经源性的膀胱过度活动症(OAB)和(IC)，尿失禁(UI)例如混合性失禁、急迫性失禁、压迫性失禁或溢出性失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖系统的器官的良性和恶性疾病。

此外，根据本发明的化合物可以适合用于治疗和/或预防肾疾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾衰竭。在本发明意义上，术语肾功能不全包含急性和慢性的肾功能不全表现形式，和潜在的或者相关的肾疾病，如肾灌注不足、透析时低血压、梗阻性尿路病、肾小球病、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病诸如原发性和先天性肾病、肾炎、免疫学肾疾病例如肾移植排斥、免疫复合物诱发的肾病、毒性物质诱发的肾病、造影剂诱发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，所述疾病在诊断上例如可具有如下特征：异常减少的肌酸酐和/或水排泄，异常增高的脲、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度，改变的肾酶例如谷氨酰合成酶的活性，改变的尿渗透性或尿量，增加的微白蛋白尿，巨白蛋白尿，肾小球和微动脉上的病变，肾小管扩张，高磷酸酯酶血症和/或需要透析。本发明还包括根据本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全的后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钾血症、低钠血症)以及骨和碳水化合物代谢中的紊乱的用途。

此外，根据本发明的化合物也可以适合用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺动脉高血压(PAH)和其它形式的肺性高血压(PH)，包括与左心室疾病、HIV、镰状细胞贫血、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺性高血压、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如吸烟诱发的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。

本发明描述的化合物还可以是用于控制特征在于NO/cGMP系统紊乱的中枢神经系统疾病的活性物质。具体地，它们可以适合用于在认知障碍后改善知觉、注意力、学习能力或记忆力，所述认知障碍例如特别是伴随着状况/疾病/综合征发生的那些，所述状况/疾病/综合征诸如轻度认知损害、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、头损伤、中风、中风后痴呆、创伤后头损伤、一般性注意集中障碍、儿童学习和记忆力问题方面的注意集中障碍、阿尔茨海默氏病、露易小体痴呆、伴有额叶变性的痴呆，包括皮克氏综合征、帕金森病、渐进性核麻痹、伴有皮质基底节变性的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑变性、Creutzfeldt-Jakob痴呆、HIV-痴呆、伴有痴呆的精神分裂症或Korsakoff精神病。它们也可以适合用于治疗和/或预防中枢神经系统的疾病诸如焦虑、紧张和抑郁症、CNS相关的性功能障碍和睡眠紊乱，以及用于控制病理性进食障碍和奢靡食品和上瘾性药物的使用。

此外，根据本发明的化合物还可以适合用于控制脑灌注，并且是用于对抗偏头疼的有效药剂。它们也可以适合用于预防和控制大脑梗死(大脑中风)的后果诸如中风、大脑缺血和头损伤。根据本发明的化合物同样可用于控制疼痛状态和耳鸣。

另外，根据本发明的化合物也可以具有抗炎作用，且因此可以用作抗炎剂用于治疗和/或预防脓毒症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎症性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎症性皮肤病和炎症性眼病。

此外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防自身免疫疾病。

此外，根据本发明的化合物可以适合用于治疗和/或预防内脏器官（例如肺、心、肾、骨髓和特别是肝）的纤维化疾病，以及皮肤病学的纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明意义上，术语纤维化疾病特别包括下面的术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、间质性肾纤维化、作为糖尿病的后果的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕(包括在外科手术以后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。

此外，根据本发明的化合物可以适合用于防治手术后瘢痕形成，例如作为青光眼手术的结果的瘢痕形成。

根据本发明的化合物还可以在化妆上用于老化的和角质化的皮肤。

此外，根据本发明的化合物还可以适合用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃肌轻瘫。

在某些实施方案中，本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。

在某些实施方案中，本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。

在某些实施方案中，本发明进一步涉及用在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中的根据本发明的化合物。

在某些实施方案中，本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于生产医学产品的用途，所述医学产品用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病。

在某些实施方案中，本发明进一步涉及根据本发明的化合物用于生产医学产品的用途，所述医学产品用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化。

在某些实施方案中，本发明进一步涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。

在某些实施方案中，本发明进一步涉及使用有效量的至少一种根据本发明的化合物治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺性高血压、缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。

根据本发明的化合物可以单独使用，或者在需要时与其它活性物质联合使用。本发明进一步涉及特别用于治疗和/或预防上述疾病的医学产品，所述医学产品含有至少一种根据本发明的化合物和一种或多种另外的活性物质。作为合适的组合活性物质，我们可以提及例如且优选：

●有机硝酸酯和NO-供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1、和吸入性NO；

●抑制环磷酸鸟苷(cGMP)的降解的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，特别是PDE -5抑制剂如西地那非、伐地那非和他达拉非；

●抗血栓形成剂，例如并优选来自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质；

●用于降低血压的活性物质，例如并优选来自：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-阻滞剂、β-阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；和/或

●改变脂肪代谢的活性物质，例如并优选来自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂例如并优选HMG-CoA-还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

抗血栓形成剂优选地理解为来自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质的化合物。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合施用，所述血小板聚集抑制剂例如且优选是阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定或双嘧达莫。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合施用，所述凝血酶抑制剂例如且优选是希美加群、达比加群、美拉加群、比伐芦定或克赛。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合施用，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选是替罗非班或阿昔单抗。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合施用，所述因子Xa抑制剂例如且优选是利伐沙班(BAY 59-7939)、DU-176b、阿哌沙班、奥米沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或低分子量（LMW）肝素衍生物联合施用。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合施用，所述维生素K拮抗剂例如且优选是香豆素。

用于降低血压的药剂优选地理解为来自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-阻滞剂、β-阻滞剂、盐皮质激素-受体拮抗剂和利尿剂的化合物。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂联合施用，所述钙拮抗剂例如且优选是硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂联合施用，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选是哌唑嗪。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与β-阻滞剂联合施用，所述β-阻滞剂例如且优选是普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合施用，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选是氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂联合施用，所述ACE抑制剂例如且优选是依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（quinopril）、培哚普利或川多普利。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与内皮缩血管肽拮抗剂联合施用，所述内皮缩血管肽拮抗剂例如且优选是波生坦、达卢生坦、安立生坦或西他生坦。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与肾素抑制剂联合施用，所述肾素抑制剂例如且优选是阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素-受体拮抗剂联合施用，所述盐皮质激素-受体拮抗剂例如且优选是螺内酯或依普利酮。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与以下药剂联合施用：袢利尿剂，例如呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼，保钾利尿剂例如阿米洛利和氨苯蝶啶，醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾和依普利酮，和噻嗪利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺和吲达帕胺。

改变脂肪代谢的药剂优选地理解为来自下述的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂诸如HMG-CoA-还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇-吸收抑制剂、聚合的胆汁酸吸附剂、胆汁酸重吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂联合施用，所述CETP抑制剂例如且优选是达塞曲匹、BAY 60-5521、安塞曲匹或CETP-疫苗(CETi-1)。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合施用，所述甲状腺受体激动剂例如且优选是D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(CGS 26214)。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与来自他汀类的HMG-CoA-还原酶-抑制剂联合施用，所述HMG-CoA-还原酶-抑制剂例如且优选是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀或匹伐他汀。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂联合施用，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选是BMS-188494或TAK-475。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂联合施用，所述ACAT抑制剂例如且优选是阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂联合施用，所述MTP抑制剂例如且优选是英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合施用，所述PPAR-γ激动剂例如且优选是吡格列酮或罗格列酮。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合施用，所述PPAR-δ激动剂例如且优选是GW 501516或BAY 68-5042。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇-吸收抑制剂联合施用，所述胆固醇-吸收抑制剂例如且优选是依折麦布、替奎安或帕马苷。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合施用，所述脂肪酶抑制剂例如且优选是奥利司他。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与聚合的胆汁酸吸附剂联合施用，所述聚合的胆汁酸吸附剂例如且优选是考来烯胺、考来替泊、colesolvam、考来胶或colestimide。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸重吸收抑制剂联合施用，所述胆汁酸重吸收抑制剂例如且优选是ASBT (= IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本发明的一个优选实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合施用，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选是吉卡宾钙(CI-1027)或烟酸。

药物组合物：

本发明也涉及药物组合物，其含有式(I)的化合物的形式之一或其混合物。通过施用给有此需要的患者，这些组合物可以用于实现期望的药理学作用。就本发明的目的而言，患者为需要治疗特定病症或疾病的哺乳动物，包括人类。因此，本发明包括这样的药物组合物：其包含药学上可接受的载体和药学有效量的式(I)的化合物的形式之一或其混合物。药学上可接受的载体是这样的任意载体：其在符合活性成分的有效活性的浓度对患者是相对无毒的和无害的，所以可归因于载体的任何副作用不会损害活性成分的有益效果。化合物的药学有效量是这样的量：其对被治疗的特定病症产生结果或施加影响。使用任何有效的常规剂量单位形式，包括立即、缓慢和定时释放制剂，口服地、胃肠外地、局部地、鼻地、眼地、眼睛地、舌下地、直肠地、阴道地等，可以将本发明的式(I)的化合物的形式与本领域众所周知的药学上可接受的载体一起施用。

对于口服施用，可以将本发明的式(I)的化合物的形式配制成固体或液体制剂诸如固体分散体、胶囊剂、丸剂、片剂、糖锭、锭剂、熔化物、粉剂、溶液、混悬液或乳剂，且可以根据本领域已知的制备药物组合物的方法来制备。固体单位剂型可以是具有普通的硬或软壳的明胶型胶囊，其含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂诸如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。

在另一个实施方案中，本发明的式(I)的化合物的形式可以用以下物质制成片剂：常规片剂基质诸如乳糖、蔗糖和玉米淀粉，以及粘合剂诸如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，其意图在施用后辅助片剂的破碎和溶解，诸如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍树胶、阿拉伯胶；润滑剂，其意图改善片剂颗粒的流动，并防止片剂材料粘附于片剂模具和冲头的表面，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌；染料、着色剂和矫味剂诸如薄荷、冬青油或樱桃调味剂，其意图增强片剂的美学特性并使其更被患者接受。用于口服液体剂型的合适赋形剂包括磷酸二钙和稀释剂诸如水和醇，例如，乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，加或不加药学上可接受的表面活性剂、助悬剂或乳化剂。各种其它材料可以作为包衣剂存在，或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以被紫胶、糖或两者包被。

可分散的粉剂和颗粒适合用于制备水性悬浮液。它们会提供与分散剂或润湿剂、助悬剂及一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂由上面已经提及的那些所例示。也可以存在其它赋形剂，例如上述的那些甜味剂、矫味剂和着色剂。

在必要时或期望时，本发明的组合物还可以含有其它常规药学上可接受的混合成分，通常被称作载体或稀释剂。可以利用用于将这样的组合物制成适当剂型的常规程序。

本发明的药物组合物的剂量：

基于已知的评价可用于治疗障碍的化合物的标准实验室技术，通过用于确定哺乳动物中的上述鉴定的病症的治疗的标准药理学测定，且通过将这些结果与用于治疗这些病症的已知药物的结果进行对比，可以容易地确定用于治疗每种期望的适应症的本发明的化合物的有效剂量。在这些病症之一的治疗中要施用的活性成分的量可以根据诸如下述考虑因素广泛地变化：所采用的特定化合物和剂量单位，施用模式，疗程，所治疗的患者的年龄和性别，以及所治疗的病症的性质和程度。

要施用的活性成分的总量通常是在每天约0.0001 mg/kg至约20 mg/kg、且优选约0.001 mg/kg至约2 mg/kg体重的范围内。单位剂量可以含有约0.05 mg至约150 mg活性成分，且可以每天施用1次或多次。

当然，每位患者的具体开始和后续剂量方案将随以下因素变化：主治诊断医生确定的病症的性质和严重程度，使用的具体化合物的活性，患者的年龄和一般状况，施用时间，施用途径，药物的排泄速率，药物组合，等。本领域技术人员使用常规治疗试验可以确定本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的期望的治疗模式和剂量数目。

除非另外说明，否则在下面的试验和实施例中的重量数据是重量百分比；份数是重量份。溶剂比、稀释比和液体/液体溶液的浓度数据在每种情况下是基于体积。

工作实施例

使用得自Perkin-Elmer的示差扫描量热仪(型号DSC7、Pyris-1或Diamond)记录DSC热分析图。使用非气密的铝锅，以20 Kmin^-1的加热速率进行测量。流动气体是氮气。没有样品制备。

使用得自Perkin-Elmer的热天平(型号TGA7和Pyris 1)记录TGA热分析图。使用开放式铂锅，以10 Kmin^-1的加热速率进行测量。流动气体是氮气。没有样品制备。

使用XRD -衍射仪X`Pert PRO (PANalytical)和STOE STADI-P (辐射Cu Kα1, 波长1.5406Å)在室温记录X-射线衍射图样。没有样品制备。

使用得自Bruker的FT-拉曼-分光光度计(型号RFS 100和MultiRam)在室温记录拉曼光谱。分辨率是2 cm^-1。在玻璃瓶或铝盘中进行测量。没有样品制备。

使用得自Perkin-Elmer的FT-IR-分光光度计（其具有通用金刚石ATR装置）在室温记录IR-ATR-光谱。分辨率是4 cm^-1。没有样品制备。

实施例1

纯化的4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基(甲基)氨基甲酸甲酯(I)的制备

将在WO 2011/064171的实施例6中制备的整个量的式(II)的产物在135 ml乙酸乙酯中回流(约78℃)搅拌1 h，并冷却至约25℃。将固体抽滤出，用共计36 ml乙酸乙酯洗涤并在减压下干燥。重量是7.6 g或理论值的93.8%。产物的含量显著高于98重量%(HPLC)。作为溶剂，乙酸乙酯以约0.2%的量存在。DMSO含量低于0.1%。

实施例2

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷(作为单-DMSO溶剂合物的根据式(I)的化合物)的制备和分析表征

在约94℃将14.8 g式(I)的粗产物溶解在28.9 g DMSO和11.85 g乙酸乙酯中。然后加入1.5 g活性炭Norit A-Supra和另外11.85 g乙酸乙酯，将混合物回流(88-90℃)搅拌1 h，然后将热混合物过滤以除去活性炭。通过温热至约78℃，使固体（其中的一些已经沉淀）再溶解，然后将溶液缓慢地冷却。将沉淀的固体在室温抽滤出，每次用50 ml乙酸乙酯洗涤3次，并在干燥箱中在30℃干燥18 h。得到9.2 g（或理论值的52.5%）轻微带黄色的式(II)的化合物的晶体粉末。

HPLC： 99.90面积%(不考虑DMSO)

DMSO (GC)： 14.7重量%

¹H-NMR (400 MHz，在DMF-d₇中)：

d = 2.59 (s, 约6H, 2个CH₃(在DMSO)), 3.13 (s, 3H, N-CH₃), 3.58 + 3.67 (2个s, 3H, 在O-CH₃处旋转受阻), 5.91 (s, 2H, -CH₂-), 6.53 (s, 4H, 2 -NH₂), 7.05-7.40 (m, 5H, 4个芳族H在邻-氟苄基取代基和1H在吡啶并氮的间位的吡啶并环), 8.60 (dd, 1H, 在吡啶并氮的邻位的吡啶并环), 9.12 (dd, 1H, 在吡啶并氮的对位的吡啶并环)。

元素分析：

实测C: 52.2% 计算C: 52.79%

H: 4.9% H: 5.03%

N: 22.7% N: 22.39%。

实施例3

处于它的变体II的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备

将0.5 g作为单DMSO溶剂合物的根据式(I)的化合物在80℃加热2天。

实施例4

作为倍半-DMSO溶剂合物的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备

将160 mg处于它的无定形形式的根据式(I)的化合物悬浮于2 ml乙酸乙酯:DMSO (1:1)中。将混悬液在密闭容器中在室温搅拌3周。将残余物过滤并在室温干燥。

实施例5

处于它的无定形形式的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备

将0.5 g处于它的变体(I)的根据式(I)的化合物在摆动碾磨机中碾磨30 min，采用每秒30次摆动的振动。

实施例6

作为¼乙酸乙酯溶剂合物的式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的制备

将9.6 g根据式(I)的化合物在135 ml乙酸乙酯中回流(约78℃)搅拌1 h，并冷却至约25℃。将固体抽滤出，用共计36 ml乙酸乙酯洗涤并在减压下干燥。重量是7.6 g或理论值的93.8%。产物的含量显著高于98重量%(HPLC)。作为溶剂，乙酸乙酯以约0.2%的量存在。DMSO含量低于0.1%。

在该反应中，可以形成和分离含有乙酸乙酯的固体多晶型物(¼-乙酸乙酯-溶剂合物)。

实施例7

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯(0.5 mg)的药物制剂

实施例8

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯(1.0 mg)的药物制剂

实施例9

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯(1.5 mg)的药物制剂

实施例10

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯(2.0 mg)的药物制剂

实施例11

{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯(2.5 mg)的药物制剂

Claims (41)

1. 式(I)的化合物：

其呈变体I、变体II的形式、作为单-DMSO溶剂合物、作为倍半-DMSO溶剂合物、作为1/4-乙酸乙酯溶剂合物、呈无定形形式或其混合物。

2. 权利要求1所述的化合物，其特征在于以下的一项或多项：基本上如在图1、4、7、10、13、16中所示的X-射线粉末衍射图；基本上如在图2、5、8、11、14、17中所示的DSC-和TGA-热分析图；基本上如在图3、6、9、12、15、18中所示的IR-光谱(ATR)。

3. 权利要求1所述的化合物，其为呈变体I的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯。

4. 权利要求3所述的化合物，其特征在于包含6.7、9.1和17.8的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图。

5. 权利要求1所述的化合物，其为呈变体II的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯。

6. 权利要求5所述的化合物，其特征在于包含13.9、17.3、25.5的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图。

7. 权利要求1所述的化合物，其为{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的单-DMSO溶剂合物。

8. 权利要求7所述的化合物，其特征在于包含10.8、15.5、20.7的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图。

9. 权利要求1所述的化合物，其为{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的倍半-DMSO溶剂合物。

10. 权利要求9所述的化合物，其特征在于包含8.3、13.7、15.7的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图。

11. 权利要求1所述的化合物，其为{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的1/4-乙酸乙酯溶剂合物。

12. 权利要求10所述的化合物，其特征在于包含8.7、17.8、26.7的2θ角的峰最大值的X-射线粉末衍射图。

13. 权利要求1所述的化合物，其为呈无定形形式的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯。

14. 一种药物组合物，其仅包含选自式(I)的化合物的变体I、变体II、单-DMSO溶剂合物、倍半-DMSO溶剂合物和1/4-乙酸乙酯溶剂合物的形式中的一种。

15. 权利要求14所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I。

16. 权利要求15所述的药物组合物，其主要仅包含变体I，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

17. 权利要求14所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体II。

18. 权利要求17所述的药物组合物，其主要仅包含变体II，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

19. 权利要求14所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物。

20. 权利要求19所述的药物组合物，其主要仅包含单-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

21. 权利要求14所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的倍半-DMSO溶剂合物。

22. 权利要求21所述的药物组合物，其主要仅包含倍半-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

23. 权利要求14所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物。

24. 权利要求23所述的药物组合物，其主要仅包含1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

25. 一种药物组合物，其包含处于变体I的式(I)的化合物和处于变体II的式(I)的化合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

26. 一种药物组合物，其包含处于变体I的式(I)的化合物和式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

27. 一种药物组合物，其包含处于变体I的式(I)的化合物和式(I)的化合物的倍半-DMSO溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

28. 一种药物组合物，其包含处于变体I的式(I)的化合物和式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

29. 权利要求14-28中的任一项所述的药物组合物，其包含一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂。

30. 用于治疗和/或预防心血管疾病、肺疾病、血栓栓塞性疾病和纤维化疾病的权利要求1-13中的任一项所述的化合物。

31. 用于治疗和/或预防心血管疾病、肺疾病、血栓栓塞性疾病和纤维化疾病的权利要求14-29中的任一项所述的药物组合物。

32. 权利要求15所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和0.1-10%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

33. 权利要求32所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和2.5-7.5%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

34. 权利要求33所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和5%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

35. 权利要求15所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和0.1-10%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

36. 权利要求35所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和1.0-5%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

37. 权利要求36所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和2.5 %的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且不包含显著比例的式(I)的化合物的另一种形式。

38. 权利要求15所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和0.1-10%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物和0.1-10%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

39. 权利要求38所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和2.5-7.5%的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物和1.0-5%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

40. 权利要求38所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和5 %的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物和2.5%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含式(I)的化合物的其它形式。

41. 权利要求38所述的药物组合物，其仅包含式(I)的化合物的变体I和5 %的式(I)的化合物的1/4-乙酸乙酯溶剂合物和2.5%的式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物，且任选地不包含显著比例的式(I)的另一种形式。