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CN105037277B - 一种3，4‑二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法 - Google Patents

一种3，4‑二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法 Download PDF

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CN105037277B
CN105037277B CN201510402183.4A CN201510402183A CN105037277B CN 105037277 B CN105037277 B CN 105037277B CN 201510402183 A CN201510402183 A CN 201510402183A CN 105037277 B CN105037277 B CN 105037277B
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，公开了一种3，4‑二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法。所述合成方法是以木糖酸为催化剂，催化芳香醛、β‑羰基化合物和脲或硫脲反应，生成3，4‑二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物。本发明的合成方法采用木糖酸作为催化剂，并在无溶剂的条件下进行，具有原料易得、工艺简单、反应条件温和、产率高和绿色环保的优点；而且本发明的合成方法底物适用性广，可用不同的底物合成多种3，4‑二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物，具有广阔的应用前景。

Description

一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法。
背景技术
3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物是一类极其重要的含氮杂环生物活性分子，目前发现此类化合物具有钙拮抗活性，抗高血压，抑制脂肪酸的转变，抑制有丝分裂等药理活性；特别地，近期有文献报道了几个包含二氢嘧啶酮骨架的生物碱表现出了很好的抑制HIV gp-120-CD4作用，因而二氢嘧啶酮类化合物的合成备受研究者关注。目前，最经典的合成该类化合物的方法则是Biginelli反应，该反应采用三组分“一锅法”合成，具有操作简单，高原子经济性以及反应底物多样性等优点，成为有机杂环化合物合成中的研究热点。但是目前大部分的实验都有一些缺陷，如：苛刻的反应条件、使用有毒的有机溶剂、强酸条件、产率低或者催化剂污染环境等。
在绿色化学中，糖酸类衍生物越来越受到人们的关注。它可以用于生产共聚酰胺类化合物也可以作为1,2,4-丁三醇合成的前体物质。但是随着葡萄糖的市场价格越来越高，木糖酸具有代替葡萄糖酸的潜能。目前，通过木糖、木聚糖类半纤维素氧化降解大规模生产制备木糖酸的产业还没有发展起来，这也反映了木糖酸的市场限制与广阔的发展空间。因而，木糖酸作为弱酸催化剂催化Biginelli反应，合成二氢嘧啶酮类化合物在工业生产方面具有广阔的前景，同时研究的开展也为生物质资源木糖类半纤维素的高值利用提供了新的思路与途径。
发明内容
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法，所述合成方法是以木糖酸为催化剂，催化芳香醛、β-羰基化合物和脲或硫脲反应，生成3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物，其反应方程式如下：
所述R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2或CH3基团；所述R2为CH3或CH3CH2；所述X为O或S。
所述的反应优选在无添加额外溶剂的条件下进行；
所述的反应优选在60～120℃温度下反应2～6小时。
所述芳香醛、β-羰基化合物和脲或硫脲的物质的量之比优选为1:1.2:1.5。
所述催化剂木糖酸的用量优选为2.85wt％～28.5wt％。
所述的3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物通过以下方法分离提纯：
将反应完成后的产物分散到冷水体系中，过滤后所得固体用超纯水多次洗涤，得到粗产物，然后对所得粗产品进行重结晶纯化，即得到纯的目标化合物。
本发明的制备方法及所得到的产物具有如下优点及有益效果：
(1)本发明的合成方法采用木糖酸作为催化剂，并在无溶剂的条件下进行，具有原料易得、工艺简单、反应条件温和、产率高和绿色环保的优点；
(2)本发明的合成方法底物适用性广，可用不同的底物合成多种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
在35mL的耐压瓶中加入苯甲醛5mmol，乙酰乙酸乙酯6mmol，脲7.5mmol，木糖酸0.20g，100℃下常压油浴加热反应5小时，反应毕，混和液冷却，倒入25mL冷水，析出的固体过滤，用超纯水洗涤数次，干燥得粗产品；粗产品用无水乙醇重结晶，得到5-乙氧羰基-6-甲基-4-苯基-3，4-二氢嘧啶-2-酮(Ⅰ)，收率为87％，Mp 208～210℃。苯甲醛，乙酰乙酸乙酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅰ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝9.17(br s,1H,NH),7.72(br s,1H,NH),7.39-7.12(m,5H,Ar-H),5.14(d,J＝3.3Hz,1H,CH),3.98(q,J＝7.2Hz,2H,℃H2CH3),2.25(s,3H,CH3),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,℃H2CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):165.8,152.6,148.8,145.3,128.9,127.7,126.7,99.7,59.6,54.4,18.2,14.6；IR(KBr):v(cm-1)3245,3115,2979,1725,1702,1649。
实施例2
用对羟基苯甲醛(5mmol)代替苯甲醛，其他同实施例1。得到目标化合物(Ⅱ)，产率87％，Mp 232～234℃。对羟基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅱ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝9.32(s,1H,OH),9.10(br s,1H,NH),7.61(br s,1H,NH),7.03(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),6.69(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.04(d,J＝3.6Hz,1H,CH),3.98(q,J＝7.2Hz,2H,OCH2CH3),2.23(s,3H,CH3),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):165.5,152.5,152.2,149.9,147.2,128.1,124.3,98.7,59.9,54.2,18.3,14.5；IR(KBr):v(cm-1)3284,3111,2973,1691,1652,1606。
实施例3
用对甲氧基苯甲醛(5mmol)代替苯甲醛，其他同实施例1。得到目标化合物(Ⅲ)，产率81％，Mp 203～205℃。对甲氧基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅲ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝9.13(s,1H,NH),7.65(s,1H,NH),7.14(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.09(d,J＝3.0Hz,1H,CH),3.98(q,J＝7.2Hz,2H,OCH2CH3),3.72(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3),1.10(t,J＝7.2Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):165.8,158.9,152.6,148.5,137.5,127.9,114.2,100.0,59.6,55.5,53.8,18.2,14.6；IR(KBr):v(cm-1)3244,3111,2956,1706,1650,1614。
实施例4
用3-硝基苯甲醛(5mmol)代替苯甲醛，其他同实施例1。得到目标化合物(Ⅳ)，产率84％，Mp 210～212℃。3-硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅳ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝9.34(s,1H,NH),8.22(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),7.88(br s,1H,NH),7.50(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.27(d,J＝3.6Hz,1H,CH),3.99(q,J＝7.2Hz,2H,OCH2CH3),2.27(s,3H,CH3),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):164.5,151.4,151.1,148.8,146.1,127.1,123.3,97.6,58.8,53.1,17.3,13.5；IR(KBr):v(cm-1)3225,3118,2981,1705,1641,1522。
实施例5
用对氯苯甲醛(5mmol)代替苯甲醛，其他同实施例1。得到目标化合物(Ⅴ)，产率89％，Mp 215～217℃。对氯苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅴ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝9.24(s,1H,NH),7.76(s,1H,NH),7.39(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.14(d,J＝3.0Hz,1H,CH),3.98(q,J＝7.2Hz,2H,OCH2CH3),2.25(s,3H,CH3),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):165.7,152.4,149.2,144.3,132.3,128.9,128.7,99.3,59.7,53.9,18.3,14.5；IR(KBr):v(cm-1)3241,3114,2968,1713,1645,1469。
实施例6
用乙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯，其他同实施例1。得到目标化合物(Ⅵ)，产率83％，Mp 212～213℃。苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅵ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝10.35(s,1H,NH),9.67(s,1H,NH),7.21-7.36(m,5H,Ar-H),5.18(d,J＝3.6Hz,1H,CH),3.56(s,3H,CH3),2.30(s,3H,CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):174.8,166.1,145.8,143.8,129.1,128.2,126.8,100.9,54.4,51.6,17.7；IR(KBr):v(cm-1)3313,3184,3000,1667,1575,1448。
实施例7
用乙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯，其他同实施例3。得到目标化合物(Ⅶ)，产率88％，Mp 197～200℃。对甲氧基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅶ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝9.17(s,1H,NH),7.68(s,1H,NH),7.14(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.09(d,J＝3.6Hz,1H,CH),3.72(s,3H,CH3),3.52(s,3H,CH3),2.24(s,3H,CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):166.3,158.9,152.6,148.8,137.3,127.8,114.2,99.8,55.5,53.7,51.2,18.3；IR(KBr):v(cm-1)3246,3111,2949,2840,1720,1655。
实施例8
用对溴苯甲醛(5mmol)代替苯甲醛，其他同实施例1。得到目标化合物(Ⅷ)，产率92％，Mp 223～225℃。对溴苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅷ)的波普数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝9.23(s,1H,NH),7.76(s,1H,NH),7.53(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.12(d,J＝3.6Hz,1H,CH),3.98(q,J＝7.2Hz,2H,OCH2CH3),2.24(s,3H,CH3),1.09(t,J＝7.2Hz,3H,OCH2CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):165.7,152.4,149.2,144.7,131.8,129.0,120.8,99.2,59.7,54.0,18.3,14.6；IR(KBr):v(cm-1)3244,3116,2968,1717,1648,1471。
实施例9
用乙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯，其他同实施例8。得到目标化合物(Ⅸ)，产率93％，Mp 225～227℃。对溴苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和脲的反应方程式如下：
产物(Ⅸ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝9.27(s,1H,NH),7.78(s,1H,NH),7.52(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.18(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),5.12(d,J＝3.0Hz,1H,CH),3.53(s,3H,OCH3),2.25(s,3H,CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):166.2,152.4,149.5,144.5,131.6,129.0,120.8,99.0,53.8,51.3,18.3；IR(KBr):v(cm-1)3363,3222,3106,2953,1720,1633。
实施例10
用乙酰乙酸甲酯代替乙酰乙酸乙酯，硫脲代替脲，其他同实施例2。得到目标化合物(Ⅹ)，产率84％，Mp 246～248℃。对羟基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和硫脲的反应方程式如下：
产物(Ⅹ)的波谱数据为：1H NMR(DMSO-d6,600MHz,Me4Si,25℃):δppm＝10.26(s,1H,NH),9.57(br s,1H,NH),9.42(s,1H,OH),7.01(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.06(d,J＝3.6Hz,1H,CH),3.55(s,3H,OCH3),2.28(s,3H,CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6,δppm):174.4,166.2,157.4,145.3,134.4,128.1,115.7,101.3,53.9,51.5,17.7；IR(KBr):v(cm-1)3310,3124,1665,1567,1448,1341,1192。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述合成方法是以木糖酸为催化剂，催化芳香醛、β-羰基化合物和脲或硫脲在60～120℃温度下反应2～6小时，生成3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物，其反应方程式如下：
所述R1为H、F、Cl、Br、OH、NO2或CH3基团；所述R2为CH3或CH3CH2；所述X为O或S。
2.根据权利要求1所述的一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述的反应是指在无添加额外溶剂的条件下进行。
3.根据权利要求1所述的一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述的芳香醛、β-羰基化合物和脲或硫脲的物质的量之比为1:1.2:1.5。
4.根据权利要求1所述的一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述的催化剂木糖酸的用量为2.85wt％～28.5wt％。
5.根据权利要求1所述的一种3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物的合成方法，其特征在于：所述的3，4-二氢嘧啶酮/硫酮类杂环化合物通过以下方法分离提纯：
将反应完成后的产物分散到冷水体系中，过滤后所得固体用超纯水多次洗涤，得到粗产物，然后对所得粗产品进行重结晶纯化，即得到纯化的目标化合物。
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