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CN105001218B - 用于治疗肺动脉高压的双环杂环衍生物 - Google Patents

用于治疗肺动脉高压的双环杂环衍生物 Download PDF

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CN105001218B
CN105001218B CN201510400936.8A CN201510400936A CN105001218B CN 105001218 B CN105001218 B CN 105001218B CN 201510400936 A CN201510400936 A CN 201510400936A CN 105001218 B CN105001218 B CN 105001218B
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Abstract

可用于抑制PDGF受体介导的生物活性的式I的双环杂环衍生物，其中A是且R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6和X如本文所定义。

Description

用于治疗肺动脉高压的双环杂环衍生物
本申请是申请日为2012年8月31日、优先权日为2011年9月1日、申请号为201280052652.9、发明名称为“用于治疗肺动脉高压的双环杂环衍生物”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及双环杂环衍生物、其制备、其作为药物的用途以及含有其的药物组合物。更具体而言，本发明涉及它们在抑制PDGF受体介导的生物学活性中的用途。
背景技术
蛋白激酶(PK)是一大组结构相关的磷酰基转移酶，具有高度保守的结构和催化功能。蛋白激酶是催化ATP末端磷酸酯向蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基的羟基转移的信号转导通路的酶组分，因此根据其磷酸化底物可以分为蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。
蛋白激酶在细胞生长和分化的调控中发挥关键作用，其负责控制其中蛋白激酶是导致生长因子和细胞因子产生的细胞信号的关键介质的各种细胞转导过程。正常或突变蛋白激酶的过度表达或不适当的表达在多种疾病和病症的发展中起到了重要的作用，所述疾病和病症包括中枢神经系统疾病(例如阿尔茨海默病)、炎性疾病(例如关节炎)、骨疾病(例如骨质疏松症)、代谢性疾病(例如糖尿病)、血管增殖性疾病(例如血管生成)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎)、眼疾病、心血管疾病、动脉粥样硬化、癌症、血栓形成、银屑病、再狭窄、精神分裂症、疼痛感、移植排斥和感染性疾病(例如病毒和真菌感染)。
本发明的物质作为PDGFR激酶、c-Kit激酶和相关的受体和非受体酪氨酸激酶的抑制剂起作用。PDGFR通过生长因子PDGF与受体胞外部分的结合而激活。通过激活，PDGFR使多种底物蛋白质磷酸化并控制各种细胞功能、包括增殖和迁移。PDGFR介导多种细胞类型的这些作用，包括间充质谱系、成纤维细胞、血管平滑肌细胞和周细胞的那些。
PDGFR激酶抑制被预期是用于治疗各种心血管疾病、肺疾病、组织重塑和肥大疾病、其中PDGF驱动的功能性响应促成病理学情况的多种癌症和其它适应症、包括PAH的有用靶标。在PAH患者和PAH动物模型的肺血管系统中，在包含损害的增殖性平滑肌细胞中发现了PDGFR、PDGFR配体和激活的磷酸化PDGFR。而且，已经证明酪氨酸激酶抑制剂对于临床治疗PAH和对于临床前PAH模型是有效的。被本发明的物质所抑制的其它靶标可以有助于所述物质对PAH、哮喘和其它适应症的功效。例如，c-kit抑制有助于消耗肥大细胞，在治疗哮喘的临床前模型中是有利的。
发明内容
发明概述
在本发明的第一个方面实施方案1中，我们提供了式(I)化合物或其可药用盐：
其中：
A是
R1是C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；CN；或卤素；
R1a是H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是N或CH；
R2是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C8炔基；C3-C10环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；
R3是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C8炔基；C3-C10环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；
Za各自独立地是OH；-(C0-C4烷基)-C6芳基；-O-C6芳基；任选被一个或多个OH、CN或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、-CO2R19a、-NR19aR21a或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；-NR18aC(O)R21a；-C(O)NR19aR21a；-NR18aC(O)NR19aR21a；-NR19aR21a；-(C0-C4烷基)-C(O)OR18a；-(C0-C4烷基)-C(O)R19a；氧代基；CN；NO2；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中芳基和杂环基各自任选被如下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；
R4是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R6选自任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；-(C0-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-NR19R21；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；和-(C0-C4烷基)-CO2R15；其中-(C0-C4烷基)-C3-C8环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
Z各自独立地选自OH；(C0-C4烷基)-C6芳基；O-C6芳基；任选被一个或多个OH、CN或-NR19R21取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个OH、-CO2R18、-NR19R21或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；-NR18C(O)R19；-C(O)NR19R21；-NR18C(O)NR19R21；-NR19R21；(C0-C4烷基)-C(O)OR19；(C0-C4烷基)-C(O)R19；氧代基；CN；NO2；卤素；和(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；且其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R9和R11各自独立地选自H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；和(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的3-至14-元杂环基；或者
R9和R11与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；苯基、5-至10-元杂环基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
R15选自H；C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；C3-C10环烃基；(-C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基基团；其中环烃基、芳基和杂环基基团各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R18a独立地是H或C1-C6烷基；
R19a和R21a各自独立地是H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的3-至14-元杂环基；或者
R19a和R21a与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；苯基；5-至10-元杂环基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
R18独立地是H或C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地是H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的3-至14-元杂环基；或者
R19和R21与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；苯基；5-至10-元杂环基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基和C(O)OC1-C6烷基取代的C1-C6烷氧基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代。
定义
为了说明本发明，使用下面的定义，并且在适当的时候，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
如本文所用的术语“烷基”指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链或非支链烃部分。除非另有说明，否则烷基指具有1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的烃部分。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基或正辛基。
如本文所用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。通常，烷氧基具有约1-6个、更优选约1-4个碳。
如本文所用的术语“卤代烷基”指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素原子或不同卤素基团的组合。通常，多卤代烷基含有至多12或10或8或6或5或4或3或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基指所有氢原子均被卤素原子替代的烷基。
如本文所用的术语“环烃基”指3-10个碳原子的饱和或不饱和的单环、二环或三环烃基。除非另有说明，否则环烃基指具有3-10个环碳原子或3-8个环碳原子的环状烃基。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基。示例性的二环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。
如本文所用的术语“C2-8炔基”指含有至少一条碳碳三键的含有2至8个碳原子的直链或支链饱和烃基。该基团的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。
术语“芳基”指在环部分中具有6-14个碳原子的芳族烃基。通常，芳基是具有6-14个碳原子的单环或双环芳基，包括一个与一个非芳族烃环稠合的芳族环。其非限制性的实例包括苯基、茚满、萘基或四氢萘基。
如本文所用的术语“芳基氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
如本文所用的术语“4-至8-元杂环基”、“5-至6-元杂环基”、“3-至10-元杂环基”、“3-至14-元杂环基”、“4-至14-元杂环基”和“5-至14-元杂环基”分别指含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至8-元、5-至6-元、3-至10-元、3-至14-元、4-至14-元和5-至14-元杂环，其可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的(芳族)。杂环基包括单环基团、稠环基团和桥联基团。该杂环基的实例包括但不限于呋喃、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,4-氧硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2,3-二氢苯并呋喃或噻唑。
“杂芳基”是杂环基的亚组，其中“杂芳基”是完全不饱和的(芳族)。该基团的实例有吡啶和吡嗪。
如本文所用的术语“卤素”或“卤代”指氟、氯、溴和碘。
本文描述了本发明的各种实施方案。可以认识到，各实施方案中指定的特征可以与其它指定的特征组合以提供其它实施方案。
实施方案2：式(I)化合物或其可药用盐；
其中：
A是
R1是C1-C4烷基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；CN；或卤素；
R1a是H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是N或CH；
R2是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C8炔基；C3-C10环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；
R3是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C8炔基；C3-C10环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C8烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；
Za各自独立地是OH；(C0-C4烷基)-C6芳基；O-C6芳基；任选被一个或多个OH、CN或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、-CO2R19a、-NR19aR21a或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；-NR18aC(O)R21a；-C(O)NR19aR21a；-NR18aC(O)NR19aR21a；-NR19aR21a；-(C0-C4烷基)-C(O)OR18a；-(C0-C4烷基)-C(O)R19a；氧代基；CN；NO2；卤素；-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；或-O-(4至6元杂环基)；其中(C0-C4烷基)-C6芳基、O-C6芳基、-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基和-O-(4至6元杂环基)各自任选被如下基团取代：OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；
R4是H；
R5是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R6选自任选被一个或多个C1-C4烷氧基或-NR19R21取代的C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；-(C0-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C8烷氧基；-NR19R21；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中-(C0-C4烷基)-C3-C8环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
Z各自独立地选自(C0-C4烷基)-C6芳基；O-C6芳基；任选被一个或多个C1-C6烷氧基、CN或-NR19R21取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个-NR19R21或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；-NR19R21；(C0-C4烷基)-C(O)R19；CN；卤素和(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；且其中芳基和杂环基各自任选被一个或多个如下基团取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和任选被一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R9和R11各自独立地选自H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；和(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的3-至14-元杂环基；或者
R9和R11与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；苯基、5-至10-元杂环基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
R15选自H；C1-C8烷基；C1-C8卤代烷基；C3-C10环烃基；(-C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基基团；其中C3-C10环烃基、(-C1-C4烷基)-C3-C8环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基基团各自任选被一个或多个Z取代基取代；
R18a独立地是H或C1-C6烷基；
R19a和R21a各自独立地是H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基、-NR22R23或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的3-至14-元杂环基；或者
R19a和R21a与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；苯基；5-至10-元杂环基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代；
R18独立地是H或C1-C6烷基；
R19和R21各自独立地是任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和-C(O)C1-C6烷基的基团取代的3-至14-元杂环基；或者
R19和R21与它们所连接的氮原子一起形成5-至10-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素；苯基；5-至10-元杂环基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个C1-C4烷氧基和C(O)OC1-C6烷基取代的C1-C6烷氧基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；和
R22和R23各自独立地是H或C1-C6烷基。
实施方案3：根据实施方案1或实施方案2的式(I)化合物，其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN或卤素。
实施方案4：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R1是C1-C4烷基或卤素。
实施方案5：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R1是甲基或卤素。
实施方案6：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R1是甲基或F。
实施方案7：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R1a是H、甲基或F；特别是R1a是H。
实施方案8：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中X是N。
实施方案9：根据实施方案1至7任一项的式(I)化合物，其中X是CH。
实施方案10：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R2是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；C3-C6环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C6烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR19R21；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中C3-C6环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案11：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R2是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；C3-C6环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C6烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR19R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中C3-C6环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案12：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R2是H；任选被一个或多个OH或-NR9R11取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C4烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；苯基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基；其中苯基和-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案13：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R2是H；任选被一个或多个OH或-NH2取代的C1-C4烷基；任选被一个或多个-NR9R11或OH取代的C1-C4烷氧基；F；Br；-(C1-C2烷基)-NR9R11；-C(O)NR9R11；苯基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基；其中苯基和-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案14：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R2是H；任选被一个或多个OH或-NH2取代的C1-C4烷基；任选被-NR9R11取代的C1-C4烷氧基；F；Br；-(C1-C2烷基)-NR9R11；-C(O)NR9R11；苯基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基；其中苯基和-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案15：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R2是H；任选被一个或多个OH取代的C1-C4烷基；任选被-NR9R11取代的C1-C4烷氧基；F；Br；-C(O)NHR11；苯基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基；其中苯基和-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案16：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R2是苯基或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基，各自任选被一个、两个或三个Za取代基取代。
实施方案17：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R2是苯基或5-或6-元杂环基，各自任选被一个、两个或三个Za取代基取代。
实施方案18：根据实施方案1至15任一项的式(I)化合物，其中R2是H、F、Br、
实施方案19：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R3是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；C3-C6环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的-C1-C4烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6芳基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基；其中C3-C6环烃基、-(C0-C4烷基)-C6芳基和-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案20：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R3是H；任选被一个或多个OH或-NR9R11取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素或-NR9R11取代的C1-C4烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C(O)NR19R21；苯基；或-5至6元杂环基，其中C3-C6环烃基、苯基和5至6元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案21：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R3是H；C1-C4烷基；-C1-C4烷氧基；OH；CN；卤素；-C(O)NR9R11；苯基或-5至6元杂环基；其中苯基和5至6元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代。
实施方案22：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R3是H；C1-C4烷基；-C1-C4烷氧基；卤素或-C(O)NR9R11。
实施方案23：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R3是H。
实施方案24：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R4是H。
实施方案25：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R5是H、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施方案26：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R5是H或甲基。
实施方案27：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R5是H。
实施方案28：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R4是H且R5是H。
实施方案29：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R6是任选被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C4烷基)-C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-NR19R21；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
实施方案30：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R6是任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-NR19R21；-(C0-C4烷基)-C6-C10芳基或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基；其中-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
实施方案31：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R6是任选被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；-(C0-C2烷基)-C3-C6环烃基；C1-C4烷氧基；-C6-C10芳基或-(C0-C2烷基)-5至6元杂环基；其中-(C0-C2烷基)-C3-C6环烃基、-(C0-C2烷基)-C6-C10芳基和-(C0-C2烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
实施方案32：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R6是任选被C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；-(C0-C1烷基)-环己基；苯基或-(C0-C1烷基)-5至6元杂环基；其中-(C0-C1烷基)-环己基、苯基和-(C0-C1烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
实施方案33：根据实施方案1至30任一项的式(I)化合物，其中R6是任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；苯基；C1-C4卤代烷基；四氢呋喃；吡咯烷、-CH2-吡咯烷或-CH2-哌啶；其中苯基、四氢呋喃、吡咯烷、-CH2-吡咯烷和-CH2-哌啶各自任选被一个或多个Z取代基取代。
实施方案34：根据实施方案1至30任一项的式(I)化合物，其中R6是-(C0-C2烷基)-5至6元杂环基，任选被一个、两个或三个Z取代基取代。
实施方案35：根据实施方案1至30任一项的式(I)化合物，其中R6是
实施方案36：根据实施方案1至30任一项的式(I)化合物，其中R6是
实施方案37：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中Za各自独立地是OH；-(C0-C4烷基)-C6芳基；-O-C6芳基；任选被一个或多个OH、CN或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、-CO2R19a、-NR19aR21a或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；-NR18aC(O)R21a；-C(O)NR19aR21a；-NR18aC(O)NR19aR21a；-NR19aR21a；-(C0-C4烷基)-C(O)OR18a；-(C0-C4烷基)-C(O)R19a；氧代基；CN；NO2；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中-(C0-C4烷基)-C6芳基、-O-C6芳基和-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基各自任选被如下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
实施方案38：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中Za各自独立地是OH；任选被一个或多个OH或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、C1-C4烷氧基或-NR19aR21a取代的C1-C4烷氧基；-C(O)NR19aR21a；CN；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基各自任选被如下基团取代：卤素、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
实施方案39：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中Za各自独立地是任选被一个或多个OH或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、C1-C4烷氧基或-NR19aR21a取代的C1-C4烷氧基；-C(O)NR19aR21a；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基任选被卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代。
实施方案40：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中Za各自独立地是任选被一个或多个OH或-NR19aR21a取代的C1-C4烷基。
实施方案41：根据实施方案1至39任一项的式(I)化合物，其中Za各自独立地是氟、溴、氯、甲基、甲氧基、-CH2NH2、
实施方案42：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中Z各自独立地是-(C0-C4烷基)-C6芳基；-O-C6芳基；任选被一个或多个CN或-NR19R21取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个-NR19R21或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基；-NR19R21；-(C0-C4烷基)-C(O)R19；CN；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中-(C0-C4烷基)-C6芳基、-O-C6芳基和-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基各自任选被如下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
实施方案43：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中Z各自独立地是任选被一个或多个NH2取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或-NR19R21取代的C1-C4烷氧基；CN；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基任选被如下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基。
实施方案44：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中Z各自独立地是C1-C4烷氧基、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基。
实施方案45：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R9和R11各自独立地是H；任选被C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基。
实施方案46：根据实施方案1至44任一项的式(I)化合物，其中R9和R11与它们所连接的氮原子一起形成5-至6-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；苯基；5-至10-元杂环基；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被如下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
实施方案47：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R15是H；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；C3-C10环烃基；-(-C1-C4烷基)-C3-C8环烃基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基基团；其中C3-C10环烃基、-(-C1-C4烷基)-C3-C8环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基基团各自任选被一个或多个Z取代基取代。
实施方案48：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R15是H或C1-C4烷基。
实施方案49：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R18独立地是H或C1-C4烷基。
实施方案50：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R19和R21各自独立地是任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的芳基；或(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基。
实施方案51：根据实施方案1至49任一项的式(I)化合物，其中R19和R21与它们所连接的氮原子一起形成5-至6-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：卤素；苯基；5-至10-元杂环基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基和C(O)OC1-C6烷基取代的C1-C6烷氧基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被如下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基。
实施方案52：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R18a独立地是H或C1-C4烷基。
实施方案53：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中R19a和R21a各自独立地是H；任选被C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的芳基；或(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基。
实施方案54：根据实施方案1至52任一项的式(I)化合物，其中R19a和R21a与它们所连接的氮原子一起形成5-至6-元杂环基，所述杂环基包括0至3个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环基任选被一个或多个选自如下的取代基取代：OH；卤素；苯基；5-至10-元杂环基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH或C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷氧基；和C(O)OC1-C6烷基；其中苯基和杂环基取代基自身任选被C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。
实施方案55：根据前述实施方案任一项的式(I)化合物，其中所述化合物通过式II表示：
实施方案56：式(II)化合物或其可药用盐：
其中
R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN或卤素；
R1a是H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是N或CH；
R2是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；C3-C6环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C6烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中C3-C6环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；
R6是任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C6烷氧基；-NR19R21；-(C0-C4烷基)-C6-C10芳基；或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基；其中-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代。
Za各自独立地是OH；任选被一个或多个OH或NH2取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、C1-C4烷氧基或-NR19aR21a取代的C1-C4烷氧基；-C(O)NR19aR21a；CN；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中-杂环基任选被如下基团取代：卤素、任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；
Z各自独立地是任选被一个或多个NH2取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或-NR19R21取代的C1-C4烷氧基；CN；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中杂环基含有至少一个选自N、O和S的杂原子，其中杂环基任选被如下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；
R9和R11各自独立地是H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和-C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基；
R15是H或C1-C4烷基；
R19和R21各自独立地是任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和-C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基；
R19a和R21a各自独立地是H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的芳基；或(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基。
实施方案57：根据实施方案1至54任一项的式(I)化合物，其中所述化合物通过式(III)表示：
实施方案58：式(III)化合物或其可药用盐：
其中
R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CN或卤素；
R1a是H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
X是N或CH；
R2是H；任选被一个或多个OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；被一个或多个卤素、OH、-NR9R11或C1-C4烷氧基取代的C2-C6炔基；C3-C6环烃基；-(C1-C4烷基)-C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素、-NR9R11或OH取代的C1-C4烷氧基；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-NR9R11；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-C(O)NR9R11；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基；其中C3-C6环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基和-(C0-C4烷基)-3至14元杂环基各自任选被一个或多个Za取代基取代；
R6是任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C4卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；任选被一个或多个卤素原子取代的C1-C4烷氧基；-NR19R21；-(C0-C4烷基)-C6-C10芳基或-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基；其中-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基、-(C0-C4烷基)-C6-C10芳基和-(C0-C4烷基)-5至6元杂环基各自任选被一个或多个Z取代基取代；
Za各自独立地是OH；任选被一个或多个OH或NH2取代的C1-C4烷基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个OH、C1-C4烷氧基或-NR19aR21a取代的C1-C4烷氧基；-C(O)NR19aR21a；CN；卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中杂环基任选被如下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；
Z各自独立地是任选被一个或多个NH2取代的C1-C4烷基；C1-C4烷基；C1-C4卤代烷基；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或-NR19R21取代的C1-C4烷氧基；CN、卤素或-(C0-C4烷基)-4至6元杂环基；其中杂环基任选被如下基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或任选被一个或多个卤素取代的C1-C4烷氧基；
R9和R11各自独立地是H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和-C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基；
R15是H或C1-C4烷基；
R19和R21各自独立地是任选被一个或多个C1-C4烷氧基取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和-C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基；
R19a和R21a各自独立地是H；任选被一个或多个C1-C4烷氧基或OH取代的C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；-(C0-C1烷基)-C3-C6环烃基；(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素的基团取代的芳基；或(C0-C4烷基)-任选被一个或多个选自卤素、氧代基、C1-C6烷基和C(O)C1-C6烷基的基团取代的5-至6-元杂环基。
实施方案59：根据前述实施方案任一项的式(I)、(I)或(III)化合物，其中X、R1、R1a、R2、R3、R4、R5、R6、Z、Za R15、R18、R19和R19是上文实施方案中或下述实施例部分中所定义的那些。
实施方案60：式(I)化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(3-氟-4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-溴-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-氟-2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(4-(氨基甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-(2-吗啉代基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-(2-吗啉代基乙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(6-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-(2-(4-氟-3-(7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酰氨基)乙基)-2,6-顺式-二甲基哌啶；
N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-6-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
1-甲基-4-(2-((6-甲基-5-(7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)烟酰氨基)甲基)苯基)哌嗪；
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸{5-[2-(2,6-顺式-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨甲酰基]-2-氟-苯基}-酰胺；
N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(3-吗啉代基丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(5-(((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-(((2-氟乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(5-(((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-7-(5-((叔丁基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(5-(((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(叔丁氧基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-((1R,2R)-2-羟基环己基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(3-吗啉代基丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(3-氟-4-(2-氟乙基氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(3-氟-5-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(2-氟-5-(2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氟-5-((2-(3-丙基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(2-氟-5-((2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(3,5-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(2-氟-5-((2-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(叔丁基(甲基)氨基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(丁基(乙基)氨基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-((2-羟基乙基)氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(3-氟-4-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-((2-(3-丙基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(3,3-二甲基吗啉代基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-7-(3-氟-4-((1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-((2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((3,4-二氟苄基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-((2-(二甲基氨基)乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,2-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((2-((2S,3R)-2,3-二乙基氮杂环丁烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((3,4-二氟苄基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((3,4-二氟苄基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-((3,4-二氟苄基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-((甲基氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(5-((环己基氨基)甲基)吡啶-3-基)-N-(5-((3,4-二氟苄基)氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；和
N-(5-((3,4-二氟苄基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-(((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
实施方案61：式(I)化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自：
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺；
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸{5-[2-(2,6-顺式-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨甲酰基]-2-氟-苯基}-酰胺；和
N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
在另一项实施方案中，本发明的化合物个体是下文实施例部分中作为游离碱或作为其可药用盐列出的那些。
如本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”指对于给定的本发明的化合物可以存在的任意不同的立体异构构型并且包括几何异构体。可以理解，取代基可以连接在碳原子的手性中心处。术语“手性”指具有与它们的镜像配偶不可重叠的性质的分子，而术语“非手性”指与它们的镜像配偶可重叠的分子。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”是相互为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。当适当时，该术语用于指明外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但是相互不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来说明。当化合物是纯对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可以通过R或S来说明。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此它们可以产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，这些形式可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-。
根据选择的原料和工艺方法，化合物可以以可能的异构体之一的形式或者作为其混合物、例如根据不对称碳原子的数目作为纯旋光异构体或异构体混合物如外消旋体和非对映异构体混合物而存在。本发明意欲包括所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、非对映异构体混合物和旋光纯形式。具有旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术来拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烃基，则环烃基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也意欲被包括在内。
如本文所用的术语“盐”指本发明的化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”指保持本发明的化合物的生物学有效性和性质并且在生物学上或在其它方面通常不是不希望的盐。在多种情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团的存在，本发明的化合物能够形成酸和/或碱盐。
可以用无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱酸盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
盐可以由其衍生的无机酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
盐可以由其衍生的有机酸例如包括乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、L-酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、4-羟基苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、L-谷氨酸、马尿酸、烟酸、己二酸、糖精等。可以用无机碱和有机碱形成可药用的碱加成盐。
盐可以由其衍生的无机碱例如包括铵盐和来自元素周期表的第I-XII栏的金属。在一些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜等；特别适宜的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
盐可以由其衍生的有机碱例如包括伯、仲和叔胺、取代的胺、包括天然存在的取代的胺、环胺、碱性离子交换树脂等。一些有机胺包括异丙胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用盐可以由碱性或酸性部分通过常规化学方法来合成。通常，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应来制备，或者通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当酸反应来制备。这类反应通常在水或有机溶剂或这二者的混合物中进行。通常，当可行时优选非水介质如(乙)醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。另外的适宜盐的目录可以例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,马克(Mack)出版公司,Easton,Pa.,(1985)和Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任意式还意欲代表化合物的未标记形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的式子所描绘的结构，例外的是一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子所代替。可以掺入本发明的化合物内的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的如本文所定义的化合物，例如其中存在放射活性同位素如3H和14C的那些或者其中存在非放射活性同位素如2H和13C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、包括药物或底物组织分布分析或用于患者的放射性治疗。具体而言，18F或标记的化合物是PET或SPECT研究所特别希望的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备例中所述那些的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前采用的未标记试剂来制备。
而且，用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少或治疗指数改善。可以理解，本文中的氘被视为是式(I)化合物的取代基。该较重同位素、特别是氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”表示指定同位素的同位素丰度与天然丰度之间的比值。如果本发明的化合物中的取代基是氘，则该化合物对各指定的氘原子而言具有的同位素富集因子为至少3500(在各指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶溶剂可以以同位素方式被取代的那些、如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO。
含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)、(II)或(III)化合物可以与适宜的共结晶形成剂形成共结晶。这些共结晶可以由式(I)、(II)或(III)化合物通过已知的共结晶形成方法来制备。这类方法包括研磨、加热、共升华、共熔融或在溶液中在结晶条件下使式(I)、(II)或(III)化合物与共结晶形成剂接触并分离由此形成的共结晶。适宜的共结晶形成剂包括WO 2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)、(II)或(III)化合物的共结晶。
如本文所用的术语“可药用载体”包括任意和所有溶剂、分散介质、包衣料、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等及其组合，如可以是本领域普通技术人员已知的(例如参见：Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,马克(Mack)出版公司,1990,第1289-1329页)。除了在任何常规载体与活性成分不相容的情况下，可考虑其在治疗性或药物组合物中的用途。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”指将引起个体的生物学或医学响应、例如降低或抑制酶或蛋白质活性或者改善症状、减轻病症、减慢或延缓疾病发展或者预防疾病等的本发明的化合物的量。在一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于个体时，可有效地：(1)至少部分地减轻、抑制、阻止和/或改善病症、障碍或疾病，所述的病症、障碍或疾病(i)受PDGFR所介导或(ii)与PDGFR活性相关或(iii)以PDGFR活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制PDGFR的活性。在另一项非限制性的实施方案中，术语“治疗有效量”指如下定义的本发明的化合物的量：当施用于细胞或组织或非细胞生物材料或介质时，可有效地至少部分地降低或抑制PDGFR的活性。
如本文所用的术语“个体”指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一些实施方案中，个体是灵长类动物。在另一项实施方案中，个体是人。
如本文所用的术语“抑制”指减轻或抑制所指定的病症、症状或者障碍或疾病，或者生物活性或过程的基线活性显著下降。
在一项实施方案中，如本文所用的术语任意疾病或障碍的“治疗”涉及改善疾病或障碍(即，减缓或停止或减轻疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一项实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。在另一项实施方案中,“治疗”指调节身体方面(例如稳定可辨别的症状)或生理方面(例如稳定身体参数)或此两个方面的疾病或障碍。在另一项实施方案中，“治疗”指阻止或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。
如本文所用的个体“需要”该治疗，如果该个体在生物学上、医学上或生活质量上将得益于该治疗。
如本文所用的那样，本发明的上下文(尤其是权利要求的上下文)中所用的术语“一个”、“一种”和类似术语被视为覆盖单数和复数，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。
本文所述的所有方法可以以任意适宜的次序进行，本文另有指示或上下文清楚地矛盾除外。本文提供的任意和所有实例或示例性语言(如“例如”)的使用仅仅是为了更好地解释本发明，并且不对别处所要求的本发明的范围施加限制。
本发明的化合物的任意不对称原子(例如碳等)可以以外消旋的或对映异构体富含的形式、例如以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在一些实施方案中，在(R)-或(S)构型中不对称原子各自具有至少50％对映异构过量、至少60％对映异构过量、至少70％对映异构过量、至少80％对映异构过量、至少90％对映异构过量、至少95％对映异构过量或至少99％对映异构过量。如果可能的话，在具有不饱和双键的原子处的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分步结晶将任意的所得异构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物。
可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋物拆分为旋光对映体，例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分步结晶而进行拆分，所述的具有旋光活性的酸例如有酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋产物。
而且，包括其盐在内的本发明的化合物还可以以其水合物的形式而得到，或者包括用于其结晶的其它溶剂。本发明的化合物可以内在地或通过设计而与可药用溶剂(包括水)形成溶剂合物；因此，本发明应当包括溶剂合物和非溶剂合物两种形式。术语“溶剂合物”指本发明的化合物(包括其可药用盐)与一个或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是制药领域中常用的那样，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”指其中溶剂分子为水的复合物。
通用合成流程
可以通过下文的通用合成路线合成本发明的化合物，所述通用合成路线的具体实施在实施例中更详细地记载。
流程1.方法A和A1
在流程中，采用方法A或方法A1显示了酰胺键的形成。方法A是酰胺偶联。方法A1是TBD偶联。该酰胺形成引入了R6部分。X、R1、R1a、R4、R5和R6如本文所定义。
流程2.咪唑并吡啶
在流程2中，采用方法B1和方法B2显示了苯胺氮处的酰胺键形成。方法B1和方法B2是采用酰氯的苯胺酰胺偶联。另外，流程2描绘了采用酰胺偶联方法A2形成酰胺键以引入R6部分。Y和Y2之一是卤素如溴，且Y和Y2之一是氢。X、R1、R1a、R4、R5和R6如本文所定义。
流程3
在流程3中，R2和/或R3的引入被描绘为采用方法C或方法D的在Y或Y2处的取代反应。方法C是在R2或R3处偶联芳基的Suzuki反应。方法D是在R2或R3处偶联烷基的Negishi反应。对于该反应，R1不能是溴。Y和Y2之一是卤素如溴，且Y和Y2之一是氢。X、R1、R1a、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
流程4.吡唑并吡啶
在流程4中，采用方法B1和方法B2显示了苯胺氮处的酰胺键形成。方法B1和方法B2是采用酰氯进行的苯胺酰胺偶联。另外，流程2描绘了采用酰胺偶联方法A2形成酰胺键以引入R6部分。Y和Y2之一是卤素如溴，且Y和Y2之一是氢。X、R1、R1a、R4、R5和R6如本文所定义。
流程5
在流程5中，R2和/或R3的引入被描绘为采用方法C或方法D的在Y或Y2处的取代反应。方法C是在R2或R3处偶联芳基的Suzuki反应。方法D是在R2或R3处偶联烷基的Negishi反应。对于该反应，R1不能是溴。Y和Y2之一是卤素如溴，且Y和Y2之一是氢。X、R1、R1a、R2、R3、R4、R5和R6如本文所定义。
流程6
在流程6中，采用方法E(格氏加成)描绘了在酯基的α处引入烷基以形成叔醇。R1和R6如本文所定义。
流程7
在流程7中，采用方法F描述了由酯基引入酰胺键。方法F是TBD反应。R1、R6和R21如本文所定义。
流程8
在流程8中，采用方法G描绘了烷氧基部分的引入。方法G是卤化物的亲核置换。R’是任选被一个或多个OH、-CO2R18、-NR19R21或C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷氧基。R1、R6、R18、R19和R21如本文所定义。
本发明还包括本发明的方法的任意变通方式，其中将在其任意阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或旋光纯原料的形式使用。
本发明的化合物和中间体还可以按照本领域技术人员通常已知的方法相互转化。
在本文的范围内，只有不是本发明的化合物的特定预期终产物的组成并且可以容易除去的基团才称为“保护基”，上下文另有说明除外。由这类保护基保护官能团、保护基本身及其裂解反应例如在标准参考文件中有描述，这些文件例如有：J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry",Plenum出版社,伦敦和纽约1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版,Wiley公司,纽约1999；"Peptides"；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,伦敦和纽约1981；"Methoden der organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸，肽,蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,和Basel 1982；Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖及衍生物)，Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974。保护基的特征是它们可以例如通过溶剂分解、还原、光解或生理条件下(例如通过酶裂解)容易地除去(即不发生不需要的副反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以以本领域技术人员已知的方法来制备。例如，具有酸性基团的本发明的化合物的盐可以例如通过如下方法而形成：将化合物用金属化合物、例如适宜有机羧酸的碱金属盐如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物、例如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或钾、碳酸钠或钾或者碳酸氢钠或钾、用相应的钙化合物或者用氨或适宜的有机胺进行处理，优选使用化学计算量或仅略微过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐以常规方法、例如通过将化合物用酸或适宜的阴离子交换试剂进行处理而得到。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过将盐如酸加成盐例如用弱碱中和至等电点或者通过用离子交换剂进行处理而形成。
盐可以按照本领域技术人员已知的方法转化为游离化合物。金属和铵盐可以例如通过用适宜的酸处理而转化，酸加成盐可以例如通过用适宜的碱性物质处理而转化。
可根据本发明得到的异构体的混合物可以以本领域技术人员已知的方式被分离成单独的异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶或通过例如中压液相色谱法经反相柱进行分离，外消旋物可以例如通过与旋光纯的成盐试剂形成盐以及分离可如此得到的非对映异构体的混合物、例如通过分步结晶或通过色谱法经旋光活性的柱材料进行分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等将中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
以下内容通常应用于上下文所提到的所有方法。
所有以上提到的方法步骤可以在如下条件下进行：在本领域技术人员已知的反应条件、包括具体提到的那些条件下，在没有或通常有溶剂或稀释剂、例如包括对所用试剂惰性并且使其溶解的溶剂或稀释剂的存在下，在有或无催化剂、缩合剂或中和剂、例如离子交换剂、例如阳离子交换剂如H+形式的阳离子交换剂的存在下，这取决于反应和/或反应物的性质，于降低温度、常温或升高温度下，例如在约-100℃至约190℃、例如包括约-80℃至约150℃的温度范围内，例如于-80至-60℃、于室温、于-20至40℃或在回流温度下，在大气压下或在封闭容器中，适宜时在压力下，和/或在惰性氛围中、例如在氩气或氮气氛围下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以被分离成单独的异构体、例如非对映异构体或对映异构体，或者被分离成异构体的任意所需混合物、例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外方法步骤”中所述的方法。
可以从中选择适于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提到的那些，或者例如是：水；酯，例如低级链烷酸低级烷基酯，如乙酸乙酯；醚，例如脂肪族醚如乙醚或者环状醚如四氢呋喃或二烷；液态芳香族烃，例如苯或甲苯；醇，例如甲醇、乙醇或者1-或2-丙醇；腈，例如乙腈；卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿；酰胺，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，例如杂环氮碱，如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，例如低级链烷酸酐，如醋酸酐；环状、直链或支链烃，例如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷；或者那些溶剂的混合物，例如水性溶液，在方法描述中另有说明除外。这类溶剂混合物还可用于后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理。
包括其盐在内的化合物还可以以水合物的形式而得到，或者其结晶可以例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及如下的那些方法形式：其中可在方法的任意阶段作为中间体得到的化合物用作原料并进行其余的方法步骤，或者，其中原料在反应条件下形成或者以衍生物的形式、例如以被保护的形式或以盐的形式使用，或者可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被制备并且在原位被进一步加工。
用于合成本发明的化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可市售获得或者可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备(Houben-Weyl,第4版,1952,《有机合成方法》(Methods of Organic Synthesis),Thieme,第21卷)。
在另一方面，本发明提供了包含本发明的化合物和可药用载体的药物组合物。药物组合物可以被配制用于特定的施用途径，例如口服施用、胃肠道外施用和直肠施用等。此外，本发明的药物组合物还可以被制备成固体形式(包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或者液体形式(包括但不限于溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可以接受常规的药物操作如灭菌和/或可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐或者泡腾合剂；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法对片剂进行膜包衣或肠溶包衣。
适于口服施用的组合物包括如下形式的有效量的本发明的化合物：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂或者糖浆剂或酏剂。用于口服使用的组合物可按照本领域已知用于制备药物组合物的任意方法来制备，这类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以提供药学上美观和可口的制剂。片剂可以含有活性成分以及适于制备片剂的无毒的可药用赋形剂。这些赋形剂例如有：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是未被包衣的或者通过已知技术被包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收并由此提供历经更长时间的持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂可以作为其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或白陶土混合的硬明胶胶囊剂来呈现，或者作为其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊剂来呈现。
一些可注射的组合物是水性等张溶液或混悬液，栓剂可有利地由脂肪乳剂或混悬剂来制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有佐剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制得，含有约0.1-75％或含有约1-50％的活性成分。
适于透皮应用的组合物包括有效量的本发明的化合物和载体。适于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以帮助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置是绷带剂的形式，包含背衬膜、含有化合物和任选的载体的贮库、任选的速率控制屏障(历经延长了的时间以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤)和确保该装置在皮肤上的手段。
适于局部应用、例如应用于皮肤和眼的组合物包括水性溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如用于通过气雾剂等进行递送。这类局部递送系统可特别适于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌症、例如预防性地用于防晒霜、乳剂、喷雾等。因此，它们特别适用于本领域众所周知的局部制剂、包括美容化妆制剂。这类制剂可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
如本文所用的局部应用还可以涉及吸入或经鼻应用。它们可以方便地以干粉的形式(单独或作为混合物、例如与乳糖的干混合物或混合的组分颗粒、例如与磷脂混合)由干粉吸入器递送或以气雾喷雾形式由加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷散器在使用或不使用适宜抛射剂的情况下递送。
当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是提供有适于递送预定剂量如10至100μl、例如25至50μl的组合物的阀的气雾剂小瓶，即，已知为计量吸入器的装置。适宜的这类气雾剂小瓶和在它们中含有处于压力下的气雾剂组合物的操作是吸入治疗领域的技术人员熟知的。例如，可以从包涂罐中施用气雾剂组合物，例如如EP-A-0642992中所述。当活性成分的可吸入形式是可喷雾的水性、有机或水性/有机分散体时，吸入装置可以是已知的喷雾器，例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或者超声波喷雾器，其可以含有例如1-50ml、常见地是1-10ml的分散体；或者手持式喷雾器，有时称为温和雾化器(soft mist)或温和喷雾吸入器(soft spray inhaler)，例如电子控制的装置如AERx(Aradigm,US)或Aerodose(Aerogen)，或者机械装置如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)喷雾器，其允许比常规喷雾器少得多的喷雾体积、例如10-100μl。当活性成分的可吸入形式是细分散的颗粒形式时，吸入装置可以例如是适于从含有干粉的胶囊或泡罩中递送干粉的干粉吸入装置，所述干粉包含(A)和/或(B)的剂量单位，或者是适于每喷递送例如3-25mg包含(A)和/或(B)的剂量单位的干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖和帮助保护产品性能免于因湿气而变质的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括US 3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO 05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO 05/37353(包括GYROHALERTM装置)中所述的装置。
本发明还包括(A)可吸入形式的游离形式的本发明的物质或其可药用盐或溶剂合物；(B)包含可吸入形式的该化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含与吸入装置联合的可吸入形式的该化合物的药物产品；和(D)含有可吸入形式的该化合物的吸入装置。
实施本发明所采用的本发明的物质的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、预期作用和施用模式而不同。通常，适于吸入施用的日剂量为每名患者0.0001-30mg/kg、通常0.01-10mg的级别，而适于口服施用的日剂量为0.01-100mg/kg的级别。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可以使用无水或低含水量的成分以及低含水量或低湿度的条件来制备。可以制备无水药物组合物并储存以便保持其无水性质。因此，优选使用已知阻止与水接触的材料来包装无水组合物，以便它们可以被包括在适宜的配方药盒中。适宜包装的实例包括但不限于密封箔、塑料、单位剂量容器(例如小瓶)、泡罩包装和窄条包装。
本发明还提供了包含一种或多种使作为活性成分的本发明的化合物的降解速率降低的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
本发明的化合物可以与一种或多种其它治疗活性剂同时、在其之前或之后施用。本发明的化合物可以通过相同或不同施用途径单独施用或者在与其它药物相同的药物组合物中一起施用。
本发明的另一方面涉及如下事实：式(I)、(II)或(III)化合物及其可药用盐具有有利的药理活性，因此可用作药物。
因此，根据本发明的另一方面，式(I)、(II)或(III)化合物在上文中被描述为药物。式(I)、(II)或(III)化合物在抑制PDGF受体介导的生物活性中的用途本身是新的。因此，式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐是PDGF受体介导的生物活性的抑制剂。我们特别提供了用于治疗呼吸系统疾病的式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐。
根据本发明的另一方面，式(I)化合物的用途在下文中被描述为是在制备药物中的用途。更特别地，用途在下文中被描述为是在制备用于抑制PDGF受体介导的生物活性的药物中的用途。本发明的另一方面是式(I)化合物在制备用于治疗呼吸系统疾病的药物中的用途。
本发明提供的另一方面是包含治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐以及包含可药用载体的药物组合物。在这类药物组合物的一些实施方案中，药物组合物被配制成用于静脉内施用、玻璃体内施用、肌内施用、口服施用、直肠施用、经皮施用、经肺施用、吸入施用、经鼻施用、局部施用、经眼施用或经耳施用。在其它实施方案中，药物组合物是片剂、丸剂、胶囊剂、液体制剂、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂的形式。在其它实施方案中，这类药物组合物还包含一种或多种另外的治疗物质。
用途和治疗方法
本文提供的另一方面是式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐用于在个体中通过抑制c-kit和/或PDGFR激酶活性来治疗障碍或疾病的用途，该用途包括治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物。
本文提供的另一方面是式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐用于在个体中通过抑制c-kit和/或PDGFR激酶活性来治疗障碍或疾病的用途，该用途包括治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物，其中所述障碍或疾病是肥大细胞相关性疾病、呼吸性疾病、炎性障碍、肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫疾病、代谢性疾病、纤维变性疾病、皮肤病学疾病、心脏肥大(cariac hypertrophy)、其中PDGFR同工型突变、过表达或激活的肺或其它组织癌症、肺动脉高压(PAH)或原发性肺动脉高压(PPH)。在此方面的其它实施方案中，所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、肠易激惹综合征(IBS),炎性肠病(IBD)、荨麻疹(uticaria)、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。
本文提供的另一方面是用于在需要其的患者中治疗通过激酶介导的疾病的用途，该用途包括治疗有效量的式(I)、(II)或(III)化合物，所述激酶选自c-kit、PDGFRα、PDGFRβ、p38、BCR-abl和c-FMS，所述疾病是肥大细胞相关性疾病、呼吸性疾病、炎性障碍、肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、自身免疫疾病、代谢性疾病、纤维变性疾病、皮肤病学疾病、肺动脉高压(PAH)或原发性肺动脉高压(PPH)。
在此方面的一些实施方案中，所述疾病是哮喘、变应性鼻炎、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、心脏肥大、硬皮病、肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、荨麻疹(uticaria)、皮肤病、I型糖尿病或II型糖尿病。
本文提供的另一方面是式(I)、(II)或(III)化合物在制备用于在患者中治疗其中牵涉了c-kit和/或PDGFR激酶的调控的疾病或障碍的药物中的用途。
本文提供的另一方面包括用于治疗其中牵涉了c-kit和/或PDGFR激酶的调控的疾病或障碍的方法，其中所述方法包括给需要该治疗的系统或个体施用有效量的式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐或药物组合物，由此治疗所述疾病或障碍。在该方法中，式(I)、(II)或(III)化合物是c-kit和/或PDGFR激酶的抑制剂。在该方法的一些实施方案中，该方法包括给细胞或组织系统或人或动物个体施用所述化合物。在该方法的一些实施方案中，所述疾病或障碍是代谢性疾病、纤维变性疾病、心脏肥大、呼吸性疾病、炎性疾病或障碍、皮肤病学疾病或自身免疫疾病。在该方法的一些实施方案中，所述疾病或病症是哮喘、变应性鼻炎、肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化、硬皮病、荨麻疹、皮肤病、特应性皮炎、I型糖尿病或II型糖尿病。
在另一项实施方案中，所述疾病选自呼吸性疾病、炎性障碍、肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、纤维变性疾病、肺动脉高压(PAH)和原发性肺动脉高压(PPH)。在其它实施方案中，所述疾病是哮喘、肺动脉高压(PAH)、肺纤维化、肝纤维化、心脏纤维化或心脏肥大。
药物组合物和组合
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合可以是约1-1000mg活性成分或者约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分的单位剂量。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、所治疗的障碍或疾病或其严重性。具有普通技术的医师、临床医师或兽医可以容易地确定各活性成分预防、治疗或抑制障碍或疾病发展所需的有效量。
以上引用的剂量性质可在体外和体内试验中有利地使用哺乳动物如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织和制备物来证明。本发明的化合物可以在体外以溶液、例如水性溶液的形式以及在体内经肠内、胃肠道外、有利地经静脉内、例如作为混悬液或在水性溶液中应用。体外剂量的范围可以在约10-3摩尔至约10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量可以根据施用途径为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的化合物的活性可以通过如下体外和体内方法来评价。
药物用途和分析
采用下述的适当的分析方法对本文提供的式(I)、(II)或(III)化合物进行了分析以测定它们抑制PDGFR激酶的能力：采用大鼠A10细胞增殖评价了PDGFR抑制。
大鼠A10细胞增殖分析
将大鼠A10细胞(ATCC)以20,000个细胞/mL重新混悬于补充有1％FBS和10ng/mL重组大鼠PDGF-BB的DMEM中。将细胞以50μL/孔等分至384孔板中，于37℃温育4小时。向各孔加入在DMSO中3-倍系列稀释的受试化合物0.5μL。将板返回至温育器中温育另外68小时。向各孔加入25μL CellTiter-Glo(Promega)，将板在工作台上温育15分钟。然后采用CLIPR CCD照相机(Molecular Devices)读取发光。
采用四参数对数方程、采用非线性回归拟合为S形(可变斜率)曲线对数据进行分析，得到各化合物的IC50值。
下文的实施例的化合物在基于大鼠A10细胞的分析中通常具有低于10μM的PDGFRKb值。表A提供了代表性化合物及其IC50值的列表。
表A.
实施例 PDGFR大鼠(A10)IC50/μM
1.1 0.009
1.2 0.040
1.4 0.010
1.5 0.004
1.9 0.011
1.10 0.045
1.15 0.007
1.16 0.027
1.19 0.074
1.20 0.013
1.21 0.035
2.1 0.003
2.6 0.016
3.1 0.013
3.2 0.015
3.3 0.01
4.1 0.012
6.1 0.041
7.3 0.002
7.5 0.008
7.6 0.182
8.1 0.004
8.2 0.008
8.4 0.112
9.0 0.003
9.2 0.011
9.4 0.128
9.13 0.007
9.15 0.002
PDGFR抑制剂、包括式(I)、(II)或(III)化合物还可用作用于与第二种物质组合的共同治疗剂，例如有机硝酸酯和NO-供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗西多明或SIN-1和吸入性NO；抑制环磷鸟苷(cGMP)和/或环腺苷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5抑制剂，尤其是PDE 5抑制剂，例如西地那非、伐地那非和他达拉非；NO-独立性、但是是血-依赖性的鸟苷酸环化酶刺激剂，例如特别是WO00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中所述的化合物；NO-和血-依赖性的鸟苷酸环化酶激活剂，例如特别是WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中所述的化合物；抑制人嗜中性弹性蛋白酶的化合物，例如西维来司他或DX-890(Reltran)；抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶和/或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，特别是伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼和舒尼替尼；影响心脏能量代谢的化合物，例如和优选乙莫克舍、二氯乙酸盐、雷诺嗪或曲美他嗪；抗血栓药，例如和优选血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或致纤溶物质；降低血压的活性物质，例如和优选钙拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、醛固酮合酶抑制剂、α受体阻断剂、β受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂、Rho-激酶抑制剂和利尿药；和/或改变脂质代谢的活性物质，例如和优选甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑制剂，例如和优选HMG-CoA-还原酶抑制剂，或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂酶抑制剂、多聚胆汁酸吸收剂和胆汁酸重吸收抑制剂和脂蛋白拮抗剂，特别是用于治疗PAH或疾病和障碍如上文提到的那些，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。
特别地，本发明的一项实施方案是包含式(I)、(II)或(III)化合物和第二种物质的药物组合产品，其中所述第二种物质是PDEV抑制剂或中性内肽酶抑制剂。
式(I)、(II)或(III)化合物可以与第二种物质混合在固定药物组合物中，或者其可以在其它药物物质之前、与之同时或在其之后分别地进行施用。
PDGFR抑制剂与抗炎药物的其它有用的组合是与趋化因子受体拮抗剂组合的那些，所述趋化因子受体拮抗剂例如有CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR-10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5拮抗剂，例如：先灵-葆雅拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D；武田(Takeda)拮抗剂，例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚三烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)；以及在US 6,166,037(特别是权利要求18和19)、WO 00/66558(特别是权利要求8)、WO 00/66559(特别是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。
适宜的抗炎药物包括：类固醇，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松；或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592、WO 04/39827和WO04/66920中所述的类固醇；非类固醇糖皮质激素受体激动剂，例如在DE10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中所述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)以及WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805中所述的那些；腺苷A2B受体拮抗剂，例如在WO02/42298中描述的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其可药用盐，以及WO 0075114的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，该文件引入本文作为参考，优选茚达特罗(indacaterol)及其可药用盐；以及WO 04/16601的式(I)化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，还有如下文献的化合物：EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765和WO 04/108676。
适宜的支气管扩张药物包括抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)以及格隆铵，还包括在EP 424021、USP 3,714,357、USP5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285中所述的那些。
适宜的双重抗炎和支气管扩张药物包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在USP 2004/0167167、WO 04/74246和WO 04/74812中公开的那些。
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)以及在JP2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中公开的那些。
因此，作为另一方面，本发明包括PDGFR抑制剂与抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化的物质的组合产品。
因此，作为另一方面，本发明包括PDGFR抑制剂与作为Rho-激酶抑制剂的第二种物质的组成产品。因此，作为另一方面，本发明包括PDGFR抑制剂与作为TPH1拮抗剂的第二种物质的组成产品。
因此，作为另一方面，本发明包括PDGFR抑制剂与作为IP受体激动剂的第二种物质的组成产品。
因此，作为另一方面，本发明包括PDGFR抑制剂与作为多激酶抑制剂的第二种物质如甲磺酸伊马替尼或尼洛替尼的组成产品。伊马替尼作为多种酪氨酸激酶的特定抑制剂起作用。其占据TK活性位点，导致活性降低。体内的TK酶包括胰岛素受体。伊马替尼对于Abelson原癌基因、c-kit和PDGF-R(血小板衍生生长因子受体)中的TK结构域是特异I性的。
因此，本发明的一项实施方案提供了包含式(I)、(II)或(III)化合物或其可药用盐与第二种物质的药物组合产品，其中第二种物质选自磷酸二酯酶V(PDEV)抑制剂，例如西地那非或他达拉非；中性内肽酶抑制剂，例如中性内肽酶1抑制剂；抗炎药物，包括趋化因子受体拮抗剂；类固醇，包括皮质类固醇如长效皮质类固醇；β2-激动剂，包括超长效β2-激动剂；支气管扩张药，包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱药，例如长效毒蕈碱拮抗剂；双重抗炎和支气管扩张药物，包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂；抗组胺药物物质；IP受体激动剂。例如WO2012/007539中所述的那些；减少肺血管舒张的物质；作为色氨酸羟化酶1(TPH1)抑制剂的物质；多激酶抑制剂，例如c-Kit抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼或尼洛替尼；MAPK(如p38)抑制剂；mTOR抑制剂(单独或与PI3K抑制剂组合)；LPA-1抑制剂；内皮素拮抗剂；利尿剂；醛固酮受体阻断剂；和内皮素受体阻断剂。
制剂和施用
本发明的化合物可以通过任意适宜的途径来施用，例如：经口服施用，如以片剂或胶囊剂的形式施用；经胃肠道外施用，例如经静脉内施用；通过吸入施用，例如用于治疗炎性或阻塞性气道疾病；经鼻内施用，例如用于治疗变应性鼻炎；局部施用于皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；局部施用于眼，例如用于治疗青光眼；或经直肠施用，例如用于治疗炎性肠病。
在其它方面，本发明还提供了包含游离形式或可药用盐形式的式(I)、(II)或(III)化合物以及任选的可药用佐剂、稀释剂或载体的药物组合物。
该组合物可以含有共用治疗剂，例如如上文所述的抗炎、支气管扩张、抗组胺或镇咳药物。可以使用常规的稀释剂或赋形剂和盖仑领域中已知的技术来制备这类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采用乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当组合物包含气溶胶制剂时，其优选包含例如氢氟烷(HFA)抛射剂，如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以包含一种或多种本领域已知的助溶剂(如乙醇(最多20重量％))和/或一种或多种表面活性剂(如油酸或三油酸山梨坦)和/或一种或多种填充剂(如乳糖)。当组合物包含干粉制剂时，其优选含有例如粒径至多10微米的式(I)-(III)化合物，任选地还含有具有所需粒度分布的稀释剂或载体(如乳糖)和帮助保护产品性能免于因湿气而变质的化合物(如硬脂酸镁)。当组合物包含喷雾制剂时，其优选含有例如溶于或混悬于含有水、助溶剂(如乙醇或丙二醇)和稳定剂(其可以是表面活性剂)的溶媒中的式(I)、(II)或(III)化合物。
本发明包括：
(a)可吸入形式、例如气雾剂或其它可雾化组合物或可吸入颗粒如微粒化形式的式(I)-(III)化合物；
(b)包含可吸入形式的式(I)、(II)或(III)化合物的可吸入药物；
(c)包含可吸入形式的式(I)、(II)或(III)化合物以及吸入装置的药物产品；
和
(d)含有可吸入形式的式(I)、(II)或(III)化合物的吸入装置。
在实施本发明中采用的式(I)、(II)或(III)化合物的剂量当然将根据例如所治疗的具体病症、预期作用和施用方式而改变。通常，适于吸入施用的日剂量为0.005-10mg的级别，而适于口服施用的日剂量为0.05-100mg的级别。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式(I)、(II)或(III)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但是原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。
适于纳入本发明的化合物的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳的同位素，例如11C、13C和14C；氯的同位素，例如36Cl；氟的同位素，例如18F；碘的同位素，例如123I和125I；氮的同位素，例如13N和15N；氧的同位素，例如15O、17O和18O；磷的同位素，例如32P；和硫的同位素，例如35S。
用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供一些治疗优势，这是由于代谢稳定性较高所致，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因而在一些情况中是优选的。
同位素标记的式(I)、(II)或(III)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例和制备例中所述那些的方法、采用适当的同位素标记的试剂代替以前采用的未标记试剂来制备。
式(I)、(II)或(III)化合物可以通过本文实施例所示的通用反应来制备。
参照以下实施例，使用本文描述的方法或者本领域已知的其它方法合成了优选实施方案的化合物。
应该理解，优选实施方案的有机化合物可以显示出互变异构现象。尽管在本说明书内的化学结构仅可以代表可能的互变异构形式之一，但是应该理解，优选的实施方案包括所绘结构的任意互变异构形式。
应该理解，本发明不限于本文用于说明而提出的实施方案，而是包括如在以上公开内容的范围内的其所有这类形式。
通过如下实施例解释了本发明。
具体实施方式
实施例
通用条件：
在LCMS系统上、使用电雾离子化进行质谱。这些是Agilent 1100HPLC/Micromass平台质谱仪联合或者带有SQD质谱仪的Waters Acquity UPLC。[M+H]+指单同位素分子量。
在开放通路Bruker AVANCE 400NMR光谱仪上、使用ICON-NMR进行NMR光谱。光谱在298K下测定并使用溶剂峰进行参照。
以下实施例用于说明本发明，并且不视为对本发明的限制。温度以摄氏度给出。若无另外提及，则所有蒸发在减压下进行，优选在约15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)的压力下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析法和光谱特征如MS、IR、NMR来证实。所用缩略语是本领域常规的那些。如果另外定义，则术语具有它们通常接受的含义。
缩略语
aq. 含水的，水性的
br 宽
d 双重峰
DCM 二氯甲烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAC 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
hr 小时
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
LC-MS 液相色谱法-质谱法联用
MeOH 甲醇
MS 质谱法
m 多重峰
min 分钟
ml 毫升
m/z 质荷比
NMR 核磁共振
ppm 兆比率
PEAX PE-阴离子交换(例如来自Biotage的PE-AX柱)
Rt 保留时间
RT 室温
s 单峰
SCX-2 强阳离子交换(例如来自Biotage的SCX-2柱)
t 三重峰
TEA 三乙胺
TBD 2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶
THF 四氢呋喃
参照以下实施例，使用本文描述的方法或者本领域已知的其它方法合成了优选实施方案的化合物。
在适当时可以使用常规技术如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法来分离和纯化优选实施方案的各种原料、中间体和化合物。除非另有说明，否则所有原料均获自商品供应商并且未经进一步纯化进行使用。盐可以由化合物通过已知的成盐方法来制备。
应该理解，优选实施方案的有机化合物可以显示出互变异构现象。尽管在本说明书内的化学结构仅可以代表可能的互变异构形式之一，但是应该理解，优选的实施方案包括所绘结构的任意互变异构形式。
若无另外指出，则分析型HPLC条件如下：
方法2minLC_v001
方法2minLC_v002
方法2minLC_30_v003
方法10minLC_v003
方法LowpH_v002
方法A
方法10min LC
本发明的实施例化合物包括：
最终化合物的制备
实施例1.1
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：7-溴-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸甲基酯(中间体1A)(1.08g,2.75mmol)、TBD(0.383g,2.75mmol)和(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(0.565g,2.75mmol)在甲苯(35ml)中于80℃加热6小时。加入另外一部分TBD(0.06g,0.431mmol)和(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(0.100g,0.487mmol)，将混合物于80℃加热过夜。加入TBD(0.06g,0.431mmol)，于110℃继续加热过夜。真空除去甲苯，将所得固体在碳酸氢钠水溶液和EtOAc之间分配。将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤(2x 50ml)，真空浓缩。将所得油溶于MeOH中，通过硅胶色谱法用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。合并级分，真空除去溶剂。将所得固体从EtOAc(50ml)中重结晶，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.85mins；MS m/z 567.4{M+H}+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.3(1H,s),9.4(1H,d),8.9(1H,t),8.6(1H,s),8.2(1H,d),8.1(1H,s),7.8(1H,m),7.4(1H,d),7.35(1H,d),7.2(2H,m),7.1(1H,d),7.0(1H,t),4.6(1H,d),2.9(4H,m),2.4(3H,t),2.2(3H,s)。
步骤2：N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将包含7-溴-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(步骤1)(120mg,0.212mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(44.2mg,0.212mmol)、碳酸铯(69.1mg,0.212mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(17.33mg,0.021mmol)在DMF(5ml)中的混合物在N2下于85℃加热2小时。冷却至RT后，将反应混合物在EtOAc和水之间分配。形成沉淀物，将其通过过滤除去，弃去。分离有机相，用NaHCO3、水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶色谱法、用0-20％MeOH/DCM洗脱将粗产物进行纯化，合并产物级分并真空浓缩。将产物溶于MeOH中，在重力下通过1g 2,4,6-三聚硫氰酸硅胶柱。将柱子用MeOH洗涤，将合并的洗脱剂真空浓缩。将产物用THF(1％MeOH)、然后用乙醚研制，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.80mins；MS m/z 567{M+H}+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.6(1H,s),8.6(1H,s),8.4(1H,m),7.9(1H,s),7.8(1H,m),7.6(1H,s),7.45-7.3(5H,m),7.2(1H,m),6.7(1H,s),4.75(2H,s),4.1(3H,s),3.4(4H,s宽),3.2(4H,s宽),2.95(3H,s)。
实施例1.2
7-(3-氟-4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将包含在DMF(3ml)中的7-溴-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(Ex 1.1,步骤1)(120mg,0.212mmol)、3-氟-4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基硼酸(48.2mg,0.212mmol)、碳酸铯(69.1mg,0.212mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(17.33mg,0.021mmol)的混合物在N2下于85℃加热2小时。加入另外部分的3-氟-4-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基硼酸(48.2mg,0.212mmol)、碳酸铯(69.1mg,0.212mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(17.33mg,0.021mmol)，于100℃继续加热过夜。将反应混合物用EtOAc和水稀释，将双相混合物过滤。将滤饼用MeOH洗涤，滤液真空浓缩。将粗残余物经硅胶色谱法、用0-20％NH3MeOH/DCM洗脱进行纯化，得到浅褐色固体。将固体用THF/乙醚研制，于45℃真空干燥过夜，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.81mins；MS m/z 668/669{M+H}+；方法2minLC_v003
av55463 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.6(1H,s),8.6(1H,s),8.4(1H,d),8.1(1H,s),8.0(1H,t),7.8(3H,m),7.6(1H,d),7.5-7.2(4H,m),7.2(1H,t),4.7(2H,s),3.75(2H,t),3.6(2H,t),3.1(4H,s宽),3.0(4H,s宽),2.6(3H,s)。
实施例1.3(i)和1.3(ii)
步骤1：实施例1.3(i)：7-溴-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸甲基酯(中间体1B)(400mg,1.030mmol)和TBD(143mg,1.030mmol)在甲苯(10ml)中用(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(212mg,1.030mmol)处理，于100℃在氮气下加热过夜。加入另外的TBD(106mg,0.82mmol)，将混合物于100℃加热另外24小时。真空除去溶剂，将残余物在EtOAc(50ml)和碳酸氢钠溶液(50ml)之间分配。分离有机相，用碳酸氢钠(2x 25ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到黄色固体。经硅胶色谱法、用0–20％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱进行纯化，得到无色油。将油溶于最小体积的EtOAc中，用异己烷研制，得到标题化合物，为白色固体；
LC-MS：Rt 0.85mins；MS m/z 561.4{M+H}+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.1(s,1H),9.4(d,1H),8.9(t,1H),8.5(s,1H),8.1(s,1H),7.9(s,1H),7.7(d,1H),7.4(d,1H),7.3(d,1H),7.2(m,2H),7.1(d,1H),7.0(m,1H),4.6(d,2H),3.1(t,4H),2.4(s,3H),2.3(s,3H)
步骤2实施例1.3(ii)：7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氮气下，将包含在DMF(1ml)中的7-溴-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(步骤1)(77.8mg,0.125mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(51.9mg,0.249mmol)和碳酸铯(40.6mg,0.125mmol)的混合物用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(50.9mg,0.062mmol)处理，于110℃加热1小时。真空除去溶剂，经硅胶色谱法用0–20％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱进行纯化，得到黑色固体。将固体溶于7M NH3的MeOH溶液(12ml)中，穿过1g Pd清除剂短柱。真空除去溶剂，将所得固体干燥，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.98mins；MS m/z 563.5{M+H}+；方法2minLC_v003
av55760 1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.5(1H,d),8.55(1H,s),8.0(1H,s),7.8(1H,s),7.7(1H,dd),7.55(1H,s),7.4(2H,m),7.2(3H,m),7.1(1H,t),6.6(1H,d),4.7(2H,t),4.0(3H,s),3.1(7H,b),2.7(4H,s),2.4(3H,s)
实施例1.4
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
在氮气下，将7-溴-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(Ex 1.1,步骤1)(120mg,0.212mmol)、吡啶-3-基硼酸(33.8mg,0.212mmol)、三乙胺(0.030ml,0.212mmol)、碳酸铯(69.1mg,0.212mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(17.33mg,0.021mmol)在DMF(3ml)中于85℃加热过夜。加入另外一部分碳酸铯(24.34mg,0.075mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6.10mg,7.47μmol)以及3-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶(34.6mg,0.212mmol)，于85℃继续加热26小时。加入另外一部分碳酸铯(24.34mg,0.075mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6.10mg,7.47μmol)和3-(1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)吡啶(34.6mg,0.212mmol)。将反应物于100℃加热2小时。将反应混合物用EtOAc和水稀释，过滤收集沉淀析出的所得产物。另外的产物含在有机相中，将有机相用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗残余物与沉淀析出的产物合并，经硅胶色谱法用0-20％MeOH/DCM洗脱进行纯化。将所得固体经制备型LC-MS、用0.1％二乙胺30-70％乙腈/水洗脱进行纯化。将产物级分在EtOAc和NaHCO3之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 1.79/1.81mins；MS m/z 564/565{M+H}+；方法10minLC_v003
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.7(1H,d),9.1(1H,d),8.7(1H,m),8.6(1H,s),8.4(1H,m),8.3(1H,m),8.2(1H,s),8.1(1H,s),7.8(1H,m),7.7-7.5(2H,m),7.4-7.1(5H,m),4.3(2H,s),3.1(4H,m),2.8(4H,s宽),2.5(3H,t)。
实施例1.5
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将包含在DME(2.5ml)和水(1ml)中的7-溴-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(Ex 1.1,步骤1)(100mg,0.177mmol)和碳酸铯(230mg,0.707mmol)的混合物在氮气下用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑、然后用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(7.22mg,8.84μmol)进行处理，采用微波照射于100℃加热1小时。冷却至RT后，将反应混合物在水(4ml)和EtOAc(10ml)/MeOH(1ml)之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经硅胶色谱法用0-20％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，然后将所得固体用EtOAc研制，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.89mins；MS m/z 567{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤2：N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
将N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(步骤1)(30mg,0.053mmol)在MeOH(2ml)中用HCl的乙醚溶液(0.053ml,0.053mmol)进行处理，将所得溶液蒸发至干，真空干燥过夜，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.82mins；MS m/z 56,[M+H]+；方法2minLC_v003
通过与实施例1.1-1.5相似的方法，由适当的原料化合物制得了下文列表的实施例的化合物(表1)，所述原料化合物的制备在“中间体的制备”部分中详细给出。
表1
实施例1.10
N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(39.5mg,0.048mmol)加入包含在1,2-二甲氧基乙烷(10ml)和水(4.29ml)中的1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(可购买获得)(212mg,1.017mmol)、7-溴-N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体4C)(500mg,0.968mmol)、Cs2CO3(1262mg,3.87mmol)的混合物中。将混合物充入氮气进行完全脱气(x3)。将混合物采用微波照射于100℃处理1小时。通过移液管除去水，将有机相真空浓缩。将残余物溶于MeOH中，干装载到硅胶上。将粗产物经硅胶色谱法用0-20％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物。(特征数据参见表1)。
按照如下操作制备了N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺的柠檬酸盐：
步骤1：3-[(7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-氨基]-4-氟-苯甲酸甲基酯
在30分钟内于10℃向化合物7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体A步骤3)(1.26Kg,5.23mol)在DMAC(15L)中的溶液中滴加SOCl2(1.86kg,15.6mol)。将所得混合物温热至20℃，历经30分钟加入在DMAC(3.0L)中的化合物3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯(884g,5.23mol)。在加入后，反应温度升至30℃。HPLC显示反应在5分钟内进行完全。历经20分钟向反应混合物中加入水(20L)。将混合物过滤，在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.87(s,3H)7.57(dd,J＝7.28,2.01Hz,1H)7.51(dd,J＝10.16,8.66Hz,1H)7.90(td,J＝4.33,2.38Hz,1H)8.29(m,2H)8.90(s,1H)9.43(d,J＝7.53Hz,1H)10.78(s,1H)
Rt 6.90mins；MS m/z 394.0{M+H}+；方法10min LC
步骤2：4-氟-3-{[7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-氨基}-苯甲酸
将3-[(7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基)-氨基]-4-氟-苯甲酸甲基酯(步骤1)(1200g,3.060mol)、1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(可购买获得)(764g,3.67mol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2(75.0g,91.8mmol)在二噁烷(10L)和Na2CO3水溶液(2N,4.6L)中于回流加热6小时。将反应混合物冷却至50℃，过滤。将滤液加热至回流，向其中滴加AcOH(600g,10.0mol)。在加入期间，固体从溶液中析出，得到浅粉色浆状液。在加入后，将混合物缓慢冷却至RT，过滤。向滤饼中加入二噁烷(20L)，然后加热至回流，得到溶液。将溶液冷却至RT，过滤，得到标题化合物，为白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.00(s,3H)6.67(s,1H)7.46(t,J＝9.41Hz,1H)7.40(d,J＝7.03Hz,1H)7.54(s,1H)7.85(d,J＝2.26Hz,1H)7.99(s,1H)8.28(d,J＝6.27Hz,1H)8.67(s,1H)9.47(d,J＝7.03Hz,1H)10.35(s,1H)。
Rt 5.40mins；MS m/z 380.1{M+H}+；方法10min LC
步骤3：7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸{5-[2-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨甲酰基]-2-氟-苯基}-酰胺
将4-氟-3-{[7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基]-氨基}-苯甲酸(步骤2)(450g,1.19mol)、EDC·HCl(454.8g,2.372mol)和HOBt(181.6g,1.186mol)在DMF(3.2L)中于25℃搅拌1.5小时。通过HPLC监测反应。历经10分钟向反应混合物中滴加顺式2-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基胺(222.5g,1.423mol)，继续搅拌30分钟。历经120分钟向反应混合物中滴加Na2CO3水溶液(5％,6L)，过滤收集所得固体，用水洗涤(5L)。向固体中加入乙醇(5L)，然后于70℃加热，得到澄清溶液。于70℃滴加水(1.5L)，搅拌30分钟。将澄清溶液历经2小时缓慢冷却至25℃。过滤固体，用乙醇(500ml)洗涤，于50℃在真空下干燥过夜，得到标题化合物，为白色固体；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.19(m,3H)1.10(d,J＝6.02Hz,6H)1.55(br.s.,1H)1.50(d,J＝12.30Hz,2H)2.42(br.s.,2H)2.71(br.s.,2H)3.27(d,J＝5.77Hz,2H)4.00(s,3H)6.60(s,1H)7.41(d,J＝6.02Hz,2H)7.54(s,1H)7.77(s,1H)8.00(s,1H)8.14(d,1H)8.54(s,1H)8.67(s,1H)9.48(d,1H)10.35(s,1H)。
Rt 4.80mins；MS m/z 518.2{M+H}+；方法10min LC
步骤4：N-(5-((2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺柠檬酸(1:1)
在装有温度计、回流冷凝器和氮入口的5000mL四颈烧瓶中，将7-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸{5-[2-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨甲酰基]-2-氟-苯基}-酰胺(步骤3)(480g)混悬于乙醇(2300ml)中。将混合物加热至55℃，混悬液逐渐变澄清。历经1小时加入柠檬酸(180g)在丙酮(2.4L)中的溶液，内温控制在45-50℃。将澄清溶液于50℃搅拌20小时。向反应器中加入晶种(1g)，内温以8℃/h的速度冷却至20℃。将混合物于20℃搅拌60小时。将所得固体过滤，滤饼用丙酮(1L)洗涤，真空干燥24小时(4mbar，55℃)，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.46(m,3H)1.29(d,J＝6.02Hz,6H)1.65(s.,1H)1.73(d,2H)2.59(m,4H)3.18(m,4H)3.53(d,2H)4.00(s,3H)6.68(s,1H)7.41(d,1H)7.48(d,1H)7.54(s,1H)7.80(s,1H)8.00(s,1H)8.20(d,1H)8.68(s,1H)8.90(s,1H)9.48(d,1H)10.36(s,1H)。
实施例1.20
7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸{5-[2-(2,6-顺式-二甲基-哌啶-1-基)-乙基氨甲酰基]-2-氟-苯基}-酰胺盐酸盐
将7-溴-N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体4C)(50mg,0.097mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(24.38mg,0.194mmol)和碳酸铯(126mg,0.387mmol)溶于DME(215μL)/水(108μL)中形成溶液。向反应混合物中通入氮气2分钟。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(3.95mg,4.84μmol)，将混合物采用微波照射于100℃加热15分钟。除去水，将有机相干装载到硅胶上。将粗产物经硅胶色谱法、用0-20％2M NH3的MeOH溶液洗脱进行纯化，合并产物级分，真空浓缩。将产物溶于MeOH中，穿过1g 2,4,6-三聚硫氰酸硅石。真空除去溶剂，将残余物用乙醚研制。将所得沉淀物过滤，在烘箱中干燥，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.30mins；MS m/z 517{M+H}+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.4(1H,s),10(1H,d),9.4(1H,d),8.9(1H,t),8.7(1H,s),8.55(1H,s),8.2(2H,d),8(1H,s),7.85(1H,m),7.6(1H,d),7.5(1H,t),4.2(2H,q),3.55(2H,m),3.4(4H,m),3.3(2H,m),3.1(1H,m)1.9(1H,d),1.7(2H,m),1.5(2H,m),1.4(4H,m),1.3(2H,d),1.1(1H t)。
实施例1.21:
6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例1.1步骤1，由中间体1D和(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.66mins；MS m/z 564.7{M+H}+；方法2minLowpH
实施例2.1
N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将7-溴-N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体2A)(300mg,0.629mmol)、N,N-二甲基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基氧基)丙烷-1-胺(202mg,0.660mmol)和碳酸铯(819mg,2.51mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(7ml)和水(3ml)中合并。将混合物再充入氮气进行完全脱气，用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(25.7mg,0.031mmol)进行处理。将混合物再次充入氮气进行一次完全脱气，采用微波照射于100℃加热1小时。通过移液管除去水溶液，将有机相吸收在硅石上，经色谱法、用0-20％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化。所得固体从EtOAc中重结晶，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 2.55mins；MS m/z 577.5,[M+H]+；方法10minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.25(1H,s),9.46(1H,d),8.73(1H,s),8.65(1H,s),8.55(1H,t),8.24(1H,d),8.16(2H,m),7.80(1H,m),7.63(1H,d),7.45(1H,t),6.95(1H,d),4.36(2H,t),3.45(2H,m),3.35(2H,m),2.35(2H,m),2.15(6H,s),1.87(2H,m),1.16(9H,s)。
实施例2.2
N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例2.1，由可购买获得的1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪和中间体4E制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.71mins；MS m/z 586/587{M+H}+；方法2minLC_v003
实施例2.3:
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例2.1，由可购买获得的N,N-二甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙烷-1-胺和中间体3A制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.69mins；MS m/z 576/577/578{M+H}+；方法2minLC_v003
实施例2.4
N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(5-(((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-甲酰基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例2.1，由5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟碱醛和中间体4E制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.87mins；MS m/z 516/517/518{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤2：N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将N-(5-(((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(5-甲酰基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(步骤1)(98mg,0.19mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺(38.4mg,0.380mmol)、乙酸(0.2ml,3.49mmol)和2-甲基吡啶甲硼烷(24.16mg,0.228mmol)在MeOH(2ml)中的混悬液于50℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物再溶于10％MeOH/EtOAc中。将混合物用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。有机相经MgSO4干燥，真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法、用0-20％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱进行纯化。合并产物级分，真空浓缩。残余物用EtOAc/异己烷研制，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.69mins；MS m/z 601/602{M+H}+；方法2minLC_v003
通过与实施例2.4相似的方法，由适当的原料化合物制得了下文列表的实施例的化合物(表2)，所述原料化合物的制备在“中间体的制备”部分中详细给出。
表2
实施例3.1
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：7-(6-氯吡啶-3-基)-N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将包含在DME(631μL)/水(31.5μL)中的7-溴-N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体3A)(100mg,0.199mmol)、6-氯吡啶-3-基硼酸(31.3mg,0.199mmol)和碳酸铯(259mg,0.795mmol)的混合物用氮气净化，用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(8.11mg,9.93μmol)进行处理。将所得混合物采用微波照射于100℃加热15分钟。通过移液管除去水，将反应混合物用MeOH稀释。将混合物经硅胶色谱法用0-20％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.75mins；MS m/z 536{M+H}+；方法2minLC_30_v003
步骤2：N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
将2-(吡咯烷-1-基)乙醇(30.5mg,0.265mmol)和氢化钠(6.36mg,0.265mmol)在甲苯(442μL)中的溶液于室温搅拌30分钟，用7-(6-氯吡啶-3-基)-N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(步骤1)进行处理。将反应混合物于60℃加热1小时，将反应物用湿MeOH进行淬灭。将混合物经硅胶色谱法用0-20％(2M NH3的MeOH溶液)/DCM洗脱进行纯化，得到黄色固体。将固体溶于MeOH中，用2M HCl的二乙醚溶液(1eq)进行处理。真空除去溶剂，将粗产物经硅胶色谱法用2M NH3的MeOH溶液/TBME洗脱进行纯化，得到固体。将固体再次用2M HCl的二乙醚溶液进行处理，真空浓缩，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.52mins；MS m/z 615[M+H]+；方法2minLC_30_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.5(1H,s),9.6(1H,s),8.8(2H,d)8.4(1H,d),8.2(1H,d),7.9(1H,m),7.7(1H,d),7.45(1H,t),7.4(1H,m),7.3(1H,s),7.2(1H,m),7.15(1H,s),7.1(1H,d),7(1H,s),4.7(2H,d),(4.5(2H,d),3.3(4H,m),3.1(2H,m),2.05(2H,m),1.95(2H,m)。
通过与实施例3.1相似的方法，由适当的原料化合物制得了下文列表的实施例的化合物(表3)，所述原料化合物的制备在“中间体的制备”部分中详细给出。
表3
实施例4.1
6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
将6-溴-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(169mg,0.301mmol)、5-(1,5-二甲基-2,4-二氧杂-3-硼杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑(75mg,0.391mmol)和碳酸铯(392mg,1.204mmol)在DME(3209μL)和水(1284ul)中合并，得到黄色溶液。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6.15mg,7.52μmol)，将混合物采用微波照射于100℃加热1小时。加入另外一部分PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6.15mg,7.52μmol)，采用微波照射于100℃继续加热1小时。加入5-(1,5-二甲基-2,4-二氧杂-3-硼杂二环[3.1.0]己烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑(75mg,0.391mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(6.15mg,7.52μmol)和碳酸铯(392mg,1.204mmol)。将混合物采用微波照射于100℃加热2小时。将产物经硅胶色谱法用0-20％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱、然后通过第二根柱子采用0-15％2M NH3的MeOH溶液/DCM进行纯化。将所得残余物溶于MeOH/DCM中，通过玻璃纤维滤纸过滤，经制备型色谱法、用20-50％MeCN/水(0.1％TFA)洗脱进行纯化。将适当的级分在NaHCO3和EtOAc之间分配，将有机相干燥(MgSO4)，浓缩，得到无色油。加入在二噁烷中的HCl(1当量)，用EtOAc/EtOH研制，得到标题化合物，为固体；
LC-MS：Rt 2.66分钟；MS m/z 563/564/565{M+H}+；方法10minLC_v0031H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.9(1H,s),8.7(1H,s),8.4(1H,d),7.95(1H,s),7.7(1H,d),7.65(1h,d),7.6(1H,s),7.4(1H,d),7.35(1H,d),7.3(1H,m),7.2(1H,m),7.1(1H,t),6.6(1H,s),4.7(2H,s),4.0(3H,s),3.0(4H,m),2.7(4H,s宽),2.45(6H,d)。
实施例5.1
N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基-4-溴-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯甲酰胺
在氩气下，将N1,N1-二甲基-N2-((丙基亚氨基)亚甲基)乙烷-1,2-二胺(0.70ml,3.99mmol)加入3-氨基-4-溴苯甲酸(719mg,3.33mmol)、(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(820mg,3.99mmol)和HOBt(140mg,1.0mmol)在无水DCM(20ml)中的搅拌的溶液/混悬液中。24小时后，将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤数次。真空除去溶剂，将所得黄色油用DCM/二乙醚研制，得到黄色结晶粉末；
LCMS：Rt 0.85min；MS m/z 403.2[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.48(1H,d),6.42(1H,br s),7.30(3H,m),7.20(1H,d),7.14(1H,t),6.92(1H,d),4.72(2H,d),4.23(2H,br s),3.02(4H,br s(,2.62(4H,br s),2.35(3H,s)
步骤2：N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基氯盐酸盐(0.97mg,4.46mmol)分批缓慢加入3-氨基-4-溴-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯甲酰胺(步骤1)(900mg,2.23mmol)在无水吡啶(15ml)中的搅拌溶液中。将反应物于室温搅拌18小时，用水淬灭。真空除去溶剂。将残余物用少量MeOH处理以溶解不溶性物质，然后在NaHCO3水溶液和DCM之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，真空浓缩。将粗产物混合物从MeOH中结晶，得到白色固体；
LCMS：Rt 0.78min；MS m/z 549.2[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.52(1H,s),8.53(1H,s),8.25(1H,s),7.85(1H,d),7.77(1H,d),7.68(1H,d),7.60(1H,t),7.35(1H,d),7.22(3H,m),7.10(1H,t),4.72(2H,d),3.0(4H,br s),2.67(4H,br s),2.37(3H,s)。
实施例5.2
N-(2-溴-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例5.1，由3-氨基-4-溴-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯甲酰胺(Ex5.1,步骤1)和吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基氯(可购买获得)制得标题化合物；
LCMS：Rt 2.12min；MS m/z 547.3,549.3[M+H]+；方法LowpH_v002。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ9.90(1H,s),9.05(1H,t),8.85(1H,d),8.79(1H,s),8.22(1H,d),8.14(1H,d),7.84(1H,d),7.74(1H,dd),7.54(1H,m),7.23(2H,m),7.13(2H,m),7.05(1H,m),4.57(2H,d),2.87(4H,m),2.50(4H,m),2.23(3H,s)。
实施例6.1
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-(3-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙酸乙基酯
在氮气下，将7-溴-N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体3A)(1g,1.987mmol)、Pd2(dba)3(0.091g,0.099mmol)和三叔丁基磷鎓四氟硼酸盐(0.058g,0.199mmol)在THF(60ml)中合并，将混合物充入氮气进行完全脱气(x3)。加入(3-乙氧基-3-氧代丙基)溴化锌(II)(19.87ml,9.93mmol)，将混合物于60℃加热100分钟。冷却至RT后，将混合物吸收在硅石上，经色谱法用0-6％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到黄色油，将其用EtOAc研制，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.99min；MS m/z 525[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤2：N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-羟基-3-甲基丁基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将3-(3-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)丙酸乙基酯(步骤1)(50mg,0.095mmol)混悬于无水乙醚中，冷却至0℃。加入甲基溴化镁(0.318ml,3.0M乙醚溶液,0.953mmol)，将混合物搅拌，历经16小时使其温热至室温。将混合物在10％柠檬酸水溶液和EtOAc之间分配。分离有机物，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。将残余物经硅胶色谱法用0-10％MeOH的DCM溶液洗脱进行纯化，得到标题产物；
LCMS：Rt 0.97min；MS m/z 511.4[M+H]+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.45(2H,d),9.08(1H,t),8.45(1H,s),8.35(1H,d),7.75(1H,m),7.55(1H,s),7.15-7.38(3H,m),7.10(1H,d),4.58(2H,s),2.88(2H,m),1.85(2H,m),1.30(6H,s)。
实施例7.1
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸甲基酯
将7-溴-N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体3A)(500mg,0.993mmol)、2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲基酯(306mg,1.093mmol)和碳酸铯(1295mg,3.97mmol)在水(2ml)/DME(5ml)中混合，得到混悬液。将混合物用氮气脱气，加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(40.6mg,0.050mmol)。将反应混合物采用微波照射于100℃加热1小时，在EtOAc和水之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将粗产物用MeOH/乙醚研制，得到标题化合物；LCMS：Rt1.09min；MS m/z 567.[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤2：N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将4-(3-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(步骤1)(50mg,0.087mmol)、2-哌啶-1-基-乙基胺(0.260mmol)和TBD(12.07mg,0.087mmol)在THF(289μL)中于70℃加热2天。将混合物用水(4ml)稀释，采用相分离器用DCM萃取。将有机相真空浓缩，将残余物溶于DMSO中。将粗产物经制备型LC-MS纯化。将所得级分装载到预湿润(MeOH)的SCX-2短柱上，用MeOH洗涤。将产物用7M铵的MeOH溶液洗脱。将所得残余物用2M HCl(在EtOH中,1当量)处理，真空浓缩，得到标题化合物，为盐酸盐；
LS-MS：Rt 3.79分钟；MS m/z 673[M+H]+；方法10minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.1(1H,s),9(1H,bs),8.6(1H,d),8.4(1H,s),8.2(2H,m),7.9-7.7(3H,m),7.6(1H,s),7.4(2H,m),7.2(1H,m),4.5(2H,d),3.4(2H,m),3.2(2H,s),2.4(4H,m),1.5(4H,m)1.4(2H,m)。
实施例7.2
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
类似于实施例7.1，在步骤2中采用适当的胺制得标题化合物。用2M HCl(在二乙醚中)处理N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和真空除去溶剂，获得盐酸盐；
LC-MS：Rt 3.49分钟；MS m/z 674[M+H]+；方法10minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.1(1H,s)8.4(2H,m),8.25(2H,m),7.9(1H,d),7.8(1H,d),7.7(1H,t),7.65(2H,d),7.4(3H,m),7.2(1H,m),4.5(2H,d),3.8(2H,M),3.3(3H,m)3.15(1H,s),1.6(3H,m),1.5(2H,m),1.1(2H,m)。
实施例7.3
N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4-氟-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酸
将包含在DME(100ml)和水(10ml)中的3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸甲基酯(中间体1A)(5.41g,13.79mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸(1.911g,15.17mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(1.127g,1.379mmol)和碳酸铯(13.48g,41.4mmol)的混合物于100℃加热4小时。加入3当量的碳酸钠，将混合物加热至100℃达6小时。加入另外3当量碳酸钠，将反应物于100℃加热过夜。
反应混合物冷却至50℃，通过玻璃纤维滤纸过滤。将滤液酸化至pH3，冷却至室温。形成棕色沉淀物，通过真空过滤收集，于45℃干燥，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.68分钟；MS m/z 380/381{M+H}+；方法2minLC_v003。
步骤2：N-(5-((2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将4-氟-3-(7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酸(步骤1)(6.31g,16.63mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(2.84g,19.96mmol)和三乙胺(6.96ml,49.9mmol)在DMF(36.9ml)和EtOAc(2ml)中的溶液滴加(丙基膦酸酐)(50％w/w EtOAc溶液)(15.88g,24.95mmol)进行处理。将所得混合物于室温搅拌16小时，用10％MeOH/EtOAc(62.7ml)稀释。将混合物用0.5M LiCl、H2O和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将水层用10％MeOH EtOAc(62.7ml)(3x 100ml)反萃取。合并有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将所得固体用EtOAc研制，于45℃干燥，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.59分钟；MS m/z 504/505/506{M+H}+；方法2minLC_v003
将产物装载到2根预洗涤的10g Isolute SCX-2柱子上用MeOH洗涤，进行进一步纯化。将产物用2N NH3的MeOH溶液洗脱，得到棕色溶液，将其用EtOAc研制，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz)、CD3OD)δ9.4(1H,d),8.45(1H,s),8.3(1H,m),8.2(1H,s),8.0(1H,s),7.85(1H,s),7.8(1H,m),7.4(1H,m),7.3(1H,t),4.0(3H,s),3.5(2H,m),2.9(2H,t),2.7(2H,t),1.8(2H,m),1.7(2H,m),1.0(6H,s)。
实施例7.4
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-((1R,2R)-2-羟基环己基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：7-溴-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸(采用NaOH使3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸甲基酯(中间体1A)水解而制得)(700mg,1.851mmol)、2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(290mg,2.036mmol)和三乙胺(0.774ml,5.55mmol)溶于EtOAc(7.284ml)和DMF(1.28ml)中，得到黄色溶液。加入(丙基膦酸酐)(1.620ml,2.036mmol)，将混合物于室温搅拌90分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用0.5M LiCl的H2O溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。残余物用EtOAc/异己烷研制，得到标题化合物，为白色固体；
LC-MS：Rt 0.67分钟；MS m/z 503/504/505{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤2：4-(3-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸甲基酯
类似于实施例7.3步骤1，由4-(甲氧基羰基)苯基硼酸和7-溴-N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(步骤1)制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.75分钟；MS m/z 576/577[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤3：4-(3-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸
将包含在MeOH(5ml)中的4-(3-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(步骤2)(409mg,0.711mmol)和氢氧化钠(142mg,3.55mmol)的混合物于60℃加热过夜。将反应混合物真空浓缩，将所得残余物溶于水中，采用1M HCl调节至pH5。过滤收集固体沉淀物，于45℃干燥。将水性部分真空浓缩，残余物在5％MeOH的DCM溶液中进行超声处理。将所得混悬液过滤，滤液与来自第一次过滤的固体沉淀物合并。将所合并的产物蒸发至干，于45℃在真空烘箱中干燥。
LC-MS：Rt 0.68分钟；MS m/z 562/563{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤4：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-((1R,2R)-2-羟基环己基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例7.3步骤2，由(1R,2R)-2-氨基环己醇和4-(3-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸(步骤3)制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.70分钟；MS m/z 659/660{M+H}+；方法2minLC_v003
实施例7.5
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例7.4，由4-(3-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸(步骤3)和2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.69分钟；MS m/z 633/634/635[M+H]+；方法2minLC_v003。
实施例7.6
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1、2和3：4-(3-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酸
类似于实施例7.4步骤1、2和3，由中间体1E制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.72分钟；MS m/z 559{M+H}+；方法2minLowpHv01。
步骤4：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(12.64mg,0.142mmol)、4-(3-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基氨甲酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-氟苯甲酸(72mg,0.129mmol)和三乙胺(0.054ml,0.387mmol)在DCM(5ml)中的溶液用HATU(53.9mg,0.142mmol)和DMF(1ml)处理。于室温搅拌3小时后，将反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和H2O洗涤。分离有机相，经MgSO4干燥，真空浓缩。将产物经快速硅胶柱色谱法用0-25％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱进行纯化。合并产物级分，浓缩，得到橙色油状物，将其用EtOAc/己烷研制，得到浅棕色固体。
LC-MS：Rt 0.74分钟；MS m/z 630/631/632{M+H}+；方法2minLowpHv01
实施例8.1
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(3-吗啉代基丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸
将4-(3-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸甲基酯(实施例7.1,步骤1)(497mg,0.862mmol)和2M NaOH(4311μL,8.62mmol)在MeOH(2874μL)中的溶液于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，将残余物用2M HCl酸化至pH 2，用DCM萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.66min；MS m/z 563[M+H]+；方法2minLC_30_v003
步骤2：N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(3-吗啉代基丙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐
将包含4-(3-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸(100mg,0.178mmol)、3-吗啉代基丙烷-1-胺(51.3mg,0.356mmol)、HATU(74.4mg,0.196mmol)和Hunig碱(34.2μL,0.196mmol)在THF(593μL)中的混合物于室温过夜。真空除去溶剂，将残余物在水和DCM之间分配。将有机相经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物经硅胶色谱法用0-20％2M NH3的甲醇溶液在TBME中的溶液洗脱进行纯化。将所得固体用2M HCl的二乙醚溶液进行处理，真空浓缩，得到标题化合物；
LCMS：Rt 3.09mins；MS m/z 688[M+H]+；方法10minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.5(1H,s),10.4(1H,bs),9.5(1H,d),9.2(1H,t),8.8(1H,s),8.6(1H,bs),8.3(1H,s),8.2(1H,d),7.9(1H,d)7.8(1H,m),7.7(1H,d),7.5(1H,m)m7.4(1H,m)7.2(1H,m)4.5(2H,d),4(2H,d),3.75(2H,t),3.45(4H,m),3.1(4H,m)2(2H,m)。
实施例8.2
N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：4-(3-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸
类似于实施例1.20，由7-溴-N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体4C)和3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸制得标题化合物；
LCMS：Rt 0.50分钟；MS m/z 294[M+H]+；方法2minLowpH
步骤2：N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例8.1步骤2，由4-(3-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸(步骤1)和2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇制得标题化合物；
LCMS：Rt 0.73分钟；MS m/z 647[M+H]+；方法2minLowpH
实施例8.3
7-(3-氟-4-(2-氟乙基氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：2-氟-4-(3-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲基酯
类似于实施例1.1步骤2，由7-溴-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例1.1步骤1)和3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基硼酸制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.79分钟；MS m/z 639/640{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤2和3：7-(3-氟-4-(2-氟乙基氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例8.1步骤1和2，由2-氟-4-(3-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯甲酸甲基酯(步骤)和2-氟乙胺制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.74分钟；MS m/z 670/671{M+H}+；方法2minLC_v003
实施例8.4
N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)-7-(3-氟-5-(2-羟基乙基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例8.2步骤1和2，由7-溴-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例1.1步骤1)和2-氨基乙醇制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.71分钟；MS m/z 668/669/670[M+H]+；方法2minLC_v003。
实施例9.0
N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：5-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)-6-甲基烟酸甲基酯
将6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(7.71g,32.0mmol)在甲苯(80ml)中用亚硫酰氯(18.67ml,256mmol)处理，加热至110℃达6小时。真空除去溶剂，将残余物用吡啶(80ml)、5-氨基-6-甲基烟酸甲基酯(4.25g,25.6mmol)和烘箱干燥的分子筛进行处理。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后用MeOH(250ml)进行处理。过滤除去所得混悬液。将滤液用甲醇研制，分离所产生的固体，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.91分钟；MS m/z 391.4[M+H]+；方法2minLowpH
步骤2：6-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)烟酸
将5-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)-6-甲基烟酸甲基酯(步骤1)(7g,17.99mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.49g,21.58mmol)和碳酸铯(23.44g,71.9mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(60ml)和水(25.00ml)中进行搅拌。将混合物充入氮气充分脱气。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.350g,0.429mmol)，将混合物再次充入氮气充分脱气，将混合物于100℃搅拌7小时，然后冷却至50℃，用玻璃纤维滤纸进行过滤。通过添加2M HCl使滤液酸化至pH5，过滤。将泡沫残余物溶于DCM/MeOH(1:1)中，用甲苯进行共沸(x2)。将所得固体在真空烘箱中干燥，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.69分钟；MS m/z 377.5[M+H]+；方法2minLowpH
步骤3：N-(5-(2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙基氨甲酰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将6-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)烟酸(6.6g,1.1当量)和2-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)乙胺(2.397g,11.14mmol)在DMF(100ml)中合并，用DIPEA(8.34ml,47.7mmol)、然后用HATU(4.44g,11.67mmol)处理。于室温搅拌90分钟后，将混合物在水(1L)和EtOAc(750ml)之间分配。过滤除去所得混悬液，将有机相用碳酸氢钠水溶液、0.5M氯化锂和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。经硅胶色谱法用0-20％2MNH3的MeOH溶液/TBME洗脱进行纯化，得到残余物，将其从丙酮中重结晶，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.61分钟；MS m/z 501[M+H]+；方法2minLowpH
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(1H,s),9.15(1H,s),8.75(2H,m),8.58(1H,t),8.32(1H,s),8.25(1H,s),8.21(1H,d),8.07(1H,s),7.82(1H,d),3.89(3H,s),3.34(4H,m),2.76(2H,t),2.56(3H,s),1.69(2H,m),1.53(2H,m)0.92(6H,s)
通过与实施例9相似的方法，由适当的原料化合物制得了下文列表的实施例的化合物(表4)，所述原料化合物的制备在“中间体的制备”部分中详细给出。
表4
实施例10.1:
N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-甲酰基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将包含在DME(30ml)和水(3ml)中的7-溴-N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体3A)(2.7g,5.36mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲醛(1.375g,5.90mmol)和碳酸铯(6.99g,21.46mmol)的混合物用PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.219g,0.268mmol)处理。将混合物置于氮气下，于100℃加热1小时。将所得混合物真空浓缩，将残余物溶于10％三氟乙醇/CHCl3中。将有机物用水和NaHCO3洗涤，真空浓缩。经硅胶色谱法用0-30％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱进行纯化，得到标题产物；
LC-MS：Rt 0.67分钟；MS m/z 530/531{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤2：N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-(((2-羟基乙基)(甲基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-甲酰基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(步骤1)(100mg,0.189mmol)、2-(甲基氨基)乙醇(70.9mg,0.944mmol)和分子筛在EtOH(2ml)中的混悬液于70℃加热过夜。将混合物冷却至0℃，用硼氢化钠(7.15mg,0.189mmol)处理。使混合物温热至室温，搅拌过夜。过滤除去所得混悬液，将滤液真空浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配。分离有机相，用NaHCO3洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将残余物经制备型色谱法用25-50％0.1％TFA乙腈/水洗脱进行纯化，得到级分，将级分合并，用NaHCO3和5％三氟乙醇/DCM稀释。分离有机相，干燥，真空浓缩，得到白色固体。将固体用EtOH/乙醚研制，得到标题化合物，为白色固体；
LC-MS：Rt 0.74分钟；MS m/z 589/590/591{M+H}+；方法2minLC_v003
实施例10.2
N-(5-((3,4-二氟苄基)氨甲酰基)-2-氟苯基)-7-(6-((甲基(苯乙基)氨基)甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例10.1，在步骤2中由适当的胺制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.83分钟；MS m/z 649/650{M+H}+；方法2minLC_v003。
通过与实施例10相似的方法，由适当的原料化合物制得了下文列表的实施例的化合物(表5)，所述原料化合物的制备在“中间体的制备”部分中详细给出。
表5
中间体的制备
中间体1A
3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸甲基酯
步骤1：(Z)-2-氯-1-乙氧基-3-氧代丙烷-1-烯-酸钾
将2-氯乙酸乙酯(17.47ml,163mmol)和甲酸乙酯(13.18ml,163mmol)在乙醚(250ml)中的冷却(0℃)混悬液用2-甲基丙烷-2-酸钾(18.31g,163mmol)缓慢进行处理(历经3小时)，同时维持温度低于5℃。将混合物真空浓缩，将所得固体用乙醚洗涤，干燥(47℃,在真空烘箱中)，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.95(1H,s),3.9(2H,q),1.1(3H,t)。
步骤2：7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙基酯
将4-溴吡啶-2-胺(10g,57.8mmol)和(Z)-2-氯-1-乙氧基-3-氧代丙烷-1-烯-酸钾(步骤1)(23.4g,124mmol)在乙醇(200ml)中的溶液冷却至5℃。滴加硫酸(7.70ml,144mmol)，将反应物加热至回流90℃达3小时。将混合物冷却至RT，缓慢加入TEA(20.03ml,144mmol)，于90℃继续加热18小时。冷却至RT后，将混合物过滤，固体在EtOAc和2M HCl水溶液之间分配。将水层碱化(NaOH,固体小片)，用EtOAc萃取。将所合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.1(1H,d),8.3(1H,s),8.2(1H,s),7.4(1H,d),4.4(2H,q),1.4(3H,t)
步骤3：7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
将7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙基酯(步骤2)(30.81g,114mmol)在MeOH(172ml)中用2M NaOH(172ml,343mmol)处理，将混合物加热至60℃达40分钟。真空除去挥发性溶剂，将粗物质用2M硫酸氢钠溶液处理以调节pH至6-7。过滤收集所得固体，加入水(400ml)中。将混合物搅拌并加热至90℃达1小时。冷却至RT后，过滤混悬液，在真空烘箱中于40℃干燥，得到标题产物；
LC-MS：Rt 0.59分钟；MS m/z 243.1{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤4：3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸甲基酯
在N2下将包含7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(步骤3)(1.8g,约7.47mmol)和亚硫酰氯(10ml,137mmol)的混合物加热回流1.5小时。将反应混合物真空浓缩，用甲苯共沸。加入3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯(1.263g,7.47mmol)(于45℃预干燥)，然后加入吡啶，将混合物于室温在N2下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤。过滤收集所得固体。将滤液干燥(MgSO4)，真空浓缩，用乙醚研制，得到霜状固体。将固体合并，于45℃干燥，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.97分钟；MS m/z 392{M+H}+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.3(1H,s),9.4(1H,d),8.6(1H,s),8.3(1H,m),8.2(1H,s),7.9(1H,m),7.5(1H,t),7.4(1H,d),3.9(3H,s)。
中间体1B
3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-甲基苯甲酸甲基酯
在N2下将包含7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体1A步骤3)(750mg,3.11mmol)和亚硫酰氯(5ml,68.5mmol)的混合物于回流加热2小时。将混合物真空浓缩，用甲苯共沸。加入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲基酯(514mg,3.11mmol)(于45℃预干燥)，然后加入吡啶(5ml)。将混合物于室温在N2下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、盐水、H2O洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经硅胶色谱法用50-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物，为橙色固体；
LC-MS：Rt 0.94分钟；MS m/z 390/391/392{M+H}+；方法2minLC_v0031H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.0(1H,s),9.4(1H,d),8.6(1H,s),8.2(1H,d),8.0(1H,d),7.8(1H,d),7.5(1H,d),7.3(1H,d),3.9(3H,s),2.4(3H,s)。
中间体1C
5-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-6-甲基烟酸甲基酯
步骤1：2-氯-6-甲基-5-硝基烟酸甲基酯
向6-甲基-5-硝基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(可购买获得)(12.5g,63.1mmol)在氯苯(210ml)中的混悬液中加入DMF(2.442ml,31.5mmol)，然后加入POCl3(23.52ml,252mmol)。将混合物于133℃加热1小时。冷却至RT后，将混合物真空浓缩。将残余物在冰浴中冷却，用MeOH(200ml,4944mmol)处理，于室温搅拌16小时。将混合物真空浓缩，将残余物在水(300ml)和EtOAc(300ml)之间分配。将有机物干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为红色结晶固体；
LC-MS：Rt 1.10分钟；MS m/z 230.9{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤2：5-氨基-6-甲基烟酸甲基酯
将2-氯-6-甲基-5-硝基烟酸甲基酯(步骤1)(6.9g,29.9mmol)加入甲酸铵(18.87g,299mmol)和10％Pd(碳)(0.522g,0.491mmol)在MeOH(330ml)中的混悬液中，将混合物于回流加热3小时。冷却至RT后，将混合物经(滤器材料)过滤，用MeOH洗涤。真空除去溶剂，将粗产物用EtOAc研制，得到橙色固体。经硅胶色谱法用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱进行纯化，得到标题产物。
步骤3：5-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-6-甲基烟酸甲基酯
类似于中间体1A，由7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体1A,步骤3)和5-氨基-6-甲基烟酸甲基酯(步骤2)制得标题化合物；
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.21(1H,s),9.40(1H,J＝7.4,d),8.83(1H,s),8.55(1H,s),8.39(1H,s),8.13(1H,J＝1.6,d),7.35(1H,J＝2.0,7.4,dd),3.89(3H,s),2.58(3H,s)
中间体1D
6-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)烟酸甲基酯
步骤1：6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯
将包含在DME(10ml)和水(4.00ml)中的6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯(1.5g,5.57mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.218g,5.85mmol)、碳酸铯(7.26g,22.30mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(91mg,0.111mmol)的混合物采用微波照射于70℃加热1小时。加入另外的PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(91mg,0.111mmol)，将混合物于80℃加热1小时。加入1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.218g,5.85mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(91mg,0.111mmol)，于100℃继续加热3小时。将混合物用10％MeOH的EtOAc溶液(200ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤。在真空下除去有机溶剂，用甲苯共沸。将所得固体装载到二氧化硅上，经色谱法用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.92分钟；MS m/z 271.4{M+H}+；方法2minLowpH
步骤2：6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸
类似于中间体1A步骤3，由6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙基酯制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.72分钟；MS m/z 243.3{M+H}+；方法2minLowpH
步骤3：6-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)烟酸甲基酯
将6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(步骤2)溶于吡啶(5ml,61.8mmol)中，加入烟酸6-甲基酯(247mg,1.486mmol)。将反应混合物在氮气下搅拌过夜。将混合物用EtOAc(200ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(200ml)洗涤。将水性部分用EtOAc(100ml)反萃取，将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到黄色固体。将固体经硅胶色谱法用0-20％2M NH3的MeOH溶液/TBME洗脱进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.83分钟；MS m/z 391.3{M+H}+；方法2minLowpH
中间体1E
5-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)-6-甲基烟酸
将5-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-6-甲基烟酸甲基酯(中间体1C)(1g,2.57mmol)和氢氧化钠(1.028g,25.7mmol)在MeOH(20ml)中的溶液于50℃加热过夜。将混合物真空浓缩，将残余物溶于水。通过添加1N HCl将pH调节至pH4，过滤收集所得固体，于45℃干燥，得到标题化合物；LC-MS：Rt 0.82分钟；MS m/z 376/377{M+H}+；方法2minLowpHv01中间体2A
7-溴-N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基-N-(2-叔丁氧基乙基)-4-氟苯甲酰胺
将包含在THF(10ml)中的2-叔丁氧基乙胺(1.2g,5.12mmol,50％w/w)和3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯(0.866g,5.12mmol)的混合物用TBD(0.713g,5.12mmol)处理，于90℃加热16小时。冷却至RT后，真空除去溶剂，将残余物在水和EtOAc之间分配。分离有机相，用10％柠檬酸水溶液(x 2)、NaHCO3(饱和水溶液)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。粗产物经硅胶色谱法用0-100％EtOAc的异己烷溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物，为澄清油状物；
LC-MS：Rt 1.09分钟；MS m/z 255[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤2：7-溴-N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(可购买获得)(1024mg,4.25mmol)混悬于甲苯(30ml)中，加入亚硫酰氯(1.550ml,21.23mmol)。将混合物于110℃加热3小时。真空除去溶剂，将所得残余物用3-氨基-N-(2-叔丁氧基乙基)-4-氟苯甲酰胺(步骤1)(900mg,3.54mmol)在吡啶(10ml)中的溶液处理。加入分子筛，将混合物于室温搅拌16小时。在单独烧瓶中，将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(640mg,2.65mmol)在甲苯(30ml)中用亚硫酰氯(0.969ml,13.27mmol)于110℃处理3小时。真空除去溶剂，将固体残余物加入原烧瓶中的反应混合物中。继续搅拌3天。将混合物倒入MeOH中，滤除所得混悬液。将滤液与甲苯共沸，得到固体，将其用MeOH研制，得到产物。将滤液真空浓缩，残余物溶于DCM(2％MeOH)中，用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到固体，将其用EtOAc研制，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.96分钟；MS m/z 477(479)；423(421)[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体2C
7-溴-N-(4-氟-2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸
将2-氟-4-甲基苯甲酸(1g,6.49mmol)在H2SO4(19ml,356mmol)中在冰盐水浴中冷却至0℃，历经10分钟滴加H2SO4(0.763ml,14.31mmol)和硝酸(0.65ml,14.54mmol)的混合物进行处理。将反应混合物于0℃搅拌3小时，倒入冰/水(200ml)中，另外搅拌1小时。过滤收集所得混悬液，真空干燥，在EtOH中收集，共沸至干，得到标题化合物。
步骤2：5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲酸
将2-氟-4-甲基-5-硝基苯甲酸(900mg,4.52mmol)在MeOH(70ml)中用甲酸铵1(425mg,22.60mmol)和Pd(碳)(144mg,1.356mmol)处理。将混合物充入氮气进行完全脱气，于60℃加热2小时。经二氧化硅过滤混合物，用MeOH洗涤。将滤液穿过SCX-2树脂(30g0.67mmol/g)、用MeOH(250ml)、然后用氨在MeOH中的2M溶液(250ml)洗脱。将氨/MeOH洗涤液蒸发至干，将所得粗残余物从MeOH中重结晶进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.53分钟；MS m/z 170{M+H}+；方法10minLC_v003
步骤3：5-氨基-2-氟-4-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯甲酰胺
将包含在DMF(3ml)中的(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(413mg,2.010mmol)和5-氨基-2-氟-4-甲基苯甲酸(步骤2)(340mg,2.010mmol)的混合物用DIPEA(0.351ml,2.010mmol)、然后用HATU(764mg,2.010mmol)处理，于25℃搅拌24小时。将混合物在水和EtOAc之间分配。将有机相用饱和NaHCO3水溶液、0.5M LiCl和盐水洗涤(各自用EtOAc反萃取)。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤和蒸发至干，得到粉色油。经硅胶色谱法用MeOH在DCM中的0-20％溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物；LC-MS：Rt 0.73分钟；MS m/z 357{M+H}+；方法2minLC_v003
步骤4：7-溴-N-(4-氟-2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
由5-氨基-2-氟-4-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯甲酰胺(步骤3)、类似于7-溴-N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体2a步骤2)制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.91分钟；MS m/z 579.4/582.4{M+H}+；方法2minLC_v003
中间体2D
6-溴-N-(5-(2-叔丁氧基乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于中间体2A，通过将6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(步骤2)替换为6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(可购买获得)，制得标题化合物；
LC-MS：Rt 1.13分钟；MS m/z 477.1{M+H}+；方法2minLC_v003。
中间体3A
7-溴-N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基-N-(3,4-二氟苄基)-4-氟苯甲酰胺
将包含在THF(39.4ml)中的3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯(2g,11.82mmol)、(3,4-二氟苯基)甲胺(2.54g,17.74mmol)和TBD(1.646g,11.82mmol)的混合物于80℃加热过夜。冷却至RT后，将混合物经硅胶色谱法用0-20％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱进行纯化，得到标题化合物。
步骤2：7-溴-N-(5-(3,4-二氟苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将包含7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体1A步骤3)(1.4g,5.81mmol)和亚硫酰氯(8.48ml,116mmol)的混合物于100℃加热1.5小时。将混合物真空浓缩。加入3-氨基-N-(3,4-二氟苄基)-4-氟苯甲酰胺(步骤1)(1.4g,5.00mmol)和吡啶(16.65ml)，将所得混悬液于室温搅拌1小时。加入EtOAc和MeOH，将混合物过滤。将白色固体干燥，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.74分钟；MS m/z 503{M+H}+；方法2minLC_30_v003
中间体4A 6-溴-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基-4-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯甲酰胺
将3-氨基-4-甲基苯甲酸甲基酯(可购买获得)(1.609g,9.74mmol)、TBD(2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶)(0.678g,4.87mmol)和(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)甲胺(可购买获得)(2g,9.74mmol)在甲苯(30ml)中的溶液于回流加热过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。分离有机相，干燥(MgSO4)，真空浓缩。将产物经硅胶色谱法用0-20％2M NH3的MeOH溶液/DCM的梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.64-0.8分钟；MS m/z 339{M+H}+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.6(1H,t),7.25-6.95(7H,m),5.0(2H,s),4.5(2H,d),2.9(4H,m),(4H,m),2.2(3H,s),2.1(3H,s)。
步骤2：6-溴-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将包含6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(可购买获得)(196mg,0.813mmol)和亚硫酰氯(2ml,27.4mmol)的混合物于60℃加热1小时，真空浓缩。向其中加入3-氨基-4-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯甲酰胺(步骤1)(220mg,0.651mmol)和吡啶(5ml)。将反应物在氮气下于室温搅拌2小时。将混合物用MeOH在EtOAc中的10％溶液稀释，用水、饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，真空浓缩。将粗产物经硅胶色谱法用0-20％2M NH3的MeOH溶液/DCM洗脱进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.95分钟；MS m/z 561/563/564{M+H}+；方法2minLC_v003
中间体4B
N-(5-(苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸
类似于7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体1A步骤2和步骤3)由5-碘吡啶-2-胺制得标题化合物；
LC-MS：Rt 1.07分钟；MS m/z 317[M+H]+；方法2minLC_v003
步骤2：3-氨基-N-苄基-4-氟苯甲酰胺
类似于3-氨基-4-甲基-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基)苯甲酰胺(中间体4A,步骤1)，由3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯、苄基胺和2,3,4,6,7,8-六氢-1H-嘧啶并[1,2-a]嘧啶制得标题化合物；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.9(1H,t),7.4-7.2(6H,m),7.0(2H,d),5.3(2H,s),4.5(2H,d)。
步骤3：N-(5-(苄基氨甲酰基)-2-氟苯基)-6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于6-溴-N-(2-甲基-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(中间体4A)，由6-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(步骤1)和3-氨基-N-苄基-4-氟苯甲酰胺(步骤2)制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.99分钟；MS m/z 515/516/517{M+H}+；方法2minLC_v003
中间体4C
7-溴-N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基-N-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基)-4-氟苯甲酰胺
将包含在THF(50ml)中的2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氯化铵(4g,20.75mmol)和3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯(3.51g,20.75mmol)的混合物用TBD(2.89g,20.75mmol)处理，于80℃搅拌16小时。加入另外一部分3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯(1g)和TBD(0.5g)，继续加热24小时。将所得混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将混合物用乙酸乙酯萃取一次，用氯仿萃取一次。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤和蒸发至干。将残余物经硅胶色谱法用MeOH在DCM中的0-20％溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.71分钟；MS m/z 294{M+H}+；方法2minLC_v003。
步骤2：7-溴-N-(5-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
将7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(中间体1A步骤3)(1.150g,4.77mmol)混悬于甲苯(10ml)中，用亚硫酰氯(1.045ml,14.32mmol)处理。将混合物于100℃放置2小时。真空除去溶剂，将固体加入3-氨基-N-(2-(2,6-顺式-二甲基哌啶-1-基)乙基)-4-氟苯甲酰胺(1.4g,4.77mmol)在含有烘箱干燥的分子筛的干燥吡啶(5ml)中的搅拌溶液中。将混合物于室温在氮气气氛下搅拌过夜。真空除去溶剂，将粗产物经硅胶色谱法用MeOH在DCM中的0-20％溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.82分钟；MS m/z 516{M+H}+；方法2minLC_v003
中间体4D
6-溴-N-(2-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基氨甲酰基)苯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于中间体4A，由适当的起始化合物制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.95分钟；MS m/z 565/568/569{M+H}+；方法2minLC_v003
中间体4E
7-溴-N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤1：5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃
将5-(溴甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃(36g,186mmol)在DMF(300ml)中的溶液用固体叠氮化钠(12.73g,196mmol)处理，于90℃加热4小时。将混合物冷却至RT，在水(1.5L)和乙醚(2x 500ml)之间分配。分离乙醚层，用(0.5M)LiCl(500ml)洗涤，干燥MgSO4，过滤，蒸发，得到标题化合物；
步骤2：(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲胺
将5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃(22g,142mmol)在THF(500ml)中的溶液用三苯膦(39.0g,149mmol)处理，搅拌5分钟。加入水(50.0ml)，将反应混合物于80℃加热4小时。将混合物穿过SCX-2树脂(200g0.67mmol/g)用MeOH(500ml)、DMSO(100ml)、20％MeOH:DCM(500ml)、MeOH(500ml)、然后用7M氨的MeOH溶液(500ml)洗脱。将氨层蒸发至干，得到标题化合物。
LC-MS：Rt 0.63分钟；MS m/z 243[M+H]+；方法2minLC_v002_low mass
步骤3-4：7-溴-N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于中间体4A步骤1和2，由(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲胺(步骤2)和3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.96分钟；MS m/z 491[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体4F
7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸{5-[((S)-5,5-二甲基-四氢-呋喃-2-基甲基)-氨甲酰基]-2-氟-苯基}-酰胺
类似于中间体4E，通过将(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲胺(步骤3)替换为(S)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲胺，制得标题化合物；
LCMS Rt 0.87分钟；MS m/z 491/492[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体5A
4-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酸
步骤1：咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基氯
将咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(5.270g,32.5mmol)在DCM(200ml)中的混悬液用草酰氯(3.13ml,35.8mmol)、然后加入DMF(0.252ml,3.25mmol)进行处理。将反应混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物，为盐酸盐；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(1H,d),8.77(1H,s),7.99(2H,m),7.56(1H,t)。
步骤2：4-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲基酯
将3-氨基-4-氟苯甲酸甲基酯(5g,29.6mmol)在吡啶(200ml)中的溶液用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-羰基氯.HCl(步骤1)(6.43g,29.6mmol)处理，将混合物于室温搅拌2天。将混合物倒入水(30ml)中，观察到少量放热。冷却至RT后，将所得沉淀物过滤，在真空烘箱中干燥，得到标题化合物；
LC-MS：Rt 0.81分钟；MS m/z 314.2{M+H}+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.30(1H,s),9.44(1H,d),8.63(1H s),8.34(1H,dd),7.83(1H,m),7.78(1H,d),7.54(1H,m),7.48(1H,m),7.20(1H,t),3.90(3H,s)。
步骤3：4-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酸
将4-氟-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酸甲基酯(步骤1)(7.2g,22.98mmol)在水(30ml)、THF(45.0ml)和MeOH(15.00ml)中的混悬液用氢氧化锂一水合物(4.82g,115mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌过夜，真空浓缩以除去THF和MeOH。将所得混合物用2M HCl酸化，得到固体，将其过滤收集和用乙醚(3x)洗涤。将白色固体在真空烘箱中于50℃干燥，得到标题化合物，为盐酸盐；
LC-MS：Rt 0.71分钟；MS m/z 300.2{M+H}+；方法2minLC_v003
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.21(1H,br s),10.68(1H,s),9.60(1H,s),8.94(1H,s),8.29(1H,dd),8.00(1H,d),7.86(2H,m),7.47(2H,m)。
中间体6A
(S)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙胺
步骤1：2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基氨甲酸(S)-叔丁基酯
将包含在MeCN(10ml)中的(S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(1g,8.68mmol)、2-溴乙基氨甲酸叔丁基酯(1.946g,8.68mmol)、三乙胺(1.210ml,8.68mmol)和碳酸钾(1.200g,8.68mmol)的混悬液于85℃加热过夜。将所得混合物过滤，用MeCN洗涤。将粗产物经硅胶色谱法用MeOH在DCM中的0-5％溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物，为无色油；
1H NMR(400MHz),DMSO-d6)δ3.3(1H,s),3.25(3H,s),3.15(1H,m),3.0(2H,m),2.9(1H,m),2.8(1H,m),2.55(1H,m),2.3(1H,m),2.15(1H,q),1.8(1H,m),1.65(2H,m),1.45(1H,m),1.4(9H,s)。
步骤2：(S)-2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙胺
将2-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)乙基氨甲酸(S)-叔丁基酯(步骤1)(1.89g,7.32mmol)在MeOH(5ml)中的溶液用HCl在MeOH中的2M溶液(10当量)于室温处理过周末。真空除去溶剂，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45(1H,m),3.25(1H,m),3.1(1H,m),2.9(1H,m),2.8(2H,m),2.6(1H,m),2.5(3H,s),2.4(1H,m),2.2(1H,m),0.8(1H,m),1.7(2H,m),1.6(1H,m)。
通过与中间体6A类似的方法，由适当的可购买获得的起始化合物制得了下表(表6)的中间体。
表6
中间体7A
3-(5-羧基-2-氟苯基氨甲酰基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-1-鎓氯化物
类似于6-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)烟酸(实施例9.0步骤2)，由3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸甲基酯(中间体1A)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑开始，然后将所得甲基酯用氢氧化钠进行水解，制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.77分钟；MS m/z 380[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体7B
6-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)烟酸
类似于6-甲基-5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰氨基)烟酸(实施例9.0步骤2)，由中间体1C和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑开始，然后将所得甲基酯用氢氧化钠进行水解，制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.69分钟；MS m/z 377/378[M+H]+；方法2minLC_v003
中间体8A
4-氟-3-(7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酸
步骤1和2：7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例9.0步骤2和3，由
(1)中间体1A和4-溴-2-氟苯甲酸开始类似于实施例9步骤2；
(2)4-(3-(5-羧基-2-氟苯基氨甲酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)-2-氟苯甲酸(步骤1)和2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇；
制得标题化合物。
LC-MS：Rt 0.91分钟；MS m/z 580.4[M+H]+；方法2minLowpHv01
步骤2：4-氟-3-(7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)苯甲酸
将7-(3-氟-4-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)-N-(2-氟-5-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基氨甲酰基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺(步骤1)(590mg,1.129mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10ml)和水(10.00ml)中用氢氧化钠(181mg,4.52mmol)处理，然后于60℃温热1小时。冷却至RT后，采用2M HCl(2.2ml)将混合物的pH调节至pH5。真空除去溶剂，将所得粗产物用水研制，得到标题化合物；
LCMS：Rt 0.92分钟；MS m/z 509.4[M+H]+；方法2minLowpH
中间体9A
(S)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲胺
步骤1：(S)-2-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮
在N2下向(S)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲醇(14g,108mmol)和PPh3(33.8g,129mmol)在THF(140ml)中的搅拌溶液中加入苯邻二甲酰亚胺(17.40g,118mmol)，得到混悬液。将混合物冷却至8℃，历经30分钟滴加DIAD(27.2ml,140mmol)，同时保持内部T<10℃。将所得白色浆液用水(100ml)稀释，用EtOAc(100ml)萃取。将有机物用饱和NaHCO3(100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)，在减压下浓缩。经硅胶色谱法用0-20％EtOAc/异己烷洗脱进行纯化，得到标题化合物，为白色结晶固体；
LC-MS：Rt 1.02分钟；MS m/z 260[M+H]+；方法2minLowpH
步骤2：(S)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲胺盐酸盐
将(S)-2-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)异二氢吲哚-1,3-二酮(步骤1)(21.9g,84mmol)在EtOH(440ml)中的溶液于60℃在N2下搅拌，加入水合肼(4.51ml,93mmol)。将混合物于60℃搅拌过夜，然后冷却至RT。滴加2M HCl(60ml)调节pH至pH1。将浆液过滤，用EtOH(50ml)洗涤，将滤液真空浓缩，得到约50ml的体积。
将混合物过滤，用TBME(20ml)和水(20ml)洗涤。将滤液用TBME(100ml)洗涤，有机相用2M HCl(50ml)萃取。将酸性的水层合并，用2M NaOH(～70ml)碱化至pH 10。将该混合物用TBME(3x 200ml)萃取，将合并的有机层用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。缓慢加入4M HCl的二噁烷溶液(21ml,84mmol)，然后将所得溶液真空浓缩，得到黄色油状物。将油状物用二乙醚研制，得到标题化合物，为浅黄色固体；
LC-MS：Rt 0.57分钟；MS m/z 164.1[M+H]+；方法2minLowpH
中间体9B
(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲胺鎓氯化物
步骤1：4-甲基苯磺酸(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯
将(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲醇[参考Bull chem Soc Japan第45卷,第3期,第916-921页,1972J Yoshimura等人,p921)(6.7g,51.5mmol)在吡啶(50ml)中用Tosyl-Cl(9.81g,51.5mmol)于室温处理，搅拌72小时。蒸发除去溶剂，用甲苯共沸。然后将混合物在乙酸乙酯和10％柠檬酸水溶液之间分配。将有机物用盐水洗涤，水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)、过滤和蒸发至干，得到暗色油状物4-甲基苯磺酸(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(2H,d),7.36(2H,d),4.17(1H,m),3.98(2H,d),2.47(3H,s),2.07(1H,m),1.85-1.70(3H,m),1.18(6H,s)。
步骤2：(R)-5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃
将4-甲基苯磺酸(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基酯(步骤1)(12.8g,45.0mmol)在DMF(50ml)中用叠氮化钠(3.80g,58.5mmol)于室温处理过夜，然后温热至70℃达3小时。加入叠氮化钠(3.80g,58.5mmol)，将混合物温热至100℃达3小时，然后冷却至RT。将混合物用水和乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层用氯化锂的0.5M水溶液洗涤，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.17(1H,m),3.49(1H,dd),3.20(1H,dd),2.05(1H,m),1.85-1.75(3H,m),1.30(3H,s)1.23(3H,s)
步骤3：(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氯化铵
将(R)-5-(叠氮基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃(步骤2)(6.98g,45mmol)在四氢呋喃(175ml)和水(35.0ml)中用三苯膦(12.98g,49.5mmol)处理，于室温搅拌20分钟，然后温热至80℃达4小时。加入固体SCX树脂，于室温搅拌1小时。将SCX-2树脂用7M铵的MeOH溶液(1L)洗涤。将铵层用冷水浴和>80mbar的真空蒸发至干。将油性残余物用2N HCl(水溶液)处理，过滤除去固体沉淀物。将水部分用乙酸乙酯和DCM(含10％三氟乙醇)洗涤。加入2N NaOH(水溶液)使水相碱化，用乙酸乙酯(x3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，用过量的HCl的二噁烷溶液进行处理，然后蒸发至干，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.17(1H,m),3.09(1H,dd),2.87(1H,dd),2.19(1H,m),1.95-1.70(3H,m),1.31(3H,s)1.27(3H,s)。
中间体9C
(S)-7-溴-N-(5-((5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氨甲酰基)-2-氟苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
类似于实施例7.4步骤1，由(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基氯化铵(中间体9B)和3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸(采用NaOH使3-(7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰氨基)-4-氟苯甲酸甲基酯(中间体1A)水解而制得)制得标题化合物；
LC-MS：Rt 0.97分钟；MS m/z 489/491.2{M+H}+；方法2minLowpH
中间体9D
2-((2RS,3SR)-2,3-二乙基氮杂环丁烷-1-基)乙胺
步骤1：(2RS,3RS)-2,3-二乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酰氯
将异氰酸氯磺酰酯(5.17ml,59.4mmol)在DCM(12ml)中于25℃搅拌，滴加在DCM(6ml)中的(E)-己烷-3-烯(7.39ml,59.4mmol)进行处理。将混合物于室温搅拌72小时。将反应混合物于40℃加热6小时，然后倒在冰上。将混合物用DCM(3x 100ml)萃取，将合并的有机物用水(x1)洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至干，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95(1H,dt),3.09(1H,dt),2.21(1H,m),1.85(3H,m),1.11(3H,t),1.05(3H,t)。
步骤2：(3RS,4RS)-3,4-二乙基氮杂环丁烷-2-酮
将(2RS,3RS)-2,3-二乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-磺酰氯(步骤1)(3.2g,14.18mmol)在丙酮(7ml)中用苯硫酚(2.92ml,28.4mmol)处理，冷却至-30℃。历经30分钟滴加在丙酮(2.55ml)中的吡啶(1.376ml,17.01mmol)，同时维持温度为约-30℃。搅拌30分钟后，缓慢加入水(10ml)，将混合物过滤。将滤液用二乙醚(5x 25ml)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干(无色油2.3g)。经硅胶色谱法用异己烷、然后用二乙醚洗脱进行纯化，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)d 3.36(1H,dt),2.71(1H,dt),1.81(1H,m),1.72-1.55(3H,m),1.03(3H,t),0.95(3H,t)。
步骤3：2-((2RS,3RS)-2,3-二乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙腈
将(3RS,4RS)-3,4-二乙基氮杂环丁烷-2-酮(步骤2)(100mg,0.786mmol)在无水THF(5ml)中冷却至-78℃，用双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(0.786ml,0.786mmol)[1M THF溶液]处理。使溶液温热至0℃，然后重新冷却至0℃，然后加入溴乙腈(0.060ml,0.865mmol)。使混合物温热至室温过夜。加入10％柠檬酸水溶液(30ml)，将混合物用乙醚(4x40ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发至干。经硅胶色谱法用0-100％Et2O的异己烷溶液洗脱进行纯化，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(1H,d),3.99(1H,d),3.32(1H,dt),2.71(1H,dt),1.81(1H,m),1.72-1.55(3H,m),1.03(3H,t),0.95(3H,t)。
步骤4：2-((2RS,3SR)-2,3-二乙基氮杂环丁烷-1-基)乙胺盐酸盐
将在无水乙醚(140ml)中的AlCl3(3.37g,25.3mmol)加入1M LAlH4的乙醚溶液(25.3ml,25.3mmol)在乙醚(140ml)中的混悬液中。将混合物于回流加热30分钟，冷却至室温后，将混合物通过套管转移入2-((2RS,3RS)-2,3-二乙基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基)乙腈(步骤3)(1.4g,8.42mmol)在无水乙醚(50ml)中的溶液中。于室温继续搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，加入Rochelle盐(50ml水溶液)。使混合物于室温搅拌24小时。分离出水层，留下醚层。将水层与10％三氟乙醇/DCM(250ml)一起搅拌3小时，然后分离各层，将水层进一步与10％三氟乙醇/DCM{250ml}搅拌另外2小时。将剩余的水层用10％三氟乙醇/DCM(x3)萃取。将合并的有机层用1M HCl的甲醇溶液处理，真空浓缩，得到标题化合物；
1H NMR(400MHz,MeOD)δ4.55(1H,dd),4.33(1H,t),4.12(1H,dd),3.87(1H,m),3.72-3.46(3H,m),2.56(1H,m),2.16-1.91(2H,m),1.71(2H,m),1.05(3H,t),0.90(3H,t)。
由上文可以理解，虽然本文为了解释说明的目的已经描述了本发明的具体实施方案，但是可以进行各种变通而不背离本发明的宗旨和范围。因此，本发明除了所附权利要求书外不受限制。

Claims (4)

1.式(I)化合物或其可药用盐，
其中
A是
X是N或CH；
R1是氟或甲基；
R1a是H；
R2是Br、
R3是H；
R4是H；
R5是H；
R6是
2.药物组合物，包含：
治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐，和
一种或多种可药用载体。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗PDGF受体介导的障碍或疾病的药物中的用途。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗肺动脉高压的药物中的用途。
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