CN105001113A

CN105001113A - 一种碘普罗胺的制备方法

Info

Publication number: CN105001113A
Application number: CN201410157384.8A
Authority: CN
Inventors: 何镭; 任利翔; 王丽君; 郭飞
Original assignee: SHENGYANG ZHONGHAI BIOLOGICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: Baiyin Jingyu New Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date: 2014-04-18
Filing date: 2014-04-18
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2034-04-18
Also published as: CN105001113B

Abstract

本发明涉及一种X射线造影剂碘普罗胺的制备方法，所述方法引入3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(4)作为中间体，所用原料廉价易得，实验操作相对简单，反应条件温和，产品纯度合格。<pb pnum="1" />

Description

一种碘普罗胺的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，提供了一种X射线造影剂碘普罗胺的合制备方法。

背景技术

碘普罗胺，1982年由德国先灵药厂(Schering AG)研发的分子内含五个羟基的新型非离子低渗造影剂，商品名Ultravist(优维显)，于1985年正式推向市场，是目前国内使用较广的一种造影剂。用于血管造影、肾动脉造影、尿路造影、CT的对比增强检查、体腔显示(关节腔造影，子宫输卵管造影，瘘道造影)。市场上主要是德国Schering Deut-schland Gmbh公司进口产品。

碘普罗胺

目前，有关碘普罗胺制备方法的参考文献包括：GB1548594、US4364921、CN102351735、CN102964269、WO2009134030等。

在专利GB1548594公布了三条制备碘普罗胺的方法。

路线一：

以5-氨基-2，4，6-三碘异酞酸二氯化物为起始原料，先后与甲氧基乙酰氯、3-氨基-1，2-丙二醇、3-甲氨基-1，2-丙二醇进行酰化反应和XAD-4吸附树脂脱盐、分离纯化，得到目标产物1碘普罗胺。该路线中，中间体3与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰胺化反应的过程中，极易形成大量的副产物I，需经过重结晶等诸多纯化步骤将副产物I除去，极大地降低了收率，并且难以得到较高纯度的碘普罗胺。

路线二：

该路线以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次与3-甲氨基-1，2-丙二醇和3-氨基-1，2-丙二醇进行酰化反应、乙酰化、Pd/C催化氢化、碘代、与甲氧基乙酰氯进行酰化反应、脱乙酰基保护基反应和XAD-4吸附分离树脂脱盐、分离纯化。路线二与路线一相比，可以有效避免副产物II的产生，但该路线较长，导致了不可避免的低收率，反应过程中使用Pd/C催化氢化反应，对仪器要求较高，并且反应过程中使用了二氯碘化钠等有毒试剂，使工业生产上具有较大困难。

路线三：

该路线以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次经过与3-甲氨基-1，2-丙二醇的酰化反应、乙酰化、Pd/C催化氢化、碘代、氯代、与甲氧基乙酰氯进行酰化反应、与3-氨基-1，2-丙二醇进行酰化反应、脱乙酰基保护基反应和XAD-4吸附分离树脂脱盐、分离纯化过程。路线三可以避免副产物II的产生，但在反应过程中同样使用了Pd/C氢气催化反应，且使用了二氯碘化钠等有毒试剂，使工业生产上具有较大的困难。

US4364921也报道了一条碘普罗胺的制备方法。

路线四：

该路线以中间体(2)为起始原料，依次与甲氧基乙酰氯反应、3-氨基-1，2-丙二醇酰化反应、羟基的乙酰化反应、与3-甲氨基-1，2-丙二醇酰化反应、脱乙酰基保护基反应和阴阳离子交换树脂脱盐、分离纯化过程。该专利采用重结晶的方法，即可除去碘普罗胺制备过程中的bismer副产物，但是收率很低。

发明内容

技术目的：本发明采用新的合成路线和新的中间体来制备碘普罗胺。

技术手段：本发明涉及一种X射线造影剂碘普罗胺的制备方法，更具体地说涉及使用3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(4)作为中间体的碘普罗胺的制备方法，所用原料廉价易得，实验操作相对简单，反应条件温和，产品纯度合格。

合成路线如下：

1)氨基酰化反应：5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸二氯化物(2)与甲氧基乙酰氯反应，得到5-甲氧乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸二氯化物(3)；

2)酰胺化-酰氯水解反应：中间体(3)与甲基氨基甘油反应，产物经水解，纯化，得到3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)2，4，6-三碘苯甲酸(4)；

3)乙酰化反应：中间体4与乙酸酐反应，得3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二乙酰氧基-N-甲基正丙氨基甲酰基)2，4，6-三碘苯甲酸(5)；

4)氯化反应：中间体(5)与氯化亚砜反应，得3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二乙酰氧基-N-甲基正丙氨基甲酰基)2，4，6-三碘苯甲酰氯(6)；

5)酰胺化反应：中间体(6)与2，3-二羟基丙胺反应，得5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二乙酰氧基-N-甲基丙基)-(2，3-二羟基丙基)]二酰胺(7)；

6)水解反应：中间体(7)与氢氧化钠水溶液反应，经大孔树脂分离，活性炭脱色，得碘普罗胺(1)。

技术效果：该制备方法中，引入全新结构的中间体3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(4)。同时，由于中间体(4)结构中的羧基能够与阴离子交换树脂发生交换，而副产物II不会发生，根据这一性质，实现副产物II和中间体(4)进行分离，最后获得高纯度的碘普罗胺。

本发明的实施例仅用于说明本发明，而不会对其它发明范围造成限制。

具体实施方式：

实施例1：5-甲氧乙酰基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯(3)的制备

将38g(0.35mol)甲氧基乙酰氯溶于20mL N，N-二甲基乙酰胺中，冰浴条件下，滴入到60g(0.1mol)中间体(2)的N，N-二甲基乙酰胺溶液(100mL)中，滴毕，室温搅拌20h，反应结束后，将反应液倒入冰水中，有白色固体析出，抽滤。将固体溶于二氯甲烷中，用水洗涤(200mL×3)、饱和碳酸氢钠溶液洗涤(400mL×2)、饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得白色固体。收率86％。HPLC纯度为98％。mp：199～201℃。

MS：667.2[M-H]^-

¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ4.02(s，2H)，3.49(s，3H).

实施例2：3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(4)的制备

将8.3g(0.079mol)3-甲氨基-1，2-丙二醇、15.6g(0.084mol)三正丁基胺溶于40mL N，N-二甲基乙酰胺中，于冰浴条件下，滴入75g(0.11mol)中间体(3)的N，N-二甲基乙酰胺(150mL)溶液中，滴毕，室温反应3h。反应结束后，蒸干溶剂，加入0℃的水，冰浴下搅拌0.5h，抽滤，少量冷水洗滤饼，水溶液调pH至9，所得水溶液经阴离子交换树脂分离纯化，得浅白色固体。收率46％。HPLC纯度99％。mp：163～165℃。

MS：719.4[M+H]⁺，740.5[M+Na]⁺，716.5[M-H]^-，754[M+Cl]^-

¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.79(s，1H)，4.76(s，1H)，4.59(s，1H)，3.96(s，2H)，3.88(s，1H)，3.66(d，J＝15.6Hz，1H)，3.45(s，5H)，3.17(s，1H)，2.82(s，3H).

实施例3：3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二乙酰氧基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(5)的制备

将25g(0.035mol)中间体(4)加入到125mL乙酸酐和50mL冰醋酸中，于0-5℃向其中加入0.3g(0.0017mol)对甲苯磺酸，室温搅拌10h。反应结束后，蒸干溶剂，向残余物中加入适量无水乙醇，继续旋蒸，得浅白色固体。收率80％。mp：108～110℃。

实施例4：3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二乙酰氧基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(6)的制备

将20g(0.025mol)中间体(5)加入到200mL氯化亚砜中，65℃下反应7h，反应结束后，蒸干氯化亚砜。将残余物溶于二氯甲烷中，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(100mL×2)、饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL×2)，无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷，得近白色固体。收率76％。mp：98～100℃。

MS：819[M-H]^-

实施例5：5-甲氧基乙酰氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酸[(2，3-二羟基-N-甲基丙基)-(2，3-二羟基丙基)]二酰胺(碘普罗胺)的合成

将10g(0.012mol)中间体(6)溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，向其中滴加1.17g(0.013mol)3-氨基-1，2-丙二醇和2.71g(0.015mol)三正丁胺的DMF(10mL)的溶液，滴毕，室温反应2.5h，蒸干溶剂，得中间体(7)。将中间体(7)加入到50mL水中，向上述水溶液中滴入30mL1mol/L氢氧化钠水溶液，室温反应15h后，反应溶液调pH至7，蒸干水溶液，加入适量无水乙醇，抽滤，滤液蒸干，残余物中加入适量水，该水溶液经大孔树脂进行分离、纯化，收集洗脱液，蒸干溶剂得5.9g碘普罗胺。收率61％。HPLC纯度99.9％，mp：95～97℃。

MS：792[M+H]⁺，813.5[M+Na]⁺，789.3[M-H]^-，825.3[M+Cl]^-

¹H-NMR(300MHz，DMSO)δ8.57(d，1H)，4.70(d，4H)，4.00(s，2H)，3.89(s，1H)，3.69(s，2H)，3.47(s，7H)，3.16(s，3H)，2.85(d，J＝4.5Hz，3H).

¹³C-NMR(150MHz，DMSO)δ170.29，169.88，168.40，150.91，149.08，143.58，99.79，98.85，90.57，72.21，70.38，70.14，64.63，64.42，59.72，50.66，43.06，37.62.

Claims

1.制备碘普罗胺(1)的新路线，其特征在于使用3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(4)作为制备碘普罗胺的中间体，

2.根据权利要求1的方法，其中碘普罗胺(1)是经过以下步骤制备的：

2)酰胺化-酰氯水解反应：中间体(3)与3-甲氨基-1，2-丙二醇反应，产物经水解，纯化，得到3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二羟基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(4)；

3)乙酰化反应：中间体(4)与乙酸酐反应，得3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二乙酰氧基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(5)；

4)氯化反应：中间体(5)与氯化亚砜反应，得3-甲氧乙酰基-5-(2，3-二乙酰氧基-N-甲基正丙氨基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(6)；

6)水解反应：中间体(7)与氢氧化钠水溶液反应，经大孔树脂分离，活性炭脱色，得碘普罗胺(1)；

3.根据权利要求2的方法，在酰胺化-酰氯水解反应中，中间体(3)与0.6-7当量的3-甲氨基-1，2-丙二醇反应。

4.根据权利要求3的方法，在酰胺化-酰氯水解反应中，中间体(3)与0.6-3当量的3-甲氨基-1，2-丙二醇反应。

5.根据权利要求2的方法，在酰胺化-酰氯水解反应中，反应使用的溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或一种以上的混合溶剂。

6.根据权利要求2的方法，其特征在于：在酰胺化-酰氯水解反应中，反应体系不额外添加碱或者添加选自有机碱和无机碱中的一种或多种碱。

7.根据权利要求6的方法，在酰胺化-酰氯水解反应中，反应添加的碱选自三乙胺、吡啶、三正丁胺、N，N-二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的一种或多种。

8.根据权利要求2的方法，中间体(4)的纯化使用阴离子交换树脂。

9.根据权利要求2的方法，在乙酰化反应中，将中间体(5)纯化过程中滤液中的中间体(3)回收利用。

10.根据权利要求2的方法，在乙酰化反应中，其中的催化剂选自有机酸和有机碱。

11.根据权利要求10的方法，在乙酰化反应中，其中的有机酸优选为对甲苯磺酸。

12.根据权利要求2的方法，在乙酰化反应中，中间体(5)与催化剂的摩尔比为1∶0.01-0.2。

13.根据权利要求2的方法，在乙酰化反应中，中间体(5)与催化剂的摩尔比为1∶0.01-0.05。

14.根据权利要求2的方法，在乙酰化反应中，中间体(5)与乙酸酐的质量体积比为1∶1-20。

15.中间体(4)在制备碘普罗胺中的应用，