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CN105007924A - 用于在治疗感染中应用的合成或重组岩藻糖基化低聚糖 - Google Patents

用于在治疗感染中应用的合成或重组岩藻糖基化低聚糖 Download PDF

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CN105007924A CN201480010040.2A CN201480010040A CN105007924A CN 105007924 A CN105007924 A CN 105007924A CN 201480010040 A CN201480010040 A CN 201480010040A CN 105007924 A CN105007924 A CN 105007924A
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Abstract

本发明涉及用于在治疗或预防哺乳动物诺瓦克样病毒或轮状病毒感染中应用的合成岩藻糖基化低聚糖，其中合成岩藻糖基化低聚糖包含非还原端和还原端，其中还原端包含由通过β1-4糖苷键连接至葡萄糖(Glc)的半乳糖(Gal)组成的第一碳水化合物单元，并且其中非还原端包含通过β1-3糖苷键连接至还原端的第一碳水化合物单元的第二碳水化合物单元，并且其中第二碳水化合物单元包含a)岩藻糖(岩藻糖)和半乳糖(Gal)中的至少一种或多种，和b)N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)或N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)中的至少一种或多种。

Description

用于在治疗感染中应用的合成或重组岩藻糖基化低聚糖
技术领域
本发明涉及用于在治疗或预防哺乳动物诺瓦克样病毒或轮状病毒感染中应用的合成或重组岩藻糖基化低聚糖。
背景技术
诺瓦克样病毒(Norwalk-like viruses)(NLV)，也被称为诺如病毒(Noroviruses)，是属于杯状病毒家族的无包膜病毒。它们是人类病毒性急性胃肠炎的最常见原因，并影响所有年龄的人。病毒通过排泄物-污染的食物或水、通过人与人的接触、以及通过病毒的烟雾化和随后的表面污染而传播。诺如病毒感染的特征在于恶心、强有力的呕吐、水泻、以及腹痛。当严重感染时，特别是年幼的儿童、老年人、和具有虚弱免疫系统的人经常有死亡的危险。诺如病毒是高度传染的，并且很少的病毒颗粒已经可以引起感染，这解释了病毒和受感染的人的快速和过度传播。此外，由于它们对于清洁剂的高抗性，在学校、诊所、高级家庭、儿童日托中心等中定期地观察到诺如病毒-爆发。
诺如病毒-感染以及它们的症状代表三岁以下儿童全世界最常见死亡原因之一。在德国，单独在2011年，已经报道了超过15.000婴儿(年龄0至12个月)感染；随着全世界大约2千万感染，超过200.000的婴儿死亡案例被预计为由诺如病毒-感染所引起。
尽管由于没有动物模型存在的事实而使诺如病毒-研究仍然困难，但是最近已经开发了用于评估它们的致病性的细胞培养模型。此外，使用重组病毒颗粒和测试志愿者，已经识别出充当诺如病毒受体的组织血型抗原(简写为HBGA)。HBGA是在红细胞、胃粘膜、呼吸道、泌尿生殖系统和肠道的表面上表达的复合低聚糖。通过FUC2，α-1,2-岩藻糖基转移酶编码的HBG抗原H1，已被确定为最重要的遗传易感性：利用FUC2纯合子(homocygous)零-突变体等位基因的个体已经被示出对于诺如病毒的胃肠感染有抗性。
虽然其他研究已经示出了迄今为止测试的成年人中高达90％确实具有针对诺如病毒的抗体，还已经发现免疫仅仅持续大约6个月那么短，因而甚至对相同感染株(infectious strain)的再感染不提供保护。
直到今天，对于诺如病毒-胃肠炎，既没有可用的疫苗也没有病因疗法或病因治疗；因此，诺如病毒-胃肠炎的治疗限于支持性口服和最终肠胃外电解质补液。
同样，轮状病毒感染是婴儿和幼童严重腹泻的最常见原因。轮状病毒是属于呼肠孤病毒组家族的双链RNA病毒属。到五岁时为止，在世界上几乎每一名儿童感染轮状病毒至少一次。作为诺如病毒，轮状病毒通过粪-口途径传播。
轮状病毒通常是童年容易控制的疾病，但是全世界超过450,000名年龄五岁之下的儿童每年仍然死于轮状病毒感染，他们中的大部分人生活在发展中国家，并且几乎2百多万病变得严重。虽然在已经将轮状病毒疫苗添加到它们常规儿童免疫政策的国家中，轮状病毒感染的发生率和严重性已经下降，但是防止两者(诺如病毒和轮状病毒)感染的疫苗将是高度有价值的。
Marionneau等人(“Norwalk Virus Binds to Histo-Blood Group AntigensPresent on Gastroduodenal Epithelial Cells of Secretor Individuals”,Gastroenterology(2002)122:1967-1977)已经示出了重组诺瓦克-病毒-样颗粒使用存在于人的胃十二指肠上皮细胞上的碳水化合物类作为配体。
此外，Morrow等人(“Human Milk Oligosaccharides are associated withprotection against Diarrhea in Breast-fed Infants”,J.Pediatr.(2004)145:297-303)已经观察到弯曲杆菌和杯状病毒引起的腹泻在用含有作为牛奶低聚糖百分之一的高水平2-连接的岩藻糖基低聚糖的牛奶喂养的婴儿中较不经常发生。
关于这一点，WO 2005/055944公开了低聚糖组合物的应用，特别是其中2-岩藻糖基乳糖连接至人血清白蛋白的糖蛋白在治疗感染中的应用。
尽管在上面的背景下，目前存在治疗或预防诺如病毒感染的不同方法，但是仍然没有提供在这样的治疗/预防中已经证明有效的实际的疫苗或组合物。
发明内容
因而，对于新型物质和组合物仍然存在需求，通过该物质和组合物，可以有效地治疗或预防诺如病毒-感染，并且本发明的目的是提供含有这样的物质的这样的物质或组合物。
这个和其它目的通过如开始所述的物质解决，其中合成或重组岩藻糖基化低聚糖(fucosylated oligosaccharide)包含非还原端(non-reducing end)和还原端，其中，还原端包含由通过β1-4糖苷键连接至葡萄糖(Glc)的半乳糖(Gal)组成的第一碳水化合物单元，并且其中非还原端包含通过β1-3糖苷键连接至还原端的第一碳水化合物单元的第二碳水化合物单元，并且其中第二碳水化合物单元包含a)岩藻糖(Fuc)和半乳糖(Gal)中的至少一种或多种，和b)N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)或N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)中的至少一种或多种，并且其中第二碳水化合物单元选自以下中的一种：Fucα1-2Galβ1-3GlcNAc、GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc、Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc、Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc、Fucα1-2Galβ1-4GlcNAc、Fucα1-2Galβ1-4GalNAc。
根据优选的实施方式，特别优选的如果低聚糖选自以下中的至少一种：Fucα1-2Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc；GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc；Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc；Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc；Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc；Fucα1-2Galβ1-4GalNAcβ1-3Galβ1-4Glc。
而且，本发明涉及如上所述的岩藻糖基化低聚糖中的至少两种、三种、四种、五种或六种的组合。
如在本文中使用的并且如本领域状态通常理解的，术语“低聚糖”是指含有少量，典型地三至十个单糖(simple sugar)，即单糖(monosaccharide)的糖类聚合物(糖聚合物，saccharide polymer)。相应地，“岩藻糖基化低聚糖”是包含岩藻糖残基的糖类聚合物。
如在本文中使用的，表述“碳水化合物单元”被理解为包含彼此通过糖苷键连接的两个或更多个单糖的糖单元。相应地，表述“碳水化合物”或“糖类”在本文中同义地使用。
因此，本发明还涉及包含至少一种如上面所概括的合成岩藻糖基化低聚糖和药用载体的药物组合物。
当制备本发明的药物组合物时，活性成分，即本发明的低聚糖，通常与载体混合，或通过载体稀释或包封在载体内。剂量单位形式或药物组合物包括片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、水性和非水性口服溶液和悬浮液、以及注射液(parenteral solution)。此外，可以提供可以适合于多种给药方法的剂量单位形式，包括控释剂，诸如皮下植入剂。给药方法包括口服、直肠、肠胃外(例如，肌肉、腹膜内、静脉内、脑池内注射或注入、皮下注射、或植入)、雾化吸入(inhalation spray)、鼻、舌下、或局部途径给药。此外，根据本发明的优选实施方式，可以通过患者的胃肠道，例如，通过胃管，肠内给予根据本发明的药物组合物和/或低聚糖。
肠胃外制剂包括用于其制备的药用水性或非水性溶液、分散液、悬浮液、乳液、和无菌粉剂。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油、和可注射有机酯如油酸乙酯。用于固体剂型的载体包括填料或增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、溶液迟延剂(solution retarder)、吸收促进剂、吸附剂、润滑剂、缓冲剂、和推进剂。
组合物还可以含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、和分散剂；抗菌剂，如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、和山梨酸；等渗剂，如糖或氯化钠；吸收-延长剂，如单硬脂酸铝和明胶；吸收-增强剂。
这并不意味着本发明限于给药的特定制剂或特定模式。在一个实施方式中，配制组合物用于口服给药，并且可以配制药物组合物以含有范围从每天约0.1至约20mg/kg的本发明的低聚糖量的剂量用于口服给药。
此外，可以以固体或液体剂型配制这样的药物组合物。例如，可以以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂和类似化合物的形式将药物组合物配制成固体。还可以以糖浆、注射混合物等形式将药物组合物配制成液体。
这样的药物组合物还可以连同用于给予组合物的说明方式一起存在于试剂盒中。
根据本发明的另一个实施方式，提供了合成营养组合物，所述合成营养组合物包含根据本发明和如所附权利要求所要求的概述的合成岩藻糖基化低聚糖中的至少一种。
药物组合物和/或营养组合物优选包含以约0.001mg/mL至约15mg/mL的量的根据本发明的合成低聚糖。
注意的是，如上面的并且如在本文中使用的数值范围旨在包括在那个范围内的每一个数和数的子集，无论是否具体公开。
如在本文中所使用的术语“营养组合物”用于指合成配方，所述合成配方包括营养液体、营养粉剂、营养半固体、营养半液体、营养补充剂、和任何其它本领域已知的营养食品，并且可以再构成营养粉剂从而形成营养液体。提及的组合物适用于通过人的口服消耗，并且不包括人的母乳或来自人的母乳的纯化组分。
本发明的营养组合物-以及本发明的药物组合物-可以包含一种或多种本发明的低聚糖。因此，本发明的组合物可以包含两种、三种、四种、五种或六种本发明的低聚糖。本发明的组合物还可以包含相同或不同量的本发明的低聚糖，并且本领域技术人员可以-例如取决于待治疗对象的血型、年龄、重量和整体情况-很容易地评估所提及的那种低聚糖应当以哪种量使用。
术语“合成或重组岩藻糖基化低聚糖”的确具体地排除从人乳纯化的岩藻糖基化低聚糖，并且具体地和仅仅包括化学或使用重组微生物通过发酵合成的本发明的岩藻糖基化低聚糖。用于生产本发明的合成低聚糖的示例性方式是通过化学合成，使用分离的酶(岩藻糖基转移酶、半乳糖基转移酶、N-乙酰葡糖胺基转移酶(N-acetylglkucosaminyltransferases)等)的生物有机合成或采用表达根据本发明的岩藻糖基化低聚糖合成所需的糖基转移酶的重组微生物进行全部发酵。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物中治疗或降低诺瓦克样病毒感染风险的方法，该方法包括以下步骤：将治疗有效量的本发明的合成岩藻糖基化低聚糖、或本发明的药物组合物、或本发明的合成营养组合物给予需要其的对象。
需要其的主体可以是需要其的成年人、婴儿、幼儿(toddler)、或儿童。此外，本发明的低聚糖或本文中公开的两种或更多种低聚糖的混合物-像这样，即无任何另外的成分给予，或包含在组合物中-可以以约0.001mg/mL至约15mg/mL的量给予。
药物和营养组合物以及方法可以包括如在本文中描述的组合物和方法的基本要素、以及在本文中描述的或另外可用于营养产品应用中的任何另外或可选的要素，由其组成，或基本上由其组成。
本公开的单数特征或限制的所有提及将包括相应的复数特征或限制，反之亦然，除非通过提及的上下文另外规定或明确地暗示相反。
本发明利用以下事实，在人体中，公开的新的低聚糖结合至与诺如病毒和轮状病毒结合的相同受体，低聚糖因此抑制诺如病毒和轮状病毒与受体的结合。
因此，当存在于人体中时，本发明的低聚糖结合至已经感染人体的诺如病毒或轮状病毒，并形成低聚糖-病毒-复合物。由于下述事实，新的低聚糖阻断诺如病毒/轮状病毒的受体(通过该受体，诺如病毒/轮状病毒将另外结合至人类细胞-并且随后进入细胞)-诺如病毒/轮状病毒与人类细胞的连接(attachment)被阻断/抑制，并且因此有效防止诺如病毒/轮状病毒的内在化(internalization)。
因而，在本文中提出的新的合成低聚糖提供了保护不受诺如病毒和轮状病毒感染的有效工具，并且可以用于治疗急性传染或用于针对诺如病毒和/或轮状病毒感染的接种疫苗。
根据实施方式和附图的描述得出进一步的优势。
不用说，上面提及的特征和下面仍将解释的特征不仅可以用于分别指定的组合而且可以用于其它组合或它们自身，而没有背离本发明的范围。
附图说明
本发明的几个实施方式示出在图中并且在以下描述中更详细地解释。在图中：
图1示出了本发明的合成低聚糖；特别地，Fucα1-2Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc(A)、GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc(B)、Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc(C)、Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc(D)、Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc(E)、Fucα1-2Galβ1-4GalNAcβ1-3Galβ1-4Glc(F)。
图2本发明的低聚糖的作用机理简图；(A)示出了没有利用本发明的低聚糖治疗/预防的病毒感染；以及(B)示出了通过本发明的低聚糖保护不受感染。
具体实施方式
实施例
图1示出了作为实施例用于治疗或预防诺如病毒和/或轮状病毒感染的六种低聚糖，其中在A中示出了Fucα1-2Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc、在B中示出了GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc、在C中示出了Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc、在D中示出了Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc、在E中示出了Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc、和在F中示出了Fucα1-2Galβ1-4GalNAcβ1-3Galβ1-4Glc。在式中，Gal代表半乳糖单糖单元，Glc代表葡萄糖单糖单元，GalNAc代表N-酰化半乳糖胺单糖单元和GlcNAc代表葡糖胺单糖单元。
对于在图1A中示出的低聚糖，示例性概述了在本发明的低聚糖的单糖单元之间的糖苷键：在图1A中示出的低聚糖结构中，单糖单元如下连接：岩藻糖通过α1->2糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->3糖苷键连接至N-乙酰葡糖胺，该N-乙酰葡糖胺通过β1->3糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->4糖苷键连接至葡萄糖。
在图1B示出的低聚糖结构中，单糖单元如下连接：N-乙酰葡糖胺通过α1->3糖苷键连接至半乳糖，在该半乳糖上还通过α1->2糖苷键连接岩藻糖。此外，半乳糖通过β1->3糖苷键连接至N-乙酰葡糖胺，该N-乙酰葡糖胺通过β1-3糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->4糖苷键连接至葡萄糖。
在图1C示出的低聚糖结构中，半乳糖通过β1->4糖苷键连接至N-乙酰葡糖胺，在该N-乙酰葡糖胺上还通过α1->3糖苷键连接岩藻糖。N-乙酰葡糖胺通过β1->3糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->4糖苷键连接至葡萄糖。
在图1D示出的低聚糖结构中，半乳糖通过β1->3糖苷键连接至半乳糖，在该半乳糖上还通过α1->2糖苷键连接岩藻糖。半乳糖通过β1->3糖苷键连接至N-乙酰葡糖胺，该N-乙酰葡糖胺通过β1->3糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->4糖苷键连接至葡萄糖。
在图1E示出的低聚糖结构中，岩藻糖通过α1->2糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->4糖苷键连接至N-乙酰葡糖胺，该N-乙酰葡糖胺通过β1->3糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->4糖苷键连接至葡萄糖。
在图1F示出的低聚糖结构中，岩藻糖通过α1->2糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->4糖苷键连接至N-乙酰半乳糖胺，该N-乙酰半乳糖胺通过β1->3糖苷键连接至半乳糖，该半乳糖通过β1->4糖苷键连接至葡萄糖。
通过使用重组微生物从简单的碳源(例如甘油、葡萄糖或蔗糖)和乳糖发酵获得根据本发明的低聚糖；可替换地，低聚糖可以通过使用分离的酶(或完整的细胞(whole cell))酶合成获得，并给予患者。
在图2中示出了本发明的低聚糖的作用方式：如可以从图2A中获得的，在没有利用本发明的低聚糖进行治疗的人中，表现出诺如病毒/轮状病毒感染，因为诺如病毒-/轮状病毒颗粒可以结合至人类细胞的它们的受体。
另一方面，并且这示出在图2B中，在已经利用本发明的低聚糖进行治疗的人中，诺如病毒/轮状病毒不能结合至人类细胞表面上的它们的受体，因为通过本发明的低聚糖占据或阻断诺如病毒/轮状病毒的各自结合位点，因而阻止诺如病毒/轮状病毒结合至人类细胞。
因此，利用本发明的低聚糖，可以有效地预防和/或治疗诺如病毒/轮状病毒感染。

Claims (6)

1.合成或重组岩藻糖基化低聚糖，用于在治疗或预防哺乳动物诺瓦克样病毒或轮状病毒感染中应用，其中合成的所述岩藻糖基化低聚糖包含非还原端和还原端，其中所述还原端包含由通过β1-4糖苷键连接至葡萄糖(Glc)的半乳糖(Gal)组成的第一碳水化合物单元，并且其中所述非还原端包含通过β1-3糖苷键连接至所述还原端的所述第一碳水化合物单元的第二碳水化合物单元，并且其中所述第二碳水化合物单元包含a)岩藻糖(岩藻糖)和半乳糖(Gal)中的至少一种或多种，和b)N-乙酰葡糖胺(GlcNAc)或N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)中的至少一种或多种，并且其中，所述第二碳水化合物单元选自以下中的一种：
-GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc
-Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAc
-Fucα1-2Galβ1-4GlcNAc
-Fucα1-2Galβ1-4GalNAc
-Fucα1-2Galβ1-3GlcNAc
-Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc。
2.根据权利要求1所述的用于应用的合成或重组岩藻糖基化低聚糖，其特征在于，所述岩藻糖基化低聚糖选自以下一种中的一种或多种：
-GlcNAcα1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc
-Galβ1-3(Fucα1-2)Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc
-Fucα1-2Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc
-Fucα1-2Galβ1-4GalNAcβ1-3Galβ1-4Glc
-Fucα1-2Galβ1-3GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc
-Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc。
3.根据权利要求2所述的用于应用的合成或重组岩藻糖基化低聚糖，其特征在于，权利要求2中所列的所述岩藻糖基化低聚糖中的一种、两种、三种、四种或五种组合使用。
4.一种药物组合物，包含根据权利要求1至3中任一项所述的合成或重组岩藻糖基化低聚糖中的至少一种、和药用载体。
5.一种合成营养组合物，包含根据权利要求1至3中任一项所述的合成或重组岩藻糖基化低聚糖中的至少一种。
6.一种用于治疗或降低哺乳动物中诺瓦克样病毒感染风险的方法，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的合成或重组岩藻糖基化低聚糖、或根据权利要求4所述的药物组合物、或根据权利要求5所述的合成营养组合物给予需要其的对象。
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