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CN105007891B - 新液体组合物的增强的稳定性 - Google Patents

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CN105007891B CN201480011120.XA CN201480011120A CN105007891B CN 105007891 B CN105007891 B CN 105007891B CN 201480011120 A CN201480011120 A CN 201480011120A CN 105007891 B CN105007891 B CN 105007891B
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Abstract

本发明涉及药剂与另外的药剂的组合在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中的组合物，以及制备所述组合物的方法。

Description

新液体组合物的增强的稳定性
技术领域
本发明涉及组合物和方法，其中所述组合物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和丙二醇的混合物中包含单独的药剂(pharmaceutical agent)或所述药剂与另外的药剂的组合。
发明背景
液体(特别是浓缩的液体药物组合物)提供优于固体组合物的一些优势。液体易于吞咽，并且为药剂的均匀递送提供优秀的媒介物。此外，液体提供药理作用的快速起效，因为组合物不必首先崩解并溶于胃肠道中。同样，浓缩的液体组合物提供某些独特的优势，例如由于药剂的高浓度而起效较快。由于易于给药和较少体积的剂量，消费者优选浓缩的液体组合物。
尽管有这些优势，但是常常难以制备使用期望药剂的此类组合物。许多药剂是难溶性的，因此需要相对大量的溶剂用于溶解，导致不切实际的大剂量。此外，当涉及多种药剂时，特别是当可溶性药剂与一种或多种另外的水溶性药剂(其可能阻碍至少一种或多种药剂的效力并产生使消费者不愿意使用的苦味)组合时，情况变得甚至更复杂。
愈创甘油醚是公知的药剂，其被分类为祛痰剂，并且作为片剂或糖浆剂以许多商标名进行销售。愈创甘油醚的单一成分制剂是可获得的，并且其还包含在许多其他非处方咳嗽和感冒药物组合中，通常与右美沙芬和/或对乙酰氨基酚和/或麻黄碱/伪麻黄碱或去氧肾上腺素(phenylephrine)联用。愈创甘油醚是RobitussinTM DM、RobitussinTMDM MAX、RobitussinTM CF Max和其他公知的商标名的组分。一般来说，在大多数非处方咳嗽药中愈创甘油醚的浓度为约100mg/5mL液体至200mg/5mL。作为实例，RobitussinTM CF Max产品包含100mg/5mL，而MucinexTM Fast-MaxTMSevere Congestion and Cough产品包含100mg愈创甘油醚/5mL液体。
文献中已报道在水中可溶的药物愈创甘油醚的水溶性在盐、糖和较高浓度的助溶剂的存在下可显著降低。参见“Solubility of Guaifenesin In The Presence Of CommonPharmaceutical Additives,”Narasimhan Mani,Pharm Dev Technol 8:385-96.2003。
许多可商购的非处方液体感冒、咳嗽、流感、发烧和/或过敏制剂包含伪麻黄碱作为活性剂。虽然此类制剂已可使用，但是此类产品作为合成非法物质的原料的滥用导致期望寻找不适合用于此类非法合成的替代物。去氧肾上腺素是潜在的替代药剂。但是，去氧肾上腺素易降解。在通常用于伪麻黄碱的这种类型的赋形剂组合物中通常促进降解。
因此，期望具有受抑制的药剂(如愈创甘油醚)沉淀的适口、稳定的液体组合物，所述药剂是单独的或与另外的药剂(如去氧肾上腺素)在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中组合。
发明概述
在一实施方案中，本发明涉及口服液体组合物，其包含：
i.)约0.1％至约20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮；
ii.)约5％至约70％w/v的聚乙二醇；
iii.)约1％至约30％w/v的丙二醇；
iv.)约1％至10％w/v的愈创甘油醚；以及
v.)约0.01％至约1.0％w/v的去氧肾上腺素。
在另一实施方案中，本发明涉及液体口服药物组合物，其包含：
i.)约0.2％w/v的右美沙芬；
ii.)约4％w/v的愈创甘油醚；
iii.)约0.1％w/v的去氧肾上腺素；
iv.)约10％w/v的丙二醇；
v.)约10％w/v的聚乙二醇；以及
vi.)约0.5％w/v的聚乙烯吡咯烷酮。
所述组合物可为溶液剂或混悬剂。在一些实施方案中，可以将所述组合物装入胶囊中。
本发明还涉及制备口服液体组合物的方法，其包括以下步骤：
a.)将约0.1％至约20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮在水相中混合直至溶解；
b.)添加并混合约1％至约20％w/v的至少一种药剂；
c.)随后添加并混合：
i.)水；
ii.)约1％至约30％w/v的丙二醇；
iii.)约5％至约70％w/v的聚乙二醇；以及
d.)随后添加并混合一种或多种另外的成分。
发明详述
本发明提供具有受抑制的药剂(如愈创甘油醚)沉淀的适口、稳定的液体组合物，所述药剂与另外的药剂(如去氧肾上腺素)在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和丙二醇的混合物中组合。所述组合物特别适合用于缓解感冒、咳嗽、流感、发烧、头痛、疼痛、身体疼痛、偏头痛和过敏症状。
本发明的组合物可为溶液剂或混悬剂或者装入胶囊中。在溶液剂和混悬剂实施方案中，所述组合物在聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和丙二醇的混合物中包含愈创甘油醚和去氧肾上腺素。任选地，所述组合物可包含一种或多种其他物质。
如本文所用，“溶液”表示一种或多种药学活性物质(溶质)在一种或多种其他物质(溶剂)中的在分子或离子水平均匀分散的混合物。溶液在正常环境条件下的物理状态使得其容易通过倾倒而从容器分配。
消费者对包含足够高浓度的药剂以提供所述活性物质的期望的治疗益处的较低剂量体积表现出强烈的偏好。为了努力满足消费者的需要，本发明的组合物意图以低体积给药。
将组合物递送入身体的方法
根据期望的作用，通过将剂型置于口中来将药物递送入血流可以分为两个主要的亚类。在一种情况下，通过吞咽之后吸收(即从胃、小肠或结肠)来将药物递送入血液，而在另一种情况下，在吞咽之前组合物保留在口中时，立即或经延长的时间通过口腔膜发生吸收或至少显著量的吸收。该途径一般称作“含服”或“口腔粘膜”吸收，而前一途径通常称作活性物质的口服给药。到目前为止活性物质的口服给药在所有药物中是最常用的，已良好研究，并且在Mayerson,M.,Principles of Drug Absorption；Chapter 2 in "ModemPharmaceutics",2nd ed.,G.S.Banker and C.T.Rhodes,editors,Marcel Dekker Inc.,New York,1990中详细解释；其援引加入本文。
本发明的优选给药途径是口服。
除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比和比例均为重量/体积(％w/v)，并且所有测量均在25℃下进行。
液体药物组合物
本发明的液体药物组合物包含以下组分以及任选存在的组分。
聚乙二醇(PEG)
本发明的一种组分为聚乙二醇。聚乙二醇一般为澄清的粘稠液体或白色固体，其可溶于水和许多有机溶剂。聚乙二醇一般是苦味的，特别是较低分子量的二醇，其通常是溶解药剂最有效的二醇。这些聚合物对应于以下通式：
H-(O-CH2-CH2)n-OH
其中n大于或等于4。
聚乙二醇描述于G.M.Powell,III in Handbook of Water-Soluble Gums&Resins,R.L.Davidson,Ed.(McGraw-Hill,New York,1980)pp.18/1-18/31中，该参考文献整体援引加入本文。也被称作“PEG”或“聚氧乙烯”的聚乙二醇是通过它们的平均分子量范围和上述指定式中它们的平均“n”值来命名的。例如，通过CTFA命名也称作PEG-8的聚乙二醇400具有380-420的平均分子量范围以及8.2-9.1的n平均值。参见CTFA CosmeticIngredient Dictionary,Third Edition(1982),pp.201-203；和The Merck Index,TenthEdition,entry 7441,p.1092(1983)；这两篇参考文献整体援引加入本文。
本文中可用的聚乙二醇是在室温下为液体或者具有略高于此的熔点的那些聚乙二醇的混合物。优选的混合物包括具有约300至约1500的分子量范围以及约6至约30的相应n值的那些聚乙二醇。更优选的是具有约400至约800的分子量范围以及约8至约16的相应n值的那些聚乙二醇。最优选的是具有约400至约600的分子量范围以及约8至约12的相应n值的那些聚乙二醇。液态和低熔点聚乙二醇可商购自多种来源，包括Sasol GmbH ofHamburg,Germany and Union Carbide(Danbury,Conn.)，商标为CarbowaxTM。参见"Carbowax TMPolyethylene Glycols",Union Carbide Technical Bulletin f-4772M-ICD11/86-20M，该参考文献整体援引加入本文。
本发明的口服液体组合物包含约5％至约70％w/v的聚乙二醇，更优选约7％至约30％w/v，并且最优选约10％w/v的聚乙二醇。制备本发明的口服液体组合物的方法包括添加上述范围内的聚乙二醇。
聚乙烯吡咯烷酮(PVP)
本发明的一种组分为聚乙烯吡咯烷酮，其为N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物。
聚乙烯吡咯烷酮描述于L.Blecher et al.in Handbook of Water-SolubleGums&Resins,R.L.Davidson,Ed.(McGraw-Hill,New York,1980)pp.21/1-21/21中，该参考文献整体援引加入本文。基于其聚合结构，聚乙烯吡咯烷酮具有不同的溶解性特征。也称作聚维酮的长链聚乙烯吡咯烷酮在水和许多有机溶剂中具有良好的溶解性。也称作交聚维酮的交联聚乙烯吡咯烷酮几乎不溶于所有常见溶剂。可溶和不溶形式的聚乙烯吡咯烷酮均可商购自GAF Chemicals Company(Wayne,N.J.)(商标分别为PlasdoneTM和PolyplasdoneTM)以及BASF Aktiengesellschaft(Ludwigshafen,Germany)(商标为KollidonTM)。可溶形式的聚乙烯吡咯烷酮包括PlasdoneTM K-25、PlasdoneTM K-26/28、PlasdoneTM K-29/32、PlasdoneV C-15、PlasdoneTM C-30、PlasdoneTM C-90、KollidonTM 12PF、KollidonTM 17PF、KollidonTM 25、KollidonTM 30和KollidonTM 90 Grades，Polyvinylpyrrolidone for thePharmaceutical Industry",BASF Technical Bulletin MEF 129e,Register 2,May 1986(Bn)；这些参考文献整体援引加入本文。
可溶形式的聚乙烯吡咯烷酮优选用于本发明。优选具有约2,000至约1,500,000的平均分子量的可溶性聚乙烯吡咯烷酮；更优选具有约1,000,000至约1,500,000的平均分子量的那些可溶性聚乙烯吡咯烷酮。此外，可以采用具有不同平均分子量的两种或更多种可溶性聚乙烯吡咯烷酮的混合物。KollidonTM 90等级是用于本发明的聚乙烯吡咯烷酮的优选等级。
本发明的口服液体组合物包含约0.1％至约20％w/v的可溶性聚乙烯吡咯烷酮，更优选约0.20％至约2％w/v，并且最优选约0.5％w/v的聚乙烯吡咯烷酮。制备本发明的口服液体组合物的方法包括添加上述范围内的聚乙烯吡咯烷酮。
优选地，聚乙二醇/聚乙烯吡咯烷酮的总量比应当为约20:1。
丙二醇
本发明的一种组分为由下式表示的丙二醇：
C3H8O2或HO-CH2-CHOH-CH3
对于其溶剂和/或湿润剂性质是本领域公知的。丙二醇为无色且粘稠的液体，与水、醇和许多有机溶剂混溶。丙二醇具有苦味。丙二醇描述于Hawley's CondensedChemical Dictionary,pp.970-971,(Revised by Richard J.Lewis,Sr.)(12th ed.1993中，其援引加入本文。适合用于本发明的丙二醇可从任意数量的供应商获得，Dow Chemical是其中之一。
本发明的口服液体组合物包含约1％至约30％w/v的丙二醇，更优选约5％至约20％w/v，并且最优选约10％w/v的聚乙二醇。制备本发明的口服液体组合物的方法包括添加上述范围内的丙二醇。
药剂
本发明的组合物包含至少一种作为主要组分的药剂。一般来说，这些药剂在25℃下于水中具有小于或等于约4％w/v的溶解性。可以掺入本发明的有用药学活性剂类别包括镇痛剂、抗炎剂、退热剂、钙通道阻断剂、β-阻断剂、抗菌剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、止吐剂、抗组胺剂、大脑兴奋剂、镇静剂、抗寄生虫剂、祛痰剂、利尿剂、减充血剂、镇咳剂、肌肉松弛剂、抗帕金森综合征剂、支气管扩张剂、强心剂、抗生素、抗病毒剂、营养补充剂(如维生素、矿物质、脂肪酸、氨基酸等)，以及它们的混合物。选自非麻醉性镇痛剂/非甾体抗炎药的药剂特别用于本发明。此类药物的实例公开于1985年6月11日授权的Sunshine等人的美国专利第4,522,828号中，其整体援引加入本文。
可用于本发明的优选药剂的实例包括但不限于对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、右美沙芬、布洛芬、fenbuprofen、非诺洛芬(fenoprofert)、氟比洛芬、愈创甘油醚、去氧肾上腺素、吲哚美辛、酮洛芬、萘普生，它们药学可接受的盐，以及它们的混合物。愈创甘油醚特别优选用于本发明。
由式C10H14O表示的愈创甘油醚包括可溶于水的亲水端基以及限制水溶性的疏水端基。愈创甘油醚可以约0.4％w/v至约6％w/v的量，优选以约2％w/v至约4％w/v的量用于所述组合物。适合用于本发明的愈创甘油醚可从任意数量的供应商获得，RhodiaOperations SAS of Aubervilliers,France是其中之一。
在水中可溶的药剂愈创甘油醚在25℃下于水中具有约4重量％的溶解性。但是，饱和溶液在低温下容易沉淀是公知的。在浓缩的感冒和咳嗽口服液体组合物中，愈创甘油醚从溶液中析出(特别是在低温下)是许多制备商和经销商所面临的问题。许多消费者关于可商购的组合物中愈创甘油醚沉淀问题的抱怨导致本发明的研究和开发。进一步使问题复杂化的是，组合物的成分变化影响组合物中另外的药剂(如去氧肾上腺素盐酸盐)的化学稳定性。
优选地，去氧肾上腺素为盐形式。合适的盐形式包括但不限于去氧肾上腺素盐酸盐(HCI)、氢溴酸盐(HBr)、酒石酸氢盐或鞣酸盐。优选地，去氧肾上腺素以约0.001％w/v至约2.5％w/v的量使用。
适合包括在本发明中的去氧肾上腺素可从多个商业供应商获得，例如BoehringerIngerheim of Ridgefield,CT。
在本文中百分比w/v表示通过下式确定的百分比：
w/v％＝组分的重量(以克计)/组合物的体积(以毫升计)×100。
因此，例如，1％w/v的去氧肾上腺素表示1克去氧肾上腺素在100ml口服液体组合物中。
虽然包含聚乙二醇、丙二醇、聚乙烯吡咯烷酮连同愈创甘油醚和去氧肾上腺素的液体组合物可能看来是相当简单的液体组合物，但是药剂本身之间及其与另外的成分之间的相互作用使液体组合物中药剂的溶解性、药剂的稳定性和消费者的口感变得复杂化。
聚乙二醇(特别是PEGTM 400)和丙二醇有助于抑制愈创甘油醚的沉淀，但它们是苦味的，并且包含降解去氧肾上腺素的醛(aldehydic)杂质，例如甲醛和乙醛。
聚乙烯吡咯烷酮被认为是在抑制液体和液体填充的软胶囊中的高度浓缩的药剂的沉淀方面非常有效的物质。在授予R.P.Scherer的美国专利第5,505,961号中，公开了聚乙烯吡咯烷酮对于抑制包含高浓度对乙酰氨基酚的液体填充的软胶囊中的结晶非常重要。Coapman的PCT申请WO 93/00072公开了一种用于溶解据认为难以溶解的药学活性物质的方法。该方法需要聚乙烯吡咯烷酮来辅助溶解活性剂并防止沉淀。对于对乙酰氨基酚溶液公开了类似的限制，其描述于Dhabhar的PCT申请WO 95/23595中，其中聚乙烯吡咯烷酮被公开为作为Dhabhar专利的主题的组合物的重要组分。虽然聚乙烯吡咯烷酮抑制愈创甘油醚的沉淀，但是其也可能包含降解去氧肾上腺素的醛杂质。聚乙烯吡咯烷酮还可有助于掩盖二醇的苦味。
优选地，在本发明的组合物中，在不存在去氧肾上腺素的情况下，聚乙烯吡咯烷酮/愈创甘油醚的总量比应为约1:2。在去氧肾上腺素的存在下，在本发明的组合物中，聚乙烯吡咯烷酮/愈创甘油醚的总量比应为约1:8。
另外的药剂和成分
可以提供人工甜味剂以提高适口性。与使用常规糖甜味剂相比，人工甜味剂优选用作甜味剂，因为发明人相信(不希望被理论束缚)，常规糖可能促进基于水性的组合物中去氧肾上腺素的降解。合适的人工甜味剂包括但不限于三氯蔗糖(sucralose)、糖精盐、环己基氨基磺酸盐(cyclamate)、丁磺氨钾(acesulfame K)、二肽系甜味剂、阿司帕坦以及它们的混合物。高强度甜味剂三氯蔗糖特别适合用于所述组合物。三氯蔗糖可以例如以约0.01％至约0.4％w/v的量使用。人工甜味剂的适当量取决于该人工甜味剂的性质和甜度(sweetness intensity)以及所述组合物的目标感官特征。本领域技术人员熟悉甜味剂的特征以及确定所要使用的甜味剂的量的方法。
任选地，甘油和山梨醇可用于所述组合物的溶液剂和混悬剂实施方案中以掩盖味道。但是甘油和山梨醇包含促进去氧肾上腺素的降解的醛杂质。在一实施方案中，所述组合物包含的甘油多于山梨醇。不希望被理论束缚，发明人相信减少量的山梨醇促进去氧肾上腺素的稳定性。所述组合物可以包含多达45％w/v的甘油和多达约50％w/v的山梨醇。在具有减少的山梨醇量的示例性实施方案中，所述组合物可以包含约18％至约30％w/v的甘油和约3％至约25％w/v的山梨醇。这里山梨醇和甘油的量是山梨醇和甘油的标准商业制品的量。商购山梨醇(例如，获自SPI Polyols,321 Cherry Lane New Castle,Del.19720,或Roquette Freves 62080 Lestrew,France)是70％山梨醇的基于水性的组合物。商购甘油(例如，获自Dow Chemical Co.,2030Dow Center,Midland,Mich.48674,或Lyondell,1221McKinney St.,Houston,Tex.77253)是96％甘油。本领域技术人员熟悉这些商业制品以及调节量的方法(如果使用不同的甘油制品(例如，99％甘油)或不同的山梨醇制品)。
所述组合物可以包含一种或多种另外的药剂(也称作“活性物质”、“活性剂”、“药剂(agent)”、“治疗剂”、“药物”)。此外，术语药剂可以指单一种类的药剂或多种类的药剂(例如，所述组合物中药剂的总量可以大于3)。对于组合物为溶液剂的实施方案，任何另外的药剂应当是水溶性的。水溶性药剂表示Merck Index指示在水中可溶的药剂。混悬剂实施方案中的另外的药剂可以是水溶性的、微溶于水的或者不溶于水性介质的。
合适的另外的药剂包括镇痛剂、减充血剂、祛痰剂、镇咳剂、退热剂、抗炎剂、镇咳剂和抗组胺剂。
可用于本发明的实践的抗组胺剂(连同它们的优选盐形式)包括但不限于氯苯那敏(马来酸盐)、溴苯那敏(马来酸盐)；右氯苯那敏(马来酸盐)、右溴苯那敏(马来酸盐)、曲普利啶(盐酸盐)、苯海拉明(盐酸盐、柠檬酸盐)、多西拉敏(琥珀酸盐)、曲吡那敏(tripelenamine，盐酸盐)、赛庚啶(cyproheptatine，盐酸盐)、氯环利嗪(盐酸盐)、溴苯海拉明(盐酸盐)、苯茚胺(酒石酸盐)、美吡拉敏(马来酸盐、鞣酸盐)、阿扎他定(马来酸盐)；阿伐斯汀、阿司咪唑、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、卡比沙明(马来酸盐)、地氯雷他定、氯雷他定、马来酸苯吡丙胺、松齐拉敏(盐酸盐)、咪唑斯汀和特非那定。
可用于本发明的实践的镇咳剂(连同它们的优选盐形式)包括但不限于氯苯达诺(chlophendianol)、卡拉美芬(ediylate)、右美沙芬(氢溴酸盐)、苯海拉明(柠檬酸盐、盐酸盐)、可待因(磷酸盐、硫酸盐)和氢可酮。
可用于本发明的实践的减充血剂(连同它们的优选盐形式)包括但不限于伪麻黄碱(盐酸盐、硫酸盐)、麻黄碱(盐酸盐、硫酸盐)、去氧肾上腺素(酒石酸氢盐、鞣酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐)和苯丙醇胺(phenylpropenolamine，盐酸盐)。
可用于本发明的实践的祛痰剂(连同它们的优选盐形式)包括但不限于水合萜二醇、愈创甘油醚(甘油、愈创木酚盐)、钾(碘化物、柠檬酸盐)和愈创木酚磺酸钾(potassiumguaicolsulfonate)。
可用于本发明的实践的非甾体抗炎药(NSAIDS)包括但不限于丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、舒洛芬、氟洛芬和芬布芬；乙酸衍生物如托美丁钠、佐美酸、舒林酸和吲哚美辛；灭酸衍生物如甲芬那酸和甲氯灭酸钠；联苯基羧酸衍生物如二氟尼柳和氟苯柳；以及昔康类如吡罗昔康、舒多昔康和伊索昔康。
可用于本发明的实践的Cox 2抑制剂包括但不限于塞来考昔、罗非昔布和伐地考昔。
可用于本发明的实践的镇痛剂包括但不限于阿司匹林、对乙酰氨基酚、非那西丁和水杨酸盐。
可以悬浮于混悬剂实施方案的悬浮系统中的基本上不溶的药剂的实例包括但不限于萘丁美酮、格列美脲、双氯芬酸、吡罗昔康和美洛昔康。
除愈创甘油醚和去氧肾上腺素以外，在所述组合物中可以包含的上述药剂化合物中，下文示出特别优选的那些药剂化合物连同它们包含在要求保护的药物组合物中的优选范围。
氯苯那敏可以约0.01％w/v至约0.05％w/v的量用于所述药物组合物。优选地，当用于所述药物组合物时，氯苯那敏以约0.01％w/v至0.03％w/v的量存在。
马来酸氯苯那敏可优选以约0.01％w/v至约0.03％w/v的量用于所述药物组合物。
马来酸溴苯那敏可优选以约0.01％w/v至约0.03％w/v的量用于所述药物组合物。
氢溴酸右美沙芬可优选以约0.05％w/v至约0.250％w/v的量用于所述药物组合物。
氯苯达诺可以约0.1％w/v至约1％w/v的量，优选以约0.25％w/v至约0.5％w/v的量用于所述组合物。
苯海拉明可以约0.2％w/v至约2％w/v的量，优选以约0.5％w/v至约1％w/v的量用于所述组合物。
溴苯那敏可以约0.016％w/v至约0.16％w/v的量，优选以约0.02％w/v至约0.08％w/v的量用于所述组合物。
氯雷他定可以约0.02％w/v至约0.4％w/v的量，优选以约0.1％w/v至约0.2％w/v的量用于所述组合物。
阿司匹林可以约0.8％w/v至约13％w/v的量，优选以约3.2％w/v至约7.2％w/v的量用于所述组合物。
多西拉敏可以约0.1％w/v至约1％w/v的量，优选以约0.25％w/v至约0.5％w/v的量用于所述组合物。
对乙酰氨基酚可以约0.12％w/v至约13％w/v的量，优选以约1.2％w/v至约4％w/v的量用于所述组合物。
掺入的药剂化合物的量是本领域技术人员已知的常规剂量。此外，对于意图用于美国的药物组合物，药剂的量优选遵循关于此类化合物剂量的适用FDA规定。
药剂化合物优选但不限于药典级如N.F.(National Formulary)或U.S.P.(UnitedStates Pharmacopeia)级。
本领域技术人员已知的赋形剂可以用于本发明的实践。此类赋形剂包括但不限于例如湿润剂如甘油、甜味剂、消泡剂、缓冲剂、电解质、防腐剂如苯甲酸钠和依地酸二钠、抗氧化剂、遮味剂以及各种调味剂和着色剂。任选地，一些实施方案可以包括粘度改进剂，例如甘油、黄原胶和/或聚维酮；和/或增稠剂，例如山梨醇或甘油。
合适的调味剂的实例包括但不限于天然和人工的调味剂如薄荷(即，胡椒薄荷等)、薄荷醇、巧克力、人工巧克力、泡泡糖、人工和天然的水果调味剂(即，樱桃、葡萄、橙子、草莓等)、以及两种或更多种的组合。优选地，避免具有醛官能团的调味剂(例如优选使用不含醛的调味剂)。调味剂一般以为组合物有效提供适口的味道的量而作为所述组合物的微量组分而提供。通常，调味剂以约0％w/v至约5％w/v的量存在于所述组合物中。
任选地，抗氧化剂可用于所述组合物。没食子酸丙酯是适合用于所述组合物的抗氧化剂的实例。
可用于本发明的防腐剂包括但不限于苯甲酸钠、山梨酸盐如山梨酸钾、依地酸盐(也称作乙二胺四乙酸或EDTA的盐，如依地酸二钠)、苯扎氯铵和对羟基苯甲酸酯(如对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯和丁酯)。上文列出的防腐剂是示例性的，但是在每种制剂中，每种防腐剂必须在实验基础上评价以确保防腐剂的相容性和效力。评价防腐剂在药物制剂中的效力的方法是本领域技术人员已知的。苯甲酸钠和依地酸二钠是目前优选的防腐剂成分。
防腐剂一般以至多1克/100ml药物组合物的量存在。优选地，防腐剂以所述组合物的约0.01％w/v至约0.4％w/v的量存在。通常，防腐剂苯甲酸钠会以所述组合物的例如约0.1％w/v至约0.2％w/v的量存在。苯甲酸钠以约0.1％w/v的浓度用于所述组合物的示例性实施方案。
柠檬酸钠是可用于所述组合物的缓冲剂的实例。优选将所述组合物缓冲以将pH维持在约pH 2至约pH 5。更优选地，将pH维持在约3.2至约3.8。最优选地，pH为约3.5。
还可以将着色剂掺入药物组合物中以向所述组合物提供吸引人的颜色。应当选择着色剂以避免与所述组合物中其他成分的化学不相容性。合适的着色剂是本领域技术人员公知的。
在一些实施方案(特别是混悬剂实施方案)中，表面改性剂如表面活性剂可用于药物组合物中以对悬浮组分的表面改性。据信这样的表面改性促进悬浮颗粒的不可逆聚集的减少。表面活性剂可以是离子表面活性剂或非离子表面活性剂或者它们的混合物。示例性表面活性剂包括但不限于聚山梨酯(tweens)、SpanTM、togats、卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物和中链单/二-甘油酯。
通常，混悬剂实施方案会还包含粘度改进剂。合适的粘度改进剂包括但不限于壳聚糖、黄原胶、聚维酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、半乳甘露聚糖(glactomannon)如瓜尔胶、魔芋(konjac)、豆角胶和mamman，例如微晶纤维素以及它们的组合。
适合用于本发明的黄原胶是高分子量多糖，例如由Xanthamonas capestris制备的黄原胶。黄原胶为商品，可从诸如以下的制备商获得：Rhodia,Inc.(商标名为RhodigelTM)、以及Merck的部门KelcoTM。RhodigelTM80 Pharm Grade是适合用于本发明的实践的一种具体商品的实例。
微晶纤维素可商购自供应商如FMC(1735Market Street,Philadelphia,Pa.19103)，商品名为AvicelVTM。
使用的粘度改进剂的量取决于期望的组合物的“厚度”以及使用的粘度改进剂的类型。可以采用粘度改进剂的组合。例如，在具有约1500cps至约4500cps的粘度的示例性实施方案中，可以使用多达约1.0％w/v的黄原胶且可以使用多达约3.0％w/v的微晶纤维素作为粘度改进剂。
优选地，如果粘度改进剂的结构使得带负电荷的部分容易反应，则避免明显存在带负电荷的部分或倾向于离子化为负电荷的部分的粘度改进剂。
混悬剂用于制备包含基本上不溶于水的药剂的组合物。在混悬剂实施方案中，将去氧肾上腺素溶于水性介质中。所述组合物可以包含溶于水性介质中的一种或多种第二药剂和/或可以将一种或多种基本上水不溶性的第二药剂悬浮于所述组合物中。对于混悬剂实施方案，优选地，将悬浮的基本上不溶的药剂成分和溶于水性介质中的任何可溶性药剂成分二者分布以形成药剂成分在药物组合物中基本上均匀的分布。
基本上不溶于水性组合物并预期形成混悬剂的示例性药剂包括但不限于布洛芬、酮洛芬、萘普生、塞来考昔、罗非昔布、伐地考昔、萘丁美酮、格列美脲、双氯芬酸、吡罗昔康和美洛昔康。对于未在此列中指明的药剂，基本上不溶于水性组合物的药剂表示MerckIndex标明在水中相对不溶或不溶的药剂。
通常，以10mL的剂量单位向需要治疗的患者提供溶液剂和混悬剂形式的所述组合物，但其他剂量单位同样可以是合适的。基于年龄、体重和医生确定相关的其他健康参数，剂量单位可以提供为单次剂量单位或多剂量单位。
软明胶胶囊
可以将溶解的本发明的药物组合物包裹在任何常规软明胶壳内，所述软明胶壳能够基本上包含所述组合物一段合理的时间。任选地，软明胶壳是基本上透明的，以便提高胶囊的审美质量。软明胶壳可以包含公知的主要组分，如明胶、增塑剂和水以及任选存在的组分，如1996年6月16日授予Dhabhar的美国专利第5,484,606号中描述的那些，其整体援引加入本文。
溶解性
因为所得的浓缩的口服液体组合物(或填充物)是一种或多种可溶性药剂的饱和溶液，所以所述溶解的可溶性药剂倾向于从溶液中沉淀析出，特别是在较低温度如4℃及以下的情况下。
虽然曾实施了几种解决愈创甘油醚沉淀和去氧肾上腺素盐酸盐稳定性降低的问题的方法，但是未能解决问题。曾对粘度改进加以探索，但是由于所得的具有提高的低温稳定性的组合物的不适口粘度，它们不是考虑可行的商业组合物。
考虑几种材料用作沉淀抑制剂，包括两个等级的泊洛沙姆和几个等级的聚乙烯吡咯烷酮。但是，公开的现有技术如文献和专利对于与去氧肾上腺素一起使用聚乙烯吡咯烷酮提供了反向教导，因为聚乙烯吡咯烷酮包含作为制备的副产物的乙醛。已知醛(特别是甲醛和乙醛)与去氧肾上腺素盐酸盐反应并降解去氧肾上腺素盐酸盐的稳定性。甲醛还存在于聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中。主要的去氧肾上腺素降解产物是通过与醛反应形成的。具体地，去氧肾上腺素与甲醛和乙醛反应形成异喹啉化合物。
利用各种水平的助溶剂如聚乙二醇、丙二醇和乙醇进行预先配制的三型(tri-modal)溶解性实验，以确定聚乙二醇、丙二醇抑制愈创甘油醚沉淀的优选浓度。对于本发明，由于制备和商业营销的目的，乙醇不是优选的成分，因此终止乙醇实验。发现丙二醇和聚乙二醇的优选浓度各自为约5％w/v至约20％w/v，更优选各自为约10％至约15％w/v。因此，额外的配制工作是必需的，包括使用甘油和聚乙烯吡咯烷酮。如下文实施例所示，甘油并不促进愈创甘油醚的溶解，但是添加聚乙烯吡咯烷酮在低温(4℃和-20℃)下有助于抑制愈创甘油醚沉淀。然后，申请人在下文实施例中继续对组合物的溶解性和稳定性进行实验。
一旦愈创甘油醚溶解性问题得以解决，下一问题就是去氧肾上腺素盐酸盐的化学稳定性。阳离子交换高效液相色谱(HPLC)测定用于分析计算去氧肾上腺素盐酸盐的百分比和与去氧肾上腺素盐酸盐相关的总的未指明的降解产物，表2包括由采集自所测试的各样品组合物的数据点计算的平均值。各数据点公开于下文的实施例中。
由于储存、运输和其他商业需要，稳定性和溶解性时间应当尽可能长，优选至少12天，更优选至少14天。
在本发明中术语“可见”表示可观察、可检测或能够通过裸眼看到。在本发明中术语“不可见(visibly free)”表示不可观察、不可检测或通过裸眼未看到。
虽然组合物2具有22天的最长时间，且没有可见的愈创甘油醚沉淀(见表1)，但是去氧肾上腺素降解产物的平均量高于其他组合物(见表2)。当聚乙烯吡咯烷酮的浓度增加时，观察到去氧肾上腺素降解产物的量增加(见表2)。
通常工业可接受的去氧肾上腺素降解产物的水平为约8％。如下文讨论和表2中例示的，在2％w/v聚乙烯吡咯烷酮示例(prototype)(实施例2中的组合物2)中观察到去氧肾上腺素盐酸盐降解的水平。考虑到原料中杂质的量是可变的，申请人决定用最少量的聚乙烯吡咯烷酮配制产物以避免对去氧肾上腺素盐酸盐稳定性的负面影响。用约0％至约4％w/v的范围试验各种水平的聚乙烯吡咯烷酮。多次试验之后，确定聚乙烯吡咯烷酮的优选浓度为约0.5％w/v。
包含约0.5％w/v的聚乙烯吡咯烷酮、约10％w/v的聚乙二醇和约10％w/v的丙二醇的组合物4在4℃下保持物理稳定(例如，所有物质均保留在溶液中)至少62天，并且在-20℃下保持14天。表1中的组合物4满足商业标准最低要求的高度优选的2周稳定性。
方法
当将大量药剂和聚乙烯吡咯烷酮添加到水溶液中时产生制备困难。利用直列式(inline)高剪切混合器，优选Silverson FlashbendTM(FLB30)实施申请人的创新方法。
通过简单混合来制备本发明的组合物。在装有机械搅拌器(例如，Lightnin混合器)的容器中混合成分，将容器校准并标记以指定终体积。最初通过直列式高剪切混合器(Silverson FlashbendTM(FLB30))将聚乙烯吡咯烷酮(优选PovidoneTM K-90)分散入装有预定量的水的容器中。然后添加愈创甘油醚并将其溶于溶液中，随后添加大致少于目标终体积的一部分水。添加丙二醇，随后混合，然后添加聚乙二醇同时混合。按照医药学液体药物领域公知的制备方法，按序添加另外的成分，或者与其他成分预先混合然后添加。通过公知的标准如稳定折射率监测系统确定均匀混合。可以直接添加着色剂或者在添加至主容器之前与少量水预先混合。添加所有其他成分并充分混合以溶解，之后添加水以使得组合物的总体积为预定的终体积，并且继续混合约30分钟，持续约4小时的总混合时间。
实施例
以下实施例进一步描述并证实本发明范围内的实施方案。实施例仅为了说明的目的而给出，不应当理解为对本发明的限制，因为其许多变化是可能的，不背离本发明的精神和范围。
将样品组合物置于冰箱(4℃)和冰柜(-20℃)中，并且每天一次监测可见的沉淀。表1说明在4℃和-20℃下，本发明的组合物没有可见的愈创甘油醚沉淀(或者换句话说，其中目测组合物不含愈创甘油醚沉淀)的天数。
以下实施例说明愈创甘油醚、去氧肾上腺素和各种量的聚乙烯吡咯烷酮之间的相互作用的影响。未分析不同组合物中使用的药剂和成分中的杂质的可变性。
实施例1
组合物1包含0％w/v的聚乙烯吡咯烷酮、约10％w/v的聚乙二醇和约10％w/v的丙二醇。在-20℃下持续11天以及在4℃下持续50天，裸眼不可见愈创甘油醚沉淀(见表1)。
未对组合物1进行测定去氧肾上腺素的降解的化学稳定性测试。
组合物1 量(％w/v)
氢溴酸右美沙芬 0.20％
愈创甘油醚 4.00％
去氧肾上腺素盐酸盐 0.10％
丙二醇 10.00％
聚乙二醇 10.00％
聚乙烯吡咯烷酮(K-90) 0.00％
柠檬酸 0.90％
黄多糖胶(Xanthum Gum) 0.10％
薄荷醇 0.02％
甘油 24.07％
FD&C Red#40 0.01％
调味剂 0.80％
苯甲酸钠 0.10％
柠檬酸钠 0.20％
山梨醇 20.00％
三氯蔗糖 0.20％
水 q.s.
“q.s.”是拉丁术语“适量”或“足量”的缩写。
方法
通过简单混合来制备组合物1。在装有机械搅拌器(例如，Lightnin混合器)的容器中混合成分，将容器校准并标记以指定终体积。将预定量的水添加至容器中。然后添加愈创甘油醚并将其溶于溶液中，随后添加大致少于目标终体积的一部分水。添加丙二醇，随后混合，然后添加聚乙二醇同时混合。按照医药学液体药物领域公知的制备方法，按序添加另外的成分，或者与其他成分预先混合然后添加。通过公知的标准如稳定折射率监测系统确定均匀混合。可以直接添加着色剂或者在添加到主容器之前与少量水预先混合。添加所有其他成分并充分混合以溶解，之后添加水以使得组合物的总体积为预定的终体积，并且继续混合约2小时。
实施例2
组合物2包含约2％w/v的聚乙烯吡咯烷酮、约10％w/v的聚乙二醇和约10％w/v的丙二醇。在-20℃下持续约22天以及在4℃下持续至少62天，裸眼不可见愈创甘油醚沉淀。62天之后申请人终止了他们的肉眼观察。
申请人在40℃和75％相对湿度下于3个月时间中对两个同样制备的组合物2的开发样品进行两个稳定性测试。如表2所示，观察到去氧肾上腺素的平均降解为约3％的总的未指明去氧肾上腺素降解产物(计算自约1.97％至约4.11％的数据)以及约6％的去氧肾上腺素损失(计算自约5.28％至约7.20％的数据)(见表2中的组合物2)。
组合物2 量(％w/v)
氢溴酸右美沙芬 0.20％
愈创甘油醚 4.00％
去氧肾上腺素盐酸盐 0.10％
丙二醇 10.00％
聚乙二醇 10.00％
聚乙烯吡咯烷酮(K-90) 2.00％
柠檬酸 0.90％
黄多糖胶 0.10％
薄荷醇 0.02％
甘油 24.07％
FD&C Red#40 0.01％
调味剂 0.80％
苯甲酸钠 0.10％
柠檬酸钠 0.20％
山梨醇 20.00％
三氯蔗糖 0.20％
水 q.s.
通过简单混合来制备组合物2。在装有机械搅拌器(例如，Lightnin混合器)的容器中混合成分，将容器校准并标记以指定终体积。最初通过直列式高剪切混合器将聚乙烯吡咯烷酮倒入装有预定量水的容器中。然后添加愈创甘油醚并将其溶于溶液中，随后添加大致少于目标终体积的一部分水。添加丙二醇，随后混合，然后添加聚乙二醇同时混合。按序添加其他成分，同时混合。可以直接添加着色剂或者在添加到主容器之前与少量水预先混合。添加所有其他成分并充分混合以溶解，之后添加水以使得组合物的总体积为预定的终体积，并且继续混合约2小时。
实施例3
组合物3包含约1％w/v的聚乙烯吡咯烷酮、约10％w/v的聚乙二醇和约10％w/v的丙二醇。在-20℃下持续约14天以及在4℃下持续约45天，裸眼不可见愈创甘油醚沉淀。45天之后申请人终止了他们的肉眼观察。
申请人在40℃和75％相对湿度下于3个月时间中对两个同样制备的组合物3的样品进行两个稳定性测试。如表2所示，观察到去氧肾上腺素的平均降解为约2.27％的总的未指明去氧肾上腺素降解产物(计算自约1.99％至约2.55％的数据)以及约5％的去氧肾上腺素损失(计算自约4.8％至约5.2％的数据)(见表2中的组合物3)。
组合物3 量(％w/v)
氢溴酸右美沙芬 0.20％
愈创甘油醚 4.00％
去氧肾上腺素盐酸盐 0.10％
丙二醇 10.00％
聚乙二醇 10.00％
聚乙烯吡咯烷酮(K-90) 1.00％
柠檬酸 0.90％
黄多糖胶 0.10％
薄荷醇 0.02％
甘油 24.07％
FD&C Red#40 0.01％
调味剂 0.80％
苯甲酸钠 0.10％
柠檬酸钠 0.20％
山梨醇 20.00％
三氯蔗糖 0.20％
水 q.s.
可以利用实施例2中描述的制备方式制备组合物3。
实施例4
组合物4包含约0.5％w/v的聚乙烯吡咯烷酮、约10％w/v的聚乙二醇和约10％w/v的丙二醇。在-20℃下持续约14天以及在4℃下持续至少62天，裸眼不可见愈创甘油醚沉淀。在4℃下持续至少62天目测该组合物不含愈创甘油醚沉淀，并且在-20℃下持续14天目测该组合物不含愈创甘油醚沉淀。62天之后申请人终止了他们的肉眼观察。在-20℃下，申请人在第14天于样品组合物中观察到可见沉淀之后，申请人从冰柜取出样品组合物并允许该样品组合物升温至室温(22℃)。申请人肉眼观察到样品组合物中的所有沉淀在24小时内溶解回到溶液中。对样品组合物未进行进一步的肉眼观察。
申请人在40℃和75％相对湿度下于3个月时间中对3个同样制备的组合物4的样品进行3个稳定性测试。如表2所示，观察到去氧肾上腺素的平均降解为约少于2％的总的未指明去氧肾上腺素降解产物(计算自约1.59％至约1.76％的数据)以及平均少于2％的去氧肾上腺素损失(更具体地，平均约1.3％去氧肾上腺素损失，计算自约0.73％至约1.94％的数据)(见组合物4，表2)。
组合物4 量(％w/v)
氢溴酸右美沙芬 0.20％
愈创甘油醚 4.00％
去氧肾上腺素盐酸盐 0.10％
丙二醇 10.00％
聚乙二醇 10.00％
聚乙烯吡咯烷酮(K-90) 0.50％
柠檬酸 0.90％
黄原胶 0.10％
薄荷醇 0.02％
甘油 24.07％
FD&C Red#40 0.01％
调味剂 0.80％
苯甲酸钠 0.10％
柠檬酸钠 0.20％
山梨醇 20.00％
三氯蔗糖 0.20％
水 q.s.
可以利用实施例2中描述的制备方式制备组合物4。
表1
在4℃和-20℃下没有观察到的愈创甘油醚沉淀的天数
将样品组合物置于冰箱(4℃)或冰柜(20℃)中，并且每天一次监测沉淀。裸眼不可见愈创甘油醚沉淀直至上文表1中所述的天数。
表2
RH＝相对湿度
初始％＝在新混合的组合物开始测试时存在的去氧肾上腺素(PE)的％
3个月的％＝在新混合的组合物开始测试之后3个月存在的去氧肾上腺素(PE)的％
虽然为了理解清楚的目的已通过说明和实施例的方式详细描述了前述发明。但是显然在所附权利要求书的范围内可以实施某些改变和修改。本领域技术人员会明白，实施本发明的上述模式的修改包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (6)

1.液体口服药物组合物，其包含：
i.)0.1％至20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮；
ii.)5％至70％w/v的聚乙二醇；
iii.)1％至30％w/v的丙二醇；
iv.)1％至10％w/v的愈创甘油醚；以及
v.)0.01％至1.0％w/v的去氧肾上腺素，
其中所述组合物在4℃下持续至少62天目测不含愈创甘油醚沉淀，并且
其中聚乙烯吡咯烷酮/愈创甘油醚的总量比为1:8。
2.液体口服药物组合物，其包含：
i.)0.1％至20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮；
ii.)5％至70％w/v的聚乙二醇；
iii.)1％至30％w/v的丙二醇；
iv.)4％w/v的愈创甘油醚；以及
v.)0.10％w/v的去氧肾上腺素，
其中所述组合物在-20℃下持续14天目测不含愈创甘油醚沉淀，并且其中聚乙烯吡咯烷酮/愈创甘油醚的总量比为1:8。
3.液体口服药物组合物，其包含：
i.)0.1％至20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮；
ii.)5％至70％w/v的聚乙二醇；
iii.)1％至30％w/v的丙二醇；
iv.)4％w/v的愈创甘油醚；以及
v.)0.10％w/v的去氧肾上腺素，
其中所述组合物在40℃和75％相对湿度下储存3个月的时间后测得包含作为相对于去氧肾上腺素重量的重量百分比的少于2％的总去氧肾上腺素降解产物，并且从初始总去氧肾上腺素含量的去氧肾上腺素损失少于2％，并且
其中聚乙烯吡咯烷酮/愈创甘油醚的总量比为1:8。
4.制备权利要求1-3中任一项的液体口服药物组合物的方法，其包括以下步骤：
a.)将0.1％至20％w/v的聚乙烯吡咯烷酮在水相中混合直至溶解；
b.)添加并混合1％至20％w/v的至少一种药剂；
c.)随后添加并混合：
i.)水；
ii.)1％至30％w/v的丙二醇；
iii.)5％至70％w/v的聚乙二醇；以及
d.)随后添加并混合一种或多种另外的成分。
5.权利要求4的方法，其中在40℃和75％相对湿度下储存3个月的时间后测得所述组合物包含作为相对于去氧肾上腺素重量的重量百分比的少于2％的总去氧肾上腺素降解产物，并且从初始总去氧肾上腺素含量的去氧肾上腺素损失少于2％。
6.权利要求4的方法，其中所述组合物在4℃下持续至少62天目测不含愈创甘油醚沉淀。
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