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CN104981249A - 抗微生物化合物、它们的合成及其应用 - Google Patents

抗微生物化合物、它们的合成及其应用 Download PDF

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CN104981249A
CN104981249A CN201380070984.4A CN201380070984A CN104981249A CN 104981249 A CN104981249 A CN 104981249A CN 201380070984 A CN201380070984 A CN 201380070984A CN 104981249 A CN104981249 A CN 104981249A
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Abstract

本公开涉及药物化学领域，更具体地，涉及抗微生物化合物的开发。本公开涉及包括芳基和/或脂烃基、烷基胺和氨基酸部分的化合物的合成和表征，其中所述的化合物表现出针对多种药物敏感性和药物耐受性致病微生物的抗菌活性。

Description

抗微生物化合物、它们的合成及其应用
技术领域
本公开涉及药物化学领域，更具体地，涉及抗微生物化合物的开发。本公开涉及包括芳基和/或脂烃基、烷基胺和氨基酸部分的化合物的合成和表征，其中所述的化合物表现出针对多种药物敏感性和药物耐受性致病微生物的抗菌活性。
背景技术
细菌传染是影响全世界数百万人口的主要的全球性健康危害。数年来已经开发了许多的抗菌药物和制品用于更好地治疗和预防细菌传染。细菌对常规抗生素的耐药性是目前世界健康所面对的最严重问题之一。因此，开发更新的抗生素的研究迫在眉睫。最近的一段时间以来，只有抗微生物肽类(AMPs)表现出作为可能的抗生素的某些前景，且它们中的一些正处于临床试验阶段。AMP是大多数物种的先天免疫系统的哨兵，并且通常是对抗任何感染的第一道防线。已经发现天然存在的AMP具有多种医学性能，例如抗细菌活性、抗真菌活性、抗病毒活性、抗癌活性、和杀疟原虫活性。尽管大多数的常规抗生素通过靶向细菌的胞内细胞器起作用，但是已知AMP主要通过引起细菌细胞膜的溶解起作用。因此，与常规抗生素的情况(其中，甚至点突变也有可能使它们没有活性)不同，细菌发展出针对抗微生物肽的耐药性的过程是缓慢的。
尽管有众多优点，目前尚没有AMP被批准临床应用，但是有一些在进行临床试验。这种状况的原因在于它们具有高的体内毒性、对蛋白酶类不稳定和制造成本高。尽管大多数天然AMP在它们的设计方面相似，在抗微生物作用过程中允许表面两亲性(facialamphiphilicity)，但是它们的主要局限性在于合成的复杂性。因此，为了开发设计和策略来对抗AMP所面对的各种问题人们付出了相当大的努力。
考虑到上述的局限性，本公开的申请人旨在获得这样的抗微生物化合物，它们不仅对于野生型细菌有效，而且对于多药抗药性细菌也有效，毒性更低且有经济效益。下面本说明书详细地阐明地描述了本发明的所述特征的具体公开。
发明内容
相应地，本公开涉及式I的化合物：
式I
其中，
R1为芳基或脂烃基，
R2是脂烃基，
R3是氨基酸的侧链，和
Y选自以下的组：氢、
其中n为1到5的整数，
Z是氢或
R4是氨基酸的侧链。
制备如上所述的式I化合物的方法，所述方法包括如下步骤：a)使芳基或脂烃基的醛与烷基胺反应以获得Schiff碱，b)将Schiff碱还原获得仲胺，c)使仲胺与用叔丁氧基氨基甲酸酯保护的氨基酸的游离酸基团或其它反应性官能团已经被保护起来的肽的C末端羧酸基团反应，d)随后将氨基酸或肽的保护基脱保护以得到式I的化合物；如上所述化合物的药学可接受的盐；和组合物，其包括如上所述的化合物或药学可接受的盐以及药学可接受的赋形剂。
附图简述
结合附图通过以下描述使得本公开的特征变得更完全地显而易见。应该理解，所述的附图仅描述了本公开的若干实施方案，因此不应理解为局限于此。使用以下附图来描述本公开的更多特殊性和细节：
图1示出了氯代蒽衍生物(ACK系列)、萘衍生物(NCK系列)和苯衍生物(BCK系列)的化合物的设计和结构。
图2示出了制备氯代蒽衍生物(ACK系列)的一般合成路线。
图3示出了制备萘衍生物(NCK系列)的一般合成路线。
图4示出了制备苯衍生物(BCK系列)的一般合成路线。
图5示出了制备Dec-CK-8的一般合成路线。
图6示出了制备联苯衍生物的一般合成路线。
图7示出了制备喹啉衍生物的一般合成路线。
图8示出了制备蒽衍生物的一般合成路线。
发明详述
本公开涉及式I的化合物：
式I
其中，
R1为芳基或脂烃基，
R2是脂烃基，
R3是氨基酸的侧链，和
Y选自以下的组：氢、
其中n为1到5的整数，
Z是氢或
R4是氨基酸的侧链。
在本公开的一个实施方案中，R1的芳基选自以下的组(但不限于此)：
在本公开的另一个实施方案中，R1的脂烃基选自以下的组(但不限于此)：
其中，
Q可以是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、或烷氧基，
m是1到20的整数，
在本公开的另外一个实施方案中，R2的脂烃基选自以下的组(但不限于此)：
其中，
Q是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、或烷氧基，
p是1到20的整数。
在本公开的另一个实施方案中，R1的芳基选自以下的组(但不限于此)：
其中，
X1为
其中，
R5选自以下的组(但不限于此)：
其中，
r是1到20的整数，
R6是氨基酸的侧链，和
V选自以下的组：氢、
其中，s是1到5的整数。
其中，Z是氢或
在本公开的另一个实施方案中，R1的脂烃基为：
其中，
t为1到20的整数，
X1为
其中，
R5选自以下的组(但不限于此)：
其中，
Q可以是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、或烷氧基，
r是1到20的整数，
R6是氨基酸的侧链，和
V选自以下的组：氢、
其中s是1到5的整数，
其中，Z是氢或
在本公开的另一个实施方案中，R1选自以下的组：
R2为
其中p为1到13的整数；
R3是L-赖氨酸的侧链，
Y是氢。
在本公开的另一个实施方案中，R1选自以下的组：
其中m为1-11的整数。
R2选自以下的组：
其中p为1-11的整数。
R3是L-赖氨酸的侧链，
Y是氢。
在本公开的另一个实施方案中，R1为
其中m为9。
R2为
其中p为7。
本公开另外涉及制备式I化合物的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
a.使芳基或脂烃基的醛与烷基胺反应以获得Schiff碱；
b.将Schiff碱还原以获得仲胺；和
c.使仲胺与用叔丁氧基氨基甲酸酯保护的氨基酸的游离酸基团或其中其它反应性官能团已经被保护起来的肽的C末端羧酸基团反应，随后将氨基酸或肽的保护基脱保护以获得式I化合物。
在本公开的另一个实施方案中，在如上所述的方法中，其中所述方法的烷基胺是C1-C20脂族胺，优选为C2-C14脂族胺。
本公开另外涉及如上所述的化合物的药学可接受的盐。
本公开另外涉及组合物，所述组合物包括如上所述的化合物或如上所述的化合物的药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
在本公开的一个实施方案中，在如上所述的组合物中，所述的药学可接受的赋形剂选自如下的组：糖、淀粉、纤维素、麦芽、明胶、滑石、可可脂、栓剂蜡、油、二醇类、酯类、琼脂、缓冲剂、海藻酸、无热原的水、等渗盐水、林格氏溶液、醇类、脂质、表面活性剂、着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、抗氧化剂和它们的衍生物、或其任何组合。
在本公开的又一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用于治疗由致病微生物引起的疾病。
在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用于治疗由致病微生物引起的疾病，其中所述的致病微生物是细菌。
在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用于治疗由细菌引起的治疗，其中所述的细菌是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌、或其组合。
在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用于治疗由细菌引起的疾病，其中所述细菌是药物敏感性细菌或药物耐受性细菌、或其组合。
在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用于治疗由药物敏感性细菌引起的疾病，其中所述的药物敏感性细菌选自如下的组：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、屎肠球菌(E.faecium)、大肠杆菌(E.coli)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、或其任何组合。
在本公开的另一个实施方案中，如上所述的化合物、药学可接受的盐或组合物用于治疗由药物耐受性细菌引起的疾病，其中所述的药物耐受性细菌选自以下的组：万古霉素耐受性屎肠球菌(E.faecium)、甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(S.aureus)和肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、或其任何组合。
本公开涉及抗微生物化合物的开发，所述的化合物对于多种药物敏感性和药物耐受性致病微生物是有效的。本公开另外涉及这种抗微生物化合物的制备，所述化合物模拟抗微生物肽的性能并且也是无毒的。
本公开的抗微生物化合物包括芳基和/或脂烃基、烷基胺和氨基酸基团，其中所述的脂烃基或烷基胺包括不同的烷基链长度。
在本公开的一种优选实施方案中，所述抗微生物化合物包括芳基、烷基胺和氨基酸基团，其中所述的烷基胺包括不同的烷基链长度。
在本公开的一个实施方案中，氨基酸选自如下的组：阳离子型氨基酸、阴离子型氨基酸、极性的不带电荷的氨基酸、疏水性氨基酸和芳香族胺基酸、或这些氨基酸的任何组合。
在本公开的另一个实施方案中，阳离子型氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸或其组合。在本公开的另一个实施方案中，阴离子型氨基酸选自天门冬氨酸或谷氨酸、或其组合。
在本公开的另一个实施方案中，极性的不带电荷的氨基酸选自如下的组：丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺、或其任何组合。
在本公开的另一个实施方案中，疏水性氨基酸选自如下的组：丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和蛋氨酸、或其任何组合。
在本公开的另一个实施方案中，芳香族氨基酸选自如下的组：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸、或其任何组合。
在本公开的另一个实施方案中，氨基酸是阳离子型的，优选L-赖氨酸。
在本公开的又一个实施方案中，抗微生物化合物包括芳基和/或脂烃基，烷基胺和肽，其中所述脂烃基或烷基胺包括不同的烷基链长度。
在本公开的另一个实施方案中，所述的肽是二肽、三肽或多肽。
在本公开的一个实施方案中，优选芳基选自如下的组(但不限于此)：苯基、苄基、萘基、蒽基、吡啶基、喹啉基(quinoyl)、异喹啉基(isoquinoyl)、吡嗪基、喹喔啉基、吖啶基、嘧啶基、喹唑啉基、哒嗪基(pyhdazinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、吡唑基、吲唑基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、苯并异恶唑基、硫杂氧杂环戊基(thiaxolyl)、quanidino、苯并噻唑基或其任何组合，其中所述芳基在其邻位、间位或对位或任何的位置组合连接于烷基，并且其中所述烷基是甲基或乙基。所述芳基的结构化表示如下所示：
在本公开的一个实施方案中，脂烃基是不同长度的烷基链，其中烷基链的长度为约C1到约C20。在一个优选的实施方案中，烷基链的长度为约C4到C14。在更优选的实施方案中，烷基链的长度为约C5到C19。所述脂烃基的一般表达式如下所示。
其中，n为C1到C20，优选为C4到C20，更优选为C5到C19。
在本公开的一个实施方案中，氨基酸选自以下的组(但不限于此)：丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天门冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酸(GIu)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、高半胱氨酸(Hey)、高丝氨酸(Hse)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、蛋氨酸(Met)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、青霉胺(Pen)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Thr)、苏氨酸(Trp)、色氨酸(Tyr)、缬氨酸(VaI)、焦谷氨酸(pGLU)、二硝基苄基化的赖氨酸(dnp-LYS)、磷酸化的苏氨酸(pTHR)、磷酸化的丝氨酸(pSER)、磷酸化的酪氨酸(pTYR)、瓜氨酸(CIT)、N-甲基化的丙氨酸(nme-ALA)、N-甲基化的异亮氨酸(nme-ILE)、N-甲基化的亮氨酸(nme-LEU)、N-甲基化的苯丙氨酸(nme-PHE)、N-甲基化的缬氨酸(nme-VAL)、N-甲基化的丝氨酸(nme-SER)、N-甲基化的苏氨酸(nme-THR)、N-甲基化的酪氨酸(nme-TYR)、α-氨基丁酸(alpha-ABA)、异天门冬氨酸(iso-ASP)、乙酰化赖氨酸(Ac-LYS)、2-甲基丙氨酸(2-Me-ALA)和草氨酸(OXA)。
在本公开的另一个实施方案中，上述的氨基酸的侧链可以选自：H-、CH3、HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-、H2N-CO-CH2-、HOOC-CH2-、HS-CH2-、H2N-CO-(CH2)2-、HS-(CH2J2-、HOOC-(CHz)2-、CH3-CH2-CH(CH3)-、(CH3)2CH-CH2-、H2N-(CH2)4-、CH3-S-(CH2)、-、苯基-CH2-、HO-CH2-、CH3-CH(OH)-、4-OH-苯基-CH2-、CH3-CH(CH3)-、
其衍生物。
在本公开的一个示例性实施方案中，如上所述的化合物的侧链是–CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，所述氨基酸是L-赖氨酸。
在本公开的一个示例性实施方案中，对于包括蒽或氯蒽作为芳基的化合物来说，烷基胺的烷链长度为约C2-C10。
在本公开的另一个示例性实施方案中，对于包括萘作为芳基的化合物来说，烷基胺的烷链长度为约C4-C12。
在本公开的又一个示例性实施方案中，对于包括苯作为芳基的化合物来说，烷基胺的烷链长度为约C4-C14。
在本公开的一个实施方案中，具有9-氯蒽作为芳基的化合物在本文中被称为ACK，其中化合物中的10-氨甲基-9-氯蒽基团形成疏水性核，具有通过N原子与之连接的L-赖氨酸部分和包括2-10个碳原子的烷基链(在图1中示出)。另外，具有不同烷基链碳长度的ACK以其烷基链中碳的长度的数字命名。例如，包括乙基作为烷基链的ACK被称为ACK-2。类似地，包括丁基链的ACK被称为ACK-4，包括己基链的ACK被称为ACK-6，包括辛基链的ACK被称为ACK-8，而包括癸基链的ACK被称为ACK-10。另外，具有不同烷链长度的所有的所述化合物明确地示出在图1中。
在本公开的另一个实施方案中，具有萘作为芳基的化合物在本文中被称为NCK，其中化合物中的氨甲基萘基团形成疏水性核，具有通过N原子与之连接的L-赖氨酸部分和包括4-12个碳原子的烷基链(在图1中示出)。另外，具有不同烷基链碳长度的NCK以其烷基链中碳的长度的数字命名。例如，包括丁基链的NCK被称为NCK-4。类似地，包括己基链的NCK被称为NCK-6，包括辛基链的NCK被称为NCK-8，包括癸基链的NCK被称为NCK-10，而包括十二烷基链的NCK被称为NCK-12。另外，具有不同烷链长度的所有的所述化合物明确地示出在图1中。
在本公开的又一个实施方案中，具有苯作为芳基的化合物在本文中被称为BCK，其中化合物中的氨甲基苯基团形成疏水性核，具有通过N原子与之连接的L-赖氨酸部分和包括4-14个碳原子的烷基链(在图1中示出)。另外，具有不同烷基链碳长度的BCK以其烷基链中碳的长度的数字命名。例如，包括丁基链的BCK被称为BCK-4。类似地，包括己基链的BCK被称为BCK-6，包括辛基链的BCK被称为BCK-8，包括癸基链的BCK被称为BCK-10，包括十二烷基链的BCK被称为BCK－12，而包括十四烷基链的BCK被称为BCK-14。另外，具有不同烷链长度的所有的所述化合物明确地示出在图1中。
本公开在没有损失天然存在的AMP的抗微生物效能的情况下解决了现有技术中一些问题。本文中公开的化合物涉及简单的设计、容易的合成方法和廉价的起始原料。
在一个实施方案中，本公开化合物的一个显著的特征在于引入了N-二取代的酰胺键或叔酰胺键，其显著地贡献了所述设计的非生物性质。
本公开另外涉及合成本文中提供的各种化合物的方法，其中所述方法包括如下的步骤：使芳基或脂烃基的醛与烷基胺(碳长度为约C1-C20，优选为约C2-C14)反应。所述醛形成Schiff碱，其随后通过硼氢化钠还原形成仲胺。使用O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)偶联化学将这些仲胺的盐与氨基酸的游离酸基团偶联[其中氨基酸的官能团(除了羧基)被用叔丁基氨基甲酸酯基团或Boc保护起来]。最后，使用三氟乙酸将叔丁基氨基甲酸酯基团脱保护，得到式I所定义的化合物。获得的化合物通过纯化技术(优选HPLC)进行纯化并使用NMR、IR和质谱学进行表征。
在一个实施方案中，还公开了本公开化合物的盐形式。
在一些实施方案中，与本公开的化合物形成药学可接受盐的药学可接受的无机酸或有机酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯基磺酸、碳酸、丁二酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、三氟乙酸、水杨酸、对苯二甲酸等。这种药学可接受盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、磷霉素((-)-(1R,2S)-(1,2-环氧丙基)膦酸盐)和对苯二甲酸盐等。
在一些实施方案中，本公开化合物的药学可接受的盐是与药学可接受的有机酸例如氢溴酸形成的，且所述药学可接受的盐可以是溴化物。应该认识到，形成本发明的任何盐的一部分的具体反离子并不具有关键的性能，只要所述盐在整体上是药理学可接受的且所述的反离子不为整个盐带来不期望的性能即可。
在另一个实施方案中，本公开的化合物或其盐与任选的药学可接受的赋形剂一起用于制备组合物。将所述的组合物配制为剂型用于治疗由致病微生物引起的感染或疾病。另外，所述的赋形剂选自如下的组：糖、淀粉、纤维素、麦芽、明胶、滑石、可可脂、栓剂蜡、油、二醇类、酯类、琼脂、缓冲剂、海藻酸、无热原的水、等渗盐水、林格氏溶液、醇类、脂质、表面活性剂、着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、抗氧化剂和它们的衍生物、或其任何组合。
在一些实施方案中，可以为基材涂覆本公开的化合物或组合物。可以用所述抗微生物组合物涂覆的基材的实例包括但不限于个人护理产品、保健产品、家居产品、食品制剂表面、食品包装表面、卫生器材、伤口敷料、外科卡钉、膜、分流器、外科手套、组织贴片、假器官装置、创伤引流管、血液收集和传递装置、气管切开装置、眼内透镜、实验室装置、纺织品、和着色的表面。
将本公开的化合物或组合物与任何其它药物或治疗剂分别或组合施用。可以与本公开的化合物和/或配制剂/组合物一起施用的其它治疗剂和/或药物的实例包括但不限于β-内酰胺抗生素如青霉烯类、培南类、头孢烯类、碳青霉烯类、氧头孢烯类(oxacephems)、碳头孢烯类(carbacephems)、和单环内酰胺类，以及其它抗生素类如环丝氨酸和磷霉素。所述的另一种治疗剂不必须是抗生素。
本公开的化合物或组合物以治疗有效量对受试者施用，其中受试者优选是人，所述的治疗有效量为约0.25－约2克/天。本公开的化合物或组合物以单个日剂量施用或作为每天多个剂量施用。还采用其它的周期性治疗规程或备用剂量方案来克服由微生物引起的感染或疾病。所述的治疗规程可能需要长时间的给药，例如，持续数天或持续1－6周。另外，上述讨论的本公开的化合物或组合物的治疗有效量仅是示例性的，每个给药剂量的量或给药的总量取决于以下因素：如感染的性质和严重程度、患者的年龄和一般健康状况、患者对本公开的化合物或组合物/配制剂的耐受度、以及感染所涉及的微生物种类。
本公开的化合物或组合物用于在多种基材上形成触杀涂层(contact killing coating)或触杀层，包括个人护理产品(例如牙刷、隐形眼镜盒和牙科设备)、保健产品、居家产品、食品制剂表面和包装、和实验室设备和科学设备。另外，其它基材包括卫生器材例如导管、泌尿科装置、血液收集和转移装置、气管切开装置、眼内透镜、伤口敷料、缝线、外科卡钉、膜、分流器、手套、组织贴片、假器官装置(例如，心脏瓣膜)和创伤引流管。进而，其它基材包括纺织品例如地毯和织物、油漆和胶接剂。一个另外的用途是抗微生物土壤熏蒸剂。
本公开的化合物或组合物的经肠给药优选以约0.01mg/kg到约100mg/kg、更优选约2mg/kg到约50mg/kg、且最优选约5mg/kg到约30mg/kg的剂量给药。
本公开的化合物或组合物的非肠道给药优选以约0.01mg/kg到约100mg/kg、更优选约1mg/kg到约30mg/kg、且最优选约5mg/kg到约25mg/kg的剂量给药。
本公开的化合物或组合物的局部给药优选以约0.000001％到约20％、更优选约0.001％到约15％、且最优选约0.025％到约10％的剂量给药。
本公开的化合物或组合物的吸入给药优选以约0.0001mg到约25mg、更优选约0.01mg到约15mg、且最优选约0.1mg到约10mg的剂量给药。
在一个实施方案周，本公开的化合物或组合物用于治疗和预防感染性疾病，例如由多种微生物引起的疾病，所述的微生物包括但不限于革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、分枝杆菌、丝状真菌(filametous fungi)、酵母菌、原虫等,包括寄生虫和病毒在内.本领域技术人员应该理解，本公开的化合物会被用于针对多种其它微生物和疾病的治疗。
在另一个实施方案中，治疗包括预防疾病或病况在倾向于罹患某种疾病但还没有诊断为患病的受试者中的发生。在某些其它实施方案中，治疗包括抑制该疾病或病况，即，阻抑其进展；减轻该疾病或病况，即引起病况的退行；或减轻由该疾病所引起的状况，即疾病的症状。
在一个实施方案中，本公开的化合物或组合物表现出针对野生型细菌(药物敏感性细菌)如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿色极毛杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、大肠杆菌(Escherichiacoli)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)的抗菌活性，以及针对药物耐受性细菌如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)和万古霉素耐受性屎肠球菌(E.faecium)(VRE)的抗菌活性。
在另一个实施方案中，ACK、NCK和BCK系列的化合物或组合物表现出针对野生型细菌(药物敏感性细菌)如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、铜绿色极毛杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、大肠杆菌(Escherichiacoli)和屎肠球菌(Enterococcusfaecium)的显著的抗菌活性，以及针对药物耐受性细菌如甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(S.aureus)(MRSA)和万古霉素耐受性屎肠球菌(E.faecium)(VRE)的抗菌活性。
在又一个实施方案中，烷基碳长度为乙基到癸基的ACK化合物或组合物的最小抑菌浓度为约2.2μg/ml到约7μg/ml，其中化合物ACK-6和ACK-10表现出约2μg/ml到约2.5μg/ml范围内的有效最小抑菌浓度。
在又一个实施方案中，烷基碳长度为丁基到十二烷基的NCK化合物或组合物的最小抑菌浓度为约>100μg/ml到约2.5μg/ml，其中化合物NCK-10和NCK-12表现出约2.5μg/ml到约3μg/ml范围内的有效最小抑菌浓度。
在又一个实施方案中，烷基碳长度为丁基到十二烷基的BCK化合物或组合物的最小抑菌浓度为约>100μg/ml到约2.7μg/ml，其中化合物BCK-12和BCK-14表现出约2.5μg/ml到约3μg/ml范围内的有效最小抑菌浓度。
本公开的化合物或组合物对于格兰氏阳性和革兰氏阴性球菌是有效的，所述的格兰氏阳性和革兰氏阴性球菌包括但不限于气球菌属(Aerococcus)、肠球菌属(Enterococcus)、盐球菌属(Halococcus)、明串球菌属(Leuconostoc)、小球菌属(Micrococcus)、弯杆菌属(Mobiluncus)、粘膜炎莫拉氏菌属(Moraxella catarrhalis)、奈瑟氏菌属(Neisseria)(包括淋病奈瑟菌(N.gonorrheae)和脑膜炎奈瑟球菌(N.meningitidis))、足球菌属(Pediococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)(包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)、甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(S.aureus)、凝固酶-阴性的金黄色葡萄球菌(S.aureus)、和腐生葡萄球菌(S.saprophyticus))、链球菌属(Streptococcus species)(包括酿脓链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、牛链球菌(S.bovis)、肺炎链球菌(S.pneumoniae)、变形链球菌(S.mutans)、血链球菌(S.sanguis)、马链球菌(S.equi)、马肠链球菌(S.equinus)、嗜热链球菌(S.thermophilus)、麻疹链球菌(S.morbillorum)、汉氏链球菌(S.hansenii)、多形链球菌(S.pleomorphus)和微细链球菌(S.parvulus))、和韦荣球菌属(Veillonella)。
本公开的化合物或组合物对于格兰氏阳性和革兰氏阴性的直的、弯的、螺旋状的/弧菌状和分枝的杆状菌是有效的，所述杆状菌包括但不限于醋酸菌(Acetobacter)、不动杆菌(Acinetobacter)、马驹放线杆菌(Actinobacillus equuli)、气单胞菌(Aeromonas)、根瘤菌(Agrobacterium)、产碱菌(Alcaligenes)、趋磁螺菌(Aquaspirillum)、溶血隐秘杆菌(Arcanobacteriumhaemolyticum)、杆菌属(Bacillus species)(包括蜡样芽胞杆菌(B.cereus)和炭疽杆菌(B.anthracis))、类杆菌属(Bacteroides species)(包括脆弱类杆菌(B.fragilis))、巴尔通体菌(Bartonella)、博德特菌属(Bordetellaspecies)(包括百日咳博德特菌(B.pertussis))、环丝菌属(Brochothrix)、布鲁菌属(Brucella)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、肉芽肿鞘杆菌(Calymmatobacteriumgranulomatis)、弯曲菌属(Campylobacter species)(包括空肠弯曲菌(C.jejuni))、二氧化碳噬纤维菌属(Capnocytophaga)、柄杆菌属(Caulobacter)、紫色色杆菌(Chromobacteriumviolaceum)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、荚膜梭菌属(Clostridiumspecies)(包括产气荚膜梭菌(C.perfringens)、破伤风荚膜梭菌(C.tetani)和难辨梭菌(C.difficile))、丛毛单胞菌属(Comamonas)、短小杆菌属(Curtobacterium)、爱德华氏菌(Edwardsiella)、艾肯菌属(Eikenella)、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、丹毒丝菌属(Erysipelothrix)、埃希氏菌属(Escherichiaspecies)(包括大肠杆菌(E.coli))、黄质菌属(Flavobacteriumspecies)(包括脑膜炎脓毒性黄杆菌(F.meninosepticum))、弗朗西斯菌属(Francisella species)(包括土拉弗氏菌(F.tularensis))、梭杆菌(Fusobacterium)(包括具核梭杆菌(F.nucleatum))、加德纳菌属(Gardnerellaspecies)(包括阴道加德纳菌(G.vaginalis))、葡糖杆菌(Gluconobacter)、嗜血杆菌属(Haemophilus species)(包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)和杜克雷嗜血杆菌(H.ducreyi))、哈夫尼亚菌属(Hafnia)、螺旋杆菌(Helicobacter)(包括幽门螺旋杆菌(H.pylori))、滑柱菌属(Herpetosiphon)、克雷伯菌属(Klebsiella species)(包括肺炎克雷伯菌(K pneumoniae))、克吕沃尔菌属(Kluyvera)、乳酸菌属(Lactobacillus)、军团菌属(Legionellaspecies)(包括嗜肺军团菌(L.pneumophila))、纤毛菌属(Leptotrichia)、李斯特菌属(Listeria species)(包括单核细胞增生李斯特菌(L.monocytogenes))、微杆菌属(Microbacterium)、摩根菌属(Morganella)、硝酸细菌(Nitrobacter)、硝化杆菌(Nitrosomonas)、巴氏杆菌属(Pasteurellaspecies)(包括猪多杀性巴氏杆菌(P.multocida))、梳状菌属(Pectinatus)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、变形杆菌属(Proteusspecies)(包括奇异变形杆菌(P.mirabilis))、普罗威登斯菌属(Providencia)、假单孢菌属(Pseudomonas species)(包括铜绿假单孢菌(P.aeruginosa)、马鼻疽杆菌(P.mallei)、类鼻疽菌(P.pseudomallei)和青枯假单胞菌(P.solanacearum))、拉恩氏菌属(Rahnella)、鲑鱼肾杆菌(Renibacteriumsalmoninarum)、沙门菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺菌属(Shigella)、螺旋菌属(Spirillum)、状链杆菌属(Streptobacillus species)(包括念珠状链杆菌(S.moniliformis))、弧菌属(Vibriospecies)(包括霍乱弧菌(V.cholerae)和创伤弧菌(V.vulnificus))、沃林菌属(Wolinella)、黄毛杆菌属(Xanthobacter)、致病杆菌属(Xenorhabdus)、耶尔森氏菌属(Yersiniaspecies)(包括鼠疫耶尔森氏菌(Y.pestis)和小肠结肠炎耶尔森氏菌(Y.enterocolitica))、黄单孢杆菌属(Zanthomonas)和酵(Zymomonas)。
本公开的化合物或组合物对于有鞘细菌是有效的，所述的有鞘细菌包括但不限于泉发菌属(Crenothrix)、(纤发菌属(Leptothrix)和球衣菌属(Sphaerotilus)。硫氧化性细菌包括但不限于贝日阿托氏菌属(Beggiatoa)、披毛菌属(Gallionella)、硫化叶菌属(Sulfolobus)、热丝菌属(Thermothrix)、硫杆菌属(Thiobacillus species)(包括氧化亚铁硫杆菌(T.ferroxidans))、硫微螺菌属(Thiomicrospira)和硫球形菌属(Thiosphaera)。硫-或硫酸盐-还原性细菌包括但不限于脱硫杆菌属(Desulfobacter)、脱硫叶菌属(Desulfobulbus)、脱硫球菌属(Desulfococcus)、脱硫单孢菌属(Desulfomonas)、脱硫叠球菌属(Desulfosarcina)、脱硫肠状菌属(Desulfotomaculum)、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)和除硫单胞菌属(Desulfuromonas)。
本公开的化合物或组合物对于真菌是有效的，所述的真菌包括但不限于枝顶孢属(Acremonium)、曲霉属(Aspergillus)、芽生菌属(Blastomyces species)(包括皮炎芽生菌(B.dermatitidis))、念珠菌属(Candida species(包括白色念珠菌(C.albicans))、长喙壳菌属(Ceratocystis)、球毛壳菌属(Chaetomium)、球孢菌属(Coccidioidesspecies)(包括犬恶丝虫(C.immitis))、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、表皮癣菌(Epidermophyton)、镰刀霉菌属(Fusarium species)(包括尖孢镰刀菌(F.oxysporum))、(Gongronella)、组织胞浆菌属(Histoplasma species)(包括荚膜组织胞浆菌(H.capsulatum))、(Hormonea)、糠秕马拉色菌(Malassezia furfur)、小孢子菌属(Microsporum)、香蕉黑条叶斑病菌(Mycosphaerella fijiensis)、巴西副球孢子菌(Paracoccidiodes brasiliensis)、青霉菌(Penicillium)、卡氏肺孢菌(Pneumocystiscarinii)、腐霉菌(Pythium)、丝核菌(Rhizoctonia)、红酵母菌(Rhodotorula)、啤酒酵母菌(Saccharomyces)、申克氏孢子丝菌(Sporothrix schenckii)、圆酵母菌(Torula)、木霉菌(Trichoderma)、毛癣菌属(Trichophyton species)(包括须毛癣菌(T.mentagrophytes)和红色毛癣菌(T rubrum)和聚端孢菌(Trichothecium)。
本公开的化合物或组合物对于寄生虫是有效的，所述的寄生虫包括但不限于棘阿米巴属(Acanthamoeba species)、人蛔虫(Ascaris lumbricoides)、巴贝斯虫属(Babesia)、巴氏阿米巴原虫属(Balamuthia)、小袋纤毛虫属(Balantidium)、芽囊原虫属(Blastocystisspecies)包括人芽囊原虫(B.hominis)、唇鞭毛虫属(Chilomastix)、华支睾吸虫(Clonorchis sinensis)、小球隐孢子虫(Cryptosporidiumparvum)、环孢子虫(Cyclospora)、脆弱拟杆菌(Dientamoeba fragilis)、裂头绦虫(Diphyllobothrium)、棘球绦虫(Echinococcus)、内蜒阿米巴(Endolimax)、内阿米巴属(Entamoeba species)(包括溶组织内阿米巴(E.histolytica))、蛲虫属(Enterobius species(包括蛲虫(E.vermicularis))、蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)、钩虫(hookworms)(包括板口钩虫(Necator)、钩口线虫(Ancylostoma)、和Unicinaria)、绦虫(Hymenolepsis)、嗜碘阿米巴(Iodamoeba)、孢球虫(Isospora)、利什曼虫(Leishmania)、曼森线虫(Mansonella)、微孢子虫(Microsporidia)、微孢子虫(Microsporidium)、福勒耐格里原虫(Naegleria fowleri)、盘尾丝虫(Onchocerca)、鼠疟原虫(Plasmodium)(包括恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)、和卵形疟原虫(P.ovale)、伯氏疟原虫(P.berghei)、约氏疟原虫(P.yoelii))、血吸虫(Schistosoma)(包括埃及血吸虫(S.haematobium)和曼氏血吸虫(S.mansoni))、圆线虫属(Strongyloides species)(包括粪类圆线虫(S.stercoralis))、绦虫(tapeworms)(包括带绦虫属(Taenia species))、弓形虫(Toxoplasma(包括刚地弓形虫(T.gondii))、毛虫属(Trichinella)(包括旋毛虫T spiralis))、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)、鞭虫属(Trichuris species)包括毛首鞭形线虫(T.trichiura)、恶丝虫(Dirofilaria)、丝虫(Brugia)、吴策线虫(Wuchereria)、锥虫(Trypanosoma)、钟形虫(Vorticella)、艾美虫属(Eimeria species)、六鞭虫属(Hexamita species)和组织滴虫(Histomonasmeleagidis)。
本公开的化合物或组合物对于病毒是有效的，所述的病毒包括但不限于腺病毒、节肢动物媒介病毒(包括汉坦病毒)、星状病毒、冠状病毒、巨细胞病毒、肠道病毒(包括柯萨奇病毒A)、埃-巴二氏病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、疱疹病毒(包括单纯疱疹病毒或HSV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、人乳头状瘤病毒、人T细胞白血病病毒、流感病毒、腮腺炎病毒、诺沃克病毒、环状病毒、副流感病毒、细小病毒B19、痘病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、轮状病毒、风疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、水泡性口膜炎病毒、花椰菜花叶病毒、豇豆花叶病毒、牛痘病毒、和兔粘液瘤病毒。
在一个实施方案中，本说明书提供了专用名词的定义，以便清楚地和简明地描述所要求保护的发明的主题。
单数形式的“一”、“一个”、“一种”、“该”包括复数的对象，除非上下文明确表明不是这样。近似表示的语言，如遍及说明书和权利要求书中所使用的，可以适用于修饰可以允许改变而不会导致与之相关的基本功能发生变化的任何定量表达。相应地，用术语“约”修饰的数值不限于具体指出的精确数值。除非另有说明，在说明书和权利要求书中使用的用于表示成分的量、性能如分子量、反应条件等所有数字在所有情况中都被理解为被术语“约”所修饰。相应地，除非有相反的说明，在说明书和权利要求书中的数字参数是近似值，可以根据本发明试图获得的期望性能而改变。在最低程度上，每个数字参数至少应根据所报告的有效数字的数目并采用普通的舍入技术来理解。
如本文中使用的，术语“脂烃基”是指化合价至少为一的有机基团，包括直链或支链的非环状或非芳香族环状排列的原子。非芳香族的环状脂烃基可以包括有非环状部分。例如，环己基甲基基团(C6H11CH2-)是一个环脂族基团，其包括一个环己基环(环状的原子排列，但不是芳香族的)和一个亚甲基基团(非环状部分)。包括脂烃基的原子排列可以包括杂原子例如氮、硫、硅、硒、和氧，或者可以仅包括碳和氢。为了方便起见，术语“脂烃基”在本文中定义为包含被各种官能团取代的有机基，例如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸原子团、酰基，例如羧酸衍生物如酯和酰胺(包括仲酰胺、叔酰胺)，胺基、硝基、氨基酸、肽等，作为“直链或支链的非环状或非芳香族环状原子排列”的一部分。
例如，4-甲基戊-1-基基团是一个包括有甲基的C6脂烃基，该甲基基团是一个烷基官能团。类似地，4-硝基丁-1-基是一个包括有硝基的C4脂烃基，该硝基基团是一个官能团。同样，丙－1－烯基基团(CH3CH＝CH-)是一个包括烯基的C3脂烃基。非芳香族环状基团的实例包括但不限于甾体类，如胆固醇和麦角固醇。脂烃基可以是包括有一个或多个卤素原子的卤代烃基基团，其中的卤素原子可以是相同或不同的。卤素原子包括例如氟、氯、溴、和碘。包括一个或多个卤素原子的脂烃基包括卤代烃类：三氟甲基、溴二氟甲基、氯二氟甲基、六氟亚异丙基、氯甲基、二氟亚乙烯基、三氯甲基、溴二氯甲基、溴乙基、2-溴亚丙基(例如-CH2CHBrCH2-)等。包括一个或多个烯基基团的脂烃基可以包括十八碳－9－烯基基团(CH3(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH2-)，是一个包括单个烯基的C18脂烃基；和十八碳-9、12-二烯基基团(CH3(CH2)4CH＝CHCH2CH＝CH(CH2)7CH2-)，是一个包括两个烯基的C18脂烃基。脂烃基的另外的实例包括甲基(即，-CH3)、亚甲基(即，-CH2-)、乙基(-C2H5)、丁基(-C4H9)、己基(-C6H13)、辛基(-C8H17)、癸基(C10H21)、十二烷基(-C12H25)、十四烷基(-C14H29)、烯丙基(CH2＝CHCH2-)、丙炔基(CH≡CCH2-)、氨基羰基(即，-CONH2)、羰基、2、2-二氰基亚异丙基(即，-CH2C(CN)2CH2-)、甲酰基(即，-CHO)、羟基甲基(即，-CH2OH)、巯基甲基(即，-CH2SH)、甲硫基(即，-SCH3)、甲硫基甲基(即，-CH2SCH3)、甲氧基、甲氧基羰基(即，CH3OCO-)、硝基甲基(即，-CH2NO2)、硫代羰基、三甲基甲硅烷基(即，(CH3)3Si-)、t-丁基二甲基甲硅烷基、3-三甲氧基甲硅烷基丙基(即，(CH3O)3SiCH2CH2CH2-)、乙烯基、亚乙烯基等等。作为另外地实例，C1-C10脂烃基包含至少一个但是至多10个碳原子。甲基基团(即，CH3-)是C1脂烃基的实例。癸基基团(即，CH3(CH2)9-)是C10脂烃基的实例。
如本文中使用的，术语“芳基”是指包括至少一个芳香族基团的化合价至少为一的原子排列。所述的包括至少一个芳香族基团的化合价至少为一的原子排列可以包括杂原子例如氮、硫、硒、硅、和氧，或者可以仅包括碳和氢。如本文中使用的，术语“芳基”包括但不限于苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、萘基、亚苯基和联苯基。如所述的，芳基包含至少一个芳香族基团。芳香族基团永远是具有4n+2个“离域”电子的环状结构，其中n是等于1或更大的整数，实例是苯基(n＝1)、噻吩基(n＝1)、呋喃基(n＝1)、萘基(n＝2)、奥基(n＝2)、和蒽基(n＝3)。芳基还也可能包括非芳香性的部分。例如，苄基(C6H5CH2-),萘-1-甲基(C10H7CH2-),蒽-1-甲基(C14H9CH2-)都是芳基分别包括苯基环、萘基环、蒽基环(芳香族基团)和一个亚甲基(非芳香性部分)。类似地，四氢萘基是一个芳基基团，包括与非芳香性部分-(CH2)4-稠合的芳香族基团(C6H3)。为了方便起见，术语“芳基”在本文中定义为包含被各种官能团取代的有机基，所述官能团例如烷基、烯基、炔基、卤代烷基、卤代芳香族基团、共轭二烯基、醇基、醚基、醛基、酮基、羧酸原子团、酰基，例如羧酸衍生物如酯和酰胺(包括仲酰胺、叔酰胺)，胺基、硝基、氨基酸、肽等，作为“包括至少一个芳香族基团的化合价至少为一的原子排列”的一部分。例如，10-氯-9-甲基蒽基基团是一个C10芳基，包括甲基和氯基团，其中的甲基和氯是两个官能团，分别属于烷基和卤素基团。类似地，4-甲基苯基基团是一个包括有甲基的C7芳基，该甲基基团是一种属于烷基的官能团。类似地，2-硝基苯基基团是一个包括硝基的C6芳基，所述硝基基团是一个官能团。芳基包括卤代芳基，例如4-三氟甲基苯基、六氟亚异丙基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhC(CF3)2PhO-)、4-氯甲基苯-1-基、3-三氟乙烯基-2-噻吩基、3-三氯甲基苯-1-基(即，3-CCl3Ph-)、4-(3-溴丙-1-基)苯-1-基(即，4-BrCH2CH2CH2Ph-)等等。芳基的实例包括但不限于生育酚和三烯生育酚。芳基的另外的实例包括4-烯丙基氧基苯-1-氧基、4-氨基苯-1-基(即，4-H2NPh-)、3-氨基羰基苯-1-基(即，NH2COPh-)、4-苯甲酰基苯-1-基、二氰基亚甲基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhC(CN)2PhO-)、3-甲基苯-1-基、亚甲基双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPhCH2PhO-)、2-乙基苯-1-基、苯基乙烯基、3-甲酰基-2-噻吩基、2-己基-5-呋喃基、六亚甲基-1、6-双(4-苯-1-基氧基)(即，-OPh(CH2)6PhO-)、4-羟基甲基苯-1-基(即，4-HOCH2Ph-)、4-巯基甲基苯-1-基(即，4-HSCH2Ph-)、4-甲硫基苯-1-基(即，4-CH3SPh-)、3-甲氧基苯-1-基、2-甲氧基羰基苯-1-基氧基(例如甲基水杨基)、2-硝基甲基苯-1-基(即，2-NO2CH2Ph)、3-三甲基甲硅烷基苯-1-基、4-叔丁基二甲基甲硅烷基苯-1-基、4-乙烯基苯-1-基、亚乙烯基双(苯基)等等。术语“C3-C10芳基”包括包含至少三个碳原子但至多10个碳原子的芳基。芳基1-咪唑基(C3H2N2-)代表了一个C3芳基。苄基基团(C7H7-)代表了一个C7芳基。
芳基还包括以下基团：
其中，
X1为
其中，
R5选自以下的组：
其中，
r是1到20的整数，
R6是氨基酸的侧链，和
V选自以下的组：氢、
其中，s是1到5的整数，
其中，Z是氢或
如本文中使用的，术语“氨基酸”是同时包括胺和羧基官能团的化合物。紧邻羧基官能团的羰基基团的碳原子被称为α碳。在α-碳上有或者没有取代的氨基酸被称为α氨基酸。在具有氨基基团和连接于α-碳的碳链的氨基酸中，所述的各个碳被从羰基碳开始依次标记为α、β、γ等。氨基基团连接于β碳或γ碳的的氨基酸分别被称为β氨基酸或γ氨基酸，依此类推。
α氨基酸是氨基和羧酸基团结合在同一碳(α碳)上的氨基酸。α碳距离羧酸基团一个原子。α氨基酸具有以下结构1的结构∶
H2NCHR1COOH
结构1
α氨基酸的实例包括但不限于：丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、门冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、高半胱氨酸(Hey)、高丝氨酸(Hse)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、蛋氨酸(Met)、正亮氨酸(Nle)、正缬氨酸(Nva)、鸟氨酸(Orn)、青霉胺(Pen)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、酪氨酸(Thr)、苏氨酸(Trp)、色氨酸(Tyr)、缬氨酸(VaI)、焦谷氨酸(pGLU)、二硝基苄基化的赖氨酸(dnp-LYS)、磷酸化的苏氨酸(pTHR)、磷酸化的丝氨酸(pSER)、磷酸化的酪氨酸(pTYR)、瓜氨酸(CIT)、N-甲基化的丙氨酸(nme-ALA)、N-甲基化的异亮氨酸(nme-ILE)、N-甲基化的亮氨酸(nme-LEU)、N-甲基化的苯丙氨酸(nme-PHE)、N-甲基化的缬氨酸(nme-VAL)，N-甲基化的丝氨酸(nme-SER)、N-甲基化的苏氨酸(nme-THR)、N-甲基化的酪氨酸(nme-TYR)、α氨基-丁酸(alpha-ABA)、异门冬氨酸(iso-ASP)、乙酰化的赖氨酸(Ac-LYS)、2-甲基丙氨酸(2-Me-ALA)和草氨酸(OXA)。
如本文中关于氨基酸所使用的术语“侧链”是指连接于氨基酸的α-碳原子的化学基团，每种氨基酸的侧链是独特的并且典型地不参与形成天然存在的蛋白质或多肽中的肽键。例如，结构I中的R1表示氨基酸的侧链，其中R'选自以下的组：被取代的或未被取代的咪唑基、被取代的或未被取代的胍基(quanidino)、被取代的或未被取代的羧基、被取代的或未被取代的羧酰胺、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的环烷基、被取代的或未被取代的杂环烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷硫基、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷基羰基、被取代的或未被取代的全氟烷基、被取代的或未被取代的烷基卤化物、被取代的或未被取代的芳基、和被取代的或未被取代的杂芳基基团。
“侧链”R1选自以下的组(但不限于此)：H-、CH3、HN＝C(NH2)-NH-(CH2)3-、H2N-CO-CH2-、HOOC-CH2-、HS-CH2-、H2N-CO-(CH2)2-、HS-(CH2)2-、HOOC-(CH2)2-、CH3-CH2-CH(CH3)-、(CH3)2CH-CH2-、H2N-(CH2)4-、CH3-S-(CH2)、-、苯基-CH2-、HO-CH2-、CH3-CH(OH)-、4-OH-苯基-CH2-、CH3-CH(CH3)-、
其衍生物。例如，L-赖氨酸的侧链是–CH2CH2CH2CH2-NH2，L-苯丙氨酸的侧链是–CH2-Ph，和L-天门冬氨酸的侧链是–CH2-COOH。
β-氨基酸是这样的氨基酸，其氨基基团结合于β-碳原子，即从羧基基团开始的第二个碳的。β-氨基酸的实例包括但不限于β-丙氨酸(β-Ala)、β-精氨酸(β-Arg)、β-天冬酰胺(β-Asn)、β-天门冬氨酸(β-Asp)、β-半胱氨酸(β-Cys)、β-谷氨酸(β-Glu)、β-谷氨酰胺(β-GIn)、β-组氨酸(β-His)、β-异亮氨酸(β-lle)、β-亮氨酸(β-Leu)、β-赖氨酸(β-Lys)、β-蛋氨酸(β-Met)、β-苯丙氨酸(β-Phe)、β-脯氨酸(β-Pro)、β-丝氨酸(β-Ser)、β-酪氨酸(β-Thr)、β-苏氨酸(β-Trp)、β色氨酸(β-Tyr)和β缬氨酸(β-Val)。
γ氨基酸是这样的氨基酸，其氨基基团结合于γ-碳原子，即，从羧基基团开始的第三个碳。γ氨基酸的实例包括但不限于γ-谷氨酸(γ-GLU)。
此外，氨基酸可以通过合成的方法进行修饰，例如可以将氨基胍基化(guadinylated)、酰化、烷基化、或芳基化；芳香族基团可以被卤化、亚硝酰化(nitrosylated)、烷基化、磺酸化、或酰化。这些修饰意在为示例性的而非涵盖了所有可能的修饰类型。氨基酸的修饰很有可能增加合成的成本，因此不是优选的。以下的表I和表II列举了可用于本发明的遗传编码的氨基酸(表I)和非常规的/经过修饰的氨基酸(表II)。
表I：遗传编码的氨基酸的列表
表II∶非常规的/经过修饰的氨基酸的列表
如本文中使用的，术语“肽”是指由两个或更多个连接成链的氨基酸组成的化合物，每个酸的羧基通过-OC-NH-的形式连接于下一个氨基酸的氨基。
如本文中使用的，术语“二肽”是指由两个氨基酸组成的肽。例如，二肽Arg-Phe是精氨酸和苯基丙氨酸的二肽。
如本文中使用的，术语“三肽”是指由通过两个肽键连接在一起的三个氨基酸组成的肽。例如，三肽Arg-Phe-Gly是通过两个肽键连接的精氨酸、苯基丙氨酸和甘氨酸的三肽。
如本文中使用的，术语“多肽”是指由通过多于两个的肽键连接在一起的多于三个的氨基酸组成的肽。
如本文中使用的，术语“酰胺键”是指有机酸与有机胺之间的键，其可以由以下结构II表示
其中，如果R1可以为芳基或脂烃基，R2也可以为芳基或脂烃基，R3是H或芳基或脂烃基。在R3是H的情况中，该酰胺键是仲酰胺键。如果R3是脂烃基或芳基，则该酰胺键是叔酰胺键。
如本文中使用的，术语“药学可接受的盐”是指对于活的生物来说该化合物的基本上无毒的盐，使得所述盐可以有效地用于受试者的治疗。例如，药学可接受的盐的药代动力学性能和药效学性能可能是适合于体内应用。本发明化合物的典型的药学可接受的盐包括通过使本发明的化合物与药学可接受的无机酸或有机酸反应而制备得到的那些盐。这种被分类为酸加成盐。
如本文中使用的术语“治疗”包括对受试者的病况或疾病的任何治疗，包括∶(i)预防疾病或病况在倾向于罹患该疾病但还没有被诊断为患病的受试者中的发生；(ii)抑制该疾病或病况，即，阻抑其发展；减轻疾病或病况，即，引起该病况的退行；或减轻由该疾病引起状况，即，疾病的症状。
如本文中使用的，术语“有效量”是活性成分最佳地执行其预定用途的浓度。例如，其是有效实现以下目的的量：预防疾病或病况在受试者中的发生和/或抑制疾病或状况，即，阻抑其发展；减轻疾病或病况，即，引起病况退行；或减轻由该疾病引起的状况。
如本文中用于描述本发明的化合物或其取代基所使用的，术语“疏水性的”是指该化合物或其取代基缺乏对水的亲合性、排斥水或不能吸水、或与水不混溶的倾向。术语“疏水性的”并不意味着排除那些并不完全不与水混溶的化合物或其取代基。
对于本发明的目的而言，术语“亲脂性的”和术语“疏水性的”可互换使用。
在本文中，短语“致病微生物”用于描述可以引起高级生物体(例如，总的来说哺乳动物，特别是人)的疾病或病症的任何微生物。致病微生物可属于生物体的任何属类，例如但不限于原核生物、真细菌、原始细菌、真核生物如酵母菌、真菌、藻类、原虫和其它寄生虫。
如本文中使用的“药物耐受性细菌”是指在暴露于至少一种药物能够存活的细菌。在一些实施方案中，药物耐受性细菌是在暴露于单一药物或多种药物时能够存活的细菌。药物耐受性细菌的实例包括但不限于万古霉素耐受性细菌或甲氧西林耐受性细菌。
本公开通过以下实施例来进一步阐明。提供以下实施例只是用于说明性的目的，而非意在限制本公开的范围。
用于得出本公开的实施例所使用的材料：
本文中使用的溶剂都是试剂级并且在任何需要的地方使用之前进行了蒸馏和干燥。本文中使用的试剂购买自Sigma-Aldrich、S.D.Fine、Merck和Spectrochem。它们被直接用于本文中实施例所述的实验中而未经进一步的纯化。
分析性薄层色谱(TLC)在预涂有硅胶60F254(250μm厚)的E.Merck TLC板上进行。使用UV光和碘进行显像。柱色谱在硅胶(60-120目)上进行。HPLC分析在Shimadzu-LC 8A液相色谱仪(C18柱，10mm直径，250mm长)上进行，使用UV检测器在254nm监测。核磁共振谱在Bruker(AV-400)400MHz光谱仪上记录，使用在氘化溶剂。化合物(在氯仿或甲醇)中的溶液的红外光谱(IR)在Bruker IFS66V/s光谱仪记录，使用NaCl晶体(srystal)。通过Tecan InfinitePro系列M200读板器测量光密度。
微生物和培养条件：菌株：金黄色葡萄球菌(S.aureus)(MTCC 737)和大肠杆菌(E.coli)(MTCC 443)购自MTCC(Chandigarh,India)。MRSA(ATCC 33591)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 4676)、生产β-内酰胺酶的和药物耐受性的肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)(ATCC700603),屎肠球菌(Enterococcus faecium)(ATCC19634)和万古霉素耐受性屎肠球菌(屎肠球菌)(ATCC 51559)得自ATCC(Rockville,MD,USA)。
将大肠杆菌(E.coli)在Luria Bertani肉汤(在1000mL无菌蒸馏水中含10g胰蛋白胨、5g酵母提取物和10g NaCl，pH-7)中培养，而使金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(ATCC 4676)和MRSA在酵母菌-葡萄糖肉汤(在1000mL无菌蒸馏水中含1g的牛肉提取物、2g酵母提取物、5g蛋白胨和5g NaCl)中生长。对于所有的屎肠球菌(Enterococcus faecium)，使用了脑心浸液肉汤(Brain HeartInfusion broth，BHI)。对于固体培养基，将5％琼脂与上述的组合物一起使用。使肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)在营养培养基(在1000mL无菌蒸馏水中含3g牛肉提取物和5g蛋白胨)中生长。将细菌样本冻干并存储在-80℃。将5μl的这些储备液加入到3mL的营养肉汤中并使培养物在37℃生长6小时，然后用于实验。
实施例
以下实施例提供关于本公开化合物的合成、性能、活性和应用的细节。应该理解，以下实施例仅是代表性的，本公开不受这些实施例中阐述的细节的限制。
实施例1：BOC-LYS(BOC)-OH的合成
将赖氨酸盐酸盐(约5g,27.3mmol)溶解于50ml H2O，向其中加入NaHCO3(6.9g,82.1mmol)并搅拌。在约0℃向其中加入在50ml四氢呋喃(THF)中的二叔丁基焦碳酸酯(Boc2O)(7.16g,65.5mmol)。将溶液在室温(20℃到35℃)和大气压力(1atm)下搅拌约12小时。在约12小时之后，再次加入7.16g,65.5mmol的Boc2O并在室温(20℃到35℃)搅拌约12小时。在反应结束时，在减压下除去THF并将水层用乙醚洗，以除去有机杂质。然后使用柠檬酸溶液将水层酸化到pH 4-5。然后将水层用二氯甲烷(DCM)提取。然后将有机层用盐水洗，用无水Na2SO4干燥。在减压下除去DCM层，得到BOC-LYS(BOC)-OH，收率为约90％。
(1H NMR:δ5.6(d,1H),4.9(s,1H),4.15(t,1H),3.09(d,2H),1.8(m,1H),1.67(m,1H),1.54-1.32(22H)。[M+Na]+实测值＝369.2137(计算值＝369.2002)。
实施例2：ACK化合物的合成
实施例2.1：如图2中所述的N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐(化合物2a-2e)的合成将约0.5g,(2.08mmol)的10-氯-9-蒽醛和约2.08mmol烷基胺溶解在约20ml的无水氯仿和甲醇的1:1混合物中，随后在室温(在氮气气氛下)搅拌约6小时。然后将得到的澄清溶液冷却到约0℃的温度并向这个经过冷却的溶液加入约0.142g(3.75mmol)硼氢化钠。使溶液回温到室温并搅拌过夜。然后将溶液中的溶剂减压蒸发(不蒸干)并用约30ml的乙醚稀释。向其中加入约20ml的2N NaOH并搅拌约15分钟。与NaOH层分离之后，将有机层随后用水(x2)、盐水洗并用Na2SO4干燥。然后将挥发物减压蒸发并将残余物溶解于最小体积的甲醇中。向其中加入约3ml的4N HCl，观察到瞬间形成沉淀物。将挥发性组分完全除去并将沉淀物溶解于约5ml的乙酸乙酯中(加入约5滴甲醇以便使沉淀物完全溶解)。向其中加入己烷，获得纯的目标化合物的晶体(N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐)(收率∶>75％)。将这些晶体过滤，干燥并随后用1H NMR、IR和质谱进行表征。
N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐的表征在以下阐明∶
N-乙基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐(2a):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:10.0(s,Ar-CH2-NH 2 -C2H5,2H),8.52(d,ArH,2H),8.35(d,ArH,2H),7.70(t,ArH,2H),7.61(t,ArH,2H),4.9(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.75(d,-NH2-CH 2 -CH3,2H),1.24(t,-NH2-CH2-CH 3,3H)；HRMS(m/z):[M+H]+实测值＝270.1052(计算值＝270.1050)。
N-丁基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐(2b):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:9.9(s,Ar-CH2-NH 2-C4H9,2H),8.52(d,ArH,2H),8.38(d,ArH,2H),7.72(t,ArH2H),7.62(t,ArH,2H),4.97(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.65(d,-NH2-CH 2 -C3H7,2H),1.73(m,-NH2-CH2-CH 2 -C2H5,2H),1.18(q,-NH2-C2H4-CH 2 -CH3,2H),0.74(t,-NH2-C3H6-CH 3,3H)；HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝298.1337(计算值＝298.1357)。
N-己基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐(2c):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:9.9(s,Ar-CH2-NH 2-C6H13,2H),8.52(d,ArH,2H),8.38(d,ArH,2H),7.72(t,ArH,2H),7.62(t,ArH,2H),4.97(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.64(d,-NH2-CH 2-C5H11,2H),1.74(t,-NH2-CH2-CH 2-C4H9,2H),1.18-1.0(m,-NH2-C2H5-(CH 2)3-CH3,6H),0.74(t,-NH2-C5H10-CH 3,3H)；HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝326.1670(计算值＝326.1676)。
N-辛基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐(2d):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:9.9(s,Ar-CH2-NH 2-C8H17,2H),8.52(d,ArH,_2H),8.38(d,ArH,_2H),7.72(t,ArH,2H),7.62(t,ArH,2H),4.97(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.64(d,-NH2-CH 2-C7H14,2H),1.74(t,-NH2-CH2-CH 2-C6H13,2H),1.2-1.0(m,-NH2-C2H5-(CH 2)5-CH3,10H),0.79(t,-NH2-C7H14-CH 3,3H)；HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝354.1960(计算值＝354.1983)。
N-癸基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐(2e):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:9.9(s,Ar-CH2-NH 2-C10H21,2H),8.52(d,ArH,2H),8.38(d,ArH,2H),7.72(t,ArH,2H),7.62(t,ArH,2H),4.97(s,Ar-CH 2 -NH2-,2H),2.64(d,-NH2-CH 2 -C9H19,2H),1.74(t,-NH2-CH2-CH 2 -C8H17,2H),1.18-1.0(m,-NH2-C2H5-(CH 2 ) 7 -CH3,14H),0.82(t,-NH2-C9H18-CH 3 ,3H)；HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝382.2273(计算值＝382.2296)。
实施例2.2：如图2中所述的Boc-Lys(Boc)-N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽(化合物2f-2j) 的合成
在约0℃的温度向搅拌的包含约0.2g(0.58mmol)Boc-Lys(Boc)-OH在约7ml的5:2DMF/CHCl3中的溶液加入约250μL(1.44mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。向这个溶液加入约0.22g,0.58mmol的HBTU。将这个混合物在约0℃搅拌约5分钟，随后加入约0.48mmol N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽盐酸盐。将这个混合物在约0℃再次搅拌约30分钟并随后在室温下搅拌约24小时。在约24小时后，将CHCl3减压蒸发并通过添加乙酸乙酯将得到的溶液稀释到其原始体积的2倍。随后将这个混合物用0.5M KHSO4、H2O(x3)和盐水洗。在通过无水Na2SO4之后，将挥发性组分减压蒸发并使用柱色谱法纯化残余物(只用CHCl3)，得到Boc-Lys(Boc)-N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽，收率为约65％到约90％。随后用1H NMR、IR和质谱表征经过纯化的化合物。
Boc-Lys(Boc)-N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽的表征在以下阐明∶
Boc-Lys(Boc)-N-乙基-10-氨基甲基-9-氯蒽(2f):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:8.61(d,ArH,2H),8.29(d,ArH,2H),7.60(m,ArH,4H),6.05(d,Ar-CH 1H2-N(R)Lys(boc)2,1H),5.42(d,Lys(boc)2的α-NH-Boc,1H),5.34(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H),4.56(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys的α-CH(boc) 2 ,2H)3.1-2.81(Lys(boc)2的δ-CH 2和Ar-CH2-N(-CH 2 -CH3)Lys(boc)2,4H),1.5-1.3(-CO-[CH-CH 2-CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 Lys(boc)2,24H),1.03(t,R基团的-CH2-CH 3, 3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1704(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HRMS(m/z):[M+H]+实测值＝598.3043(计算值＝598.2969)。
Boc-Lys(Boc)-N-丁基-10-氨基甲基-9-氯蒽(2g):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:8.61(d,ArH,2H),8.29(d,ArH,2H),7.60(m,ArH,4H),6.08(d,Ar-CH 1H2-N(R)Lys(boc)2,1H),5.42(d,α-NH-Boc of Lys(boc)2,1H),5.29(d,Ar-CH1 H 2-N(R)Lys(boc)2,1H),4.56(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys的α-CH(boc) 2,2H)3.1-2.81(Lys的δ-CH 2(boc)2和Ar-CH2-N(-CH 2 -CH3)Lys(boc)2,4H),1.62-1.3(-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 Lys(boc)2和R基团的–CH2-CH 2 -C2H5,26H),1.0(m,R基团的–C2H4-CH 2 -CH32H),0.63(t,R基团的-C3H6-CH 3 ,3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯的强N-H峰),3083(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1711(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1631(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+K]+实测值＝664.4545(计算值＝664.292)。
Boc-Lys(Boc)-N-己基-10-氨基甲基-9-氯蒽(2h):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:8.61(d,ArH,2H),8.29(d,ArH,2H),7.60(m,ArH,4H),6.08(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys(boc)2,1H),5.42(d,Lys(boc)2的α-NH-Boc,1H),5.29(d,Ar-CH1 H 2-N(R)Lys(boc)2,1H),4.56(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys的α-CH(boc) 2 ,2H)3.1-2.81(Lys(boc)2的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(-CH 2 -CH3)Lys(boc)2,4H),1.63-1.3(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-CH 2-C4H9,26H),1.05(m,R基团的–C2H4-CH 2-C3H7,2H),0.94(m,R基团的–C2H4-(CH 2 ) 3-CH3,4H)0.73(t,R基团的-C5H10-CH 3, 3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-Hstr.),1705(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1634(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝654.3619(计算值＝654.3668)。
Boc-Lys(Boc)-N-辛基-10-氨基甲基-9-氯蒽(2i):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:8.61(d,ArH,2H),8.29(d,ArH,2H),7.60(m,ArH,4H),6.08(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys(boc)2,1H),5.42(d,Lys(boc)2的α-NH-Boc,1H),5.29(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H),4.56(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys(boc) 2 的α-CH,2H)3.1-2.81(Lys(boc)2的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(-CH 2 -CH3)Lys(boc)2,4H),1.63-1.28(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-CH 2 -C6H13,26H),1.18(m,R基团的–C2H4-CH 2 -C5H11,2H),1.12-0.87(R基团的–C3H7-(CH 2 ) 4 -CH3,8H)0.73(t,R基团的-C7H14-CH 3 ,3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1696(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HRMS(m/z):[M+H]+实测值＝682.3897(计算值＝682.3981)。
Boc-Lys(Boc)-N-癸基-10-氨基甲基-9-氯蒽(2j):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:8.61(d,ArH,2H),8.29(d,ArH,2H),7.60(m,ArH,4H),6.08(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys(boc)2,1H),5.42(d,Lys(boc)2的α-NH-Boc,1H),5.29(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H),4.56(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys的α-CH(boc) 2 ,2H)3.1-2.81(Lys(boc)2的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(-CH 2-CH3)Lys(boc)2,4H),1.62-1.28(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2-CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-CH 2 -C8H17,26H),1.31-0.8(R基团的–CH2-CH 2 -C8 H 17 ,17H)。FT-IR(cm-1)：3334(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1704(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HRMS(m/z):[M+H]+实测值＝710.4220(计算值＝710.4294)。
实施例2.3：如图2中所述的Lys-N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽三氟乙酸盐(化合物2k- 2o)的合成
将约0.35mmol的Boc-Lys(Boc)-N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽溶解于约5ml DCM并随后加入CF3COOH(50体积％)并在室温搅拌。通过TLC监控反应，直到观察到起始材料的完全去除。通过压力下的蒸发除去所有的挥发性组分，并将产物通过反相色谱法纯化，使用含0.1％三氟乙酸(TFA)的水和乙腈(0-100％)作为流动相，C18柱(10mm直径，250mm长度)作为固定相，并在270nm波长使用UV检测器。在将化合物在冷冻干燥器中干燥之后，将它们用1H NMR、IR和质谱进行表征。
Lys-N-烷基-10-氨基甲基-9-氯蒽三氟乙酸盐的表征在以下阐明∶
Lys-N-乙基-10-氨基甲基-9-氯蒽三氟乙酸盐(2k,ACK-2):
1H-NMR(D2O)δ/ppm:8.48(d,ArH,2H),8.13(d,ArH,2H),7.71(m,ArH,4H),5.82(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),5.16(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H),4.4(t,Lys的α-CH,1H),3.0(m,Lys的ε-CH 2,2H),2.67(m,Ar-CH2-N(CH 2 CH3)Lys,2H),1.81(m,Lys的γ-CH2,2H),1.50(m,Lys的δ-CH 2 ,2H),1.28(m,Lys的β-CH 1 H2,1H),1.16(m,Lys的β-CH1 H 2 ,1H),0.92(t,R的N-CH2 CH 3,1H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝398.1976(计算值＝398.1999)。
Lys-N-丁基-10-氨基甲基-9-氯蒽三氟乙酸盐(2l,ACK-4):
1H-NMR(D2O)δ/ppm:8.58(d,ArH,2H),8.24(d,ArH,2H),7.71(m,ArH,4H),5.92(d,Ar-CH 1H2-N(R)Lys,1H),5.28(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H),4.4(t,Lys的α-CH,1H),3.0(m,Lys的ε-CH 2 ,2H),2.67(m,Ar-CH2-N(CH 2 (CH2)2H3)Lys,2H),1.85(m,Lys的γ-CH 2 ,2H),1.54(m,Lys的δ-CH 2 ,2H),1.47-1.11(Lys的β-CH 2 ,2H)1-0.7(m,Ar-CH2-N(CH2CH 2 C2H5)Lys,2H),0.2(m,Ar-CH2-N(C2H4CH 2 CH3)Lys,2H),0.1(t,Ar-CH2-N(C3H6 CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2962-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝426.2283(计算值＝426.2312)。
Lys-N-己基-10-氨基甲基-9-氯蒽三氟乙酸盐(2m,ACK-6):
1H NMR(D2O)δ/ppm:8.23(d,ArH,2H),7.94(d,ArH,2H),7.49(m,ArH,4H),5.60(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),5.03(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H),4.23(t,Lys的α-CH,1H),2.78(m,Lys的ε-CH 2 ,2H),2.7-2.23(m,Ar-CH2-N(CH 2 C5H11)Lys,2H),1.72(m,Lys的γ-CH 2 ,2H),1.52(m,Lys的δ-CH 2 ,2H),1.41-1.19(Lys的β-CH 2 ,2H)1.0-0.7(Ar-CH2-N(CH2 CH 2 C4H9)Lys,2H),0.67-0.11(Ar-CH2-N(C2H4-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 3 )Lys,9H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝454.2595(计算值＝454.2625)。
Lys-N-辛基-10-氨基甲基-9-氯蒽三氟乙酸盐(2n,ACK-8):
1H NMR(D2O)δ/ppm:8.04(d,ArH,2H),7.94(d,ArH,2H),7.35(m,ArH,4H),5.46(d,Ar-CH 1H2-N(R)Lys,1H),5.09(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H),4.17(t,Lys的α-CH,1H),2.82(m,Lys的ε-CH 2 ,2H),2.57-2.29(m,Ar-CH2-N(CH 2 C5H11)Lys,2H),1.73(m,Lys的γ-CH 2 ,2H),1.52(m,Lys的δ-CH 2 ,2H),1.40-1.15(Lys的β-CH 2 ,2H),1.0-0.1(Ar-CH2-N(CH3 -(CH 2 ) 6 -CH 3)Lys,15H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝482.290(计算值＝482.293)。
Lys-N-癸基-10-氨基甲基-9-氯蒽三氟乙酸盐(2o,ACK-10):
1H NMR(CD3OD)δ/ppm:8.52(d,ArH,2H),8.48(d,ArH,2H),7.8-7.5(ArH和Lys-ε-NH 2 ,6H),6.04(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),5.54(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H),4.3(t,Lys的α-CH,1H),3.0-2.8(Lys的ε-CH 2 和Ar-CH2-N(CH 2 C9H19)Lys,4H),1.9-1.7(γ-CH 2of Lys,2H),1.6-0.8(Lys的β-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH3 -(CH 2 ) 8 -CH 3 )Lys,23H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-Hstr.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝510.3259(计算值＝510.3251)。
实施例3：如图3中所述的NCK化合物的合成
在NCK系列中表示的化合物根据与如ACK系列中提及的化合物(如图5中所示出的)类似的方法制备。唯一的差别是用于与烷基胺偶联的起始醛是萘甲醛。
实施例3.1：如图3中所述的N-烷基-1-氨基甲基萘盐酸盐(化合物3a-3e)的合成
将约0.5g(3.2mmol)的1-萘甲醛和约3.2mmol的烷基胺溶解在约20ml的无水甲醇中并在室温(在氮气气氛下)搅拌约6小时。然后将得到的澄清溶液冷却到约0℃的温度。向经过冷却的溶液加入约0.218g(5.76mmol)的硼氢化钠。使溶液回温到室温并搅拌过夜。然后将溶液中的溶剂减压蒸发(不蒸干)并用乙醚稀释。向其中约加入20ml的2N NaOH并搅拌约15分钟。在与NaOH层分离之后，将有机层随后用水(x2)、盐水洗并用Na2SO4干燥。然后将挥发性的组分减压蒸发并将残余物溶解于约2ml的甲醇中。向其中加入3ml的4N HCl，观察到瞬间形成沉淀物。将挥发性组分完全除去并将沉淀物溶解于最小体积的乙酸乙酯中(加入几滴甲醇以便使沉淀物完全溶解)。向其中加入己烷，得到纯的N-烷基-1-氨基甲基萘盐酸盐晶体，收率为75％。将这些晶体过滤，干燥并随后用1H NMR、IR和质谱进行表征。
N-烷基-1-氨基甲基萘盐酸盐的表征在以下阐明∶
N-丁基-1-氨基甲基萘盐酸盐(3a):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.9(s,Ar-CH2-NH 2 -C4H9,2H),8.12(d,ArH,1H),7.85(m,ArH,3H),7.64(t,ArH,1H),7.52(q,ArH,2H),4.5(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.77(m,-NH2-CH 2 -C3H7,2H),1.83(m,-NH2-CH2-CH 2 -C2H5,2H),1.29(m,-NH2-C2H4-CH 2 -CH3,2H),0.82(t,-NH2-C3H6-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝214.1567(计算值＝214.159)。
N-己基-1-氨基甲基萘盐酸盐(3b):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.9(s,Ar-CH2-NH 2 -C6H13,2H),8.12(d,ArH,1H),7.85(m,ArH,3H),7.64(t,ArH,1H),7.51(q,ArH,2H),4.5(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.75(t,-NH2-CH 2 -C5H11,2H),1.85(q,-NH2-CH2-CH 2 -C4H9,2H),1.2(m,-NH2-C2H5-(CH 2 ) 3 -CH3,6H),0.82(t,-NH2-C5H12-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝242.1889(计算值＝242.1903)。
N-辛基-1-氨基甲基萘盐酸盐(3c):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.9(s,Ar-CH2-NH 2 -C8H17,2H),8.12(d,ArH,1H),7.85(m,ArH,3H),7.64(t,ArH,1H),7.51(q,ArH,2H),4.5(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.75(t,-NH2-CH 2 -C5H11,2H),1.85(q,-NH2-CH2-CH 2 -C6H13,2H),1.3-1.1(-NH2-C2H5-(CH 2 ) 5 -CH3,10H),0.82(t,-NH2-C7H14-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝270.252(计算值＝270.2216)。
N-癸基-1-氨基甲基萘盐酸盐(3d):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:10(s,Ar-CH2-NH 2 -C8H17,2H),8.12(d,ArH,1H),7.85(m,ArH,3H),7.64(t,ArH,1H),7.51(q,ArH,2H),4.5(s,Ar-CH 2 -NH2-,2H),2.75(t,-NH2-CH 2 -C5H11,2H),1.85(q,-NH2-CH2-CH 2 -C6H13,2H),1.3-1.1(-NH2-C2H5-(CH 2 ) 5 -CH3,14H),0.82(t,-NH2-C7H14-CH3,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝298.2541(计算值＝298.2535)。
N-十二烷基-1-氨基甲基萘盐酸盐(3e):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:10(s,Ar-CH2-NH 2 -C8H17,2H),8.12(d,ArH,1H),7.85(m,ArH,3H),7.64(t,ArH,1H),7.51(q,ArH,2H),4.5(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.75(t,-NH2-CH 2 -C5H11,2H),1.85(q,-NH2-CH2-CH 2 -C6H13,2H),1.3-1.1(-NH2-C2H5-(CH 2 ) 5 -CH3,18H),0.82(t,-NH2-C7H14-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝326.2839(计算值＝326.2848)。
实施例3.2：如图3中所述的Boc-Lys(Boc)-N-丁基-1-氨基甲基萘(化合物3f-3j)的合 成
在约0℃的温度下向搅拌的包含约0.42g,1.2mmol的Boc-Lys(Boc)-OH在约7ml的5:2DMF/CHCl3中的溶液加入约522μL(3mmol)的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。向这个溶液加入约0.46g,1.2mmol的HBTU。将混合物在约0℃的温度下搅拌约5分钟，随后向其中加入约1mmol的N-烷基-1-氨基甲基萘盐酸盐。将这个混合物在约0℃的温度再次搅拌约30分钟并随后在室温搅拌约24小时。在24小时后，将CHCl3减压蒸发并通过添加乙酸乙酯将得到的溶液稀释到其原始体积的约2倍。随后将这个混合物用0.5M KHSO4,H2O(x3)和盐水洗。在通过无水Na2SO4之后，将挥发性组分减压蒸发并使用柱色谱法纯化残余物(只用CHCl3)，得到Boc-Lys(Boc)-N-丁基-1-氨基甲基萘，收率为约65％到约90％。随后用1H NMR、IR和质谱表征经过纯化的化合物。
Boc-Lys(Boc)-N-丁基-1-氨基甲基萘的表征在以下阐明∶
Boc-Lys(Boc)-N-丁基-1-氨基甲基萘(3f):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:8.0-7.74(ArH,3H),7.60-7.34(ArH,3H),7.31-7.14(ArH,1H),5.5-5.0(Ar-CH 1 H2-N(R)Lys(boc)2和Lys(boc)2的α-NH-Boc,2H),4.75-4.40(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys(boc)2的α-CH,3H),3.40-3.0(Lys(boc)2的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(-CH 2 -C3H7)Lys(boc)2,4H),1.72-1.12(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 2 -CH3,28H),0.84(m,Ar-CH2-N(-C3H6-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3331(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2975-2865(sp3C-H str.),1709(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝542.3641(计算值＝542.3594)。
Boc-Lys(Boc)-N-己基-1-氨基甲基萘(3g):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:8.0-7.74(ArH,3H),7.60-7.34(ArH,3H),7.31-7.14(ArH,1H),5.5-5.0(Ar-CH 1 H2-N(R)Lys(boc)2和Lys(boc)2的α-NH-Boc,2H),4.75-4.40(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys(boc)2的α-CH,3H),3.40-3.0(Lys(boc)2的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,3H),1.72-1.12(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 4 -CH3,32H),0.84(m,Ar-CH2-N(-C5H10-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3331(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1709(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝570.3954(计算值＝570.3907)。
Boc-Lys(Boc)-N-辛基-1-氨基甲基萘(3h):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:8.0-7.74(ArH,3H),7.60-7.34(ArH,3H),7.31-7.14(ArH,1H),5.5-5.0(Ar-CH 1 H2-N(R)Lys(boc)2和Lys(boc)2的α-NH-Boc,2H),4.75-4.40(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys(boc)2的α-CH,3H),3.40-3.0(Lys(boc)2的δ-CH2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.72-1.12(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 6 -CH3,36H),0.84(m,Ar-CH2-N(-C7H14-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3331(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1709(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1640(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝598.4246(计算值＝598.422)
Boc-Lys(Boc)-N-癸基-1-氨基甲基萘(3i):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:8.0-7.74(ArH,3H),7.60-7.34(ArH,3H),7.31-7.14(ArH,1H),5.5-5.0(Ar-CH 1 H2-N(R)Lys(boc)2和Lys(boc)2的α-NH-Boc,2H),4.75-4.40(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys(boc)2的α-CH,3H),3.40-3.0(Lys(boc)2的δ-CH2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.72-1.12(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 6 -CH3,40H),0.84(m,Ar-CH2-N(-C7H14-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3331(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1709(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1640(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝625.445(计算值＝625.4455)
Boc-Lys(Boc)-N-十二烷基-1-氨基甲基萘(3j):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:8.0-7.74(ArH,3H),7.60-7.34(ArH,3H),7.31-7.14(ArH,1H),5.5-5.0(Ar-CH 1 H2-N(R)Lys(boc)2和Lys(boc)2的α-NH-Boc,2H),4.75-4.40(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc和Lys(boc)2的α-CH,3H),3.40-3.0(Lys(boc)2的δ-CH2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.72-1.12(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 6 -CH3,44H),0.84(m,Ar-CH2-N(-C7H14-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3331(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1709(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1640(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝654.4842(计算值＝654.4846)
实施例3.3:如图3中所述的Lys-N-烷基-1-氨基甲基萘三氟乙酸盐(化合物3k-3o)
将约0.7mmol Boc-Lys(Boc)-N-烷基-1-氨基甲基萘化合物溶解于约5ml的DCM中，随后加入CF3COOH(50体积％)并在室温搅拌。通过TLC监控反应，直到观察到起始材料的完全去除。通过蒸发除去所有的挥发性组分，并将产物通过反相色谱法纯化，使用含0.1％三氟乙酸(TFA)的水和乙腈(0-100％)作为流动相。使用C18柱(10mm直径,250mm长度)作为固定相和270nm波长的UV检测器。在将化合物在冷冻干燥器中干燥之后，将化合物用1H NMR、IR和质谱进行表征。
Lys-N-烷基-氨基甲基萘三氟乙酸盐的表征在以下阐明∶
Lys-N-丁基-1-氨基甲基萘三氟乙酸盐(3k,NCK-4):
1H NMR(D2O)δ/ppm:8.14-7.76(ArH,3H)7.75-7.19(ArH,4H),5.59-5.0(Ar-CH 1 H 2 -N(R)Lys,2H),4.5(m,Lys的α-CH,1H)3.67-3.0(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys,2H),2.84(d,Lys的ε-CH 2 ,2H),2.04-1.10(Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2(CH 2 ) 2 CH3)Lys,10H),0.85(m,Ar-CH2-N(C3H6CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝342.26`29(计算值＝342.2545)。
Lys-N-己基-1-氨基甲基萘三氟乙酸盐(3l,NCK-6):
1H NMR(D2O)δ/ppm:7.87-7.5(ArH,2H)7.5-7.0(ArH,5H),5.14(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),4.48(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H)4.37(m,Lys的α-CH,1H),3.21-2.7(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys和Lys的ε-CH 2 ,4H),1.94-1.19(Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C3H7)Lys,8H),0.85(m,Ar-CH2-N(C2H4 C 3 H 6 CH3)Lys,6H),0.65(m,Ar-CH2-N(C5H10CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝370.2849(计算值＝370.2858)。
Lys-N-辛基-1-氨基甲基萘三氟乙酸盐(3m,NCK-8):
1H NMR(D2O)δ/ppm:7.71-7.5(ArH,2H)7.44-6.91(ArH,5H),5.0(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),4.4(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H)4.29(m,Lys的α-CH,1H),3.18-2.59(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys和Lys的ε-CH 2 ,4H),1.87-1.60(d,Lys的γ-CH 2 ,2H),1.60-1.02(Lys的β-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C6 H 13)Lys,6H),0.85(m,Ar-CH2-N(C2H5 (CH 2 ) 5 CH 3 )Lys,10H),0.56(m,Ar-CH2-N(C7H14CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝398.3228(计算值＝398.3171)。
Lys-N-癸基-1-氨基甲基萘三氟乙酸盐(3n,NCK-10):
1H NMR(CD3OD)δ/ppm:8.2-7.8(ArH,3H)7.7-7.3(ArH,4H),5.6(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),4.7(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H)4.4(m,Lys的α-CH,1H),3.6-2.59(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys和Lys的ε-CH 2 ,4H),2-1.8(d,Lys的γ-CH 2 ,2H),1.70-1.4(Lys的β-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C6 H 13 )Lys,6H),1.4-1.1(m,Ar-CH2-N(C2H5 (CH 2 ) 5 CH 3 )Lys,14H),0.8(m,Ar-CH2-N(C7H14CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝426.3458(计算值＝426.3484)。
Lys-N-十二烷基-1-氨基甲基萘三氟乙酸盐(3o,NCK-12):
1H NMR(CD3OD)δ/ppm:8.2-7.8(ArH,3H)7.7-7.3(ArH,4H),5.6(d,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),4.7(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H)4.4(m,Lys的α-CH,1H),3.6-2.59(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys和Lys的ε-CH 2 ,4H),2-1.8(d,Lys的γ-CH 2 ,2H),1.70-1.4(Lys的β-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C6 H 13 )Lys,6H),1.4-1.1(m,Ar-CH2-N(C2H5 (CH 2 ) 5 CH 3 )Lys,18H),0.8(m,Ar-CH2-N(C7H14CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝454.3793(计算值＝454.3797)。
实施例4：如图4中所述的BCK化合物的合成
在BCK系列中表示的化合物根据与如ACK和NCK系列中提及的化合物(如图6中示出的)类似的方法制备。唯一的差别是用于与烷基胺偶联的起始醛是苯甲醛。
实施例4.1:如图4中所述的N-烷基-1-氨基甲基苯盐酸盐(化合物4a-4f)的合成
将约0.5g,4.7mmol苯甲醛和约4.7mmol的烷基胺(4.7mmol)溶解在约10ml的无水氯仿和甲醇的1:1混合物中并在室温(在氮气气氛下)搅拌约6小时。然后将得到的澄清溶液冷却到约0℃的温度并向其中加入约0.32g(8.46mmol)硼氢化钠。使这个溶液回温到室温并室温搅拌过夜。然后将溶液中的溶剂减压蒸发(不蒸干)并用乙醚稀释。向其中加入约20ml的2N NaOH并搅拌约15分钟。在与NaOH层分离之后，将有机层随后用水(x2)、盐水洗并用Na2SO4干燥。然后将挥发性的组分减压蒸发并将残余物溶解于最小体积的甲醇中。向其中加入约3ml的4N HCl，观察到瞬间形成沉淀物。将挥发性组分完全除去并将沉淀物溶解于最小体积的乙酸乙酯中(加入几滴甲醇以便使沉淀物完全溶解)。向其中加入己烷，得到纯的N-烷基-1-氨基甲基苯盐酸盐晶体，收率为约75％。将这些晶体过滤，干燥并随后用1H NMR、IR和质谱法表征。
N-烷基-1-氨基甲基苯盐酸盐的表征在以下阐明∶
N-丁基-1-氨基甲基苯盐酸盐(4a):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.87(s,Ar-CH2-NH 2 -C4H9,2H),7.6(d,ArH,2H),7.39(m,ArH,3H),4.02(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.79(t,-NH2-CH 2 -C3H7,2H),1.82(m,-NH2-CH2-CH 2 -C2H5,2H),1.4(-NH2-C2H4-CH 2 -CH3,2H),0.82(t,-NH2-C3H6-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝164.1430(计算值＝164.1439)。
N-己基-1-氨基甲基苯盐酸盐(4b):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.85(s,Ar-CH2-NH 2 -C6H13,2H),7.6(d,ArH,2H),7.39(m,ArH,3H),4.02(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.77(t,-NH2-CH 2 -C5H11,2H),1.84(m,-NH2-CH2-CH 2 -C4H9,2H),1.25(m,-NH2-C2H4-(CH 2 ) 3 -CH3,6H),0.84(t,-NH2-C5H10-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝192.1777(计算值＝192.1747)。
N-辛基-1-氨基甲基苯盐酸盐(4c):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.87(s,Ar-CH2-NH 2 -C8H13,2H),7.6(d,ArH,2H),7.39(m,ArH,3H),4.02(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.77(m,-NH2-CH 2 -C7H15,2H),1.84(m,-NH2-CH2-CH 2 -C6H13,2H),1.25(m,-NH2-C2H5-(CH 2 ) 5 -CH3,10H),0.84(t,-NH2-C7H14-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝220.2122(计算值＝220.206)。
N-癸基-1-氨基甲基苯盐酸盐(4d):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.87(s,Ar-CH2-NH 2 -C8H13,2H),7.6(d,ArH,2H),7.39(m,ArH,3H),4.02(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.77(m,-NH2-CH 2 -C7H15,2H),1.84(m,-NH2-CH2-CH 2-C6H13,2H),1.25(m,-NH2-C2H5-(CH 2 ) 5 -CH3,14H),0.84(t,-NH2-C7H14-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝247.2122(计算值＝247.23)。
N-十二烷基-1-氨基甲基苯盐酸盐(4e):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.87(s,Ar-CH2-NH 2 -C8H13,2H),7.6(d,ArH,2H),7.39(m,ArH,3H),4.02(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.77(m,-NH2-CH 2-C7H15,2H),1.84(m,-NH2-CH2-CH 2 -C6H13,2H),1.25(m,-NH2-C2H5-(CH 2 ) 5 -CH3,18H),0.84(t,-NH2-C7H14-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝276.2693(计算值＝276.2691)。
N-十四基-1-氨基甲基苯盐酸盐(4f):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.87(s,Ar-CH2-NH 2 -C8H13,2H),7.6(d,ArH,2H),7.39(m,ArH,3H),4.02(s,Ar-CH 2-NH2-,2H),2.77(m,-NH2-CH 2-C7H15,2H),1.84(m,-NH2-CH2-CH 2-C6H13,2H),1.25(m,-NH2-C2H5-(CH 2 ) 5 -CH3,22H),0.84(t,-NH2-C7H14-CH 3 ,3H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝304.3006(计算值＝304.3004)。
实施例4.2：如图4中所述的Boc-Lys(Boc)-N-烷基-1-氨基甲基苯(化合物4g-4l)的合 成
在约0℃的温度下向搅拌的包含约0.49g,1.4mmol的Boc-Lys(Boc)-OH在约8ml的6:2DMF/CHCl3溶液中加入约611μL(3.51mmol)的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。向这个溶液加入约0.53g,1.4mmol的HBTU。将这个混合物在0℃搅拌约5分钟，随后加入约1.17mmol的N-烷基-1-氨基甲基苯盐酸盐。将混合物在约0℃的温度搅拌约30分钟，随后在室温下搅拌约24小时。在约24小时后，将CHCl3减压蒸发并通过添加乙酸乙酯将得到的溶液稀释到其原始体积的2倍。随后将这个混合物用0.5M KHSO4、H2O(x3)和盐水洗。在通过无水Na2SO4之后，将挥发性组分减压蒸发并使用柱色谱法纯化残余物(只用CHCl3)，得到Boc-Lys(Boc)-N-丁基-1-氨基甲基苯，收率为约65％到约97％。随后用1HNMR、IR和质谱表征经过纯化的化合物。
Boc-Lys(Boc)-N-丁基-1-氨基甲基苯的表征在以下阐明∶
Boc-Lys(Boc)-N-丁基-1-氨基甲基苯(4g):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:δ7.2(ArH,3H),7.15(d,ArH,2H),5.5(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc,1H),4.97-4.56(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,和Lys的α-CH(boc) 2 ,3H),4.44(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H)3.4-2.9(Lys的δ-CH 2 (boc)2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.8-1.2(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 2 -CH3,28H),0.8(m,Ar-CH2-N(-C3H6-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1704(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝492.3677(计算值＝492.3437)。
Boc-Lys(Boc)-N-己基-1-氨基甲基苯(4h):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:7.2(ArH,3H),7.15(d,ArH,2H),5.5(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc,1H),4.97-4.56(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2和Lys的α-CH(boc) 2 ,3H),4.44(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H)3.4-2.9(Lys的δ-CH 2 (boc)2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.8-1.2(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 4 -CH3,32H),0.8(m,Ar-CH2-N(-C5H10-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1711(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝520.387(计算值＝520.375)
Boc-Lys(Boc)-N-辛基-1-氨基甲基苯(4i):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:7.2(ArH,3H),7.15(d,ArH,2H),5.5(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc,1H),4.97-4.56(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2和Lys的α-CH(boc) 2 ,3H),4.44(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H)3.4-2.9(Lys的δ-CH 2 (boc)2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.8-1.2(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 6 -CH3,36H),0.8(m,Ar-CH2-N(-C7H14-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1704(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝548.3842(计算值＝548.4063)
Boc-Lys(Boc)-N-癸基-1-氨基甲基苯(4j):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:7.2(ArH,3H),7.15(d,ArH,2H),5.5(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc,1H),4.97-4.56(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2和Lys的α-CH(boc) 2 ,3H),4.44(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H)3.4-2.9(Lys的δ-CH 2 (boc)2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.8-1.2(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 6 -CH3,40H),0.8(m,Ar-CH2-N(-C7H14-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1704(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝576.4376(计算值＝576.4376)
Boc-Lys(Boc)-N-十二烷基-1-氨基甲基苯(4k):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:7.2(ArH,3H),7.15(d,ArH,2H),5.5(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc,1H),4.97-4.56(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2和Lys的α-CH(boc) 2 ,3H),4.44(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H)3.4-2.9(Lys的δ-CH 2 (boc)2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.8-1.2(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 6 -CH3,44H),0.8(m,Ar-CH2-N(-C7H14-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1704(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝604.4678(计算值＝604.4689)
Boc-Lys(Boc)-N-十四烷基-1-氨基甲基苯(4l):1H NMR(CDCl3)δ/ppm:7.2(ArH,3H),7.15(d,ArH,2H),5.5(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc,1H),4.97-4.56(Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2和Lys的α-CH(boc) 2 ,3H),4.44(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys(boc)2,1H)3.4-2.9(Lys的δ-CH 2 (boc)2和Ar-CH2-N(-CH 2 -C5H11)Lys(boc)2,4H),1.8-1.2(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 6 -CH3,48H),0.8(m,Ar-CH2-N(-C7H14-CH 3 )Lys(boc)2,3H)。FT-IR(cm-1)：3354(氨基甲酸酯强N-H峰),3085(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1704(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1643(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝632.5005(计算值＝632.5002)
实施例4.3：如图4中所述的Lys-N-烷基-1-氨基甲基苯三氟乙酸盐(化合物4m-4r)的 合成
将约0.7mmol的Boc-Lys(Boc)-N-烷基-1-氨基甲基苯化合物溶解于约5ml DCM并随后加入CF3COOH(50体积％)并在室温搅拌。通过TLC监控反应，直到观察到起始材料的完全去除。通过蒸发除去所有的挥发性组分，并将产物通过反相色谱法纯化，使用含0.1％三氟乙酸(TFA)的水和乙腈(0-100％)作为流动相。使用C18柱(10mm直径,250mm长度)作为固定相和270nm波长的UV检测器。在将化合物在冷冻干燥器中干燥之后，将化合物用1HNMR、IR和质谱进行表征。
Lys-N-烷基-1-氨基甲基苯三氟乙酸盐的表征在以下阐明∶
Lys-N-丁基-1-氨基甲基苯三氟乙酸盐(4m,BCK-4):
1H-NMR(D2O)δ/ppm:7.36-7.09(ArH,5H)4.63(t,1H),4.53-4.29(2H),3.36-3.08(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys,2H),2.94-2.87((m,Lys的ε-CH 2 ,2H),1.90-1.3(Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C2H5)Lys,8H),1.10(m,Ar-CH2-N(C2H4CH 2 CH3)Lys,2H),0.72(t,Ar-CH2-N(C3H6 CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝292.2369(计算值＝292.2389)。
Lys-N-己基-1-氨基甲基苯三氟乙酸盐(4n,BCK-6):
1H-NMR(D2O)δ/ppm:7.36-7.09(ArH,5H)4.63(t,1H),4.53-4.29(2H),3.36-3.08(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys,2H),2.94-2.87(m,Lys的ε-CH 2 ,2H),1.90-1.3(Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C4H9)Lys,8H),1.10(d,Ar-CH2-N(C2H4(CH 2 ) 3 CH3)Lys,6H),0.72(t,Ar-CH2-N(C5H10 CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝320.2732(计算值＝320.2702)。
Lys-N-辛基-1-氨基甲基苯三氟乙酸盐(4o,BCK-8):
1H-NMR(D2O)δ/ppm:7.36-7.09(ArH,5H)4.8(d,1H),4.6(d,1H)4.53-4.3(2H),3.36-3.08(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys,2H),2.94-2.87((m,Lys的ε-CH 2 ,2H),2.1-1.3(Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C6H13)Lys,8H),1.36-0.97(Ar-CH2-N(C2H4(CH 2 ) 5 CH3)Lys,10H),0.84(t,Ar-CH2-N(C7H14 CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm- 1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝348.3016(计算值＝348.3015)。
Lys-N-癸基-1-氨基甲基苯三氟乙酸盐(4p,BCK-10):
1H-NMR(CD3OD)δ/ppm:7.5-7.2(ArH,5H)4.8(t,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),4.6(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H)4.4(m,Lys的α-CH,1H)1H),3.6-3.2(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 R)Lys,2H),2.94-2.87((m,Lys的ε-CH 2 ,2H),2.0-1.4(Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C6H13)Lys,8H),1.4-1.2(Ar-CH2-N(C2H4(CH 2 ) 5 CH3)Lys,14H),0.84(t,Ar-CH2-N(C7H14 CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝376.3317(计算值＝376.3328)。
Lys-N-十二烷基-1-氨基甲基苯三氟乙酸盐(4q,BCK-12):
1H-NMR(CD3OD)δ/ppm:7.5-7.2(ArH,5H)4.8(t,Ar-CH 1 H2-N(R)Lys,1H),4.6(d,Ar-CH1 H 2 -N(R)Lys,1H)4.4(m,Lys的α-CH,1H)1H),3.6-3.2(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 R)Lys,2H),2.94-2.87((m,Lys的ε-CH 2 ,2H),2.0-1.4(Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C6H13)Lys,8H),1.4-1.2(Ar-CH2-N(C2H4(CH 2 ) 5 CH3)Lys,18H),0.84(t,Ar-CH2-N(C7H14 CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝404.3628(计算值＝404.3641)。
Lys-N-十四烷基-1-氨基甲基苯三氟乙酸盐(4r,BCK-14):
1H-NMR(CD3OD)δ/ppm:7.36-7.09(ArH,5H)4.6(t,1H),4.53-4.3(2H),3.36-3.08(Ar-CH2-N(CH 2 (CH 2 ) 2 CH3)Lys,2H),2.94-2.87((m,Lys的ε-CH 2 ,2H),2.1-1.3(Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和Ar-CH2-N(CH2CH 2 C6H13)Lys,8H),1.36-0.97(Ar-CH2-N(C2H4(CH 2 ) 5 CH3)Lys,22H),0.84(t,Ar-CH2-N(C7H14 CH 3 )Lys,3H)。FT-IR(cm-1)：3414(强的伯胺N-H峰),3089(sp2C-H str.),2967-2867(sp3C-H str.),1678(叔酰胺的强C＝O峰),1517-1450(芳香族的强C＝C)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝432.3954(计算值＝432.3954)。
实施例5.1：如图5中所述的N-辛基癸烷-1-铵盐酸盐(5b)的合成
将约0.5g,3.87mmol的辛基胺和约0.73g,4.65mmol的癸醛溶解在约20ml的无水甲醇中并在室温(在氮气气氛下)搅拌约6小时。然后将得到的澄清溶液冷却到约0℃的温度并向其中加入约0.3g,7.74mmol硼氢化钠。使这个溶液回温到室温并室温搅拌过夜。然后将溶液中的溶剂减压蒸发(不蒸干)并用乙醚稀释。向其中加入约20ml 2N NaOH并搅拌约15分钟。在与NaOH层分离之后，将有机层随后用水(两次)、盐水洗并用Na2SO4干燥。然后将有机层减压蒸发并将残余物溶解于2mL的甲醇中。向其中加入约3ml的4N HCl，观察到沉淀物的瞬间形成。将溶剂完全除去并将沉淀物溶解于4mL最小体积的乙酸乙酯中(加入几滴甲醇以便使沉淀物完全溶解)。向其中加入己烷，得到纯的N-辛基癸烷-1-铵盐酸盐晶体，收率为约62％。T将这些晶体过滤，干燥并随后用1H NMR表征。
1H NMR(CDCl3)δ/ppm:9.5(s,C8H17-NH 2 -C10H21,2H),3.0(m,R’CH2-NH2-CH 2 -R,4H),1.84(m,R’-CH2-CH2-NH2-CH2-CH2-R,4H),1.4-1.1(s,R’-CH2-CH2-NH2-CH2-CH2-R,24H),0.84(t,CH3-R’--NH2-R-CH 3 ,6H)。
实施例5.2：如图5中所述的Boc-Lys(Boc)-N-辛基氨基癸烷(5c)的合成
在约0℃的温度下向在6:3DMF/CHCl3(9mL)中的约0.68g,1.4mmol的Boc-Lys(Boc)-OH加入约860μL,4.92mmol N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。向这个溶液加入约0.75g,1.97mmol HBTU。将这个反应混合物在约0℃的温度搅拌约5分钟，并随后加入0.5g,1.64mmol N-辛基癸烷1-铵盐酸盐。将混合物在约0℃的温度搅拌约30分钟，随后在RT搅拌约24小时。在结束后，将CHCl3减压蒸发并通过添加乙酸乙酯将得到的溶液稀释到其原始体积的2倍。随后将这个混合物用0.5M KHSO4、H2O(三次)和盐水洗。在通过无水Na2SO4之后，将有机层减压蒸发并使用柱色谱法纯化残余物(只用CHCl3)，得到Boc-Lys(Boc)-N-辛基氨基癸烷，收率为约72％。随后用1H NMR、IR和质谱表征经过纯化的化合物。
1H NMR(CDCl3)δ/ppm:5.4(m,Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc,1H),4.7-4.5(Lys(ε-NH-Boc)-α-NH-boc,和Lys的α-CH(boc) 2 ,2H),3.5-3(Lys的δ-CH 2 (boc)2和R’-CH2-N(-CH 2 -R)Lys(boc)2,6H),1.7-1.2(Lys(boc)2的-CO-[CH-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NH-COO-C(CH 3 ) 3 ]-NH-COO-C(CH 3 ) 3 和R基团的–CH2-(CH 2 ) 6 -CH3和R’基团的–CH2-(CH 2 ) 8 -CH3,52H),0.8(烃基链的末端CH3,6H)。FT-IR(cm-1)：3437(氨基甲酸酯强N-H峰),2928-2863(sp3C-Hstr.),1670(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1523(叔酰胺的强C＝O峰)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝398.4089(计算值＝398.411)
实施例5.3：如图5中所述的Lys-N-辛基氨基癸烷(5d,Dec-CK-8)的合成：
将Boc-Lys(Boc)-N-辛基氨基癸烷溶解于DCM，随后加入CF3COOH(50体积％)并在RT搅拌。通过TLC监控反应，直到观察到起始材料的完全去除。除去所有的挥发性组分并将化合物在高真空烘箱中干燥过夜。然后将化合物用1H NMR、IR和质谱进行表征。
1H-NMR(CD3OD)δ/ppm:4.3(Lys的α-CH 2 ,1H),3.7-2.8(Lys的δ-CH 2 和R’-CH2-N(-CH 2-R)Lys,6H),1.9-1.2Lys的β-CH 2 ,Lys的γ-CH 2 ,Lys的δ-CH 2 和–CH2-(CH 2 ) 6-CH3R基团的和R’基团的–CH2-(CH 2 ) 8-CH3,34H),0.8(烃基链的末端CH3,6H)。FT-I R(cm- 1)：3350(氨基甲酸酯强N-H峰),2912-2847(sp3C-H str.),1702(氨基甲酸酯的强C＝O峰),1630(叔酰胺的强C＝O峰)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝598.5152(计算值＝598.5159)。
实施例6.1：如图6中所述的化合物N-烷基-氨基甲基联苯盐酸盐)的合成：
将约0.5g(2.74mmole)的联苯甲醛和约2.74mmole的烷基胺溶解在约10ml的无水甲醇中。将这个混合物在RT搅拌约6小时。然后将得到的澄清溶液冷却到约0℃的温度。向其中加入约0.183g(4.93mmole)硼氢化钠并搅拌约12小时。将溶剂减压蒸发。然后加入20mL的乙醚和约10mL的2N NaOH并搅拌约15分钟。在与NaOH层分离之后，随后将有机层用水洗。然后将挥发物减压蒸发。向其中加入约3ml的4N HCl，观察到沉淀物的瞬间形成。将挥发性组分完全除去并将沉淀物溶解于4mL的乙酸乙酯中(加入几滴甲醇以便使沉淀物完全溶解)。加入己烷，得到纯的N-烷基-氨基甲基联苯盐酸盐，收率为约75％。将这些晶体过滤，干燥并随后用1H NMR表征。
N-丁基-1-氨基甲基联苯盐酸盐(5a):1H NMR(CDCl3)δ/PPM 9(s,2H),7.4-7.6(9H),4(s,2H),2.8(d,2H),1.9(m,2H),1.4(q,2H),0.9(t,3H)。
N-己基-1-氨基甲基联苯盐酸盐(5b):1H NMR(CDCl3)δ/PPM 9(s,2H),7.4-7.6(9H),4(s,2H),2.8(d,2H),1.9(m,2H),1.4(q,6H),0.9(t,3H)。IR(cm-1)
N-辛基-1-氨基甲基联苯盐酸盐(5c):1H NMR(CDCl3)δ/PPM 9(s,2H),7.4-7.6(9H),4(s,2H),2.8(d,2H),1.9(m,2H),1.4(q,10H),0.9(t,3H)。IR(cm-1)
实施例6.2：如图6中所述的Boc-Lys(Boc)-N-烷基-1-氨基甲基联苯的合成
将约0.29g的Boc-Lys-(Boc)OH(0.7mmole)溶解于约7ml的2:5CHCl3/DMF中。加入约342ul的DIPEA(2.1mmole)和约0.32g的HBTU(0.8mmole)。将这个混合物在约0℃的温度下搅拌约5分钟并加入约0.214g(1eqv)的联苯的仲胺。将这个混合物在室温下搅拌约18小时。将氯仿和DMF减压蒸发。用约60ml的乙酸乙酯溶解并用KHSO4洗。将这个化合物再次用饱和Na2CO3洗并随后通过Na2SO4干燥。将乙酸乙酯减压蒸发。最终的化合物用柱色谱法纯化，得到约68％到约90％的收率。随后将纯化的Boc-Lys(Boc)-N-烷基-1-氨 基甲基联苯用 1H NMR进行表征。
Boc-Lys(Boc)-N-丁基-1-氨基甲基联苯
1H NMR(CDCl3)δ/PPM 7.4-7.6(9H),5.4(D,1H),4.8(t,1H),4.2(s,2H),3.3(q,2H),3(q,2H),1.2-1.9(m,29H),0.9(t,3H)
Boc-Lys(Boc)-N-己基-1-氨基甲基联苯
1H NMR(CDCl3)δ/PPM 7.4-7.6(9H),5.4(D,1H),4.8(t,1H),4.2(s,2H),3.3(q,2H),3(q,2H),1.2-1.9(m,33H),0.9(t,3H)
Boc-Lys(Boc)-N-辛基-1-氨基甲基联苯:
1H NMR(CDCl3)δ/PPM 7.4-7.6(9H),5.4(D,1H),4.8(t,1H),4.2(s,2H),3.3(d,2H),3(q,2H),1.2-1.9(m,37H),0.9(t,3H)
实施例6.3：如图6中所述的Lys-N-烷基氨基甲基联苯的合成
将Boc-Lys(Boc)-N-烷基氨基甲基联苯溶解于DCM，随后加入CF3COOH(约50体积％)并在RT搅拌。通过TLC监控反应，直到观察到起始材料的完全去除。除去所有的挥发性组分并将化合物在高真空烘箱中干燥过夜。然后将化合物用1H NMR进行表征。
Lys-N-丁基-1-氨基甲基联苯(化合物6a)
1H NMR(D2O)δ/PPM 7.4-6.7(9H),4.5-4(4H),3.1-2.6(4H),2-0.7(14H),0.6(t,3H)
Lys-N-己基-1-氨基甲基联苯(化合物6b)
1H NMR(D2O)δ/PPM 7.4-6.7(9H),4.5-4(4H),3.1-2.6(4H),2-0.7(18H),0.6(t,3H)
Lys-N-辛基-1-氨基甲基联苯(化合物6c)
1H NMR(D2O)δ/PPM 7.4-6.7(9H),4.5-4(4H),3.1-2.6(4H),2-0.7(22H),0.6(t,3H)
实施例7.1：如图7中所述的化合物N-(喹啉-4-基甲基)己烷-1-胺盐酸盐(化合物7a) 的合成
将约0.2g(1.27mmole)的4-喹啉甲醛和约1.27mmole的烷基胺溶解在约10ml的无水甲醇中。将这个混合物在RT搅拌约12小时。然后将得到的澄清溶液冷却到约0℃的温度。向其中加入约0.068g(1.8mmol)硼氢化钠并搅拌约12小时。将溶剂减压蒸发。然后加入20mL的乙醚和约10mL的2N NaOH并搅拌约15分钟。在与NaOH层分离之后，随后将有机层用水洗。然后将挥发物减压蒸发。向其中加入约3ml的4N HCl，观察到沉淀物的瞬间形成。将挥发性组分完全除去并将沉淀物溶解于4mL的乙酸乙酯中(加入4滴甲醇以便使沉淀物完全溶解)。加入己烷，得到纯的N-烷基-氨基甲基喹啉盐酸盐，收率为约70％。将晶体过滤，干燥并用1H NMR表征。
N-(喹啉-4-基甲基)己烷-1-胺盐酸盐:1H NMR(D2O)δ/PPM 9.2(1H),8.4-8(5H),5.1(2H),3.3(2H),1.8(2H),1.5-1.3(6H),0.9(3H)
实施例7.2：如图7中所述的Boc-Lys(Boc)-N-(喹啉-4-基甲基)己烷-1-胺(化合物7b)的 合成
将约0.33g的Boc-Lys-(Boc)OH(0.79mmol)溶解于约11ml的2:9CHCl3/DMF中。向这个溶液加入约420μl的DIPEA(2.3mmol)和约0.36g的HBTU(0.9mmol)。将这个混合物在约0℃的温度搅拌约5分钟并加入约0.25g(0.79mmol,1eqv)的联苯的仲胺。将这个混合物在室温下搅拌约18小时。将氯仿和DMF减压蒸发。用约60ml的乙酸乙酯溶解并用KHSO4洗。将这个化合物再次用饱和Na2CO3洗并随后通过Na2SO4干燥。将乙酸乙酯减压蒸发。最终的化合物用柱色谱法纯化，得到约68％到约90％的收率。将经过纯化的化合物干燥并用1H NMR表征。
Boc-Lys(Boc)-N-己基-4-氨基甲基喹啉:1H NMR(CDCl3)δ/PPM 8.8(1H),8.15(1H),7.9(1H),7.8-7.5(2H),7.1(1H)5.2(1H),4.9(1H),4.7(1H),3.5-3(4H),1.8-1.2(32H),0.9(3H)
实施例7.3：如图7中所述的Lys-N-己基-N-(喹啉-4-基甲基)己烷-1-胺盐酸盐(化合物 7c)的合成
将Boc-Lys(Boc)-N-己基-4-氨基甲基喹啉溶解于DCM中，随后加入CF3COOH(约50体积％)并在RT搅拌。通过TLC监控反应，直到观察到起始材料的完全去除。除去所有的挥发性组分并将化合物在高真空烘箱中干燥过夜。然后将化合物用1H NMR进行表征。
Lys-N-己基-4-氨基甲基喹啉:1H NMR(D2O)δ/PPM 8.9(1H),8.2(2H),8(1H),7.8-7.5(2H),5.4(1H),5.15(1H)4.6(1H),3.6-3.4(2H),3(2H),2.1-1.0(14H),0.8(3H)
实施例8.1：如图8中所述的N-辛基-9-氨基甲基蒽盐酸盐(化合物8a)的合成
将约0.5g,(2.4mmol)的9-蒽甲醛和约2.42mmol辛基胺溶解在约20ml的无水氯仿和甲醇的1:1混合物中，随后在室温搅拌(在氮气气氛下)约6小时。然后将得到的澄清溶液冷却到约0℃的温度向冷却的溶液加入约0.165g(4.356mmol)氢化硼钠。使溶液回温到室温并搅拌过夜。然后将溶液中的溶剂减压蒸发(不蒸干)并用约30ml的乙醚稀释。向其中加入并入约20ml的2N NaOH并搅拌约15分钟。在与NaOH层分离之后，随后将有机层用水(x2)、盐水洗并用Na2SO4干燥。然后将挥发物减压蒸发并将残余物溶解于最小体积的甲醇中。向其中加入约3ml的4N HCl，观察到沉淀物的瞬间形成。将挥发性组分完全除去并将沉淀物溶解于约5ml的乙酸乙酯中(加入约5滴甲醇以便使沉淀物完全溶解)。向其中加入己烷，得到纯的目标化合物(N-辛基-9-氨基甲基蒽盐酸盐)的晶体(收率∶>67％)。将这些晶体过滤，干燥并用1H NMR表征。
N-辛基-9-氨基甲基蒽盐酸盐的表征在以下阐明∶
N-辛基-9-氨基甲基蒽盐酸盐(8a):1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:9.7(2H),8.51(1H),8.38(2H),8.0(2H),7.6(2H),7.5(2H),5.1(2H),2.68(2H),1.74(2H),1.2-1.0(10H),0.79(3H)
实施例8.2：如图8中所述的Boc-Lys(Boc)-N-辛基-9-氨基甲基蒽(化合物8b)的合成
在约0℃的温度下向搅拌的包含约0.46g(1.34mmol)的Boc-Lys(Boc)-OH在约7ml的5:2DMF/CHCl3中的溶液加入约585μL(3.36mmol)的N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。向这个溶液加入约0.51g,1.34mmol的HBTU。将这个混合物在约0℃搅拌约5分钟，随后加入约0.4g,1.12mmol N-辛基-9-氨基甲基蒽盐酸盐。将这个混合物再次在约0℃搅拌约30分钟，随后在室温下搅拌约24小时。在约24小时后，将CHCl3减压蒸发并通过添加乙酸乙酯将得到的溶液稀释到其原始体积的2倍。随后将这个混合物用0.5M KHSO4、H2O(x3)和盐水洗。在通过无水Na2SO4之后，将挥发性组分减压蒸发并使用柱色谱法纯化残余物(只用CHCl3)，得到Boc-Lys(Boc)-N-辛基-9-氨基甲基蒽，收率为约75％。随后用1HNMR、IR和质谱表征经过纯化的化合物。
Boc-Lys(Boc)-N-辛基-9-氨基甲基蒽的表征在以下阐明∶
Boc-Lys(Boc)-N-辛基-9-氨基甲基蒽:1H-NMR(CDCl3)δ/ppm:8.5(1H),8.2(2H),8(4H),6.08(1H),5.46(1H),5.32(1H),4.56(2H)3.1-2.7(4H),1.69-0.75(39H)。HRMS(m/z):[M+Na]+实测值＝670.4224(计算值＝670.4196)。
实施例8.3：如图8中所述的Lys-N-辛基-9-氨基甲基蒽三氟乙酸盐(化合物8c)的合成将约0.35mmol of Boc-Lys(Boc)-N-辛基-9-氨基甲基蒽溶解于约5ml DCM中，随后加入CF3COOH(50体积％)并在室温搅拌。通过TLC监控反应，直到观察到起始材料的完全去除。通过压力下的蒸发除去所有的挥发性组分，并将产物通过反相色谱法纯化，使用含0.1％三氟乙酸(TFA)的水和乙腈(0-100％)作为流动相，C18柱(10mm直径，250mm长度)作为固定相，并在270nm波长使用UV检测器。在将化合物在冷冻干燥器中干燥之后，将它们用1H NMR、IR和质谱进行表征。
N-辛基-9-氨基甲基蒽三氟乙酸盐的表征在以下阐明∶
Lys-N-辛基-9-氨基甲基蒽三氟乙酸盐:
1H NMR(DMSO-d6)δ/ppm:8.7(1H),8.5-8.1(8H),7.9-7.5(6H),6.0(1H),5.4(1H),4.18(1H),3.0-2.7(1H),1.73-0.71(24H)。HR-MS(m/z):[M+H]+实测值＝448.3322(计算值＝448.3328)。
尽管如上阐明和描述了优选的实施方案，但是应该理解，可以采用并不脱离本公开的主旨和范围的类似方法来合成其它的式I化合物(除了ACK、NCK和BCK系列之外)，其中可以使带有实施方案中限定的适当取代基的其它芳基或脂烃基的醛与烷基胺(碳长度为C1到C20，优选C2到C14)反应。醛形成Schiff碱，然后将其用硼氢化钠还原以形成仲胺。使用O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲阳离子-六氟磷酸盐(HBTU)偶联化学将这些仲胺的盐与氨基酸的游离酸基团[其中氨基酸的的官能团(除了羧基)用叔丁基氨基甲酸酯或Boc保护起来]偶联。最后，使用三氟乙酸将叔丁基氨基甲酸酯脱保护，得到各自的化合物。随后将得到的化合物纯化并表征。
另外，应该理解，除了合成上述化合物之外，可以根据本领域中已知的方法得到所述化合物的盐的形式。这种制备盐的方法在本公开的范围内并且不需要任何特别的技术工作。
实施例9：本公开化合物的抗菌活性
抗菌活性报告为最低抑菌浓度(MIC)，即，在过夜培养之后抑制微生物生长的抗微生物剂的最低浓度。以经过修饰的微稀释肉汤格式(micro-dilution broth format)对水溶性的ACK、NCK和BCK系列化合物进行试验。通过使用高压灭菌的Millipore水系列稀释化合物制备储备溶液。使要检验的细菌在适合的包含～109cfu/mL的培养基(通过涂皿培养法用稀释板技术测定)中生长约6小时，然后用营养培养基将其稀释到105cfu/mL。将50μL的系列稀释的化合物加入到包含150μL细菌溶液的96孔板中。准备了两个对照品：一个包含150μL培养基和50μL化合物，另一个包含200μL的细菌溶液。然后将板在37℃培养约24小时的时间段，并通过使用Tecan InfinitePro系列M200读板器在600nm测量O.D.记录MIC数据。通过对每个浓度取得一式三份O.D.值的平均值测定MIC值并使用Origin Pro 8.0软件将其对浓度绘图。然后将数据进行S形曲线拟合。从曲线确定MIC值，即，曲线上O.D.值与没有细菌的对照近似时的点。独立实验的MIC值和误差以一式三份实验的平均值和标准偏差的形式报告。
通过评价本公开化合物的最低抑菌浓度(MIC)测定了它们针对多种细菌的抗微生物活性。可与临床上获批的常规抗生素相比，本公开化合物在微摩尔浓度对于格兰氏阳性和革兰氏阴性细菌二者具有活性。
结果
ACK系列化合物的活性
ACK系列化合物表现出对药物敏感性细菌和药物耐受性细菌的抗菌活性。ACK系列在低于11μg/ml时对于金黄色葡萄球菌(S.aureus)有活性，其中ACK-4、ACK-6、ACK-8和ACK-10分别表现出约5.3μg/ml、2.4μg/ml、2.2μg/ml和7.1μg/ml的最有效MIC值。
ACK系列化合物在低于13.6μg/ml时对于屎肠球菌(E.faecium)有活性，其中ACK-4、ACK-6、ACK-8和ACK-10分别表现出约4.5μg/ml、3.3μg/ml、2.5μg/ml和4.9μg/ml的最有效MIC值。
ACK系列化合物在低于26μg/ml时对于大肠杆菌(E.coli)有活性，其中ACK-4、ACK-6和ACK-8分别表现出约4.8μg/ml、3.5μg/ml和2.9μg/ml的最有效MIC值。
ACK系列化合物在低于11μg/ml时对于铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)有活性，其中ACK-2、ACK-4、ACK-6和ACK-8分别表现出约4μg/ml、1.9μg/ml、1.6μg/ml和3.8μg/ml的最有效MIC值。
ACK系列化合物在低于21μg/ml时对于甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(S.aureus)有活性，其中ACK-4、ACK-6、ACK-8和ACK-10分别表现出约6.3μg/ml、2.8μg/ml、2.3μg/ml和4.6μg/ml的最有效MIC值。
ACK系列化合物在低于7.2μg/ml时对于万古霉素耐受性屎肠球菌(E.faecium)有活性，其中ACK-4、ACK-6、ACK-8和ACK-10分别表现出约5.3μg/ml、5.2μg/ml、3μg/ml和5.6μg/ml的最有效MIC值。
ACK系列在低于31μg/ml时对于肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)有活性，其中ACK-4、ACK-6、ACK-8和ACK-10分别表现出约17μg/ml、16μg/ml、4.3μg/ml和7.6μg/ml的最有效MIC值。
NCK系列化合物的活性
NCK系列化合物表现出对药物敏感性细菌和药物耐受性细菌的抗菌活性。
NCK系列化合物在低于20μg/ml时对于金黄色葡萄球菌(S.aureus)有活性，其中NCK-8、NCK-10和NCK-12分别表现出约6.3μg/ml、2.5μg/ml和3μg/ml的最有效MIC值。
NCK系列化合物在低于34μg/ml时对于屎肠球菌(E.faecium)有活性，其中NCK-8、NCK-10和NCK-12分别表现出约5.5μg/ml、3.5μg/ml和1.6μg/ml的最有效MIC值。
NCK系列化合物在低于25μg/ml时对于大肠杆菌(E.coli)有活性，其中NCK-8、NCK-10和NCK-12分别表现出约5μg/ml、4μg/ml和3.1μg/ml的最有效MIC值。
NCK系列化合物在低于11μg/ml时对于铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)有活性，其中NCK-6、NCK-8、NCK-10和NCK-12分别表现出约11μg/ml、5.4μg/ml、3μg/ml和3.2μg/ml的最有效MIC值。
NCK系列化合物在低于65μg/ml时对于甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(S.aureus)有活性，其中NCK-8、NCK-10和NCK-12分别表现出约4.4μg/ml、2.6μg/ml和2.7μg/ml的最有效MIC值。
NCK系列化合物在低于54μg/ml时对于万古霉素耐受性屎肠球菌(E.faecium)有活性，其中NCK-8、NCK-10和NCK-12分别表现出约7μg/ml、1.6μg/ml和3.4μg/ml的最有效MIC值。
NCK系列化合物在低于100μg/ml时对于肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)有活性，其中NCK-8、NCK-10和NCK-12分别表现出约13μg/ml、5.8μg/ml和4μg/ml的最有效MIC值。
BCK系列化合物的活性
BCK系列化合物表现出对药物敏感性细菌和药物耐受性细菌的抗菌活性。
BCK系列化合物在低于46μg/ml时对于金黄色葡萄球菌(S.aureus)有活性，其中BCK-10、BCK-12和BCK-14分别表现出约5.7μg/ml、2.7μg/ml和3.1μg/ml的最有效MIC值。BCK系列化合物在低于60μg/ml时对于屎肠球菌(E.faecium)有活性，其中BCK-10、BCK-12和BCK-14分别表现出约6.5μg/ml、2.6μg/ml和2μg/ml的最有效MIC值。
BCK系列化合物在低于51μg/ml时对于大肠杆菌(E.coli)有活性，其中BCK-10、BCK-12和BCK-14分别表现出约6.5μg/ml、5μg/ml和3.1μg/ml的最有效MIC值。
BCK系列化合物在低于60μg/ml时对于铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)有活性，其中BCK-10、BCK-12和BCK-14分别表现出约4μg/ml、4μg/ml和2.8μg/ml的最有效MIC值。
BCK系列化合物在低于100μg/ml时对于甲氧西林耐受性金黄色葡萄球菌(S.aureus)有活性，其中BCK-10、BCK-12和BCK-14分别表现出约15.7μg/ml、2.9μg/ml和2.5μg/ml的最有效MIC值。
BCK系列化合物在低于100μg/ml时对于万古霉素耐受性屎肠球菌(E.faecium)有活性，其中BCK-10、BCK-12和BCK-14分别表现出约5.8μg/ml、3.3μg/ml和2.5μg/ml的最有效MIC值。
BCK系列化合物在低于100μg/ml时对于肺炎克雷伯菌(K.pneumonia)有活性，其中BCK-10、BCK-12和BCK-14分别表现出约31μg/ml、2.8μg/ml和4μg/ml的最有效MIC值。
Dec-CK-8的化合物的活性
化合物Dec-CK-8在低于5.6μg/ml的浓度对于所有细菌都有活性。其在3μg/ml的浓度表现出对MRSA和屎肠球菌(E.faecium)的最佳活性。
以上所述的抗菌活性数据示出在以下的表3中。
实施例10∶溶血活性
从新抽取的肝素化的人血液分离红细胞并在PBS(pH 7.4)中再悬浮到5vol％。在96孔微量滴定板中，将150μl的红细胞悬浮液加入到50μl的系列稀释的化合物中。准备了两个对照品，一个不含化合物，另一个含50μl的Triton X-100的1vol％溶液。将板在约7℃的温度下保温约1小时。然后将板以3,500rpm离心约5分钟，将每个孔的100μl上清液转移到新的微量滴定板，并测量在540nm的吸光度。溶血百分率测定为(A-A0)/(A总-A0)x 100，其中A是实验孔的吸光度，A0是阴性对照(不含化合物)的吸光度，A总是100％溶血孔(含Triton X-100)的吸光度，吸光度是在540nm读取的。
各化合物的毒性研究在新抽取的人RBC上进行。本公开的抗微生物化合物的毒性由在表3中说明的HC50值来定义，即使50％血细胞溶胞的化合物浓度。本文中进行的溶血研究说明，本公开提供的抗微生物化合物相对于人RBC而言对药物敏感性细菌和药物耐受性细菌是有选择性的，由此确定本公开的化合物没有毒性。
在一个实施方案中，ACK系列化合物的HC50值为约64μg/ml到约118μg/ml。
在另一个实施方案中，NCK系列化合物的HC50值为约54μg/ml到约508μg/ml。
在又一个实施方案中，BCK系列化合物的HC50值为约45μg/ml到约325μg/ml。
在又一个实施方案中，Dec-CK-8的HC50值为82μg/ml。
表3：本公开化合物的体外抗菌活性和溶血活性
因此，本公开提供了多种化合物(式I)及其合成。另外，从上述描述显而易见的是，所述化合物具有显著改善的抗微生物性能以及另外的优点例如无毒性。所述化合物可用于多种药学和非药学应用，尤其是作为用于治疗微生物感染的药物以及抗微生物生物薄膜的药物。

Claims (21)

1.式I的化合物：
其中，
R1为芳基或脂烃基，
R2是脂烃基，
R3是氨基酸的侧链，和
Y选自以下的组：氢、
其中n为1到5的整数，
Z是氢或
R4是氨基酸的侧链。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1的芳基选自以下的组：
3.权利要求1所述的化合物，其中R1的脂烃基选自以下的组：
其中，
Q可以是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、或烷氧基，
m是1到20的整数。
4.权利要求1所述的化合物，其中R2的脂烃基选自以下的组：
其中，
Q可以是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、或烷氧基，
p是1到20的整数。
5.权利要求1所述的化合物，其中R1的芳基选自以下的组：
其中，
X1为
其中，
R5选自以下的组：
其中，
r是1到20的整数，
R6是氨基酸的侧链，和
V选自以下的组：氢、
其中，s是1到5的整数，
其中，Z是氢或
6.权利要求1所述的化合物，其中R1的脂烃基为：
其中，
t为1到20的整数，
X1为
其中，
R5选自以下的组：
其中，
Q是卤素、氰基、硝基、氨基、羟基或烷氧基，
r是1到20的整数，
R6是氨基酸的侧链，和
V选自以下的组：氢、
其中s是1到5的整数，
其中Z是氢或
7.权利要求1所述的化合物，其中R1选自以下的组：
R2为
其中p为1到13的整数；
R3是L-赖氨酸的侧链，
Y是氢。
8.权利要求1所述的化合物，其中R1选自以下的组：
其中m为1-11的整数，
R2选自以下的组：
其中p为1-11的整数，
R3是L-赖氨酸的侧链，
Y是氢。
9.权利要求1所述的化合物，其中R1为：
其中m为9，
R2为
其中p为7，
R3是L-赖氨酸的侧链，
Y是氢。
10.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
a.使芳基或脂烃基的醛与烷基胺反应以获得Schiff碱；
b.将Schiff碱还原以获得仲胺；和
c.使仲胺与用叔丁氧基氨基甲酸酯保护的氨基酸的游离酸反应，随后将氨基酸的保护基脱保护以获得式I化合物。
11.权利要求10所述的方法，其中所述的烷基胺是C1-C20脂族胺。
12.权利要求10所述的方法，其中所述的烷基胺是C2-C14脂族胺。
13.权利要求1-9中任一项所述的化合物的药学可接受的盐。
14.组合物，包括权利要求1-9中任一项的化合物或权利要求13所述的药学可接受的盐和药学可接受的赋形剂。
15.权利要求14的组合物，其中所述药学可接受的赋形剂选自如下的组：糖、淀粉、纤维素、麦芽、明胶、滑石、可可脂、栓剂蜡、油、二醇类、酯类、琼脂、缓冲剂、海藻酸、无热原的水、等渗盐水、林格氏溶液、醇类、脂质、表面活性剂、着色剂、防粘剂、涂层剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂、抗氧化剂和它们的衍生物、或其任何组合。
16.权利要求1-9的化合物、权利要求13的药学可接受的盐或权利要求14-15中任一项的组合物，用于治疗由致病微生物引起的疾病。
17.权利要求16所述的化合物、药学可接受的盐、或组合物，其中所述致病微生物是细菌。
18.权利要求17所述的化合物、药学可接受的盐或组合物，其中所述的细菌是革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌、或其组合。
19.权利要求18所述的化合物、药学可接受的盐、或组合物，其中所述的细菌是药物敏感性细菌或药物耐受性细菌、或其组合。
20.权利要求19所述的化合物、药学可接受的盐或组合物，其中所述的药物敏感性细菌选自以下的组：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、屎肠球菌(E.faecium)、大肠杆菌(E.coli)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)、或其任何组合。
21.权利要求19所述的化合物、药学可接受的盐或组合物，其中所述的药物耐受性细菌选自以下的组：万古霉素耐受性屎肠球菌(E.faecium)、甲氧西林-耐受性金黄色葡萄球菌(S.aureus)和β-内酰胺耐受性肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、或其任何组合。
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