CN104926872B - 替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)一种新的制药学上可接受的盐，及所述的9‑[(R)‑2‑[[(S)‑[[(S)‑1‑(异丙酸羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半酒石酸盐，其具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点，更适合于用作原料药。此外，其显示了非常好的结晶性能，且能够通过便利的方法进行制备，并进一步提高纯度和收率，更适用于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及以下式（Ⅰ） 表示的化合物（化学名：9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙酸羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基] 腺嘌呤半酒石酸盐，在下文中有时简称“替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半酒石酸盐”），所述化合物一种实验性新颖前体药物，用于治疗艾滋病和乙肝病毒感染。
背景技术
替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide、TAF、GS-7340、CAS:379270-37-8），原研吉利德科学（Gilead Sciences），该药是替诺福韦（tenofovir）的一种实验性新颖前体药物，研究主要用于治疗艾滋病（HIV）感染和乙肝病毒感染。
目前专利CN1291994C/US7803788报道了替诺福韦艾拉酚胺结构在内的一系列通式化合物，还描述了替诺福韦的单反丁烯二酸盐。专利WO2013025788和CN201280039891.0描述了替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐，替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的XRPD图案所包含的2θ值是6.9±0.2°、8.6±0.2°、10.0±0.2°、11.0±0.2°、12.2±0.2°、15.9±0.2°、16.3±0.2°、20.2±0.2°和20.8±0.2°，其DSC起始吸热是131±2℃或131±1℃，替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式相对于单反丁烯二酸盐形式的一个主要优点包括更好的热力学和化学稳定性(包括长期储存稳定性)和较高熔点。
但是目前还没有报道其它替诺福韦艾拉酚胺的制药学上可接受的盐。
发明内容
本发明的目的：提供替诺福韦艾拉酚胺的一种新的制药学上可接受的盐，该盐具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点，更适合于用作原料药。此外，其显示了非常好的结晶性能，且能够通过便利的方法进行制备，并进一步提高纯度和收率，更适用于工业化大规模生产。
本发明经过无数次研究发现，许多替诺福韦艾拉酚胺的相对应的其它酸的盐形式，包括L-丙氨酸盐、L-谷氨酸盐、L-苹果酸盐、L-天门冬氨酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、S-布洛芬盐、R-扁桃酸盐、柠檬酸和醋酸盐，不能以固体形式获得。尽管能以固体形式获得替诺福韦艾拉酚胺顺丁烯二酸盐，且对于制剂而言结晶性差。并且本发明意外的发现了酒石酸尤其是L-酒石酸可以在良好定义的条件下成盐，很好的解决了上述的问题，提供的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐可以在良好定义的条件下成盐。当与其他盐相比较时，半酒石酸盐具有若干有利的物理化学性质。并进一步描述，替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐比替诺福韦艾拉酚胺单反丁烯二酸盐和半反丁烯二酸盐具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点、更高的纯度、更高的收率，特别适合于用作原料药，因此，这些有利性质使得替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐作为药物候选者适用于工业化生产，从而完成了本发明。
本发明涉及：
[1]一种化合物为替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)半酒石酸盐，所述化合物由上述化学结构式（Ⅰ） 表示；
[2]其中所述化合物是固体结晶质的，其粉末X射线衍射图中，在4.1±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.9±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°和20.5±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.6±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°和32.5±0.2°的衍射角（2θ）处具有特征峰；
[3]其中所述化合物，其DSC(差示扫描量热法)起始吸热是170±2℃；
[4]一种药物组合物，所述药物组合物包含上述[1]-[3]中任一项所述的化合物作为活性成分；
[5]一种用于制备替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的方法，按照如下步骤进行：将替诺福韦艾拉酚胺和酒石酸加入到溶剂体系中，加热后溶解并过滤，滤液冷却到析晶温度，维持1-18小时，再过滤，在真空下干燥获得；
[6]其中[5]所述的酒石酸，进一步优选为L-酒石酸；
[7]其中[5]所述溶剂体系选自有机溶剂A与有机溶剂B的混合物，所述有机溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或两种以上的混合物，优选乙醇；所述有机溶剂B选自C4~C5酯、C2~C5醚、C3~C4酮、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一种或两种以上的混合物，优选丁酮；
[8]其中[5]所述析晶温度为0℃~25℃，优选0℃~ 5℃；
[9]如上述[1]-[3]中任一项所述的化合物在制备治疗病毒性乙型肝炎或艾滋病药物中的应用。
本发明提供替诺福韦艾拉酚胺的一种新的制药学上可接受的盐，该盐具有改良的化学稳定性、热稳定性和较高的熔点，更适合于用作原料药。此外，其显示了非常好的结晶性能，且能够通过便利的方法进行制备，并进一步提高纯度和收率，更适用于工业化大规模生产。
附图说明
图1：实施例九所得样品XRPD图。
图2：实施例九所得样品DSC图。
图3：实施例九所得样品TGA图。
图4：实施例十一所得样品XRPD图。
图5：实施例十一所得样品DSC图。
图6：实施例十一所得样品TGA图。
图7：实施例十二所得样品XRPD图。
图8：实施例十二所得样品DSC图。
图9：实施例十二所得样品TGA图。
具体实施方式
具体地，关于下面实施例中涉及的各试剂及原料均为市售品。
采集数据所用的仪器及方法：
X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance diffractometer，采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40 kV和40 mA的操作条件下、θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。采集软件是Diffrac Plus XRD Commander，分析软件是MDI Jade 5.0。样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在有机玻片上。详细检测条件如下：角度范围：3~40˚2θ；步长：0.02˚2θ；速度：0.2 s/步。除非特别说明，样品在检测前不经研磨。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q600 SDT TGA，仪器控制软件是Thermal AdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5~15mg的样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测的方式，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至300℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的重量变化。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q100，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1~10毫克的样品放置于未加盖(除非特别说明)的铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在50mL/min干燥N2的保护下将样品从室温升至200℃，同时TA软件记录样品在升温过程中的热量变化。在本发明中，熔点是按起始温度来报告的。
HPLC：Agilent 1260高效液相色谱仪。
质谱：Waters micromass ZQ400。
核磁：BRUKER(500M)。
实施例一：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和乙腈(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐3.14g，收率：48%，其HPLC纯度99.65%（面积归一化法）。
实施例二：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和乙腈(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.30g，收率：96%，其HPLC纯度99.75%（面积归一化法）。
实施例三：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、甲醇(30ml)和乙醚(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.26g，收率：95%，其HPLC纯度99.68%（面积归一化法）。
实施例四：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、异丙醇(30ml)和乙酸乙酯(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.13g，收率：93%，其HPLC纯度99.69%（面积归一化法）。
实施例五：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和四氢呋喃(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.14g，收率：94%，其HPLC纯度99.66%（面积归一化法）。
实施例六：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.57g)、乙醇(30ml)和硝基甲烷(20mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL乙腈(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.31，收率：96%，其HPLC纯度99.66%（面积归一化法）。
实施例七：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和丁酮(10mL)。将混合物加热到75℃-80℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL丁酮(5℃-25℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.11g，收率：93%，其HPLC纯度99.78%（面积归一化法）。
实施例八：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00g)、L-酒石酸(1.56g)、乙醇(30ml)和丁酮(10mL)。将混合物加热到75℃-80℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL丁酮(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.35g，收率：97%，其HPLC纯度99.79%（面积归一化法），1HNMR (500MHz, DMSO-d6)： δ 8.13 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 2H),7.22 (s, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.63 (dd, J= 12.0, 10.4 Hz, 1H), 4.85 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 4.34 – 4.24 (m, 2H), 4.16(dd, J = 14.4, 6.5 Hz, 1H), 4.00 – 3.82 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 13.4, 9.7 Hz,1H), 1.15 (dd, J = 9.8, 6.7 Hz, 9H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H)，31P NMR (202MHz,DMSO-d6) ：δ 22.13。[M+H]+: 477.19。如下文所描述对其进行表征。
实施例九：对来自实例八的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的表征
来自实例八的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐由9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤与一半当量的酒石酸组成。替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐是无水且不吸潮的，并且其DSC起始吸热是170±2℃。
X射线粉末衍射
在以下实验设定中获得替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的X射线粉末衍射图谱：45KV，40mA，扫描范围5°-40°，步长0.02°，计数时间：0.2秒。替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的X射线粉末衍射图谱显示在图1中。特征峰包括： 4.1±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.9±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.6±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°和32.5±0.2°。
DSC分析
使用2.678mg替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐来进行DSC分析。以10℃／分钟在0℃-200℃范围内对其进行加热。发现起始吸热是约170±2℃(图2)。
TGA数据
使用4.035mg替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐来获得TGA数据。以10℃／分钟在22℃-200℃范围内对其进行加热。样品在熔化之前损失0.1％重量(图3)。确定其是无水形式。
实施例十：替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐的制备
向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(5.00Kg)、L-酒石酸(1.56Kg)、乙醇(30L)和丁酮(10L)。将混合物加热到75℃-80℃以溶解固体。过滤，滤液经4小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料用0.2mL丁酮(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐6.23Kg，收率：95%，其HPLC纯度99.78%（面积归一化法）。
实施例十一：单反丁烯二酸盐的制备
参照专利文献（CN1291994C）中实施例4描述的方法制备。向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(1.294g)、反丁烯二酸(0.284g)和乙腈(20mL)。将混合物加热回流以溶解固体。过滤，将滤液冷却至5℃，并保持16小时。过滤分离出产物，用乙腈（3ml）冲洗，干燥得1.329g替诺福韦艾拉酚胺的单反丁烯二酸盐形式。X射线粉末衍射图谱如图4所示，DSC数据图谱如图5所示，TGA数据图谱如图6所示。
实施例十二：半反丁烯二酸盐的制备
参照专利文献（CN103732594）中实施例3描述的方法制备。向配备搅拌器的反应器中加入9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤(1g)、反丁烯二酸(0.122g)和ACN(10mL)。将混合物加热到70℃-75℃以溶解固体。过滤，滤液冷却到60℃-65℃，并且用1%（按重量计）替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐进行加晶种。使浆料老化30分钟，并且经2小时冷却到0℃-5℃。维持温度1-18小时，并且过滤所得浆料且用0.2mL ACN(0℃-5℃)洗涤。在真空下于50℃干燥固体，得到替诺福韦艾拉酚胺的半反丁烯二酸盐形式。X射线粉末衍射图谱如图7所示，DSC数据图谱如图8所示，TGA数据图谱如图9所示。
实施例十三：化学稳定性
比较替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐与替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐和单反丁烯二酸盐的化学稳定性。如表1(以下)中所示，在相同条件下，替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐比单反丁烯二酸盐在化学上更稳定，且影响因素的储存稳定性不劣于替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐。
实施例十四：热稳定性
如由DSC数据所示，替诺福韦艾拉酚胺的半酒石酸盐的熔点比半反丁烯二酸盐形式的熔点高约39℃，表明与半反丁烯二酸盐形式相比，半酒石酸盐的热稳定性得到改良。
实施例十五：替诺福韦艾拉酚胺的半酒石酸盐的片剂制备
将本发明中的化合物（替诺福韦艾拉酚胺的半酒石酸盐）10mg、乳糖78mg、微晶纤维素78mg、预胶化淀粉17mg、交联羧甲基纤维素钠14mg和硬脂酸镁3mg混合，使用湿法制粒后，用8mm的冲模制成片剂。制得的片剂用卡陆康胃溶型薄膜包衣预混剂包衣。
以上内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (4)
1.一种化合物为替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐固体结晶，所述化合物以如下结构式(Ⅰ)表示：其粉末X射线衍射图中，在4.1±0.2°、7.5±0.2°、8.3±0.2°、9.5±0.2°、10.9±0.2°、12.3±0.2°、12.5±0.2°、14.5±0.2°、16.1±0.2°、16.4±0.2°、16.7±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、17.9±0.2°、18.5±0.2°、19.1±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、21.1±0.2°、21.8±0.2°、22.0±0.2°、22.3±0.2°、22.7±0.2°、23.1±0.2°、23.6±0.2°、23.8±0.2°、24.5±0.2°、24.7±0.2°、25.3±0.2°、25.8±0.2°、26.3±0.2°、26.8±0.2°、27.5±0.2°、28.5±0.2°、29.0±0.2°、29.6±0.2°、30.6±0.2°、31.6±0.2°和32.5±0.2°的衍射角(2θ)处具有特征峰，其DSC(差示扫描量热法)起始吸热是170±2℃。
2.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1所述的化合物作为活性成分。
3.一种如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半酒石酸盐固体结晶的制备方法，按照如下步骤进行：将替诺福韦艾拉酚胺和酒石酸加入到溶剂体系中，加热后溶解并过滤，滤液冷却到析晶温度，维持1-18小时，再过滤，在真空下干燥获得；其中所述酒石酸为L-酒石酸，所述溶剂体系为乙醇和丁酮的混合物；所述析晶温度为0℃～5℃。
4.如权利要求1所述的化合物在制备治疗病毒性乙型肝炎或艾滋病药物中的应用。
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