CN104906060A - 一种吲达帕胺缓释降压片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吲达帕胺缓释降压片及其制备方法，配方中的各组分重量百分比为：吲达帕胺，0.75份；骨架材料，40～55份；崩解材料，5～10份；稀释剂，40～50份；润滑剂，0.5份。采用粉末直接压片法制备，包括如下步骤：主料及辅料预处理，辅料的预混合，主料等量递加混合，压片，包衣。本发明中的吲达帕胺缓释降压片能够更好地抑制突释并保证后期释放彻底，使降压效果更加平缓持久，采用国产骨架材料，降低了生产成本，采用干粉直接压片工艺，防止湿法制粒时功能基团和水产生凝胶化作用而造成突释过大现象的发生，只需按照配方量操作，产品质量更加稳定，批次间产品差异缩小。

Description

一种吲达帕胺缓释降压片及其制备方法

技术领域

本发明涉及缓释药物领域，具体涉及一种吲达帕胺缓释降压片及其制备方法。

背景技术

吲达帕胺缓释片是用于心脑血管的抗高血压药，因其能明显改善降压作用的效应、安全比率、符合国际专业指南推荐的使用小剂量降压药和利尿剂作为降压药治疗的用药要求，在临床上被广泛使用，目前国内生产的吲达帕胺缓释片的骨架材料均采用国外进口原料，才能达到缓释降压的标准，因此价格昂贵，增加了消费者的经济负担。

目前采用的制备工艺均是湿法制粒压片，湿法制粒压片是在药物粉末中加入黏合剂，靠黏合剂的桥架或黏结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒，然后将颗粒进行压片。其工艺过程为：原辅料称量、混合、制粒、干燥、整粒总混、压片。湿法制粒过程中，要考虑黏合剂加入量、干燥温度对药物质量的影响、干燥时间、颗粒目数及细粉量等因素，而且，功能基团羟丙氧基和水已产生凝胶化作用，导致消耗破坏部份羟丙甲纤维素的缓释功能，出现突释过大，释放度控制失败的现象，药品不符合转正质量标准要求，此外，生产需要的设备数量多、占用空间大，且由于有些因素需要依赖经验判断，因此可能造成产品质量不稳定，批次间差异大等缺陷。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种吲达帕胺缓释降压片及其制备方法，本药片的配方中各成分的组合以及采用粉末直接压片的制备方法，实现了药品的骨架材料采用国产材料，大大降低了生产的成本，药效符合标准，释放平稳持久。

本发明中的吲达帕胺缓释降压片每片按照如下重量百分比进行配制：

其中，所述的骨架材料为羟丙甲纤维素RT4000与羟丙甲纤维素RT5，所述崩解材料为微晶纤维素，所述稀释剂为乳糖，所述润滑剂为硬脂酸镁，其配方中各组分的重量百分比为：

制备该吲达帕胺缓释降压片采用粉末直接压片法，包括如下步骤：

1)主料及辅料预处理：将吲达帕胺、骨架材料、崩解材料和稀释剂均过80目筛，各自封口贮存备用；

2)辅料的预混合：称取配方量的经预处理的所述骨架材料、所述崩解材料、所述稀释剂进行混合；

3)主料等量递加混合：将配方量的吲达帕胺以等量递加的方式与所述辅料进行混合，再加入配方量的润滑剂，形成均匀粉末；

4)压片：将所述均匀粉末直接进行压片，形成素片；

5)包衣：将所述素片进行薄膜包衣。

其中，所述主料为吲达帕胺，重量百分比为0.75份，所述的骨架材料为羟丙甲纤维素RT4000和羟丙甲纤维素RT5，重量百分比分别为25～30份、15～25份，所述崩解材料为微晶纤维素，其重量百分比为5～10份，所述稀释剂为乳糖，其重量百分比为40～50份，所述润滑剂为硬脂酸镁，重量百分比为0.5份。

其中，所述主料等量递加的比例为1:1。

其中，所述包衣增重为药片重量的2.5～3％。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：(1)本发明中的吲达帕胺缓释降压片能够在有效抑制药物的突释，保证后期释放彻底，符合提高后的质量标准要求，使降压效果更加平缓持久；(2)骨架材料为国产，降低了生产成本，减少消费者经济负担；(3)采用干粉直接压片工艺，防止功能基团羟丙氧基和水产生凝胶化作用，避免药效突释过大现象的发生；(4)制备工艺简单，设备少且占用空间小，生产效率高；(5)只需按照配方量操作，产品质量更加稳定，批次间产品差异缩小。

附图说明

图1为本发明中粉末直接压片制备吲达帕胺缓释降压片的流程图。

具体实施方式

下面通过具体的实施例并结合附图对本发明做进一步的详细描述。

本发明中的吲达帕胺缓释降压片，其配方中的各组分重量百分比为：

吲达帕胺，0.75份；骨架材料，40～55份；崩解材料，5～10；份稀释剂，40～50份；润滑剂，0.5份。

本发明中的吲达帕胺缓释降压片中的吲达帕胺所占比例由该产品规格决定，每片的重量为0.2g，每片中含吲达帕胺1.5mg。本配方的组合，实现了采用国产的骨架材料，在达到符合规定的药效以及释放度的同时，极大的降低了该药品的生产成本，因此也降低了消费者的经济负担。

实施例1

在上述基础上，选用骨架材料为羟丙甲纤维素RT4000和羟丙甲纤维素RT5，崩解材料为微晶纤维素，稀释剂为乳糖，润滑剂为硬脂酸镁，各组分的重量百分比为：吲达帕胺，0.75份；羟丙甲纤维素RT4000，25份；羟丙甲纤维素RT5，23.75份；微晶纤维素，10份；乳糖，40份；硬脂酸镁，0.5份。

骨架材料采用的羟丙甲纤维素RT4000和羟丙甲纤维素RT5，其中RT4000/5表示其粘度型号，其内含两个主要功能基团，分别为甲氧基和羟丙氧基，其中甲氧基为疏水性基团，耐溶蚀而起缓释作用，羟丙氧基为亲水基团，接触水后即快速形成凝胶层，可抑制药物的突释。乳糖在该处方中起稀释的作用，可压性好，同时因其具有很好的溶解性，对药物后期的完全释放具有很好的促进作用。微晶纤维素在药物进入人体后起到崩解的作用，有助于人体的吸收，而且，微晶纤维素的可压性较好，使药物在制备过程中的可压性变好。硬脂酸镁主要起到润滑助流的作用。本配方的组合，实现了骨架材料采用国产羟丙甲纤维素，在达到符合规定的药效以及释放度的同时，极大的降低了该药品的生产成本，因此也降低了消费者的经济负担。

实施例2

在上述基础上，用骨架材料为羟丙甲纤维素RT4000和羟丙甲纤维素RT5，崩解材料为微晶纤维素，稀释剂为乳糖，润滑剂为硬脂酸镁，各组分的重量百分比为：吲达帕胺，0.75份；羟丙甲纤维素RT4000，28.75份；羟丙甲纤维素RT5，15份；微晶纤维素，5份；乳糖，50份；硬脂酸镁，0.5份。

实施例3

在上述基础上，用骨架材料为羟丙甲纤维素RT4000和羟丙甲纤维素RT5，崩解材料为微晶纤维素，稀释剂为乳糖，润滑剂为硬脂酸镁，各组分的重量百分比为：吲达帕胺，0.75份；羟丙甲纤维素RT4000，30份；羟丙甲纤维素RT5，25份；微晶纤维素，8份；乳糖，35.75份；硬脂酸镁，0.5份。

实施例4

本实施例提供一种制备上述吲达帕胺缓释降压片的方法，利用粉末直接压片的方法进行制备，请参阅图1，其为该制备方法的流程图，具体步骤如下：

1)主料及辅料预处理：将吲达帕胺、骨架材料、崩解材料和稀释剂均过80目筛，各自封口贮存备用。本步骤主要目的是为了能够使制药的原材料粒径更加均匀化。

2)辅料的预混合：称取配方量的经预处理的所述骨架材料、所述崩解材料和所述稀释剂进行混合。

3)主料等量递加混合：将配方量的吲达帕胺以等量递加的方式与所述辅料进行混合，再加入配方量的润滑剂，形成均匀粉末。

本步骤中的主料等量递加的比例为1:1，以生产1000片为例，药片的质量为200g，吲达帕胺的用量为1.5g，辅料用量为198.5g，则将该1.5g的吲达帕胺粉末与1.5g辅料混合均匀，形成3g均匀粉末，将该3g均匀粉末与3g辅料混合均匀，形成6g均匀粉末，再将该6g均匀粉末与6g辅料混合均匀，按照此混合方法一直进行混合，直至辅料用完为止。进行等量混合的目的是为了使吲达帕胺更加均匀的分散在辅料中，使最终每个药片的药效保持一致。其中的辅料是指上述的骨架材料、崩解材料、稀释剂。

4)压片：将所述均匀粉末直接进行压片，形成素片；需选用合适的冲模，调整片重、压力和车速，使压出的素片片重、片重差异、脆碎度和外观等符合要求。

5)包衣：将所述素片进行薄膜包衣。

上述步骤中的骨架材料为羟丙甲纤维素RT4000和羟丙甲纤维素RT5，崩解材料为微晶纤维素，稀释剂为乳糖，润滑剂为硬脂酸镁，包衣增重占药片重量的2.5～3％。

在上述制备方法中，因为本配方中的羟丙甲纤维素、乳糖和微晶纤维素可压性好，使片剂硬度得到保证，且三者的密度基本上一致，经过筛保证粒径分布一致，确保混合均匀，使产品质量更加稳定，批次间产品差异缩小。

采用粉末直接压片，骨架材料羟丙甲纤维素的羟丙氧基未和水接触，因而未破坏其凝胶化功能，对药片的前期突释起到了很好的抵制作用，而后期因微晶纤维素的崩解作用及乳糖溶解带来的助溶作用，其后期释放也较完全，同时避免了采用湿法制粒中的加热过程对缓释材料的破坏，缓释作用得到明显提高。故其4小时释放度一般控制在21-23％，8小时释放度一般控制在40-45％，16小时释放度不低于75％，完全符合转正质量标准要求，使吲达帕胺缓释降压片能够在更短的时间间隔内达到符合标准的释放量，使降压效果更加平缓持久，避免了前期突释过大，释放度控制失败的现象。同时，制备工艺简单，且占用空间少。

本品试行标准释放度以及转正标准释放度的测试方法对比。

1.本药品在试行标准中释放度的测试方法及规定：

取本品，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录ⅩD第一法)，采用溶出度测定法第三法装置，以水250ml为溶出液，将水放入转动槽中，设置转速为每分钟50转，将本发明的吲达帕胺缓释降压片加入上述水中，依法操作，经2小时、8小时、16小时时，各取样10ml，滤过，并及时补充水10ml，取滤液20ul照高效色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)，色谱条件同含量测定下，检测波长为242nm，分别测定；另取吲达帕胺对照品25mg，精密称定，置100ml量瓶中加甲醇适量，超声溶解，加甲醇稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml加水稀释制成2ug/ml的溶液，摇匀，过滤，同法测定，计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2、8、16小时时的释放量应分别相当于标示量的15％-30％、45-65％和75％以上。

2.本药品在转正标准中释放度的测试方法及规定：

对本品在转正标准中的释放度进行测量，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD第一法)测定，采用溶出度测定法第二法装置，以0.01mol/l的盐酸500ml为溶出液，将盐酸放入转动槽中，设置转速为每分钟50转，将本发明的吲达帕胺缓释降压片加入上述盐酸溶液中，在4、8、16小时时，分别取溶液适量，并及时补充同体积预温至37±0.5℃的溶出介质。取出的溶液以3000转/分的速度离心10分钟，取上清液作为测试品溶液(配置后立即测定)。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，加乙醇适量，充分振摇使溶解，并用流动相稀释制成每1ml中含吲达帕胺1ug的溶液，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述各时间点测试品溶液与对照品溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在4、8、16小时时的释放量应分别相当于标示量的17％-27％、35-55％和75％以上，均符合转正标准中的释放度规定。

在上述的转正标准释放度的测试中，释放度溶出介质由在试行标准释放度测试中的纯化水变成500ml 0.01mol/l的盐酸，将小杯小桨变更成大杯大浆，释放度由试行标准中的2、8、16小时对应的15％-30％、45-65％和75％以上变更成转正标准中的4、8、16小时的17％-27％、35-55％和75％以上。转正质量标准相比于试行质量标准，大杯大桨在药物溶蚀过程中对药片的冲击力更大，溶出介质由纯化水变更为0.01mol/l的盐酸，更接近胃酸环境，故药片的溶出条件更苛刻，对药物释放前、中期的突释控制要求更加严格。转正质量标准的执行可以保证吲达帕胺缓释片的降压效果更加平缓持久，因此，本发明的吲达帕胺缓释降压片能够实现平缓持久的降压效果。

本配方在原湿法制粒工艺中，主要缓释材料羟丙甲纤维素在加水制粒过程中，其功能基团羟丙氧基和水已产生凝胶化作用，导致消耗破坏部份羟丙甲纤维素的缓释功能，出现突释过大的现象，其4小时释放度达到标示量的35％以上，8小时释放度超过65％，不符合转正质量标准要求。为避免羟丙甲纤维素的缓释功能被破坏，在生产过程中不能再采用湿法制粒工艺。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种吲达帕胺缓释降压片，其特征在于，所述缓释降压片每片按照如下重量百分比进行配制：

2.根据权利要求1所述的吲达帕胺缓释降压片，其特征在于，所述的骨架材料为羟丙甲纤维素RT4000与羟丙甲纤维素RT5，所述崩解材料为微晶纤维素，所述稀释剂为乳糖，所述润滑剂为硬脂酸镁，其配方中各组分的重量百分比为：

3.一种制备权利要求1-2中任一所述的吲达帕胺缓释降压片方法，其特征在于，采用粉末直接压片法，包括如下步骤：

1)主料及辅料预处理：将吲达帕胺、骨架材料、崩解材料和稀释剂均过80目筛，各自封口贮存备用；

2)辅料的预混合：称取配方量的经预处理的所述骨架材料、所述崩解材料、所述稀释剂进行混合；

3)主料等量递加混合：将配方量的吲达帕胺以等量递加的方式与所述辅料进行混合，再加入配方量的润滑剂，形成均匀粉末；

4)压片：将所述均匀粉末直接进行压片，形成素片；

5)包衣：将所述素片进行薄膜包衣。

4.根据权利要求3所述的吲达帕胺缓释降压片的制备方法，其特征在于，所述主料为吲达帕胺，重量百分比为0.75份，所述的骨架材料为羟丙甲纤维素RT4000和羟丙甲纤维素RT5，重量百分比分别为25～30份、15～25份，所述崩解材料为微晶纤维素，其重量百分比为5～10份，所述稀释剂为乳糖，其重量百分比为40～50份，所述润滑剂为硬脂酸镁，重量百分比为0.5份。

5.根据权利要求3所述的吲达帕胺缓释降压片的制备方法，其特征在于，所述主料等量递加的比例为1:1。

6.根据权利要求3所述的吲达帕胺缓释降压片的制备方法，其特征在于，所述包衣增重为药片重量的2.5～3％。