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CN104860900A - 噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途 - Google Patents

噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途 Download PDF

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CN104860900A
CN104860900A CN201410062371.2A CN201410062371A CN104860900A CN 104860900 A CN104860900 A CN 104860900A CN 201410062371 A CN201410062371 A CN 201410062371A CN 104860900 A CN104860900 A CN 104860900A
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CN
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nitrothiazole
dichloropyridine
sulfo
compound
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Application number
CN201410062371.2A
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孙宏斌
宋洁梅
陈超
王锦政
温小安
顾伟
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China Pharmaceutical University
Original Assignee
China Pharmaceutical University
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Abstract

本发明涉及噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途，公开了如通式I和II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物、其制备方法以及在制药中的用途，尤其是在抗肿瘤中的应用。药效学实验结果表明，本发明的式I和式II化合物具有抗肿瘤作用，尤其是抗人多发性骨髓瘤细胞的作用。因此本发明化合物可以用于制备预防或治疗肿瘤相关疾病的药物。

Description

噻唑类化合物、其制备方法及其在制药中的用途
技术领域
本发明涉及制药领域，具体涉及噻唑类化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗肿瘤疾病药物中的应用。本专利申请要求中国专利中请(申请号201310061162.1，申请日：2013年02月27日，发明创造名称：噻唑类化合物、其制备方法与其在制药中的用途)的优选权。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的发生是以细胞自身对调节细胞生长、分化、功能及凋亡等信号的错误应答为特征的。现在认为多数肿瘤是多种基因和后生环境的改变引起的。即使同一种类型的肿瘤，其恶性细胞群种类也是不同的，有着不同的遗传改变，并且随着疾病的发展而改变。目前，在临床上使用的抗肿瘤药物包括细胞毒类药物、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、hedgehog抑制剂等。
含噻唑环的杂环化合物具有广谱的生物活性，如局麻、抗惊厥、抗病毒、抗菌、抗肿瘤和杀虫等作用。已上市的抗肿瘤药物如Dasatinib的结构中便含有噻唑环。Dasatinib中的噻唑环通过2为氨基与其它部分相连，这是许多噻唑类化合物的常用策略，原因是2-氨基噻唑片段容易获得，合成简单，且2位的给电基活化后，噻唑具有更高的反应活性。许多具有抗肿瘤活性的噻唑化合物均含有2位游离或取代的氨基(US20130317218A1，WO2013082324A1，CN102964343A，US20120225880A1，CN102070556A，WO2010083246A1，U S20050234033A1，WO2005035541A1，WO2004074283A1，WO2000075120A1)。其它的2位给电子基还包括取代的巯基(Bioorg Med Chem.21(24)：7648-54)和亚甲基(Bioorg MedChem.20(7)：2316-22)等。此外，得益于杂环偶联反应的迅速发展，噻唑2位、4位和5位偶联有芳香基团的抗肿瘤小分子均有报道，如2位(WO2011137219A1，EP2606889A1)、4位(WO2013082324A1，EP2606889A1)、5位(US20120225880A1，WO2010083246A1)。
在具有噻唑母核的抗肿瘤小分子中，具有吸电取代基的噻唑化合物较少有报道，特别是2位吸电基的报道更少(Cancer Lett.340(1)：63-71)。2位吸电基使噻唑环反应活性大大降低，且化学稳定性较差。具有抗肿瘤活性的2位乙酰基或酰胺基取代的噻唑化合物也未见报道。此外，具有抗肿瘤活性的硝基取代的噻唑化合物的报道也极少，Cohen等人报道了一类5位硝基取代的噻唑化合物的抗肿瘤活性(Molecules18(1)：97-113)。而具有抗肿瘤活性的4位硝基取代的噻唑化合物未见任何报道。
发明内容
本发明公开了如通式I和II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X为H、NO2、卤素、CN、-SCF3或-SO2CF3；
Y为S、NH、NHCH2、O、SO或SO2；
R1代表一个或多个Z1取代的芳基或杂芳基，其中，Z1选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基或-OR3；
R2为-COR4、-CONR5R6或1～6个碳的Z2取代的烷基；
R3和R4为1～6个碳的烷基；
R5、R6独立地选自氢原子、1～10个碳的烷基或取代烷基、非取代的或一个或多个Z3取代的芳基或杂芳基，或者R5、R6与与非取代或取代的N原子一起形成一个4～8元朵环基；
Z2为-OH、-OCOR7或-NR5R6；
Z3为卤素或-OR8；
R7为1～6个碳的烷基或取代烷基；
R8为1～6个碳的烷基或1～6个碳的一个或多个Z4取代的烷基；
Z4为-NR9R10或-OR11；
R9、R10独立地选自氢原子、1～6个碳的烷基或取代烷基、或者R9、R10一起形成一个3～8元环烷基、或者R9、R10与非取代或取代的N原子一起形成一个4～8元杂环烷基；
R11为氢原子或1～6个碳的烷基。
本发明式I和II化合物中，
X优选H、NO2或CN；
Y优选S、O、NH或NHCH2；
R1优选一个或多个Z1取代的苯基或吡啶基，其中，Z1优选卤素、腈基或硝基；
R2优选-COR4或-CONR5R6，其中，R4为1～6个碳的烷基；R5、R6独立地选自氢原子或一个或多个Z3取代的苯基或吡啶基，其中，Z3如上述所定义。
本发明式I和II化合物中更优选的化合物如下：
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(Ia-1)；
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(Ia-2)；
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(Ia-3)；
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-1)；
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-2)；
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-3)；
1-[5-(2，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-4)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-5)；
1-[5-(3-甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-6)；
1-[5-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-7)；
1-[5-(4-硝基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-8)；
1-[5-(3，4-二氯苯甲基氨基)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-9)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙醇(Ic)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酸乙酯(Id-1)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]氯乙酸乙酯(Id-2)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]丙酸乙酯(Id-3)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]丁酸乙酯(Id-4)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]苯甲酸乙酯(Id-5)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]-N-甲基乙胺(Ie-1)；
N-苄基-1-I5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙胺(Ie-2)；
1-[2-(2，3-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-1)；
1-[2-(3，4-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-2)；
1-[2-(2，6-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-3)；
1-[2-(2，4-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-4)；
1-[2-(3-甲氧基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-5)；
1-[2-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-6)；
1-[2-(4-硝基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-7)；
1-[2-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-8)；
2-溴-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑(VIc-1)；
5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VId-1)；
N-甲基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-1)；
N，N-二乙基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-2)；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-3)；
N-苯基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-4)；
N-苄基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-5)；
N-苯乙基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-6)；
N-(4-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-7)；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-8)；
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-9)；
N-(3-甲氧基苯基0-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-10)；
N-(2-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-11)；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-12)；
N-[4-(3-二甲胺基丙氧基)苯基]-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-13)。
本发明的另一目的是提供了式I及式II化合物的制备方法，如下反应式所示：
R1、R4、R5、R6、R7和Y上述式I和式II化合物中所定义。
具体包括以下步骤：
(1)将化合物III与R1YH在碱性条件下发生亲核取代反应制得化合物Ia；制备化合物Ia的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈，优选甲醇；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选50℃至70℃。
(2)以化合物III为起始原料，进行硝化反应制得式IV化合物；制备式IV化合物的特征在于，采用的硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸，浓硝酸/浓硫酸，优选发烟硝酸；采用的溶剂选自醋酸酐、三氟醋酸酐，优选三氟醋酸酐；采用的反应时间为1-24小时；采用的温度为零下50℃至25℃，优选零下25℃至0℃。
(3)将化合物IV与R1YH发生亲核取代反应制得化合物Ib。
(4)化合物Ib发生还原反应制得Ic；制备化合物Ic的特征在于，采用的还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢铝锂，优选硼氢化钠；采用的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃，优选甲醇；采用的反应时间为1-10小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选℃至50℃。
(5)化合物Ic发生酯化反应制得Id；制备化合物Id的特征在于，采用的酰化试剂选自酸酐、酰氯、羧酸，优选酸酐和酰氯；采用的碱选自三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾，优选4-二甲氨基吡啶；采用的溶剂选自二氯甲烷、氯仿、乙腈，优选二氯甲烷；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选25℃至100℃。
(6)化合物Ib发生还原胺化反应制得Ie：制备Ie的特征在于，采用的还原试剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，优选腈基硼氢化钠；采用的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃，优选二氯甲烷；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选25℃至50℃。
(7)将化合物V与R1YH发生亲核取代反应制得化合物II；制备化合物II的特征在于，采用的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠，优选甲醇钠；采用的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺，优选甲醇、N，N-二甲基甲酰胺；采用的反应时间为1-24小时；采用温度为零下20℃至100℃，优选25℃至70℃。
(8)以化合物VIa为起始原料，进行硝化反应制得式VIb化合物；制备式VIb化合物的特征在于，采用的硝化试剂选自发烟硝酸、浓硝酸，浓硝酸/浓硫酸，优选发烟硝酸；采用的溶剂选自醋酸酐、三氟醋酸酐，优选三氟醋酸酐；采用的反应时间为1-24小时；采用的温度为零下50℃至25℃，优选零下25℃至0℃；
(9)将化合物VIb与R1YH发生亲核取代反应制得化合物VIc。
(10)以化合物VIc为起始原料，通过与CuCN发生反应，并继续水解得到化合物VId；制备化合物VId的特征在于，与CuCN反应时采用溶剂为N，N-二甲酰胺、二甲亚砜、吡啶、丙酮，优选N，N-二甲酰胺；采用反应时间为1-12小时；采用温度为50℃至150℃，优选120℃至140℃。
(11)将化合物VId与亚硝酸酸盐在酸性溶剂中发生重氮盐水解反应得到化合物VIe；制备化合物VIe的特征在于，亚硝酸盐采用亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸钙，优选亚硝酸钠；采用的溶剂为强酸水溶液，优选80％硫酸水溶液；采用反应时间为0.5-6小时，优选0.5小时；采用温度为零下20℃至25℃，优选25℃。
(12)化合物VIe与R5R6NH发生反应生成VI；制备化合物VI的特征在于，酰化试剂采用乙酰氯、苯甲酰氯、草酰氯、氯乙酰氯、三氯乙酰氯、三氯氧磷，优选三氯氧磷；所选溶剂为乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、乙醚，优选乙腈；采用的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶，优选二异丙基乙胺；反应时间为1-48小时，优选5-12小时；采用温度为零下20℃至50℃，优选25℃。
具体的式I和式II化合物的制备方法参照实施例。
本发明的又一目的是提供了式I和H化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备预防和治疗肿瘤的药物中的用途。药效学实验结果表明，本发明通式I及II化合物具有显著的抗肿瘤细胞增殖作用。
下面是本发明的化合物的部分药理实验及结果。
1.实验目的：采用CCK-8染色法测定各化合物对人多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226体外增殖活性的影响，并计算各自的半数抑制浓度IC50。
2.实验材料：本发明化合物用DMSO溶解配制成母液，使用前采用完全培养基稀释成适当浓度；试剂：CCK-8试剂盒购自南京恩晶生物科技有限公司；培养基：RMPI-1640培养基购自Gibco公司；胎牛血清：购自Gibco公司；96孔细胞培养板购自Costar公司。
3.实验方法：取活细胞比例达90％以上的细胞进行实验。细胞增殖抑制试验采用EnoGeneCellTMCounting Kit-8(CCK-8)细胞活力检测试剂盒。细胞消化、计数、制成浓度为1×105个/m l的细胞悬液，96孔板中每孔加入100ul细胞悬液(每孔1×104个细胞)；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药物的培养基，同时设立阴性对照组，溶媒对照组，每组5个复孔；96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；每孔加入10μL CCK-8溶液，将培养板在培养箱内孵育4小时，用酶标仪测定在450nm处的OD值，计算抑制率并计算出IC50值。
4.实验结果：本发明部分化合物对人多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞株体外增殖的抑制活性(IC50)见下表。
化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM) 化合物 IC50(μM)
Ia-1 87.60 Ib-5 20.97 Id-2 15.47 II-2 82.55
Ia-2 123.29 Ib-6 43.38 Id-3 28.35 II-3 91.36
Ia-3 114.36 Ib-7 5.86 Id-4 14.39 II-4 47.27
Ib-1 5.03 Ib-8 2.45 Id-5 17.30 II-5 79.20
Ib-2 4.69 Ib-9 44.27 Ie-1 14.57 II-6 129.55
Ib-3 6.86 Ic 23.39 Ie-2 14.00 II-7 25.33
Ib-4 2.64 Id-1 20.55 II-1 87.20 II-8 22.57
VIc-1 - VId-1 + VI-1 + VI-2 -
VI-3 ++ VI-4 + VI-5 + VI-6 +
VI-7 +++ VI-8 ++ VI-9 ++ VI-10 ++
VI-I1 ++ VI-12 +++ VI-13 +++
表格中符号所指代的数值范围如下：
-指IC50大于100μM，+指IC50为100μM至10μM，++指IC50为10μM至1μM，+++指IC50为1μM至0.1μM。
上述测试结果显示，本发明化合物对多发性骨髓瘤细胞的生长具有不同程度的抑制作用。提示本发明化合物可以用于制备抗肿瘤药物。
本发明还提供了一种预防和治疗肿瘤的药物组合物，其中含有治疗有效量的式I和II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
本发明药物组合物中式I和II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量随症状和年龄等不同而不同。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是0.1mg(优选1mg)，上限是1000mg(优选500mg)；在静脉给药时，一次给药量的下限是0.01mg(优选0.1mg)，上限是500mg(优选250mg)。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(1a-1)的制备
将2，3-二氯苯硫酚(120mg，0.68mmol)、甲醇钠(37mg，0.68mmol)加入干燥的甲醇(6mL)中，室温下搅拌20分钟。向反应液中加入2-乙酰基-5-氯噻唑(100mg，0.48mmol)，加热至50℃，反应液继续搅拌直至反应完全。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得黄色固体(59mg，收率31％)。mp99-100℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.71(s，3H)，6.90-6.93(d，1H，J＝9Hz)，7.08-7.13(t，1H)，7.34-7.36(d，1H，J＝6Hz)，8.02(s，1H)；ESI MSm/z325.9[M+Na]+；HRMS forC11H7NOS2Cl2+Na cacld325.9244found325.0246.
实施例2
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(Ia-2)的制备
反应步骤参照实施例1，得黄色固体(收率26％)。mp113-114℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ[ppm)：2.68(s，3H)，7.16-7.18(m，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.95(s，1H)；ESI MSm/z325.9[M+Na]+；H RMS forC11H7NOS2Cl2+Na cacld325.9244found325.9246.
实施例3
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(Ia-3)的制备
反应步骤参照实施例1，得黄色固体(43％)。mp107℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：2.63(s，3H)，7.27-7.32(m，1H)7.42-7.45(m，2H)，7.90(s，1H)ppm.ESIMSm/z303.9[M+H]+；HRMS forC11H7NOS2Cl2+H cacld303.9424found303.9428.
实施例4
1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(IV)的制备
将三氟乙酸酐(6.3mL)、发烟硝酸(2.1mL)的混合溶液降温至零下20℃，搅拌1小时，向其中缓慢加入2-乙酰基-5-氯噻唑(1.10g，6.8mmol)的三氟乙酸酐(2mL)溶液。反应液继续在零下20℃搅拌2小时。将反应液浓缩、倒入冰水中，用乙醚萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得黄色固体(0.98g，收率73％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)：2.72(s，3H)；ESI MSm/z204.9[M-H]+；HRMS for C5H3N2O3SCl-H cacld204.9475found204.9477.
实施例5
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-1)的制备
将2，3-二氯苯硫酚(94mg，0.53mmmol)、甲醇钠(29mg，0.53mmol)加入干燥的甲醇(5mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.48mmol)，室温下继续搅拌4小时。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得黄色固体(129mg，收率76％)。mx173℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：2.67(s，3H)，7.37-7.40(m，1H)，7.72-7.73(m，2H)；ESI MS m/z371.0[M+Na]+；HRMS forC11H6N2O3S2Cl2+Na cacld370.9095found370.9097.
实施例6
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-2)的制备
反应步骤参照实施例5，得黄色固体(收率76％)。mp133℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.66(s，3H)，7.52-7.56(dd，1H，J＝3，6Hz)，7.64-7.66(d，1H，J＝6Hz)，7.80-7.81(d，1H，J＝3Hz)；ESI MS m/z371.0[M+Na]+；HRMS forC11H6N2O382Cl2+Na cacld370.9095found370.9096.
实施例7
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-3)的制备
反应步骤参照实施例5，得浅黄色固体(收率88％)。mp147-150℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：267(s，3H)，7.46-7.59(m，3H)；ESI MS m/z371.0[M+Na]+；HRMS for C■H6N2O3S2Cl2+Na cacld370.9095found370.9096.
实施例8
1-[5-(2，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-4)的制备
反应步骤参照实施例5，得浅黄色固体(76％)。mp147-150℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.65(s，3H)，7.41-7.44(m，1H)，7.66-7.67(d，1H，J＝3Hz)，7.70-7.73(d，1H，J＝9Hz)；ESI MSm/z370.9[M+Na]+；HRMS for C11H6N2O3S2Cl2+Na cacld370.9095found370.9098.
实施例9
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-5)的制备
反应步骤参照实施例5，得浅黄色固体(收率50％)。mp154-155℃；1HNMR(CD3OD，300MHz)δ(ppm)：2.62(s，3H)，8.84(s，2H)；ESI MS m/z371.9[M+Na]+；HRMS for C10H5N3O3S2Cl2+Na cacld371.9047found371.9049.
实施例10
1-[5-(3-甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-6)的制备
反应步骤参照实施例5，得黄色固体(收率88％)。mp109-113℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.65(s，3H)，3.85(s，3H)，7.10-7.27(m，3H)，7.43-7.49(m，1H)；ESI MS m/z333.0[M+Na]+；HRMS for C12H10N2O4S2+Na cacld332.9980found332.9983.
实施例11
1-[5-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-7)的制备
反应步骤参照实施例5，得黄色固体(收率32％)。mp181℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.65(s，3H)，3.88(s，3H)，3.95(s，3H)，6.97(d，1H，J＝6Hz)，7.10(s，1H)，7.26(d，1H，J＝6Hz)；ESI MS m/z341.0[M+H]+；HRMS forC13H12N2O5S2+H cacld341.0266found341.0269.
实施例12
1-[5-(4-硝基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-8)的制备
反应步骤参照实施例5，得黄色固体(90％)。mp191℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.67(s，3H)，7.92(d，2H，J＝9Hz)，8.41(d，2H，J＝9Hz)；ESI MSm/z326.0[M+H]+；HRMS for C11H7N3O5S2+H cacld.325.9905found325.9907.
实施例13
1-[5-(3，4-二氯苯甲基氨基)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-9)的制备
将3，4-二氯苄胺(128mg，0.73mmo l)、1-(5-氯-4-硝基噻唑-2-基)乙酮(100mg，0.48mmol)溶于异丙醇(2mL)，加热回流。反应结束后，将溶剂蒸干，硅胶柱层析得黄色固体(77mg，收率46％)。mp155-156℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.61(s，3H)，4.58(d，2H，J＝6Hz)，7.21(d，1H，J＝9Hz)，7.45-7.48(m，2H)，8.76(brs，1H)；ESI MS m/z346.0[M+H]+；HRMS for C12H9Cl2N3O3+H cacld.345.9820found345.9823.
实施例14
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙醇(Ic)的制备
将硼氢化钠(11mg，0.29mmol)、1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(100mg，0.29mmol)加入甲醇(2mL)中，室温下搅拌1小时。加水淬灭并将溶剂浓缩，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得白色固体(78mg，收率8％)。mp151℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：1.61(d，3H，J＝5Hz)，3.08(s，1H)，5.07(q，1H，J＝5Hz)，8.71(s，2H)；ESI MS m/z351.9[M+H]+；HRMS for C■H7Cl2N3O3S2+H calcd.351.9384found351.9387.
实施例15
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酸乙酯(Id-1)的制备
将1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙醇(100mg，0.28mmol)、醋酸酐(58mg，0.57mmol)、4-二甲氨基吡啶(3mg，0.03mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得白色固体(104mg，93％)。mp148-151℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.64(d，3H，J＝6Hz)，2.07(s，3H)，5.94(q，1H，J＝6Hz)，8.71(s，2H)；ESI MS m/z393.9[M+H]+；HRMS forC12H9Cl2N3O4S2+H calcd.393.9490found393.9495.
实施例16
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]氯乙酸乙酯(Id-2)的制备
反应步骤参照实施例15，得棕色油状物(收率57％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.72(d，3H，J＝7Hz)，4.10(s，2H)，6.05(q，1H，J＝7Hz)，8.74(s，2H)；ESI MS m/z427.9[M+H]+；HRMS for C12H8Cl3N3O4S2+H calcd.427.9100found427.9104.
实施例17
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]丙酸乙酯(Id-3)的制备
反应步骤参照实施例15，得黄色固体(收率92％)。mp72℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.11(t，3H，J＝5Hz)，1.67(d，3H，J＝5Hz)，2.36(q，2H，J＝5Hz)，5.98(q，1H，J＝5Hz).
实施例18
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]丁酸乙酯(Id-4)的制备
反应步骤参照实施例15，得无色油(收率85％)。1HNMR(CDCl3，500Hz)δ(ppm)：0.91(t，3H，J＝7Hz)，1.59-1.67(m，5H)，2.32(t，2H，J＝7Hz)，5.98(q，1H，J＝6Hz)，8.72(s，2H)；ESI MSm/z422.0[M+H]+；HRMS for C14H13Cl2N3O4S2+Hcalcd.421.9803found421.9807.
实施例19
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]苯甲酸乙酯(Id-5)的制备
反应步骤参照实施例15，得浅黄色固体(收率78％)。mp143-144℃.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：1.79(d，3H，J＝7Hz)，6.20(q，1H，J＝7Hz)，7.41-7.46(m，2H)，7.57-7.62(m，1H)，7.96-7.98(m，2H)，8.68(s，2H)；ESI MS m/z456.0[M+H]+；HRMS for C17H¨Cl2N3O4S2+H calcd，455.9646found455.9649.
实施例20
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]-N-甲基乙胺(Ie-1)的制备
将1-[5-(3，4-二氯苯甲基氨基)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(80mg，0.23mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入二甲胺(2M的THF溶液，0.9mL，1.82mmol)，加入醋酸调pH至5～6。反应液室温搅拌直至原料消失，加入氰基硼氢化钠(29mg，0.45mmol)，室温搅拌1小时。加入水淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干后硅胶柱层析得黄色固体(27mg，收率32％)。mp111℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：1.44(d，3H，J＝7Hz)，2.41(s，3H)，3.89(q，1H，J＝7Hz)，8.70(s，2H)；ESI MS m/z365.1[M+H]+；HRMS forC11H10Cl2N4O2S2+H calcd.364.9700found364.9703.
实施例21
N-苄基-1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙胺(Ie-2)的制备
反应步骤参照实施例20，得黄色固体(收率61％)。mp106℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：1.47(d，3H，J＝6Hz)，1.82(brs，1H)，3.76(s，2H)，4.06(q，1H，J＝6Hz)，7.18-7.20(m，2H)，7.27-730(m，3H)，8.72(s，2H)；ESI MS m/z441.0[M+H]+；HRMS for C17H14Cl2N4O2S2+H calcd.441.0013found441.0016.
实施例22
1-[2-(2，3-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-1)的制备
将2，3-二氯苯硫酚(120mg，0.68mmol)、甲醇钠(37mg，0.68mmol)加入干燥的甲醇(6mL)，室温下搅拌20分钟。然后向反应液中加入2-氯-5-乙酰基噻唑(100mg，0.48mmol)，室温搅拌直至反应完全。将溶剂蒸干，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸干后硅胶柱层析得白色固体(129mg，收率69％)。mp108-109℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.51(s，3H)，7.27-7.33(m，1H)，7.60-7.68(m，2H)，8.14(s，1H)；ESI MS m/z303.9[M+H]+；HRMS forC11H7Cl2NOS2+H calcd，303.9424found303，9427.
实施例23
1-[2-(3，4-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-2)的制备
反应步骤参照实施例22，得白色固体(收率70％)。mp122-123℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：2.50(s，3H)，7.50(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，7.77(d，1H，J＝2Hz)，8.12(s，1H)；ESI MS m/z303.9[M+H]+；HRMS forC11H7Cl2NOS2+H calcd.303.9424found303.9427.
实施例24
1-[2-(2，6-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-3)的制备
反应步骤参照实施例22，得白色固体(收率58％)。mp104℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：2.49(s，3H)，7.39-7.42(m，1H)，7.52-7.53(m，2H)，8.10(s，1H).ESI MSm/z303.9[M+H]+；HRMSfor C■H7Cl2NOS2+Hcalcd.303.9424found303.9427.
实施例25
1-[2-(2，4-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-4)的制备
反应步骤参照实施例22，得白色固体(收率69％)。mp106℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.50(s，3H)，7.36(dd，1H，J＝2，8Hz)，7.60(d，1H，J＝2Hz)，7.68(d，1H，J＝8Hz)，8.12(s，1H)；ESIMS m/z303.9[M+H]+；HRMS forC11H7Cl2NOS2+Hcalcd.303.9424found303.9427.
实施例26
1-[2-(3-甲氧基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-5)的制备
反应步骤参照实施例22，得白色固体(收率71％)。mp114-115℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.48(s，3H)，3.83(s，3H)，7.04-7.07(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.37-7.42(m，1H)，8.11(s，1H)；ESI MSm/z266.0[M+H]+；HRMS forC12H■NO2S2+H calcd.266.0309found266.0311.
实施例27
1-[2-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-6)的制备
反应步骤参照实施例22，得白色固体(收率69％)。mp122℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.46(s，3H)，3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，6.95(d，1H，J＝8Hz)，7.13(d，1H，J＝2Hz)，7.26-7.29(m，1H)，8.09(s，1H)；ESI MS m/z296.0[M+H]+；HRMS for C13H13NO3S2+H calcd.296.0415found296.0417.
实施例28
1-[2-(4-硝基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-7)的制备
反应步骤参照实施例22，得黄色固体(收率87％)。mp95-96℃；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ(ppm)：2.53(s，3H)，7.78(m，2H)，8.18(s，1H)，8.27(m，2H)；ESI MSm/z281.0[M+H]+；HRMS for C11H8N2O3S2+H calcd.281.0055found281.0057.
实施例29
1-[2-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-8)的制备
反应步骤参照实施例22，得黄色固体(收率43％)。mp96℃；1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：2.53(s，3H)，8.10(s，1H)，8.67(s，2H)；ESI MS m/z304.9[M+H]+；HRMS forC10H6N2OS2+H calcd.304.9377found304.9381.
实施例30
2，5-二溴-4-硝基噻唑(VI-b)的制备
将-20oC下将发烟硝酸(13ML)加入三氟乙酸酐(40mL)中，-20oC搅拌2h。同样温度下，缓慢将2，5-二溴噻唑(14g)滴入反应液，-20oC搅拌过夜。蒸干溶剂，缓慢加入水(100mL)，EA萃取，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，PE打浆，抽虑得粗品淡黄色固体3.34g(收率20％))。ESI MS m/z289.0[M+H]+
实施例31
2-溴-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑(VIc-1)的制备
将3，5-二氯-4-巯基吡啶(2.3g，1.1eq)溶于50mL市售无水甲醇中，加入甲醇钠(690mg，1.1eq)，40℃搅拌2h，加入2，5-二溴-4-硝基噻唑(3.34g)，40℃搅拌2.5h，蒸干溶剂，加入50mL水，EA萃取，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，PE打浆，抽虑得粗品黄色固体2.57g(粗品收率83％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：8.73(s，2H)；ESI MS m/z385.6[M+H]+
实施例32
5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VId-1)的制备
将2-溴-5-(3，5-二氯吡啶基)巯基-4-硝基噻唑(100mg)溶于DMF(1mL，分析纯)中，加入氰化亚铜(41.6mg，1.8eq)，120℃搅拌(油浴事先预热)1.5h，冷却至室温，加入EA(20mL)充分搅拌，过滤除去沉淀，EA相水洗两次，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，加入甲醇震荡，抽虑得粗品淡黄色固体30mg。(粗品收率33％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.95(s，2H)，8.52(s，1H)，8.17(s，1H)；ESI MS m/z349.1[M-H]-
实施例33
N-甲基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-1)的制备
将5-(3，5-二氯-4-吡啶基)巯基-4-硝基噻唑-2-羧酸(100mg)悬浮于MeCN(5mL)，室温滴入三氯氧磷(0.037mL，1.5eq)，室温搅拌30min，冰浴下加入甲胺盐酸盐(22mg，1.1eq)，滴入DIEA(0.237mL，5eq)，完成后室温搅拌1.5h，蒸于溶剂，加冰水(15mL)，抽虑所得沉淀用乙醚洗两次，得白色粉末22mg(收率21％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.09(d，J＝5.2Hz，1H)，8.96(s，2H)，2.73(d，J＝4.8Hz，3H)；ESI MS m/z362.6[M-H]-
实施例34
N，N-二乙基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-2)的制备将5-(3，5-二氯-4-吡啶基)巯基-4-硝基噻唑-2-羧酸(100mg)悬浮于MeCN(5mL)，室温滴入三氯氧磷(0.037mL，1.5eq)，室温搅拌30min，冰浴下加入二乙胺盐酸盐(35mg，1.1eq)，滴入DIEA(0.237mL，5eq)，完成后室温搅拌过液，蒸干溶剂，加冰水(15mL)，置于0℃析晶，抽虑所得沉淀通过制备柱层析纯化得白色粉末18mg(收率16％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：8.95(s，2H)，3.56-3.54(m，4H)，1.32-1.15(m，6H)；ESI MSm/z405，1[M]+
实施例35
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-3)
的制备
将5-(3，5-二氯-4-吡啶基)巯基-4-硝基噻唑-2-羧酸(50mg)悬浮于3mL MeCN，室温滴入三氯氧磷(0.02mL，1.5eq)，室温搅拌30min，冰浴下加入N-甲基-4-氨基哌啶(17.8mg，1.1eq)，滴入DIEA(0.117mL，5eq)，完成后室温搅拌1.5h，蒸干溶剂，加冰水(15mL)，用饱和NaHCO3调pH至7，EA萃取，水洗，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，加入乙醚捣碎，抽虑所得固体用乙醚洗，得黄色粉末30mg(收率47％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.22(s，1H)，8.95(s，2H)，3.95(s，1H)，3.10(m，4H)，2.72(s，3H)，1.96(m，4H)；ESI MS m/z446.1[M-H]-
实施例36
N-苯基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-4)的制备
反应步骤参照实施例33，得固体粉末(收率8％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：11.08(s，1H)，9.00(s，2H)，7.77(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(t，J＝7.6Hz，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)；ESI MSm/z425.0[M-H]-
实施例37
N-苄基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-5)的制备
将5-(3，5-二氯-4-吡啶基)巯基-4-硝基噻唑-2-羧酸(80mg)悬浮于MeCN(3mL)，室温滴入三氯氧磷(0.03mL，1.5eq)，冰浴下加入苄胺(26.8mg，1.1eq)，滴入DIEA(0.19mL，5eq)，完成后室温搅拌过液，蒸干溶剂，加15mL冰水，EA萃取，1NHCl洗5次，无水Na2SO4干燥，蒸干溶剂，加入乙醚研磨得淡黄色粉末25mg(收率25％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.76(t，J＝5.9Hz，1H)，8.97(s，2H)，7.34-7.20(m，5H)，4.40(d，J＝6.1Hz，2H)；ESI MS m/z438.8[M-H]-
实施例38
N-苯乙基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-6)的制备
反应步骤参照实施例37，得淡黄色粉末(收率22％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.28(s，1H)，8.96(s，2H)，7.19(s，3H)，2.94(s，1H)，2.73(s，1H)；ESIMS m/z455.3[M+H]+
实施例39
N-(4-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-7)的制备
反应步骤参照实施例37，得深红色粉末(收率8/)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：10.96(s，1H)，8.98(s，2H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(d，J＝9.1Hz，2H)，3.72(s，3H)；ESI MS m/z455.0[M-H]-
实施例40
N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-8)的制备
反应步骤参照实施例37，得绿色粉末(收率8％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：10.93(s，1H)，7.40(m，2H)，6.90(m，1H)，3.60(m，6H)；ESI MS m/z484.9[M-H]-
实施例41
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-9)的制备
反应步骤参照实施例37，得绿色粉末(收率29％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：11.15(s，1H)，9.00(s，2H)，7.90(s，1H)，7.70(m，1H)，7.15(m，1H)，3.91(s，3H)；ESI MS m/z488.8[M-H]-
实施例42
N-(3-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-10)的制备
反应步骤参照实施例37，得绿色粉末(收率29％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：11.03(s，1H)，8.97(s，2H)，7.40(m，2H)，7.23(m，1H)，6，71(m，1H)，3.98(s，3H)；ESIMS m/z479.4[M+Na]+
实施例43
N-(2-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-11)的制备
反应步骤参照实施例37，得棕色粉末(收率13％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：9.80(s，1H)，9.00(s，2H)，7.85(m，1H)，7.10(m，3H)，3.88(s，3H)；ESI MSm/z454.7[M-H]-
实施例44
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-12)的制备
反应步骤参照实施例37，得深红色粉末(收率13％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：11.15(s，1H)，9.00(s，2H)，8.49(m，1H)，8.05(s，1H)，6.86(s，1H)，3.88(s，3H)；ESI MS m/z455.9[M-H]-
实施例45
N-[4-(3-二甲胺基丙氧基)苯基]-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-13)的制备
反应步骤参照实施例37，得淡黄色粉末(收率22％)。1HNMR(DMSO，300MHz)δ(ppm)：10.97(s，1H)，8.99(s，2H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，3.98(t，J＝6.1Hz，1H)，2.46(d，J＝6.9Hz，1H)，2.24(s，6H)，1.87(dd，J＝13.1，6.4Hz，1H)；ESI MS m/z526.1[M-H]-
实施例46
片剂
将实施例8中制得的化合物Ib-4(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。

Claims (9)

1.通式I或II所示的化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
X为H、NO2、卤素、CN、-SCF3或-SO2CF3；
Y为S、NH、NHCH2、O、SO或SO2；
R1代表一个或多个Z1取代的芳基或杂芳基，其中，Z1选自卤素、腈基、硝基、三氟甲基或-OR3；
R2为-COR4、-CONR5R6或1～6个碳的Z2取代的烷基；
R3和R4为1～6个碳的烷基；
R5、R6独立地选自氢原子、1～10个碳的烷基或取代烷基、非取代的或一个或多个Z3取代的芳基或杂芳基，或者R5、R6与非取代或取代的N原子一起形成一个4～8元杂环基；
Z2为-OH、-OCOR7或-NR5R6；
Z3为卤素或-OR8；
R7为1～6个碳的烷基或取代烷基；
R8为1～6个碳的烷基或1～6个碳的一个或多个Z4取代的烷基；
Z4为-NR9R10或-OR11；
R9、R10独立地选自氢原子、1～6个碳的烷基或取代烷基、或者R9、R10一起形成一个3～8元环烷基、或者R9、R10与非取代或取代的N原子一起形成一个4～8元杂环烷基；
R11为氢原子或1～6个碳的烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式1和式II化合物中：
X为H、NO2或CN；
Y为S、O、NH或NHCH2；
R1为一个或多个Z1取代的苯基或吡啶基，其中，Z1为卤素、腈基或硝基；
R2为-COR4或-CONR5R6，其中，R4为1～6个碳的烷基；R5、R6独立地选自氢原子或一个或多个Z3取代的苯基或吡啶基，其中，Z3如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于所述式I和式II化合物包括以下化合物：
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(Ia-1)；
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(Ia-2)；
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)噻唑-2-基]乙酮(Ia-3)；
1-[5-(2，3-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-1)；
1-[5-(3，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-2)；
1-[5-(2，6-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-3)；
1-[5-(2，4-二氯苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-4)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-5)；
1-[5-(3-甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-6)；
1-[5-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-7)；
1-[5-(4-硝基苯基硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-8)；
1-[5-(3，4-二氯苯甲基氨基)-4-硝基噻唑-2-基]乙酮(Ib-9)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙醇(Ic)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙酸乙酯(Id-1)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]氯乙酸乙酯(Id-2)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]丙酸乙酯(Id-3)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]丁酸乙酯(Id-4)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]苯甲酸乙酯(Id-5)；
1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]-N-甲基乙胺(Ie-1)；
N-苄基-1-[5-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-4-硝基噻唑-2-基]乙胺(Ie-2)；
1-[2-(2，3-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-1)；
1-[2-(3，4-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-2)；
1-[2-(2，6-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-3)；
1-[2-(2，4-二氯苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-4)；
1-[2-(3-甲氧基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-5)；
1-[2-(3，4-二甲氧基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-6)；
1-[2-(4-硝基苯基硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-7)；
1-[2-(3，5-二氯吡啶基-4-硫代)-噻唑-5-基]乙酮(II-8)；
2-溴-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑(VIc-1)；
5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VId-1)；
N-甲基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-1)；
N，N-二乙基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-2)；
N-(1-甲基哌啶-4-基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-3)；
N-苯基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-4)；
N-苄基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-5)；
N-苯乙基-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-6)；
N-(4-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-7)；
N-(3，4-二甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-8)；
N-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基[-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-9)；
N-(3-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-10)；
N-(2-甲氧基苯基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-11)；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-12)；
N-[4-(3-二甲胺基丙氧基)苯基]-5-[(3，5-二氯吡啶-4-基)巯基]-4-硝基噻唑-2-甲酰胺(VI-13)。
4.权利要求1所述化合物的制备方法，如下反应式所示：
具体包括以下步骤：
(1)以化合物III为起始原料，进行硝化反应制得式IV化合物；
(2)将化合物IV与R1YH发生亲核取代反应制得化合物Ib：
上述反应式中，R1、R4和Y如权利要求1中所定义。
5.权利要求1所述化合物的制备方法，如下反应式所示：
具体包括以下步骤：
(1)以化合物VIa为起始原料，进行硝化反应制得式VIb化合物；
(2)将化合物VIb与R1YH发生亲核取代反应制得化合物VIc；
(3)以化合物VIc为起始原料，通过与CuCN发生反应，并继续水解得到化合物VId；
(4)将化合物VId与亚硝酸酸盐在酸性溶剂中发生重氮盐水解反应得到化合物VIe；
(5)化合物VIe与R5R6NH反应生成VI；
上述反应式中，R1、R5、R6和Y如权利要求1中所定义。
6.权利要求1的式1或式II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物在制备预防或治疗肿瘤疾病药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于是用于制备预防或治疗多发性骨髓瘤疾病的药物。
8.一种预防或治疗多发性骨髓瘤疾病的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的式I或II化合物或其氮氧化物、药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
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