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CN104844525B - 一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法 Download PDF

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CN104844525B
CN104844525B CN201510161281.3A CN201510161281A CN104844525B CN 104844525 B CN104844525 B CN 104844525B CN 201510161281 A CN201510161281 A CN 201510161281A CN 104844525 B CN104844525 B CN 104844525B
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余翔
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Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其以4‑(4‑氟苯基)‑6‑异丙基‑2(N‑甲基‑N‑甲烷磺酰胺基)嘧啶‑5‑基]‑甲醛和(3R)‑3‑叔丁基二甲基硅氧基‑5‑羰基‑6‑(三苯膦基乙烯基)‑己酸甲酯为原料，经Witting反应、HF脱保护、碱解和酸化反应，制得目标化合物。该方法具有合成路线短、操作简单、后处理方便、产品纯度高和收率高等特点。本发明的有益效果是：为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一定的帮助。

Description

一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-(E)-烯酸]钙盐(2:1)。其是一种心血管药物，由阿斯利康公司研制开发，并于2002年11月首先在荷兰批准上市。2003年8月获美国FDA批准，目前已在60多个国家上市，在我国已完成临床试验，商品名Crestor。该药物具有强有力的HMG-COA还原酶抑制活性，其降低LDL-C、升高HDL-C的作用，优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。2012年，英国阿斯利康公司Crestor的销售额即达到62.53亿美元，具有非常广阔的市场前景。
化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸(CAS：1422619-13-3)产生于瑞舒伐他汀钙的制备过程中，其与钙盐反应生成双-[7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基庚-6-(E)-烯酸]钙盐(2:1)，即为瑞舒伐他汀钙有关物质C(EP标准，RRT＝1.50)。因此，对于化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸的研究意义非常大，其可用于瑞舒伐他汀钙的生产中控，杂质的定性和定量分析，能有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高瑞舒伐他汀钙的质量标准，也可用于瑞舒伐他汀钙的注册申报。
申请公布号为CN 103936680A的专利文献公开了如下反应：
其制备的目的产物为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基]-3R-3-羟基-5-氧代-6-庚烯酸]钙盐)，本申请人曾尝试直接采用化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯作为底物制备7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸，但是实验过程中发现，该底物无法从市场上购得，需要按照该文献报道合成工艺制备，然而该文献报道的合成工艺非常复杂，包括复杂且反应过程难于控制的氧化反应，该底物收率较低(仅氧化锰氧化步骤收率仅70％)，大大限制了整体收率。
截至目前，尚未发现有研究人员关于化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸制备方法的报道。
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术的不足，提供一种质量好、纯度高、收率高的化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，包括：
(1)将7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H2)与碱进行碱解反应，得到化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸盐；
(2)7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸盐与酸进行酸化反应，得到目标化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸(I)。
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸(I)的结构如下：
选用7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H2)为原料，其优点在于，该化合物本身是制备瑞舒伐他汀钙的中间体，即可从市场上购得，同时可采用现有的方法制备得到，作为优选，可采用如下方法制备得到，包括：
a、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛(Z9)和(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基)-己酸甲酯(J6)经Witting反应制备获得7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H1)；
b、7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H1)与氟化氢水溶液反应生成7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H2)；
采用上述方法制备时，7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H2)制备工艺简单，收率高，总收率可在80％以上，而对比文件中，化合物(+)-(3R)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基-N-(甲磺酰)氨基]-嘧啶-5-基]-3-羟基-5-氧代-(6E)-庚烯酸叔丁酯的收率仅在70％以下。
本发明的合成路线为：
作为优选，步骤a中，所述4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛(Z9)和(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基)-己酸甲酯(J6)的摩尔比一般为1:1-2，进一步优选为1：1-1.2。
作为优选，步骤a中，反应溶剂可采用Witting反应常用的溶剂，比如可采用乙腈等。该步骤中，反应温度一般为50-100℃。
步骤a反应结束后，可采用如下后处理过程：减压浓缩去除反应溶剂，加入环己烷一次或多次，每次加入环己烷后再将环己烷蒸干，以进一步去除反应溶剂，最后加入环己烷若干，回流反应0.5-2h，冷却至10～15℃保温1.5-2.5h，过滤，滤液减压浓缩至干，直接用于下一步反应。
步骤b中，反应溶剂也可采用乙腈，加入的氢氟酸的摩尔量为4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛(Z9)的8-20倍，进一步优选为10-15倍。
更进一步地，在该化合物的制备方法步骤(1)中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2,2-二甲基-1-丙醇、环己醇、苯甲醚、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇单甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯和水中的一种或几种，优选四氢呋喃和水混合溶剂、乙腈、甲醇和水混合溶剂中的一种；所用碱可以为各种无机碱或有机碱，优选氢氧化物、乙醇钠、正丁基锂、甲醇钠、碳酸盐、吡啶、三乙胺中的一种；碱解反应的温度为-20～40℃，优选0～25℃。
步骤(1)中，加入7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯与碱的摩尔比一般为1:1-5，进一步优选为1:1.1-1.5。滴加碱过程中，一般需要控制体系温度不能太高，作为优选，加入碱时，控制体系温度为10～15℃。
再进一步地，在该化合物的制备方法步骤(2)中，所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2,2-二甲基-1-丙醇、环己醇、苯甲醚、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇单甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯和水中的一种或几种，优选四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和水中的一种或几种；所用酸为盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或几种；反应温度-20～40℃，优选5～20℃；酸化后控制pH<7，优选pH为2～5；控制反应时间小于24h，优选5～20min。
本发明以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛和(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基)-己酸甲酯为原料，经Witting反应、HF脱保护、碱解和酸化反应，制得目标化合物，并经1H-NMR、13C-NMR、HSQC、HMBC和DEPT-135结构确认。
本发明中碱解和酸化总收率提高到96.1％。采用4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛为原料时，整体收率保持在84％以上。
本发明摒弃传统偏见，选择来源易得、同时制备简单的化合物为原料，该方法具有合成路线短、操作简单、后处理方便、产品纯度高和收率高等特点。本发明的有益效果是：为瑞舒伐他汀钙的注册申报、生产中控以及提高瑞舒伐他汀钙的质量提供一定的帮助。
附图说明
图1为本发明制备得到的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸的HPLC图。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步描述本发明，但这些实施例仅是例证性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制，本领域技术人员应当理解的是，根据本发明精神所做的替换、修改均落入本发明的保护范围。
实施例1：
本发明化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸的制备方法，采用如下步骤：
A、化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H1)的制备：
在500ml四口烧瓶中加入4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛(Z9，10g，28.5mmol)，(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基)-己酸甲酯(J6，16.76g，31.3mmol)和乙腈250ml，机械搅拌，回流反应约30h，HPLC监控，待反应完全后，减压浓缩至干，分别加入环己烷60ml旋蒸带干两次，再加入环己烷200ml，回流反应1h，冷却至10～15℃保温2h，过滤，滤液减压浓缩至干，直接用于下一步反应。
B、化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H2)的制备：
在500ml四口烧瓶中加入上述浓缩液和乙腈150ml，降温至0～5℃，滴加49％HF(11.63g，285mmol)和乙腈150ml混合溶液，滴毕后升至室温，搅拌反应6h，加入碳酸氢钠水溶液中和反应，静置分层，水相用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，饱和食盐水和蒸馏水洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋干，乙酸乙酯和石油醚混合溶剂重结晶，得到淡黄色固体7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯15.17g，两步收率87.6％，HPLC检测纯度97.9％。
C、化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸钠的制备：
在500ml四口烧瓶中加入7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯(H2，5.0g，10.1mmol)，四氢呋喃80ml和水80ml，在10～15℃条件下，缓慢滴加0.25mol/L NaOH溶液50ml，滴毕，搅拌反应30min。反应结束后，减压浓缩，蒸除有机溶剂，水相用甲基叔丁基醚萃取3次，水相不再纯化，直接用于下一步。
D、化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸(I)的制备：
在250ml四口烧瓶中加入上述水相，甲基叔丁基醚50ml和水30ml，在5～10℃条件下，缓慢滴加2M HCl，调节至pH＝3～4，搅拌反应15min，静置分层，水相用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水和水分别洗涤两次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压至干(温度小于20℃)，得到类白色固体7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸4.67g，两步收率96.1％，HPLC检测纯度98.3％(见附图1)。
核磁表征数据：1H-NMR，CDCl3,400MHz,7.64(d,J＝16.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8Hz,5.2Hz,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),6.16(d,J＝16.4Hz,1H),4.47-4.53(m,1H),3.57(s,3H),3.51(s,3H),3.32-3.38(m,1H),2.74-2.77(m,2H),2.56(d,J＝6.0Hz,2H),1.29(s,3H),1.28(s,3H)。
针对步骤C，将四氢呋喃分别替换为乙腈、甲醇混合物(体积比1:1)步骤D不变，最终两步收率在95-97％之间。
同时，步骤C不变，针对步骤D我们将甲基叔丁基醚替换为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷，最终两步收率在96-97％之间。
步骤C中，碱可替换为氢氧化物、乙醇钠、正丁基锂、甲醇钠、碳酸盐、吡啶、三乙胺中的一种，对最终收率影响不大。
步骤D中，酸可选择盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸中的一种，收率在94-96％之间。

Claims (7)

1.一种瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，包括：
(1)将7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯与碱进行碱解反应，得到化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸盐；反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂，或者乙腈、甲醇和水的混合溶剂；
(2)将7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸盐与酸进行酸化反应，得到目标化合物7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸；
所述7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯结构如下：
所述7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸的结构如下：
所述7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯由下述方法制备：
a、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛和(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基)-己酸甲酯经Witting反应得到7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯；
其中步骤a反应结束后，减压浓缩去除反应溶剂，加入环己烷一次或多次，每次加入环己烷后再将环己烷蒸干，以进一步去除反应溶剂，最后加入环己烷若干，回流反应0.5-2h，冷却至10～15℃保温1.5-2.5h，过滤，滤液减压浓缩至干，直接用于下一步反应；
b、7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯与氟化氢水溶液反应生成7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-羟基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯；
所述4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-甲醛的结构如下：
所述(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(三苯膦基乙烯基)-己酸甲酯的结构如下：
所述7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2(N-甲基-N-甲烷磺酰胺基)嘧啶-5-基]-(3R)-3-叔丁基二甲基硅氧基-5-羰基-6-(E)-庚烯酸甲酯的结构如下：
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所用碱为氢氧化物、乙醇钠、正丁基锂、甲醇钠、碳酸盐、吡啶、三乙胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所述碱解反应的温度为-20～40℃。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，酸化反应所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、三氯甲烷、二氯甲烷、乙二醇、甘油、N-甲基甲酰胺、N-乙基乙酰胺、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、1-丙醇、2-甲氧基丙醇、1-丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-乙氧基乙醇、二乙二醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2,2-二甲基-1-丙醇、环己醇、苯甲醚、苯甲醇、乙醚、甲基叔丁基醚、二乙二醇单甲醚、氯苯、2-丁氧基乙醇、二甘醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯和水中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，酸化反应所用溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、乙醚、甲基叔丁基醚、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和水中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，所用酸为盐酸、磷酸、硫酸、醋酸、三氟乙酸中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀钙杂质的制备方法，其特征在于，酸化反应温度-20～40℃；酸化后pH为2～5；控制反应时间为5～20min。
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