[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN104829465A - 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法 - Google Patents

一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104829465A
CN104829465A CN201510166233.3A CN201510166233A CN104829465A CN 104829465 A CN104829465 A CN 104829465A CN 201510166233 A CN201510166233 A CN 201510166233A CN 104829465 A CN104829465 A CN 104829465A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
isopropylamino
acetoxyl group
group butane
described step
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510166233.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104829465B (zh
Inventor
唐方辉
马驰
贾强
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Puji Biotechnology (Taizhou) Co., Ltd.
Original Assignee
SHANGHAI SHIJI BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI SHIJI BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical SHANGHAI SHIJI BIOLOGICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN201510166233.3A priority Critical patent/CN104829465B/zh
Publication of CN104829465A publication Critical patent/CN104829465A/zh
Priority to PCT/CN2016/000180 priority patent/WO2016161826A1/zh
Priority to US15/552,772 priority patent/US10144701B2/en
Application granted granted Critical
Publication of CN104829465B publication Critical patent/CN104829465B/zh
Priority to US16/146,499 priority patent/US10428012B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/06—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the hydroxy groups esterified by carboxylic acids having the esterifying carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/24—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or derivatives thereof with a carbon-to-oxygen ether bond, e.g. acetal, tetrahydrofuran

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法，采用价廉易得的四氢呋喃与溴化氢的乙酸溶液为起始原料，制备了新的中间体化合物4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，进而制备了目标产物。本发明制备方法的优点在于工艺操作方便，反应条件温和，经济环保，获得高纯度、高收率的目标产物，适于产业化生产。

Description

一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学合成领域，具体涉及一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法及新的中间体化合物。
背景技术
4-异丙氨基-1-丁醇是一种重要的医药中间体，其结构式如下(I)所示：
4-异丙氨基-1-丁醇在药物合成中应用广泛，例如专利文献WO2002088084A1公开了由4-异丙氨基-1-丁醇经四步反应制备肺动脉高压药物selexipag的方法。该文献通过引用的方式并入到本申请中。
Journal of Organic Chemistry(1961)第26卷第1744-1747页公开了4-异丙氨基-1-丁醇的一种制备方法，包括以下步骤：(1)使琥珀酸酐与异丙胺反应，得到3-异丙氨基甲酰基丙酸；(2)3-异丙氨基甲酰基丙酸用氢化锂铝还原，得到4-异丙氨基-1-丁醇。反应式如下所示：
该制备方法的缺点是：氢化锂铝价格昂贵且用量大，成本高；氢化锂铝是强还原剂，存在较大安全隐患，与水会发生爆炸性反应，对溶剂的水分要求高；收率低；产生大量含铝废水，后处理复杂，不适合产业化生产。
Organic and Biomolecular Chemistry(2012)第10卷第6504-6511页公开了4-异丙氨基-1-丁醇的一种制备方法，是将二异丁基氢化铝异丙胺络合物与γ-丁内酯在二异丁基氢化铝(英文缩写DIBAL-H)的正己烷溶剂中进行还原反应，得到4-异丙氨基-1-丁醇。反应式如下所示：
该制备方法的缺点是：二异丁基氢化铝异丙胺络合物需要新鲜制备，二异丁基氢化铝价格昂贵、不稳定因而需要使用其正己烷溶液，反应后处理需要柱层析，产生大量含铝废水，不适合工业化生产。
欧洲专利文献EP1400518A1公开了4-异丙氨基-1-丁醇的一种合成方法，包括：4-氨基丁醇与丙酮在乙醇中反应，然后在氧化铂催化下、在2-3大气压下加氢48小时，得到4-异丙氨基-1-丁醇。反应式如下所示：
该工艺使用的4-氨基丁醇、氧化铂价格昂贵，反应需要特殊的高压加氢设备，限制了其工业应用。
由此可见，现有技术中公开的4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法存在诸多缺陷，仍需要开发4-异丙氨基-1-丁醇的新的制备方法。
发明内容
本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种4-异丙氨基-1-丁醇(I)的新的合成路线，使其工艺更合理、更安全环保，获得低成本、高质量的产品，适合工业化生产。
根据本发明目的，本发明提供一种4-异丙氨基-1-丁醇(I)的制备方法，包括以下步骤：
(1)使四氢呋喃与溴化氢的乙酸溶液反应，得到4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)；(2)使4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)与异丙胺反应，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)；(3)使4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)水解，得到4-异丙氨基-1-丁醇(I)。
步骤(1)中，所述溴化氢的乙酸溶液中溴化氢的质量含量为10％～40％，优选易于商购获得的含量为33％或40％的溴化氢的乙酸溶液。
步骤(1)中，四氢呋喃与溴化氢的摩尔此为1∶1～50∶1，优选为2∶1～15∶1，更优选为2∶1～5∶1。
步骤(1)的反应温度为0～50℃，优选为10～25℃。
步骤(1)反应完成后，通过真空蒸馏得到4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)，回收过量的四氢呋喃和乙酸。
步骤(1)的工艺合理，成本低，操作简便，产物4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)的收率较高，气相色谱纯度(GC)可达到99.5％。
步骤(2)中，异丙胺与4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)的摩尔此为1∶1～10∶1，优选为2∶1～5∶1。
步骤(2)的反应可以在碱存在下进行，这样可加快反应速度、反应条件温和、后处理简便、收率高。所述碱，选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或有机胺，优选选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或异丙胺。
步骤(2)的反应溶剂选自氯代烷烃、醇、强极性非质子溶剂或非极性非质子溶剂，优选选自二氯甲烷、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺。
步骤(2)的反应温度为0～50℃，优选为0～30℃。
步骤(2)反应完成后，通过过滤、浓缩、萃取等操作得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)，还可以通过重结晶进一步纯化。
步骤(3)水解反应可以在酸存在下进行。所述酸，例如选自硫酸或对甲苯磺酸。
步骤(3)水解反应优选在碱存在下进行，这样反应速度快、反应选择性好、后处理简便、产物具有高纯度和高收率。所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷与碱的摩尔此为1∶1～1∶5，优选为1∶1～1∶2。
步骤(3)水解反应的溶剂选自水、C1-4醇或其混合物，优选选自甲醇、乙醇或水。
步骤(3)水解反应的温度为-20～80℃，优选为0～30℃。
步骤(3)水解反应完成后，产物通过本领域的常规技术进行分离纯化，例如过滤、浓缩、萃取、蒸馏等。
产物4-异丙氨基-1-丁醇具有高收率，气相色谱纯度≥99.5％，能够满足制药领域对高质量中间体的要求，从而有利于后续的合成反应，获得高质量高收率药物。特别是对于肺动脉高压药物selexipag的多步合成，需要经本发明制备方法得到的高质量高收率的4-异丙氨基-1-丁醇。
本发明还提供了一种新的中间体化合物4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)，它是制备4-异丙氨基-1-丁醇(I)的一个关键中间体，其结构式如下所示：
与现有技术相比，本发明开发了一种4-异丙氨基-1-丁醇的新的制备方法，选择价廉易得的四氢呋喃和溴化氢的乙酸溶液为起始原料，制备了新的中间体4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，进而制备了4-异丙氨基-1-丁醇。该合成路线的设计合理，工艺操作简便，反应条件温和，成本低，环境友好，无需特殊设备，产物具有高纯度和高收率，适合在药物合成中应用，适合产业化生产。
具体实施方式
以下实施例详细描述了本发明的制备方法，通过这些实施例将有助于进一步了解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
实施例中使用的原材料和试剂都由商购获得。
本发明的相关检测有：
气相色谱(GC)检测，采用安捷伦7890A气相色谱仪。 
核磁共振氢谱(1H-NMR)检测，采用400MHz FT-NMR核磁共振波谱仪， 型号BrukerAvance 400，Bruker公司。
实施例1 4-溴-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入185mL四氢呋喃，冰水浴冷却到10℃，滴加质量含量33％的溴化氢的乙酸溶液280g，然后升温到25℃，保温反应2小时，反应完成。
真空蒸馏，回收四氢呋喃和乙酸，残余物升温到100℃，在2毫米汞柱真空下蒸馏并收集87～89℃馏分，得到200g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，为无色透明液体。摩尔收率90％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.86(m，2H)，1.75(m，2H).
实施例2 4-溴-1-乙酰氧基丁烷的制备
在1000mL四口烧瓶中加入460mL四氢呋喃，冰水浴冷却到10℃，滴加质量含量33％的溴化氢的乙酸溶液280g，然后10℃保温反应4小时，反应完成。
真空蒸馏，回收四氢呋喃和乙酸，残余物升温到100℃，在2毫米汞柱真空下蒸馏并收集87～89℃馏分，得到206g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，为无色透明液体，摩尔收率93％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.86(m，2H)，1.75(m，2H).
实施例3 4-溴-1-乙酰氧基丁烷的制备
在1000mL四口烧瓶中加入93mL四氢呋喃，冰水浴冷却到10℃，滴加质量含量40％的溴化氢的乙酸溶液230g，然后10℃保温反应3小时，反应完成。
真空蒸馏，回收四氢呋喃和乙酸，残余物升温到100℃，在2毫米汞柱真空下蒸馏并收集87～89℃馏分，得到184g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，为无色透明液体，摩尔收率83％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99(s，3H)，1.86(m，2H)，1.75(m，2H).
实施例4 4-溴-1-乙酰氧基丁烷的制备
在2000mL四口烧瓶中加入185mL四氢呋喃，冰水浴冷却到20℃，滴加质量含量10％的溴化氢的乙酸溶液920g，然后升温到50℃反应3小时，反应完成。
真空蒸馏，回收四氢呋喃和乙酸，残余物升温到100℃，在2毫米汞柱真空下蒸馏并收集87～89℃馏分，得到194g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，为无色透明液体，摩尔收率87％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)， 1.99(s，3H)，1.86(m，2H)，1.75(m，2H).
实施例5 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，250mL乙腈，100g碳酸氢钠，冰水浴冷却到5℃，滴加异丙胺35.4g，然后升温到20℃，反应5小时，反应完成。
过滤，去除无机盐，滤液浓缩回收乙腈，残余物加入300mL乙酸乙酯重结晶，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷31.8g，摩尔收率92％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例6 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，250mL乙腈，100g碳酸氢钠，滴加异丙胺11.5g，然后升温到50℃，反应2小时，反应完成。
过滤，去除无机盐，滤液浓缩回收乙腈，残余物加入300mL乙酸乙酯重结晶，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷28.7g，摩尔收率83％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例7 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g 4-溴-1-乙酰氧基丁烷，200mL二氯甲烷，25g三乙胺，冷却到10℃，滴加异丙胺23g，然后保温反应2小时，反应完成。
加入50mL水洗涤，有机相浓缩回收二氯甲烷，残余物加入200mL乙酸乙酯重结晶，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷30.5g，摩尔收率88％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例8 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g4-溴-1-乙酰氧基丁烷，250mL乙酸乙酯，滴加异丙胺115g，然后升温到20℃，反应5小时，反应完成。
加入50mL水，搅拌10分钟，过滤，干燥得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷30g，摩尔收率87％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例9 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷的制备
在500mL四口烧瓶中加入39g4-溴-1-乙酰氧基丁烷，250mL乙腈，100g碳酸氢钠，滴加异丙胺57.5g，然后升温到30℃，反应5小时，反应完成。
过滤，去除无机盐，滤液浓缩回收乙腈，残余物加入300mL乙酸乙酯重结晶，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷29.4g，摩尔收率88％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：4.02(t，J＝6.8Hz，2H)，2.74(m，1H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97(s，3H)，1.62(m，2H)，1.49(m，2H)，0.99(d，J＝6.0Hz，6H).
实施例10 4-异丙氨基-1-丁醇的制备
在250mL三口烧瓶中加入34g 4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，200mL乙醇，滴加8g氢氧化钠溶于20mL水的溶液，保持温度10℃，然后在20℃搅拌反应2小时，反应完成。
浓缩回收乙醇，残余物加入200mL二氯甲烷和100mL水，萃取，有机相加硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，然后在1毫米汞柱真空下蒸馏，收集83-85℃馏分，得到24.7g 4-异丙氨基-1-丁醇(在10℃以下环境中该产物固化)。摩尔收率95％。气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，2.76(m，1H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.55(m，2H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例11 4-异丙氨基-1-丁醇的制备
在250mL三口烧瓶中加入34g4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，200mL乙醇，滴加16g氢氧化钠溶于20mL水的溶液，保持温度0℃，然后在30℃搅拌反应1小时，反应完成。
浓缩回收乙醇，残余物加入200mL二氯甲烷和100mL水，萃取，有机相加硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，然后在1毫米汞柱真空下蒸馏，收集83-85℃馏分，得到22.6g 4-异丙氨基-1-丁醇。摩尔收率87％，气相色谱纯度(GC)：99.5％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，2.76(m，1H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.55(m，2H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H).
实施例12 4-异丙氨基-1-丁醇的制备
在250mL三口烧瓶中加入3494-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷，200mL乙醇，滴加40g氢氧化钠溶于50mL水的溶液，保持温度-20℃，然后在10℃搅拌反应1小时，反应完成。
浓缩回收乙醇，残余物加入200mL二氯甲烷和100mL水，萃取，有机相加硫酸钠干燥，浓缩回收二氯甲烷，然后在1毫米汞柱真空下蒸馏，收集83-85℃馏分，得到22.1g 4-异丙氨基-1-丁醇。摩尔收率85％，气相色谱纯度(GC)：99.7％。
1H-NMR数据：(400MHz，CDCl3)δ：3.51(t，J＝5.2Hz，2H)，2.76(m，1H)，2.58(t，J＝5.6Hz，2H)，1.62(m，2H)，1.55(m，2H)，1.02(d，J＝6.4Hz，6H)。

Claims (13)

1.一种4-异丙氨基-1-丁醇(I)的制备方法，包括以下步骤：
(1)使四氢呋喃与溴化氢的乙酸溶液反应，得到4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)；
(2)使4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)与异丙胺进行反应，得到4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)；(3)使4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)水解，得到4-异丙氨基-1-丁醇(I)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中溴化氢的乙酸溶液中溴化氢的质量含量为10％～40％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃与溴化氢的摩尔比为1∶1～50∶1，优选为2∶1～15∶1，更优选为2∶1～5∶1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应温度为0～50℃，优选为10～25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中异丙胺与4-溴-1-乙酰氧基丁烷(III)的摩尔比为1∶1～10∶1，优选为2∶1～5∶1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)在碱存在下进行，所述碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或有机胺，优选选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钾、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或异丙胺。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应 溶剂选自氯代烷烃、醇、强极性非质子溶剂或非极性非质子溶剂，优选选自二氯甲烷、乙腈、乙醇、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应温度为0～50℃，优选为0～30℃。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的水解在碱存在下进行。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂，4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)与碱的摩尔比为1∶1～1∶5，优选为1∶1～1∶2。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，水解反应的温度为-20～80℃，优选为0～30℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，水解反应的溶剂选自水、C1-4醇或其混合物，优选选自甲醇、乙醇或水。
13.4-异丙氨基-1-乙酰氧基丁烷(II)，其结构式如下所示：
。
CN201510166233.3A 2015-02-13 2015-04-07 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法 Active CN104829465B (zh)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510166233.3A CN104829465B (zh) 2015-02-13 2015-04-07 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
PCT/CN2016/000180 WO2016161826A1 (zh) 2015-02-13 2016-03-31 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
US15/552,772 US10144701B2 (en) 2015-02-13 2016-03-31 Method for preparing 4-isopropylamino-1-butanol
US16/146,499 US10428012B2 (en) 2015-02-13 2018-09-28 Method of preparation of 4-isopropylamino-1-butanol

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015100817676 2015-02-13
CN201510081767 2015-02-13
CN201510166233.3A CN104829465B (zh) 2015-02-13 2015-04-07 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104829465A true CN104829465A (zh) 2015-08-12
CN104829465B CN104829465B (zh) 2018-04-27

Family

ID=53807713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510166233.3A Active CN104829465B (zh) 2015-02-13 2015-04-07 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法

Country Status (3)

Country Link
US (2) US10144701B2 (zh)
CN (1) CN104829465B (zh)
WO (1) WO2016161826A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016161826A1 (zh) * 2015-02-13 2016-10-13 上海适济生物科技有限公司 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
CN111377821A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法
CN114324699A (zh) * 2021-12-30 2022-04-12 湖南方盛制药股份有限公司 气相色谱法分析4-(异丙氨基)丁醇的方法
CN114853603A (zh) * 2022-03-17 2022-08-05 湖南大学 铜催化环醚与羧酸构建碘代烷基酯类化合物的研究

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845214A (en) * 1970-02-16 1974-10-29 Mead Johnson & Co Fertility control process employing ethanolamines
CN1516690A (zh) * 2001-04-26 2004-07-28 �ձ���ҩ��ʽ���� 杂环衍生物及医药品
WO2012081978A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van Vws Protein affinity tag and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3366688A (en) * 1962-10-22 1968-01-30 Lilly Co Eli Process for the preparation of alpha, alpha-disubstituted-gema-hydroxyamines
CA2203912A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Dennis Michael Zimmerman Indolyl neuropeptide y receptor antagonists
CN104829465B (zh) 2015-02-13 2018-04-27 普济生物科技（台州）有限公司 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845214A (en) * 1970-02-16 1974-10-29 Mead Johnson & Co Fertility control process employing ethanolamines
CN1516690A (zh) * 2001-04-26 2004-07-28 �ձ���ҩ��ʽ���� 杂环衍生物及医药品
WO2012081978A1 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 De Staat Der Nederlanden, Vert. Door De Minister Van Vws Protein affinity tag and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YU-HUANG WANG ET AL.: "Reductive hydroxyalkylation/alkylation of amines with lactones/esters", 《ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY》 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016161826A1 (zh) * 2015-02-13 2016-10-13 上海适济生物科技有限公司 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
US10144701B2 (en) 2015-02-13 2018-12-04 Seasons Biotechnology (Taizhou) Co., Ltd. Method for preparing 4-isopropylamino-1-butanol
US10428012B2 (en) 2015-02-13 2019-10-01 Seasons Biotechnology Co., Ltd. Method of preparation of 4-isopropylamino-1-butanol
CN111377821A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种合成4-异丙氨基-1-丁醇的方法
CN114324699A (zh) * 2021-12-30 2022-04-12 湖南方盛制药股份有限公司 气相色谱法分析4-(异丙氨基)丁醇的方法
CN114324699B (zh) * 2021-12-30 2024-01-26 湖南方盛制药股份有限公司 气相色谱法分析4-(异丙氨基)丁醇的方法
CN114853603A (zh) * 2022-03-17 2022-08-05 湖南大学 铜催化环醚与羧酸构建碘代烷基酯类化合物的研究
CN114853603B (zh) * 2022-03-17 2024-09-06 湖南大学 铜催化环醚与羧酸构建碘代烷基酯类化合物的研究

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016161826A1 (zh) 2016-10-13
US10144701B2 (en) 2018-12-04
CN104829465B (zh) 2018-04-27
US20190084921A1 (en) 2019-03-21
US20180029973A1 (en) 2018-02-01
US10428012B2 (en) 2019-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104829465A (zh) 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法
CN109293625A (zh) 一种高纯度1,4-丁烷磺酸内酯的合成方法
CN107245045A (zh) 一种艾地骨化醇的制备方法
US20180290973A1 (en) Method for producing n-retinoylcysteic acid alkyl ester
CN105175346B (zh) 一种合成瑞舒伐他汀钙中间体的方法
CN109535120B (zh) 7-取代-3,4,4,7-四氢环丁烷并香豆素-5-酮的制备方法
CN108623455A (zh) 一种抗心衰药物的中间体
CN103936677B (zh) 一种基于全氟烷基磺酸根阴离子的磺酸功能化离子液体及其制备方法
CN109265385B (zh) 一种手性催化剂的合成工艺
CN103183592B (zh) 2-氯-1，1，1-三烷氧基乙烷的制备方法
CN111072450A (zh) 一种烯丙醇类衍生物的合成方法
CN105541786A (zh) 一种孟鲁司特钠侧链中间体及其制备方法
CN105237340A (zh) 4,4,4-三氟丁醇的合成新方法
CN112174823A (zh) 一种合成2,2-二甲基-3-氧杂环丁酮的中间体及其制备方法和应用
CN108727179A (zh) 一种α-烯丙基取代的α,β-不饱和酮、酯或腈化合物的合成方法
CN109694324A (zh) 一种苯甲酸甲酯的制备方法
CN108558613A (zh) 一种1，2-二（2-（2,6-二甲基苯氧基）乙氧基）乙烷的制备方法
JP2014162758A (ja) 高純度酒石酸ジアルキルエステルの製造方法
CN102199078B (zh) 一种番茄红素中间体3-甲基-4,4-二烷氧基-1-丁醛的制备方法
CN111484407B (zh) 一种1-卤代-2-甲基-4-取代羰基氧基-2-丁烯的制备方法
CN108250008A (zh) 3,3,3`,3`-四甲基-1,1`-螺二氢茚-6,6`-二醇衍生物手性拆分方法
CN116813508A (zh) 高选择性合成5-卤代-2-甲基苯甲酸的方法
JP2002128734A (ja) ベンジルｔｅｒｔ−ブチルマロネートの製造方法
JP4022413B2 (ja) パーフルオロアルキルアクリル酸多量体および多量体組成物ならびにそれらの製造方法
JP2024045205A (ja) ２－ヒドロキシ－２－（パーフルオロアルキル）マロン酸エステル誘導体の製造方法、並びに２－（トリメチルシリルオキシ）－２－（パーフルオロアルキル）マロン酸エステル誘導体及び５－ヒドロキシ－５－（パーフルオロアルキル）ピリミジン－２，４，６（１ｈ，３ｈ，５ｈ）－トリオンとそれらの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
DD01 Delivery of document by public notice

Addressee: Shanghai Shiji Biological Technology Co., Ltd.

Document name: Notification of Passing Examination on Formalities

DD01 Delivery of document by public notice
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170504

Address after: 318001, room 1, unit 3, building 202, Tengda village, Jiaojiang District, Zhejiang, Taizhou

Applicant after: Puji Biotechnology (Taizhou) Co., Ltd.

Address before: 201499 Shanghai city Fengxian District Wang Road 2351 Lane No. 1 room 329

Applicant before: Shanghai Shiji Biological Technology Co., Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant