CN104721220B - 一种药物组合物及其应用、制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，特别涉及一种药物组合物及其应用、制剂。该药物组合物由黄连素、透明质酸和/或其药学上可接受的盐组成。本发明提供的药物组合物不仅可有效治疗腹泻、高血糖、高血压等病症，还可以有效缓解因服用黄连素导致的副作用，具有明显的增效作用。

Description

一种药物组合物及其应用、制剂

技术领域

本发明涉及医药领域，特别涉及一种药物组合物及其应用、制剂。

背景技术

黄连为我国特产药材之一，有很强的抗菌力，对急性结膜炎、口疮、急性细菌性痢疾、急性肠胃炎等均有很好的疗效。黄连中含有多种生物碱，以黄连素(俗称小蘖碱，Berberine)为主要有效成分，随野生和栽培及产地的不同，黄连中黄连素的含量约4％～10％。含黄连素的植物很多，如黄柏、三颗针、伏牛花、白屈菜、南天竹等均可作为提取黄连素的原料，但以黄连和黄柏中的含量为高。黄连素，学名“盐酸小檗碱”，是一种生物碱，其结构式如式I所示：

黄连素有明显的抗菌作用，且抗菌谱广。体外实验表明，对痢疾杆菌、炭疽杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌及脑膜炎双球菌等有较强的抗菌作用。特别对痢疾杆菌作用最强，通常用于治疗细菌性胃肠炎、痢疾等消化疾病。

黄连素是众多治疗腹泻药物中最为大家熟知、价格便宜、服用简单、携带方便的药物之一。黄连素能够有效抑制革兰氏阳性及阴性菌，且有高浓度杀菌，低浓度抑菌的特点，而且其抗菌谱广，更为特别的是有研究发现，黄连素能够使已经对链霉素、土霉素、氯霉素等抗生素产生耐药性的机体恢复对这些抗生素的敏感性。因此，黄连素在临床中可用于感染性腹泻的治疗，也可能通过影响肠道的分泌或吸收来发挥治疗腹泻的作用。

黄连素对心血管系统具有保护作用。近年来研究表明，黄连素有明显的抗心律失常作用，能防治因氯化钙、乌头碱以及冠状动脉结扎所诱发的动物心室性心律失常；临床也证实黄连素对多种原因引起的室性及房性心律时常有效，表明其具有广谱的抗心律失常作用。黄连素可降低动脉血压，尤以舒张压降低最为明显，在降压同时伴有肢体及内脏容积增加，表明黄连素不仅扩张外周阻力血管，也扩张容量血管，从而减轻心脏前后负荷。实验表明，黄连静脉注射或口服时，对麻醉犬、猫及兔，或不麻醉大鼠均可引起血压下降。有研究报道给清醒大鼠和麻醉犬静注黄连素可兴奋心脏，增强心肌收缩力；离体豚鼠心房和心室乳头肌实验也证实黄连素的正性肌力作用。黄连素还可使衰竭的动物心肌收缩力加强，严重心衰病人静滴黄连素，心肌收缩力也增强，明显降低衰竭心脏的心肌耗氧量，故黄连素亦可用于心衰的治疗。另外，临床报道黄连素对缺血性脑损伤有保护作用。

黄连素还具有降血糖作用。近年来大量的药理及临床研究证实，黄连素不仅有显著的降血糖作用，而且对糖尿病人伴有的合并症高血压血栓形成等有良好的防治作用。实验证明，给小鼠灌服一定量黄连水煎剂时，可降低正常小白鼠的血糖，黄连素还可对抗肾上腺素引起的小鼠血糖升高，明显降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的血糖。

另外，黄连素还具有明显的抗炎作用和抑制血小板聚集作用。在抗炎作用方面，以鸡胚法以1000余种生物进行筛选，结果发现含小檗碱植物都明显抑制肉芽生成，尤以黄连、黄柏为强。在抑制血小板聚集作用方面，临床用小檗碱治疗高血小板聚集率患者，应用单味药小檗碱疗效几乎可与潘生丁合并阿司匹林相媲美，而且副作用小，易被病人长期接受。

然而，长期大量服用黄连素会产生一定的副作用，最常见的副作用是便秘，便秘是消化系统疾病的常见症状，是由于某种原因造成的大便次数减少和粪便干燥难解，用药不当或者药物的副作用是造成便秘的原因之一。黄连素造成便秘的作用可能与以下因素有关：乙酰胆碱可明显兴奋胃肠道，增加其收缩幅度和张力。也可增加胃肠平滑肌蠕动，并可促进胃肠分泌，产生排便症状。而黄连素中的小檗碱可直接拮抗胆碱受体而发挥抗胆碱作用，从而抑制胃肠道；同时小檗碱通过增加肠道钠离子主动吸收和抑制氯离子主动分泌，并增加氯离子的被动吸收，可抑制人体正常回肠水电解质分泌，从而导致了便秘。

临床上治疗便秘的药物种类及副作用见下表：

另外，长期大量服用黄连素，除造成严重便秘外，还会导致膝关节、腕关节感觉减退，并会出现一定的自发性疼痛。大量服用后偶有恶心、呕吐、皮疹及发热，还会有一定的周围神经炎。

由于长期大量服用黄连素产生的副作用给患者带来许多生活上的不便和痛苦，因此，如何在保证黄连素疗效的基础上减缓副作用的发生，成为了医学上研究的热点。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种药物组合物及其应用、制剂。该药物组合物不仅可有效治疗腹泻、高血糖、高血压等病症，还可以尤为有效地缓解因服用黄连素导致的便秘、周围神经炎等副作用，具有明显的增效作用。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种药物组合物，由黄连素、透明质酸和/或其药学上可接受的盐组成。

透明质酸，又名玻璃酸，是一种酸性粘多糖，大量存在于组织间、关节头的滑液和眼球内的玻璃质中，起到黏合、润滑和保护作用的身体内源性物质。透明质酸是一种高分子的聚合物，是由单位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的高级多糖。D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺之间由β-1,3-配糖键相连，双糖单位之间由β-1,4-配糖键相连，双糖单位可达25000之多。在体内透明质酸的分子量变化范围很大。透明质酸具有特殊的保水作用，是理想的天然保湿因子，目前发现的自然界中保湿性及润滑性最好的物质。

黄连素，学名“盐酸小檗碱”，是一种生物碱，有明显的抗菌作用，且抗菌谱广。在抗病毒、抗原虫、抗毒等方面也均有明显作用。另外，黄连素对心血管系统具有一定的保护作用。

本发明研究发现将透明质酸或其药学上可接受的盐与黄连素联用后，在减少二者用量后，不仅可有效治疗腹泻、高血糖、高血压等病症，还可以尤为有效缓解因服用黄连素导致的便秘、周围神经炎等副作用，两者具有明显的增效作用。

作为优选，黄连素为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、或枸橼酸盐中的一种或两者以上的混合物。

在本发明提供的一些实施例中，黄连素为盐酸黄连素。

作为优选，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2～1:20。

优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2.25～1:15。

优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.6～1:15。

更优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:6～1:15。

在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:15。

在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:6。

在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.75。

在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:9。

在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.6。

在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2.25。

在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐或锌盐中的一种或两者以上的混合物。

在本发明提供的一些实施例中，黄连素的成人使用剂量为400～1000mg/d，透明质酸的成人使用剂量50～300mg/d。

在本发明提供的一些实施例中，黄连素的成人使用剂量为450～750mg/d，透明质酸的成人使用剂量50～200mg/d。

儿童用药在成人使用剂量基础上减半。

作为优选，透明质酸和/或其药学上可接受的盐的分子量为30万～200万。

优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐的分子量为120万～160万。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗肠道疾病药物中的应用；该药物组合物由黄连素、透明质酸和/或其药学上可接受的盐组成；作为优选，黄连素为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、或枸橼酸盐中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的一些实施例中，黄连素为盐酸黄连素；作为优选，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2～1:20；优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2.25～1:15；优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.6～1:15；更优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:6～1:15；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:15；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:6；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.75；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:9；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.6；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2.25；在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐或锌盐中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的一些实施例中，黄连素的成人使用剂量为400～1000mg/d，透明质酸的成人使用剂量50～300mg/d；在本发明提供的一些实施例中，黄连素的成人使用剂量为450～750mg/d，透明质酸的成人使用剂量50～200mg/d；儿童用药在成人使用剂量基础上减半。

在本发明提供的一些实施例中，肠道疾病的症状为腹泻。

本发明还提供了该药物组合物在制备治疗因服用黄连素导致副作用的药物中的应用；该药物组合物由黄连素、透明质酸和/或其药学上可接受的盐组成；作为优选，黄连素为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、或枸橼酸盐中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的一些实施例中，黄连素为盐酸黄连素；作为优选，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2～1:20；优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2.25～1:15；优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.6～1:15；更优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:6～1:15；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:15；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:6；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.75；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:9；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.6；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2.25；在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐或锌盐中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的一些实施例中，黄连素的成人使用剂量为400～1000mg/d，透明质酸的成人使用剂量50～300mg/d；在本发明提供的一些实施例中，黄连素的成人使用剂量为450～750mg/d，透明质酸的成人使用剂量50～200mg/d；儿童用药在成人使用剂量基础上减半。

在本发明提供的一些实施例中，副作用为便秘、周围神经炎引起的关节疼痛、恶心、呕吐、皮疹或发热中的一种或几种。

本发明还提供了一种复方制剂，包括药学上可接受的辅料和本发明提供的药物组合物；该药物组合物由黄连素、透明质酸和/或其药学上可接受的盐组成；作为优选，黄连素为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、或枸橼酸盐中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的一些实施例中，黄连素为盐酸黄连素；作为优选，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2～1:20；优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2.25～1:15；优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.6～1:15；更优选地，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:6～1:15；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:15；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:6；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.75；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:9；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:3.6；在本发明提供的一些实施例中，透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2.25；在本发明提供的一些实施例中，药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐或锌盐中的一种或两者以上的混合物；在本发明提供的一些实施例中，黄连素的成人使用剂量为400～1000mg/d，透明质酸的成人使用剂量50～300mg/d；在本发明提供的一些实施例中，黄连素的成人使用剂量为450～750mg/d，透明质酸的成人使用剂量50～200mg/d；儿童用药在成人使用剂量基础上减半。

作为优选，复方制剂的剂型为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、口服液、滴丸剂或注射剂。

在本发明提供的一些实施例中，在复方制剂中，药物组合物的质量百分含量为10％～90％。

本发明提供了一种药物组合物及其应用、制剂。该药物组合物由黄连素、透明质酸和/或其药学上可接受的盐组成。通过药效试验，从治疗腹泻的数据可以看出，与透明质酸联用后，在大大减少黄连素用量的情况下，采用本发明药物组合物治疗反而能够达到更好的效果，表明在治疗腹泻方面，黄连素与透明质酸联用具有明显的增效作用；同时，透明质酸或其药学上可接受的盐与黄连素联用能很大程度地缓解和治愈由于服用黄连素导致的便秘和关节疼痛症状，与空白对照组、透明质酸单剂组、黄连素单剂组相比，其差异具有统计学意义，表明在缓解因服用黄连素产生便秘或关节疼痛等副作用方面，黄连素与透明质酸或其药学上可接受的盐联用具有明显的增效作用。

具体实施方式

本发明公开了一种药物组合物及其应用、制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明提供的药物组合物中，黄连素用市售粉状盐酸小檗碱原料药。透明质酸及其盐用市售粉状原料，其分子量选择120万-160万范围。其余辅料均可由市场购得。

下面结合实施例，进一步阐述本发明：

实施例1 治疗腹泻效果试验

选择感染性腹泻患者63人。其中男32人，女31人，选择条件：(1)年龄18～65周岁；(2)符合感染性腹泻的诊断标准；(3)发病未超过48小时；(4)对所有的治疗方案知情同意；(5)同时具有腹痛、发热、腹泻、大便性状改变等主要症状中的至少两项。排除标准：(1)发病前患有诸如心血管疾病、肝肾异常、免疫系统疾病等严重疾病的患者；(2)酗酒、滥用药物或有精神异常的患者；(3)已经在服用其他药物治疗的患者；(4)妊娠期及哺乳期妇女。

将63例符合入组标准的患者，随机分为三组。第一组为黄连素对照组，单纯服用黄连素，按照黄连素摄入量区别分为两个小组，每组7人，标记为组Ⅰ-1、组Ⅰ-2；第二组为试验组，服用透明质酸与黄连素组合物，按组合配比不同分为六个小组，每组7人，标记为组Ⅱ-1，组Ⅱ-2，组Ⅱ-3，组Ⅱ-4，组Ⅱ-5，组Ⅱ-6；第三组为盐酸环丙沙星对照组，单纯服用盐酸环丙沙星胶囊，该组7人，标记为组Ⅲ。两组间在年龄、性别、病程等方面无统计学差异，具有可比性。试验前给予所有患者使用蒙脱石散进行肠粘膜保护，调整饮食，并防止或纠正电解质紊乱。

根据临床经验，将对感染性腹泻的治疗效果分为痊愈、显效、有效、无效四种情况，具体如下：

痊愈：患者治疗前的所有不适症状全部消失，大便每天1～2次，且规律、外观正常，镜检阴性，病菌培养阴性；

显效：患者不适症状基本消失，每日大便次数少于2次，且外观正常，镜检白细胞情况呈阴性，大便培养未见致病菌；

有效：治疗前的不适症状有所好转，每天的大便次数减少，外观基本正常，镜检仍能发现有白细胞；

无效：治疗后，不适症状基本无改善，大便的镜检仍有白细胞，大便培养仍见治病菌。

经过3天的治疗后，统计九组的治疗效果。每组人员药物或组合物摄入量、配比数据及疗效数据见表1。

表1 试验分组及治疗效果统计表

注：*Ⅱ-2组与Ⅱ-1组比较，P<0.01；Ⅱ-3组与Ⅱ-2组比较，P<0.01；Ⅱ-5组与Ⅱ-4组比较，P<0.01；Ⅱ-6组与Ⅱ-5组比较，P<0.01；III组与Ⅱ-1组比较，P<0.05。

从表1的试验结果可以充分说明，透明质酸与黄连素联用治疗感染性腹泻是安全且有效的，与环丙沙星对照组相比，其差异具有统计学意义。

从治疗腹泻的数据可以看出，与透明质酸联用后，在大大减少黄连素用量的情况下，采用本发明组合物治疗反而能够达到更好的效果。试验结果表明，在治疗腹泻方面，黄连素与透明质酸联用具有明显的增效作用，不同配比间的差异具有统计学意义。

实施例2 缓解黄连素便秘副作用试验

共选择试验人员100人，其中男女各50人。选择条件：(1)年龄45～65周岁；(2)因短期或长期服用黄连素产生了便秘症状(依据罗马III标准，在三个月内，以排便费力，硬便或干球状便，或排便不尽感；排便次数减少，每周小于3次定义为便秘患者。)；(3)对所有的治疗方案知情同意。排除标准：(1)发病前患有诸如心血管疾病、肝肾异常、免疫系统疾病等严重疾病的患者；(2)酗酒、滥用药物或有精神异常的患者；(3)已经在服用其他药物治疗的患者；(4)妊娠期及哺乳期妇女。

将100人按照服用药物或组合物配比不同分为四组：第一组为黄连素对照组，单纯服用黄连素，按照黄连素摄入量区别分为两个小组，每组10人，标记为组Ⅰ-1、组Ⅰ-2；第二组为试验组，服用透明质酸与黄连素组合物，按组合配比不同分为六个小组，每组10人，标记为组Ⅱ-1，组Ⅱ-2，组Ⅱ-3，组Ⅱ-4，组Ⅱ-5，组Ⅱ-6；第三组为透明质酸对照组，单纯服用透明质酸，该组10人，标记为组Ⅲ；第四组为空白对照组，不服用任何药物，标记为组Ⅳ。两组间在年龄、性别、病程等方面无统计学差异，具有可比性。

将100人随机平均分成10组，按表2摄取量进行试验，每日同一时间摄入药物或药物组合物，时间为20天。不同时间段每组便秘情况见表2。两组间在年龄、性别、病程等方面无统计学差异，具有可比性。

表2 不同时间段10组试验人员便秘情况

注：*Ⅱ-2组与Ⅱ-1组比较，P<0.01；Ⅱ-3组与Ⅱ-2组比较，P<0.01；Ⅱ-5组与Ⅱ-4组比较，P<0.01；Ⅱ-6组与Ⅱ-5组比较，P<0.01；Ⅰ组与Ⅱ-1组比较，P<0.05；III组与Ⅱ-1组比较，P<0.05；Ⅳ组与Ⅱ-1组比较，P<0.05。

从表2的试验结果可以看出，透明质酸与黄连素联用能很大程度地缓解和治愈由于服用黄连素导致的便秘症状，与空白对照组、透明质酸单剂组、黄连素单剂组相比，其差异具有统计学意义。

而且，透明质酸与黄连素联用后，在减少透明质酸和黄连素用量的情况下，在缓解便秘症状方面反而能够更快更有效。试验结果表明，在缓解便秘副作用方面，黄连素与透明质酸联用具有明显的增效作用，不同配比间的差异具有统计学意义。

实施例3 缓解黄连素副作用-周围神经炎引起的关节疼痛试验

共选择试验人员100人，其中男女各50人。选择条件：(1)年龄45～65周岁；(2)因治疗高血压、高血糖的需要，长期服用黄连素产生了周围神经炎引起的关节疼痛症状；(3)对所有的治疗方案知情同意。排除标准：(1)发病前患有诸如肝肾异常、免疫系统疾病等严重疾病的患者；(2)酗酒、滥用药物或有精神异常的患者；(3)已经在服用其他药物治疗的患者；(4)妊娠期及哺乳期妇女。

将100人按照服用药物或组合物配比不同随机分为四组：第一组为黄连素对照组，单纯服用黄连素，按照黄连素摄入量区别分为两个小组，每组10人，标记为组Ⅰ-1、组Ⅰ-2；第二组为试验组，服用透明质酸与黄连素组合物，按组合配比不同分为六个小组，每组10人，标记为组Ⅱ-1，组Ⅱ-2，组Ⅱ-3，组Ⅱ-4，组Ⅱ-5，组Ⅱ-6；第三组为透明质酸对照组，单纯服用透明质酸，该组10人，标记为组Ⅲ；第四组为空白对照组，不服用任何药物，标记为组Ⅳ。两组间在年龄、性别、病程等方面无统计学差异，具有可比性。

按表3中药物摄取量进行试验，每日同一时间摄入药物或药物组合物，时间持续90天。两组间在年龄、性别、病程等方面无统计学差异，具有可比性。按照下述评定治愈、好转率：

①治愈：关节无疼痛，恢复正常状态，运动自如；

②好转：关节疼痛症状有所缓解，超过15分钟行动仍会感到不同程度的疼痛；

③无效：关节疼痛症状无改善。

不同时间段每组关节疼痛的情况见表3。

表3 不同时间段10组试验人员关节疼痛情况

注：*Ⅱ-2组与Ⅱ-1组比较，P<0.01；Ⅱ-3组与Ⅱ-2组比较，P<0.01；Ⅱ-5组与Ⅱ-4组比较，P<0.01；Ⅱ-6组与Ⅱ-5组比较，P<0.01；Ⅰ组与Ⅱ-1组比较，P<0.05；III组与Ⅱ-1组比较，P<0.05；Ⅳ组与Ⅱ-1组比较，P<0.05。

从表3的试验结果可以看出，透明质酸与黄连素联用能很大程度地缓解和治愈由于服用黄连素导致的关节疼痛症状，与空白对照组、透明质酸单剂组、黄连素单剂组相比，其差异具有统计学意义。

而且，透明质酸与黄连素联用后，在减少透明质酸和黄连素用量的情况下，在缓解关节疼痛症状方面依然能够达到很好的效果。试验结果表明，在缓解周围神经炎副作用方面，黄连素与透明质酸联用具有明显的增效作用。

对服用黄连素后出现恶心、呕吐、皮疹或发热等副作用的患者，进行黄连素和透明质酸联合治疗，其试验结果显示，透明质酸与黄连素联用后，在减少透明质酸和黄连素用量的情况下，在缓解恶心、呕吐、皮疹或发热症状方面依然能够达到很好的效果。

实施例4 缓解黄连素便秘副作用试验

选用透明质酸钠与黄连素联用，在缓解黄连素便秘方面做一个辅助验证试验。

另选择试验人员100人，其中男女各50人。选择条件：(1)年龄45～65周岁；(2)因短期或长期服用黄连素产生了便秘症状(依据罗马III标准，在三个月内，以排便费力，硬便或干球状便，或排便不尽感；排便次数减少，每周小于3次定义为便秘患者。)；(3)对所有的治疗方案知情同意。排除标准：(1)发病前患有诸如心血管疾病、肝肾异常、免疫系统疾病等严重疾病的患者；(2)酗酒、滥用药物或有精神异常的患者；(3)已经在服用其他药物治疗的患者；(4)妊娠期及哺乳期妇女。

将100人按照服用药物或组合物配比不同分为四组：第一组为黄连素对照组，单纯服用黄连素，按照黄连素摄入量区别分为两个小组，每组10人，标记为组Ⅰ-1、组Ⅰ-2；第二组为试验组，服用透明质酸钠与黄连素组合物，按组合配比不同分为六个小组，每组10人，标记为组Ⅱ-1，组Ⅱ-2，组Ⅱ-3，组Ⅱ-4，组Ⅱ-5，组Ⅱ-6；第三组为透明质酸钠对照组，单纯服用透明质酸钠，该组10人，标记为组Ⅲ；第四组为空白对照组，不服用任何药物，标记为组Ⅳ。两组间在年龄、性别、病程等方面无统计学差异，具有可比性。

将100人随机平均分成10组，按表4摄取量进行试验，每日同一时间摄入药物或药物组合物，时间为20天。不同时间段每组便秘情况见表4。两组间在年龄、性别、病程等方面无统计学差异，具有可比性。

表4 不同时间段10组试验人员便秘情况

对比表4与表2的试验结果可以看出，透明质酸与透明质酸钠等常见盐相比，在疗效上无差异。

实施例5 药物组合物片剂的制备

药物组合物片剂的配方如下表所示：

表5 片剂的配方

原辅料	用量(mg)
		透明质酸	50
黄连素	450
		硬脂酸镁	100
微晶纤维素	250
		羟丙甲纤维素	150
乙醇	适量

片剂的制备工艺如下：

将配方量的原辅料投入混合机中混合20～30分钟，用压片机将制得的混合料进行压片，包衣，获得药物组合物片剂。

实施例6 药物组合物胶囊剂的制备

胶囊剂的配方如下表所示：

表6 胶囊剂的配方

原辅料	用量(mg)
		透明质酸钠	60
黄连素	200
		预胶化淀粉	150
微粉硅胶	20
		硬脂酸镁	30

胶囊剂的制备工艺如下：

将配方量的原辅料投入混合机中混合20～30分钟，将制得的混合料采用全自动胶囊填充机填充入胶囊，装量为0.46g/粒。

实施例7 药物组合物粉剂的制备

粉剂的配方如下表所示：

表7 粉剂的配方

原辅料	用量(mg)
		透明质酸钾	200
黄连素	400
		异麦芽酮糖醇	95
硬脂酸镁	5
		低聚果糖	1300

粉剂的制备工艺如下：

将配方量的原辅料投入混合机中混合20～30分钟，将制得的混合料用粉剂包装机进行分装，2g/袋。

实施例8 药物组合物颗粒剂的制备

取透明质酸钙盐与药学上的常规辅料混合，按照常规工艺制备药物组合物颗粒剂。

实施例9 药物组合物口服液的制备

取透明质酸锌盐与药学上的常规辅料混合，按照常规工艺制备药物组合物口服液。

实施例10 药物组合物滴丸剂的制备

取透明质酸钙盐与药学上的常规辅料混合，按照常规工艺制备药物组合物滴丸剂。

实施例11 药物组合物注射剂的制备

取透明质酸钠盐与药学上的常规辅料混合，按照常规工艺制备药物组合物注射剂。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种药物组合物在制备治疗肠道疾病药物中的应用，其特征在于，所述药物组合物由黄连素、透明质酸和/或其药学上可接受的盐组成。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述透明质酸和/或其药学上可接受的盐与黄连素的质量比为1:2～1:20。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的盐为钠盐、钾盐、钙盐或锌盐中的一种或两者以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黄连素为其盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐、或枸橼酸盐中的一种或两者以上的混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的应用，其特征在于，所述黄连素的成人使用剂量为400～1000mg/d，所述透明质酸的成人使用剂量50～300mg/d。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述透明质酸和/或其药学上可接受的盐的分子量为30万～200万。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗肠道疾病药物还包括药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述治疗肠道疾病药物的剂型为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、口服液、滴丸剂或注射剂。

9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，在所述治疗肠道疾病药物中，所述药物组合物的质量百分含量为10％～90％。