CN104725294B - 一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥拉西坦关键中间体2‑(2,4‑二氧代吡咯烷‑1‑基)乙酸乙酯的合成新方法，它以4‑卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐为原料,在碱的作用，在有机溶剂中缩合得到2‑(2,4‑二氧代吡咯烷‑1‑基)乙酸乙酯。本发明以4‑卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐为原料，碱存在下在有机溶剂中一步反应得到目标产物，其所用的原材料4‑卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐均为普通市售材料，其来源方便且廉价易得、反应步骤短、操作简便、收率高、产品纯度高，产品结构经认证，后处理方便，三废少，因此具有非常好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及制备奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的新制备方法。
背景技术
奥拉西坦是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，又称奥拉酰胺、羟氧吡醋胺，商品名有neuromet、Heupan、健朗星等，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，并于1987年在意人利上市，是美国FDA批准的用于治疗老年痴呆的药物之一，目前报道的合成路线普遍存在着提纯困难或合成路线长等缺点。如日本专利JP62026267中提出的一种以甘氨酰胺盐酸盐（1）和3-羟基-4-卤代丁酸乙酯（2）为原料，在碱性条件下一步成环法直接制备奥拉西坦（3），虽然路线较短，但这种方法中副反应多，反应产物成分复杂，需柱层析提纯，且精制后不能完全达到药用标准，另外还存在着反应时间长，收率低等缺点,其反应方程式如下所示:
美国专利US4118396中提出了以亚氨基二乙酸乙酯（4）和氯甲酰乙酸乙酯 （5）为原材料，先酰化，再经乙醇钠催化环合得到2-(4-羟基-3-乙氧羰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯（7），然后水解脱羧得到中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯 （8），再经还原、氨解得到奥拉西坦，具体合成方法如下所示:
该方法的缺点是合成路线较长，操作繁琐，而且水解脱羧时，2-(4-羟基-3-乙氧羰基-2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯 （7）容易发生自身分子间的缩合反应，导致制备关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯 （8）收率很低，最终导致该路线生产奥拉西坦的总收率很低。因此，开发高收率、适合于工业化生产的该中间体的合成路线具有重要意义。
发明内容
鉴于目前奥拉西坦合成关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯缺少高效的合成方法，本发明提供了一种原材料廉价易得、反应步骤短、操作简便、收率高、三废少、适合于工业化生产的奥拉西坦合成关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，技术方案如下：
所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于以4-卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐为原料,在碱的作用，在有机溶剂中缩合得到2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，反应方程式如下：
其中：X为Br或Cl；R为甲基、乙基、丙基或丁基。
所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-卤代乙酰乙酸酯为4-氯乙酰乙酸乙酯。
所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的碱为无机碱。
所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的任意一种，优选为碳酸钾或碳酸钠。
所述的一种制备奥拉西坦关键中间体2- (2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-卤代乙酰乙酸酯与甘氨酰胺盐酸盐的投料摩尔为1:1-1.8，优选为1:1-1.3。
所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-卤代乙酰乙酸酯与碱的投料摩尔为1:2-3，优选为1:2.2-2.6。
所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的反应温度为40-100℃，优选为60-80℃,反应时间为1-8小时，优选为4-6小时。
所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选为乙醇。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明以4-卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐为原料，碱存在下在有机溶剂中一步反应得到目标产物，其所用的原材料4-卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐均为普通市售材料，其来源方便且廉价易得、反应步骤短、操作简便、收率高、产品纯度高，产品结构经认证，后处理方便，三废少，因此具有非常好的工业应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明。
实施例1：2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成
在10L反应釜加入400g甘氨酸乙酯盐酸盐、610g碳酸钠和4L无水乙醇，在回流温度下缓慢滴加400g的4-氯乙酰乙酸乙酯，约0.5小时滴加完。滴完后升温回流反应约5.5h，过滤，滤液浓缩后用乙醇/水重结晶得2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯397.7g，收率88.2%，1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ =7.76 (s, 1H), 4.63 (d, J= 30.5 Hz, 3H),4.15 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
该实施例中，4-氯乙酰乙酸乙酯用本发明限定的其他原料如4-溴乙酰乙酸乙酯等，碱用碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的任意一种代替碳酸钠，所述的有机溶剂为甲醇、丙醇或异丙醇代替乙醇，均能取得同样的技术效果。
实施例2：2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成
在10L反应釜加入400g甘氨酸乙酯盐酸盐、484g碳酸氢钠和4L无水甲醇，在回流温度下缓慢滴加510g的4-溴乙酰乙酸乙酯，约0.5小时滴加完。滴完后升温回流反应约6 h，过滤，滤液浓缩后用乙醇/水重结晶得2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯285g，收率63.2%，1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ =7.76 (s, 1H), 4.63 (d, J= 30.5 Hz, 3H),4.15 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例3：2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成
在10L反应釜加入400g甘氨酸乙酯盐酸盐、484g碳酸氢钠和4L无水异丙醇，在回流温度下缓慢滴加510 g的4-溴乙酰乙酸乙酯，约0.5小时滴加完。滴完后升温回流反应约8h，过滤，滤液浓缩后用乙醇/水重结晶得2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯333.7g，收率74.0%，1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ =7.76 (s, 1H), 4.63 (d, J= 30.5 Hz, 3H),4.15 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例4：2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成
在10L反应釜加入400g甘氨酸乙酯盐酸盐、795 g碳酸钾和4L无水乙醇，在回流温度下缓慢滴加434g的4-氯乙酰乙酸丙酯，约0.5小时滴加完。滴完后升温回流反应约4h，过滤，滤液浓缩后用乙醇/水重结晶得2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯369.7g，收率82.0%，1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ =7.76 (s, 1H), 4.63 (d, J= 30.5 Hz, 3H),4.15 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
实施例5：2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成
在10L反应釜加入400g甘氨酸乙酯盐酸盐、795g碳酸钾和4L无水乙醇，在回流温度下缓慢滴加366g的4-氯乙酰乙酸甲酯，约0.5小时滴加完。滴完后升温回流反应约4h，过滤，滤液浓缩后用乙醇/水重结晶得2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯387.8g，收率86.0%，1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ =7.76 (s, 1H), 4.63 (d, J= 30.5 Hz, 3H), 4.15 (q,J= 7.1 Hz, 2H), 3.97 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
Claims (11)
1.一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于以4-卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐为原料,在碱的作用，在有机溶剂中缩合得到2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯，反应温度为40-100℃，反应时间为1-8小时，反应方程式如下：
其中：X为Br或Cl；R为甲基、乙基、丙基或丁基，所述的4-卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐的投料摩尔为1:1-1.8。
2.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-卤代乙酰乙酸酯为4-氯乙酰乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的碱为无机碱。
4.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-卤代乙酰乙酸酯与碱的投料摩尔为1:2-3。
6.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于反应温度为60-80℃，反应时间为4-6小时。
7.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
8.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的碱为碳酸钾或碳酸钠。
9.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2- (2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-卤代乙酰乙酸酯与甘氨酸乙酯盐酸盐的投料摩尔为1:1-1.3。
10.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的4-卤代乙酰乙酸酯与碱的投料摩尔为1:2.2-2.6。
11.根据权利要求1所述的一种奥拉西坦关键中间体2-(2,4-二氧代吡咯烷-1-基)乙酸乙酯的合成新方法，其特征在于所述的有机溶剂为乙醇。
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