CN104710499A - 一种丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙酸阿比特龙的晶型，其特征在于，X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值约为5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°、39.9°±0.2°的位置具有特征衍射峰。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及丙酸阿比特龙的晶型及其制备方法。
背景技术
雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者的治疗首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。醋酸阿比特龙（式II）于2011年4月和9月分别在美国及欧洲上市，用于晚期前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。
醋酸阿比特龙通过在体内转化为阿比特龙（式III）发挥其药理作用。阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450
(CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。
丙酸阿比特龙（Abiraterone propionate）为醋酸阿比特龙的同系物，化学名为(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇丙酸酯，结构如式I所示。
WO2014111815A2公开了丙酸阿比特龙。丙酸阿比特龙与醋酸阿比特龙类似，也可在体内转化为阿比特龙，发挥其药理作用。目前，尚未有关于丙酸阿比特龙的晶型报道，因此，对丙酸阿比特龙晶型的研究具有十分重要的意义。
发明内容
本发明的目的在提供了一种丙酸阿比特龙晶型，该丙酸阿比特龙晶型在本文中被定义为“丙酸阿比特龙晶型A”。该晶型A稳定，适合于各种剂型的制造。
本发明提供的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值约为5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°和39.9°±0.2°处具有特征衍射峰。
本发明的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱具有基本上如图1所示的特征峰。
在一具体实施方案中，本发明的丙酸阿比特龙晶型A，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.3°、5.7°、11.9°、12.4°、14.2°、14.9°、15.8°、16.7°、17.0°、18.5°、19.1°、20.3°、21.7°、22.4°、22.9°、23.4°、24.9°、25.7°、26.9°、27.6°、27.9°、28.2°、30.0°、32.4°、34.6°、37.1°、37.8°、39.1°和39.9°±0.2°的位置对应有衍射峰。
本发明的另一目的在于提供了一种制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，该方法包括：将丙酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，在搅拌下析晶，分离。
在一实施方案中，本发明的一种制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，该方法包括以下步骤：
a) 将丙酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中；
b) 搅拌下，冷却析晶或加入不良溶剂析晶；
c) 分离出固体；
d) 任选的，将分离出的固体进行干燥。
在上述实施方案中，本发明的方法，步骤a)中所述的适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷或它们的混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈或正庚烷；步骤a)中溶解丙酸阿比特龙的温度为0℃到溶剂沸点；步骤b)中所述的不良溶剂是指在常温下对丙酸阿比特龙溶解性不好且能与溶解丙酸阿比特龙的溶剂混溶的溶剂。
在上述实施方案中，本发明的方法，步骤b)中所述的冷却析晶和加入不良溶剂析晶可分别单独使用，也可以组合使用。
在一具体实施方案中，本发明的制备丙酸阿比特龙晶型A的方法，包括：
a) 将丙酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，溶解温度为0℃到溶剂沸点，其中，所述适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷或它们的混合物；
b) 搅拌下，冷却析晶或加入不良溶剂析晶，冷却终点温度一般比溶解温度低10℃以上，优选低30℃以上，更优选低50℃以上。不良溶剂是指在常温下对丙酸阿比特龙溶解性不好且能与溶解丙酸阿比特龙的溶剂混溶的溶剂；当溶解丙酸阿比特龙的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃等或它们的混合物时，不良溶剂包括水、低级烷烃(如正己烷、石油醚、环已烷、正戊烷、正庚烷等)、甲基叔丁基醚等；当溶解丙酸阿比特龙的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷等或它们的混合物时，不良溶剂包括低级烷烃(如正己烷、石油醚、环已烷、正戊烷、正庚烷等)、甲基叔丁基醚等；加料方式可以为将不良溶剂加入到醋酸阿比特龙溶液中，也可以将醋酸阿比特龙溶液加入到不良溶剂中，所述冷却析晶和加入不良溶剂析晶可分别单独使用，也可以组合使用；
c) 分离，包括过滤或离心收集析出的固体；
(d) 将分离所得的固体进行干燥，干燥温度一般为20～100℃，优选25～80℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。
本发明还提供了一种药物组合物，包括丙酸阿比特龙晶型A和药用辅料。
本发明的药物组合物，所述药用辅料均为本领域常规的辅料，其制备方法也为本领域常规的方法，本文不再一一赘述。
本发明的药物组合物，其制剂形式可以是口服制剂、注射剂或外用制剂等，所述口服制剂可以是片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、缓控释片或胶囊等。这些制剂形式都可采用本本领域常规的辅料和对应的常规的方法制备而得。
本发明的丙酸阿比特龙晶型A具有物理化学性质稳定，适于长期贮存和其制剂的制造过程。本发明的丙酸阿比特龙晶型A用于制造治疗前列腺癌药物的用途。
附图说明
图1为丙酸阿比特龙晶型A的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
本发明所述的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源(α = 1.5406Å)测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。
下文所用的阿比特龙可按照专利GB 2265624及WO95/09178中公开的方法制得。
实施例
1
丙酸阿比特龙的制备：
在250ml反应瓶中，加阿比特龙10g，二氯甲烷100ml，丙酸酐6g，4-二甲氨基吡啶100mg，室温下搅拌反应4-6小时。反应完全后，加入水50ml，用5%碳酸钠水溶液调节pH=9，分出有机层，依次用水100ml洗涤2次、再用饱和食盐水100ml洗涤1次，减压浓缩至干。残留物加乙醇100ml，升温至回流使溶解完全，加入纯化水100ml，冷却至室温，过滤，于60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙11g。
实施例
2
丙酸阿比特龙晶型A的制备
在10ml反应瓶中，加丙酸阿比特龙1g，乙腈5ml，升温至回流使其溶解完全，冷却到10℃以下析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。将所得晶型A经X-射线粉末衍射测试，所测得的X-射线粉末衍射图谱见图1，其测量值如下表。
表 丙酸阿比特龙晶型A的X-射线粉末衍射测量值
实施例
3
丙酸阿比特龙晶型A的制备
在50ml反应瓶中，加丙酸阿比特龙1g，无水乙醇10ml，于60℃下溶解，搅拌下滴加10ml纯化水，产品析出，于60℃下保温搅拌1小时，再缓缓降温至10~20℃析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例
4
丙酸阿比特龙晶型A的制备
在250ml反应瓶中，加丙酸阿比特龙晶型A1g，乙酸乙酯4ml，于20~30℃下溶解，加入20ml石油醚析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例
5
丙酸阿比特龙晶型A的制备
在10ml反应瓶中，加丙酸阿比特龙1g，异丙醇5ml，升温至回流使其溶解完全，冷却到10℃以下析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例
6
丙酸阿比特龙晶型A的制备
在10ml反应瓶中，加丙酸阿比特龙1g，正庚烷10ml，升温至回流使其溶解完全，冷却到10℃以下析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例
7
丙酸阿比特龙晶型A的制备
在50ml反应瓶中，加丙酸阿比特龙1g，甲醇10ml，于60℃下溶解，搅拌下滴加20ml纯化水，产品析出，于60℃下保温搅拌1小时，在缓缓降温至10~20℃析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
实施例
8
丙酸阿比特龙晶型A的制备
在10ml反应瓶中，加丙酸阿比特龙1g，丙酮5ml，升温至回流使其溶解完全，冷却到10℃以下析晶，过滤，将所得固体于50～60℃下减压干燥，得丙酸阿比特龙晶型A。
将实施例3-8所得的丙酸阿比特龙晶型A经X-射线粉末衍射测试，均具有如图1的特征峰。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域的技术人员可在本发明的精神实质范围内对本发明进行改变和/或改进，也属于本发明的范围。
Claims (9)
1.一种丙酸阿比特龙晶型。
2.如权利要求1所述的晶型，其X-射线粉末衍射图谱包括在2θ值约为5.7°、11.9°、12.4°、14.9°、15.8°、16.7°、18.5°、19.1°、21.7°、22.4°、39.9°±0.2°处具有特征衍射峰。
3.如权利要求1所述的晶型，其中，所述X-射线粉末衍射图具有基本上如图1所示的特征峰。
4.一种制备丙酸阿比特龙晶型的方法，该方法包括如下过程：
a) 将丙酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中；
b) 搅拌下，冷却析晶或加入不良溶剂析晶；
c) 分离出固体；
d) 任选的，将分离出的固体进行干燥。
5.如权利要求4所述的方法，其所述适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、正庚烷或它们的混合物。
6.如权利要求4所述的方法，步骤a)中溶解丙酸阿比特龙的温度为0℃到溶剂沸点。
7.如权利要求4所述的方法，步骤b)中所述不良溶剂是指在常温下对丙酸阿比特龙溶解性不好且能与溶解丙酸阿比特龙的溶剂混溶的溶剂。
8.如权利要求4所述的方法，步骤b)中所述的冷却析晶和加入不良溶剂析晶可分别单独使用，也可以组合使用。
9.一种药物组合物，包括权利要求1-3任一的丙酸阿比特龙晶型和药用辅料。
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