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CN104628740B - 一种化学合成及纯化莫西克汀的方法 - Google Patents

一种化学合成及纯化莫西克汀的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，涉及合成药物技术领域。该方法包括如下步骤：(1)将尼莫克汀进行上保护反应，得到上保护粗产物；(2)将上保护粗产物进行氧化反应，得到氧化粗产物；(3)将氧化粗产物进行大孔吸附树脂层析纯化，浓缩得到氧化纯品；(4)将氧化纯品进行脱保护反应，得脱保护产物；(5)对脱保护产物经肟化反应后进行大孔吸附树脂层析纯化，浓缩，过滤，真空干燥，得到纯度高于96％、最大单杂含量低于0.3％的莫西克汀。本发明中上保护粗产物在氧化反应后进行大孔吸附树脂层析纯化，降低了后续化学反应引入杂质，从而提高莫西克汀的纯度，降低杂质含量，提高莫西克汀的总收率，降低成本。

Description

一种化学合成及纯化莫西克汀的方法
技术领域
本发明涉及合成药物技术领域，具体涉及一种化学合成及纯化莫西克汀的方法。
背景技术
莫西克汀又称莫西菌素(Moxidectin，MXD)，CAS号为113507-06-5，是一种目前广泛应于兽医临床的广谱、高效、新型大环内酯类驱虫抗生素，同时具有长效、安全等特性，莫西克汀是尼莫克汀(Nemadectin)的衍生物，主要途径是通过链霉菌(Streptomyces.cyanneogrisens noncyanogenus)发酵产生尼莫克汀(参见：J.Antibiot.,1988,41,519-529；CN102336796,2010)，再通过上保护、氧化、脱保护及肟化四步化学反应修饰得到。其中，上保护反应后粗产物及最终产物进行大孔吸附树脂层析纯化。虽然该方法可以得到纯度93％以上的莫西克汀溶液，然而其得到的莫西克汀中相关杂质含量较高，尤其是最大杂质含量不易控制在药典EP规定的标准范围内。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，利用尼莫克汀的上保护粗产物在氧化反应后进行大孔吸附树脂层析纯化，以更好的降低后续化学反应引入杂质，从而提高莫西克汀的纯度，降低杂质含量，提高莫西克汀的总收率，降低成本。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)将纯度65％以上的尼莫克汀进行上保护反应，得到上保护粗产物；
(2)将上述上保护粗产物进行氧化反应，得到氧化粗产物；
(3)将上述氧化粗产物进行大孔吸附树脂层析纯化，浓缩去除洗脱液中的低极性有机溶剂后得到氧化纯品；
(4)将上述氧化纯品进行脱保护反应，得脱保护产物；
(5)对上述脱保护产物经肟化反应后进行大孔吸附树脂层析纯化，浓缩去除洗脱液中的低极性有机溶剂后，过滤，真空干燥，得到高纯度的莫西克汀，其中莫西克汀纯度高于96％，最大单杂含量低于0.3％。
进一步的技术方案在于：所述步骤(3)、(5)中进行大孔吸附树脂层析纯化过程中所用的低极性有机溶剂为乙醇、丙酮中任意一种，优选丙酮。
进一步的技术方案在于：所述步骤(3)、(5)中的大孔吸附树脂为层析一号、LK20SS-100树脂任意一种，优选LK20SS-100树脂。
进一步的技术方案在于：所述步骤(3)中的进行大孔吸附树脂层析纯化过程中所用洗脱液为77-85％丙酮，优选80％。
进一步的技术方案在于：所述步骤(3)中大孔吸附树脂层析纯化的上样量为10-15g/L，优选10g/L，所采用的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂。
进一步的技术方案在于：所述步骤(5)中进行大孔吸附树脂层析纯化过程中所用的洗脱液为60-67％丙酮，优选65％。
进一步的技术方案在于：所述步骤(5)中大孔吸附树脂层析纯化的上样量为10-15g/L，优选10g/L，所采用的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明对尼莫克汀的上保护粗产品经氧化反应后进行大孔吸附树脂层析纯化，能更有效的去除杂质，后续进行的脱保护反应、肟化反应伴随的副反应减少，从而得到高纯度96％以上的高纯度尼莫克汀，最大杂质含量低于0.4％，在提高产品质量的同时降低了成本，莫西克汀总收率在50％以上。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
以下实施例中所用大孔吸附树脂的型号为层析一号树脂,80目, 日本三菱化学生产，市面有售；所用LK20SS-100树脂，100目，上海五四化学试剂有限公司生产,市面有售。
实施例1
在1.0L单口烧瓶中加入尼莫克汀(58.5g，纯度65％，41.7mmol，1.0eq)、二氯甲烷(333g)和三乙胺(21.1g，208.3mmol，5.0eq)，搅拌至溶清，加入叔丁基二甲基氯硅烷(20.5g，100mmol，2.4eq)，控制内温20℃-25℃。反应完毕，反应液依次用1％盐酸、15％食盐水洗涤，分出有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到尼莫克汀的上保护粗产物60.8g，采用HPLC方法检测纯度为64.2％。
在装配有电磁搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的1.0L三口烧瓶中依次加入尼莫克汀的上保护粗产物(19.3g，13.9mmol，1.0eq)、二氯甲烷(500mL)、三乙胺(13.8g，132.1mmol，9.5eq)和二甲亚砜(9.8g，125.1mmol，9.0eq)，搅拌降温至-30℃。滴加二氯磷酸苯酯(11.7g，55.6mmol，4.0eq)，控制内温-35℃～-25℃。保温搅拌至反应完毕，依次用5％NaHCO3溶液、15％盐水洗涤。分出有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到氧化粗产物20.7g，采用HPLC方法检测纯度为60.5％，随后将氧化粗产物进行大孔吸附树脂层析纯化，所采用的大孔吸附树脂为层析一号树脂，上样量为15g/L，70％丙酮预洗，80％丙酮洗脱，得到氧化纯品12.8g，采用HPLC方法检测纯度为97.5％。
将上述氧化纯品依次经脱保护反应、肟化反应，随后进行大孔吸附树脂层析纯化，所采用的大孔吸附树脂为层析一号树脂，上样量为10g/L，60％丙酮预洗，65％丙酮洗脱，得到莫西克汀纯品8.8g，采用HPLC方法检测纯度为96.5％，最大杂质含量0.32％，总收率53％。
实施例2
在1.0L单口烧瓶中加入尼莫克汀(58.5g，纯度65％，41.7mmol，1.0eq)、二氯甲烷(333g)和三乙胺(21.1g，208.3mmol，5.0eq)，搅拌至溶清，加入叔丁基二甲基氯硅烷(20.5g，100mmol，2.4eq)，控制内温20℃-25℃。反应完毕，反应液依次用1％盐酸、15％食盐水洗涤，分出有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到尼莫克汀的上保护粗产物60.8g，采用HPLC方法检测纯度为64.2％。
在装配有电磁搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的1.0L三口烧瓶中依次加入尼莫克汀的上保护粗产物(19.3g，13.9mmol，1.0eq)、二氯甲烷(500mL)、三乙胺(13.8g，132.1mmol，9.5eq)和二甲亚砜(9.8g，125.1mmol，9.0eq)，搅拌降温至-30℃。滴加二氯磷酸苯酯(11.7g，55.6mmol，4.0eq)，控制内温-35℃～-25℃。保温搅拌至反应完毕，依次用5％NaHCO3溶液、15％盐水洗涤。分出有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到氧化粗产物20.7g采用HPLC方法检测纯度为60.5％，随后将氧化粗产物进行大孔吸附树脂层析纯化，所采用的大孔吸附树脂为层析一号，上样量为15g/L，70％乙醇预洗，80％乙醇洗脱，得到氧化纯品12.1g，采用HPLC方法检测纯度为96.5％。
将上述氧化纯品依次经脱保护反应、肟化反应，随后进行大孔吸附树脂层析纯化，所采用的大孔吸附树脂为层析一号，上样量为10g/L，60％丙酮预洗，65％丙酮洗脱，得到莫西克汀纯品8.4g，采用HPLC方法检测纯度为96.1％，最大杂质含量0.44％，总收率50％。
实施例3
在1.0L单口烧瓶中加入尼莫克汀(58.5g，纯度65％，41.7mmol，1.0eq)、二氯甲烷(333g)和三乙胺(21.1g，208.3mmol，5.0eq)，搅拌至溶清，加入叔丁基二甲基氯硅烷(20.5g，100mmol，2.4eq)，控制内温20℃-25℃。反应完毕，反应液依次用1％盐酸、15％食盐水洗涤，分出有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到尼莫克汀的上保护粗产物60.8g，采用HPLC方法检测纯度为64.2％。
在装配有电磁搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的1.0L三口烧瓶中依次加入尼莫克汀的上保护粗产物(19.3g，13.9mmol，1.0eq)、二氯甲烷(500mL)、三乙胺(13.8g，132.1mmol，9.5eq)和二甲亚砜(9.8g，125.1mmol，9.0eq)，搅拌降温至-30℃。滴加二氯磷酸苯酯(11.7g，55.6mmol，4.0eq)，控制内温-25℃～-35℃。保温搅拌至反应完毕，依次用5％NaHCO3溶液、15％盐水洗涤。分出有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到氧化粗产物20.7g，采用HPLC方法检测纯度为60.5％，随后将氧化粗产物进行大孔吸附树脂层析纯化，所采用的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂，上样量为15g/L，70％丙酮预洗，80％丙酮洗脱，得到氧化纯品11.7g，采用HPLC方法检测纯度为98.5％。
将上述氧化纯品依次经脱保护、肟化反应，随后进行大孔吸附树脂层析纯化，所采用的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂，上样量为10g/L，60％丙酮预洗，65％丙酮洗脱，得到莫西克汀纯品8.6g，采用HPLC方法检测纯度为97.7％，最大杂质含量0.20％，总收率52％。
实施例4
在1.0L单口烧瓶中加入尼莫克汀(58.5g，纯度65％，41.7mmol，1.0eq)、二氯甲烷(333g)和三乙胺(21.1g，208.3mmol，5.0eq)，搅拌至溶清，加入叔丁基二甲基氯硅烷(20.5g，100mmol，2.4eq)，控制内温20℃-25℃。反应完毕，反应液依次用1％盐酸、15％食盐水洗涤，分出有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到尼莫克汀的上保护粗产物60.8g，采用HPLC方法检测纯度为64.2％。
在装配有电磁搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的1.0L三口烧瓶中依次加入尼莫克汀的上保护粗产物(19.3g，13.9mmol，1.0eq)、二氯甲烷(500mL)、三乙胺(13.8g，132.1mmol，9.5eq)和二甲亚砜(9.8g，125.1mmol，9.0eq)，搅拌降温至-30℃。滴加二氯磷酸苯酯(11.7g，55.6mmol，4.0eq)，控制内温-35℃～-25℃。保温搅拌至反应完毕，依次用5％NaHCO3溶液、15％盐水洗涤。分出有机层加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液负压脱溶得到氧化粗产物20.7g，采用HPLC方法检测纯度为60.5％，随后将氧化粗产物进行大孔吸附树脂层析纯化，所采用的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂，上样量为15g/L，70％丙酮预洗，80％乙醇洗脱，得到氧化纯品12.2g，采用HPLC方法检测纯度为97.7％。
将上述氧化纯品依次经脱保护反应、肟化反应，随后进行大孔吸附树脂层析纯化，所采用的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂，上样量为10g/L，60％丙酮预洗，65％丙酮洗脱，得到莫西克汀纯品8.6g，采用HPLC方法检测纯度为96.5％，最大杂质含量0.35％，总收率54％。
本发明提高了莫西克汀的纯度，降低了产品中的最大杂质含量，提高了莫西克汀的总收率，降低了成本。

Claims (13)

1.一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
(1)将纯度65％以上的尼莫克汀进行上保护反应，得上保护粗产物；
(2)将上述上保护粗产物进行氧化反应，得氧化粗产物；
(3)将上述氧化粗产物进行大孔吸附树脂层析纯化，浓缩去除洗脱液中的低极性有机溶剂后得到氧化纯品；
(4)将上述氧化纯品进行脱保护反应，得脱保护产物；
(5)对上述脱保护产物经肟化反应后进行大孔吸附树脂层析纯化，浓缩去除洗脱液中的低极性有机溶剂后，过滤，真空干燥，得到高纯度的莫西克汀，其中莫西克汀纯度高于96％，最大单杂含量低于0.3％。
2.根据权利要求1所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(3)、(5)中的低极性有机溶剂为乙醇、丙酮中任意一种。
3.根据权利要求2所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(3)、(5)中的低极性有机溶剂为丙酮。
4.根据权利要求1所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(3)、(5)中的大孔吸附树脂为层析一号、LK20SS-100树脂任意一种。
5.根据权利要求4所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(3)、(5)中的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂。
6.根据权利要求1所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(3)中进行大孔吸附树脂层析纯化过程中所用的洗脱液为77-85％丙酮。
7.根据权利要求6所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(3)中进行大孔吸附树脂层析纯化过程中所用的洗脱液为80％丙酮。
8.根据权利要求1所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(3)中层析纯化的上样量为10-15g/L，所采用的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂。
9.根据权利要求8所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(3)中层析纯化的上样量为10g/L。
10.根据权利要求1所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(5)中进行大孔吸附树脂层析纯化过程中所用的洗脱液为60-67％丙酮。
11.根据权利要求10所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(5)中进行大孔吸附树脂层析纯化过程中所用的洗脱液为65％丙酮。
12.根据权利要求1所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(5)中层析纯化的上样量为10-15g/L，所采用的大孔吸附树脂为LK20SS-100树脂。
13.根据权利要求12所述的一种化学合成及纯化莫西克汀的方法，其特征在于：所述步骤(5)中层析纯化的上样量为优选10g/L。
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