CN104558082B - 一种倍氯米松双丙酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以倍氯米松11,17，21‑三丙酸酯为原料，在有机溶剂中与葡萄糖酸水溶液或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的水溶液反应制备倍氯米松双丙酸酯合成方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种以倍氯米松11,17，21-三丙酸酯为原料，通过葡萄糖酸水溶液制备倍氯米松双丙酸酯合成方法。
背景技术
倍氯米松双丙酸酯（CAS：5534-09-8）是一种常见的糖皮质激素药物，具体结构如下，可以制成膏剂、吸入剂等多种剂型，用以治疗皮肤病、哮喘、鼻炎等。
倍氯米松双丙酸酯由英国葛兰素史克公司最先研制成功，1980年6月得到美国FDA的批准后上市，已载入英国药典、美国药典、欧洲药典、日本药局方和中国药典。由于双丙酸倍氯米松气雾制剂在控制变应性鼻炎症状和治疗哮喘方面比口服药物更为有效和经济。1986年日本帝人公司开发了双丙酸倍氯米松鼻喷雾剂。1996年先灵葆雅公司开发了用于哮喘治疗的气雾剂，商品名为Vanceril，2000年销售额达1.27亿美元。在国内，自1992年准葛兰素重庆制药有限公司生产丙酸倍氯米松气雾剂后，1994年广州东康药业也获得气雾剂批文，至今已下达了14个批文号。现在，上海信谊、上海天平制药、上海复星朝晖、广州何济公、山东鲁抗辰欣等多个厂家都能生产双丙酸倍氯米松制剂。
双丙酸倍氯米松双丙酸酯的局部抗炎作用相当强大，是地塞米松的数倍。这是由于双丙酸倍氯米松含有l，2-双键，9α-氯，11β-羟基，16β-甲基和17，21-两个丙酸酯基等官能团，其中二丙酸酯基的引入有助于增加甾体脂溶性，不容易被生物体降解。
倍氯米松双丙酸酯的合成技术在上世纪六、七十年代就已经有科学家进行研究，例如BE649171、BE827275、NL7503788等文献，但是自从1987年公开的US4655971后就没有进一步的发展。倍氯米松双丙酸酯中涉及的二丙酸酯基的引入的方法，通常采用以下三种方法为主：第一种方法是引入17α-丙酸酯，再对11位羟基进行保护，再引入21位丙酸酯，在对11位羟基脱保护。第二种方法利用原丙酸三乙酯与17α，2l-二羟基反应生成原丙酸酯，在醋酸存在下水解成为17α-丙酸酯，再引入21-丙酸酯。第三种方法在9,11位基团为双键或环氧的中间体基础上，将21羟基用丙酸酐保护后改造9，11位的基团，引入11-羟基，9-氯，然后引入17α-丙酸酯。
其实合成酯的方法有更为简便的方法，例如醇与酸、酸酐或酰氯反应均可以直接得到相应的酯。
不使用更为简便的方法的原因主要是由于倍氯米松（CAS：4419-39-0）在11,17,21位分别存在羟基基团，同时进行酯化反应时造成3个羟基同时酯化，并且无法在17,21位酯基保留的条件下，选择性的将11位酯基水解。正是由于上述这个不可避免的技术难题，所以倍氯米松双丙酸酯中涉及的二丙酸酯基的引入的方法才采用了上述更复杂的合成路线。
发明内容
本发明涉及一种以倍氯米松11,17，21-三丙酸酯为原料，在有机溶剂中与葡萄糖酸水溶液或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的水溶液反应制备倍氯米松双丙酸酯合成方法。我们经过不断的研究，惊奇地发现，倍氯米松在有机溶剂和特定的催化剂条件下与丙酸酐或丙酰氯反应，可以得到倍氯米松11,17，21-三丙酸酯，倍氯米松11,17，21-三丙酸酯通过与葡萄糖酸水溶液反应可以选择性的水解11位的丙酸酯，得到倍氯米松双丙酸酯。
一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是式1化合物在有机溶剂中加入葡萄糖酸水溶液或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的水溶液，搅拌反应，得到倍氯米松双丙酸酯，其中式1化合物与葡萄糖酸或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的摩尔比为1:1-10，
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是所述式1化合物与葡萄糖酸或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的摩尔比为1:2-8。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是所述式1化合物与葡萄糖酸或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的摩尔比为1:2-5。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是所述葡萄糖酸水溶液或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的水溶液的含量为1%至饱和溶液。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是所述葡萄糖酸水溶液或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的水溶液的含量为50%。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是反应温度为20-80℃。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是反应温度为30-50℃。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是有机溶剂为1-3个碳的醇、2-5个碳的醚、3-4个碳的酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1-2碳的氯代烷、2-5个碳的酯中的一种或几种。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是有机溶剂为甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或两种。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种。
所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是有机溶剂中含有小于10%的水。
所述制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是可以在水中转化为葡萄糖酸的酯为葡萄糖-γ-内酯、葡萄糖-δ-内酯中的一种或两种。
一种式1结构的化合物：
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
HPLC：高效液相色谱
mmol：毫摩尔
Glu：葡萄糖酸或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯
三酯物：倍氯米松11,17，21-三丙酸酯
二酯物：倍氯米松17，21-双丙酸酯
倍氯米松11,17，21-三丙酸酯的制备方法：
取倍氯米松1mmol置于20ml二氯甲烷中，通N2保护，将温度冷却到0～5℃，并在此温度下加入5ml吡啶和0.05mmolDMAP，然后在温度为0-5℃的条件下，缓慢加入4mmol丙酰氯，然后在0℃的条件下搅拌所得到混合物，反应毕加入醋酸调至PH中性，用水洗涤，再用二氯甲烷10ml×3次萃取水相，二氯甲烷相合并，浓缩，冲入甲醇进行重结晶，得倍氯米松11,17，21-三丙酸酯0.91mmol,含量98%。再用甲醇重结晶一次得到含量99.5%的倍氯米松11,17，21-三丙酸酯0.85mmol，下面列出了其元素分析和C13NMR数据。
元素分析：C31H41ClO8 C,64.91;H,7.12
C13NMR：
以下实施例中倍氯米松11,17，21-三丙酸酯的含量均为98.8%。
倍氯米松11,17，21-三丙酸酯、倍氯米松17，21-双丙酸酯的分析方法：
色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论塔板数按丙酸倍氯米松峰计算应不低于2500。流动相为甲醇：水=74：26(v：v)。检测器为240hm波长紫外检测仪。流速为lml／min。进样量，5μl。柱温为室温。
产物摩尔收率：是指干燥后产物的重量按照倍氯米松17，21-双丙酸酯分子量计算得到的摩尔数与反应中加入的倍氯米松11,17，21-三丙酸酯的摩尔数的比值。
实施例1：
将倍氯米松11,17，21-三丙酸酯1mmol在有机溶剂50ml与50%的葡萄糖酸水溶液混合，在指定温度下反应至反应结束（间隔1小时倍氯米松17，21-双丙酸酯含量上升变化小于1%），减压浓缩至无有机溶剂味，降温至0℃，稀释于冰水中。过滤干燥得到倍氯米松17，21-双丙酸酯。
实施例2：
将倍氯米松11,17，21-三丙酸酯1mmol在有机溶剂50ml与50%的葡萄糖酸水溶液混合，在指定温度下反应至反应结束（间隔1小时倍氯米松17，21-双丙酸酯含量上升变化小于1%），减压浓缩至无有机溶剂味，降温至0℃，稀释于冰水中。过滤干燥得到倍氯米松17，21-双丙酸酯。
实施例3：
将倍氯米松11,17，21-三丙酸酯1mmol在有机溶剂50ml与50%的葡萄糖酸-δ-内酯水溶液混合，在指定温度下反应至反应结束（间隔1小时倍氯米松17，21-双丙酸酯含量上升变化小于1%），减压浓缩至无有机溶剂味，降温至0℃，稀释于冰水中。过滤干燥得到倍氯米松17，21-双丙酸酯。
在实施例3中平均反应时间较实施例2延长2小时。
实施例4：
根据实施例3中的操作过程，仅是将葡萄糖酸-δ-内酯换成葡萄糖-γ-内酯，其实验结果没有统计学意义上的差别。
实施例5：
将倍氯米松11,17，21-三丙酸酯1mmol在有机溶剂50ml与葡萄糖酸水溶液混合，在指定温度下反应至反应结束（间隔1小时倍氯米松17，21-双丙酸酯含量上升变化小于1%），减压浓缩至无有机溶剂味，降温至0℃，稀释于冰水中。过滤干燥得到倍氯米松17，21-双丙酸酯。
实施例6：
将倍氯米松11,17，21-三丙酸酯1mmol在有机溶剂50ml与葡萄糖酸-δ-内酯水溶液混合，在指定温度下反应至反应结束（间隔1小时倍氯米松17，21-双丙酸酯含量上升变化小于1%），减压浓缩至无有机溶剂味，降温至0℃，稀释于冰水中。过滤干燥得到倍氯米松17，21-双丙酸酯。
实施例7：
将倍氯米松11,17，21-三丙酸酯1mmol在有机溶剂50ml与葡萄糖酸-γ-内酯水溶液混合，在指定温度下反应至反应结束（间隔1小时倍氯米松17，21-双丙酸酯含量上升变化小于1%），减压浓缩至无有机溶剂味，降温至0℃，稀释于冰水中。过滤干燥得到倍氯米松17，21-双丙酸酯。
通过上述实验证明，在N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈的有机溶剂中反应的效果有一定优势，尤其是作为原料的三酯物的含量明显下降，同时产物二酯物的含量也明显上升。
Claims (9)
1.一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是式1 化合物在有机溶剂中加入葡萄糖酸水溶液或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的水溶液，搅拌反应，得到倍氯米松双丙酸酯，其中式1 化合物与葡萄糖酸或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的摩尔比为1:1-10，
。
2.如权利要求1 所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是所述式1 化合物与葡萄糖酸或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的摩尔比为1:2-5。
3.如权利要求1 所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是所述葡萄糖酸水溶液或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的水溶液的含量为1% 至饱和溶液。
4.如权利要求1 所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是所述葡萄糖酸水溶液或可以在水中转化为葡萄糖酸的酯的水溶液的含量为50%。
5.如权利要求1 所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是反应温度为20-80℃。
6.如权利要求1 所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是有机溶剂为1-3个碳的醇、2-5 个碳的醚、3-4 个碳的酮、乙腈、N，N- 二甲基甲酰胺、N- 甲基吡咯烷酮、1-2碳的氯代烷、2-5 个碳的酯中的一种或几种。
7.如权利要求1 所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮、N，N- 二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种。
8.如权利要求1 所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是有机溶剂中含有小于10% 的水。
9.如权利要求1 所述的一种制备倍氯米松双丙酸酯的方法，其特征是可以在水中转化为葡萄糖酸的酯为葡萄糖-γ- 内酯、葡萄糖-δ- 内酯中的一种或两种。
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