CN104510724A - 一种含双氯芬酸钠的微丸组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，具体涉及一种双氯芬酸钠的微丸组合物及其制备方法。本发明中所述组合物由不同释放性能的微丸组成，具体为总重量20-35％的肠溶微丸和80-65％的缓释微丸，其中肠溶微丸通过包肠溶衣制备，缓释微丸通过包缓释衣制备，最后将肠溶微丸和缓释微丸按比例填充胶囊。本发明所述制剂可以维持较久的血药浓度，从而减少服药次数，提高患者的顺应性，减少毒副作用。同时，本发明使用的制备工艺易于放大生产，产品的批间差异小，稳定性高。

Description

一种含双氯芬酸钠的微丸组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种含有双氯芬酸钠微丸组合物的胶囊及其制备方法。

背景技术

双氯芬酸钠是由瑞士Gida-Geigr公司首先开发成功的非甾体消炎镇痛药，其作用机制为抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化前列腺素。双氯芬酸钠临床上有片剂、胶囊、栓等多种剂型，用于缓解类风湿关节炎、痛风性关节炎 、风湿性关节炎等各种关节炎的关节肿痛症状；治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩疼、腱鞘炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等；急性的轻、中度疼痛如手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛及头痛等对成人和儿童的发热具有解热作用等。其作为抗炎、镇痛和解热剂在临床应用的36年间，已在全球120 多个国家，数以亿计的风湿性和非风湿性患者中应用。与众多的抗炎药相比，其疗效和安全性均处于较好的水平，并被一些研究者认为是抗炎药中重要的和具有较高价值的产品。

 目前国内上市的双氯芬酸钠缓释产品中，主要为双氯芬酸钠缓释胶囊和缓释片，而双释放胶囊全为进口，生产厂商为德国克林格药厂，双释放胶囊具有独特的双释放系统，是治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、腰腿痛、痛风性关节炎、软组织风湿病、创伤或手术后的肿痛或炎症等的理想药物。对各种急慢性及混合性肌肉系统的炎症和疼痛均有良好的效果。其双释放系统的实现是通过肠溶微丸在进入肠道后迅速释放，其后缓释微丸缓慢释放药物，从而维持较长时间的血药浓度，减少用药次数，降低药物不良反应，且体内药时曲线呈双峰形态。

非甾体消炎药临床用药量大、需求广，目前临床使用非甾体消炎药普遍具有副作用大、局部药物浓度大等缺点，而本品为多单元剂型，可有效解决上述问题。目前国内仅有德国“戴芬”上市销售，其价格偏高，造成患者使用经济负担增加、选择面窄等困难。因此，开发一种价格适中，患者顺应性更好的双释放剂型刻不容缓。

发明内容

本发明的目的是提供一种疗效好，患者顺应性高，使用更方便，价格低廉的双氯芬酸钠微丸组合物的胶囊。

本发明的另一目的在于提供一种双氯芬酸钠双释放制剂的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：一种双氯芬酸钠双释放微丸组合物，所述双释放制剂是由肠溶微丸和缓释微丸构成，两者含量质量比为1:2，其组分及含量质量百分比分别为下表：

本发明优选的双释放胶囊包含活性成分双氯芬酸钠规格为75mg。

本发明中丸芯的填充剂取自微晶纤维素101、微晶纤维素301、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

本发明中中丸芯的粘合剂取自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素中的一种。

本发明中丸芯的助流剂取自微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠中的一种。

本发明微丸的抗黏剂选用滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的一种；

本发明微丸的增塑剂选用丙二醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000中的一种。

本发明肠溶微丸的肠溶材料优选羟丙甲纤维素钛酸酯（HP55）、甲基丙烯酸共聚物C型或其水分散体。

本发明缓释微丸优选季氨基甲基丙烯酸脂共聚物B型（RS30D）与A型（RL30D）或季氨基甲基丙烯酸脂共聚物B型水分散体（RS100）与季氨基甲基丙烯酸脂共聚物A型水分散体（RL100），且分别优选A型与B型混合比例为2:1。

本发明的优选配方如下：

肠溶微丸和缓释微丸均采用丸芯，并按质量比为1:2分别制备。

 本发明丸芯采用湿法制备软材合并挤出滚圆技术，先将双氯芬酸钠、微晶纤维素、聚维酮、微粉硅胶制备软材，再通过0.4-0.6mm的网孔板制备丸芯。

本发明中丸芯优选粒径大小为0.5mm左右，采用24目-40目筛网筛分。

本发明的肠溶微丸通过流化床包衣技术制备，采用肠溶材料、增塑剂及抗黏剂制备肠溶包衣液，肠溶增重的标准为酸中2h不释放，肠溶增重可为4-20%，本发明中优选增重10%。

本发明肠溶微丸通过流化床包衣技术制备，采用缓释材料、增塑剂及抗黏剂制备缓释包衣液，优选增重为8%。

本发明的双氯芬酸钠双释放胶囊，使双氯芬酸钠在胃中不释放，大大降低了患者胃中的刺激性；缓释层采用优化后的处方，包衣材料用量大大减少。该制剂的体外释放度试验表明，其释放性能稳定均一，批间释放度差异小。

本发明所述的双释放胶囊制备工艺简单，采用低温挤出滚圆机制备的丸芯，圆整度高，药物分布均匀；同时采用流化床包衣技术，易于放大，工艺稳定。

附图说明

图1表示双氯芬酸钠的高效液相色谱图；

图2表示连续三批双氯芬酸钠双释放胶囊在pH6.8介质中溶出曲线；

图3表示自制双释放胶囊在比格犬体内的药时曲线图谱；

图4表示比格犬空白血浆的高效液相色谱图；

图5表示比格犬血浆中双氯芬酸钠的高效液相色谱图。

具体实施方式

以下均对本发明进一步说明，但不仅限于本发明内容。

实施例1

丸芯的制备：将处方量的双氯芬酸钠、微晶纤维素及微粉硅胶过60目筛网后混合，将混合粉倒入高剪切制粒机中混合，混合时间3min后，设置搅拌桨转速为5rpm，切割刀转速为15rpm，加入3%聚维酮制备软材。将软材加入挤出滚圆机，设置挤出温度8℃，挤出速度40rpm，滚圆转速1500rpm，制备丸芯。所得丸芯置于60℃烘箱中烘干，当含水量低于3%时，使用24目至40目筛网筛分，取中间粒度微丸。

 肠溶微丸的制备：将处方量的肠溶材料配制成包衣液，使用60%乙醇配制，设置流化床进风温度55℃，喷雾压力1.8bar，物料温度35℃，进风量11m³/h，包衣增重达到10%时停止包衣。

缓释微丸的制备：将处方量的缓释材料按比例加水稀释，配制成缓释包衣液（固含量20%），设置流化床进风温度40℃，喷雾压力1.8bar，物料温度25-30℃，进风量11m³/h，包衣增重为8%时停止包衣。

将肠溶微丸与缓释微丸混合后，灌注至2号胶囊中，胶囊内容物重为200mg。

实施例2

丸芯的制备：将处方量的双氯芬酸钠、微晶纤维素及微粉硅胶过60目筛网后混合，将混合粉倒入高剪切制粒机中混合，混合时间3min后，设置搅拌桨转速为5rpm，切割刀转速为15rpm，加入5%聚维酮制备软材。将软材加入挤出滚圆机，设置挤出温度8℃，挤出速度40rpm，滚圆转速1000rpm，制备丸芯。所得丸芯置于60℃烘箱中烘干，当含水量低于3%时，使用24目至40目筛网筛分，取中间粒度微丸。

 肠溶微丸的制备：将处方量的肠溶材料配制成包衣液，使用95%乙醇配制，设置流化床进风温度35℃，喷雾压力1.8bar，物料温度30℃，进风量11m³/h，包衣增重达到10%时停止包衣。

缓释微丸的制备：将处方量的缓释材料用95%乙醇配制成缓释包衣液，设置流化床进风温度30℃，喷雾压力1.8bar，物料温度20-25℃，进风量11m³/h，包衣增重为8%时停止包衣。

将肠溶微丸与缓释微丸混合后，灌注至2号胶囊中，胶囊内容物重为200mg。

实施例3

丸芯的制备：将处方量的双氯芬酸钠、微晶纤维素101、交联羧甲基纤维素钠及微粉硅胶过80目筛网后混合，将混合粉倒入高剪切制粒机中混合，混合时间5min后，设置搅拌桨转速为5rpm，切割刀转速为25rpm，加入5%聚维酮制备软材。将软材加入挤出滚圆机，设置挤出温度8℃，挤出速度40rpm，滚圆转速1000rpm，制备丸芯。所得丸芯置于60℃烘箱中烘干，当含水量低于3%时，使用24目至40目筛网筛分，取中间粒度微丸。

 肠溶微丸的制备：将处方量的肠溶材料配制成包衣液，使用95%乙醇配制，设置流化床进风温度35℃，喷雾压力1.8bar，物料温度30℃，进风量11m³/h，包衣增重达到14%时停止包衣。

缓释微丸的制备：将处方量的缓释材料用95%乙醇配制成缓释包衣液，设置流化床进风温度30℃，喷雾压力1.8bar，物料温度20-25℃，进风量11m³/h，包衣增重为5%时停止包衣。

将肠溶微丸与缓释微丸混合后，灌注至2号胶囊中，胶囊内容物重为200mg。

实施例4

丸芯的制备：将处方量的双氯芬酸钠、蔗糖及硬脂酰富马酸钠过60目筛网后混合，将混合粉倒入高剪切制粒机中混合，混合时间3min后，设置搅拌桨转速为5rpm，切割刀转速为15rpm，加入6%羟丙纤维素制备软材。将软材加入挤出滚圆机，设置挤出温度8℃，挤出速度35rpm，滚圆转速1500rpm，制备丸芯。所得丸芯置于60℃烘箱中烘干，当含水量低于3%时，使用24目至40目筛网筛分，取中间粒度微丸。

 肠溶微丸的制备：将处方量的肠溶材料配制成包衣液，使用60%乙醇配制，设置流化床进风温度55℃，喷雾压力1.8bar，物料温度35℃，进风量11m³/h，包衣增重达到18%时停止包衣。

缓释微丸的制备：将处方量的缓释材料按比例加水稀释，配制成缓释包衣液（固含量20%），设置流化床进风温度40℃，喷雾压力1.8bar，物料温度25-30℃，进风量11m³/h，包衣增重为6%时停止包衣。

将肠溶微丸与缓释微丸混合后，灌注至2号胶囊中，胶囊内容物重为200mg。

本发明实施例2中双释放胶囊的稳定性实验

采用高效液相色谱法对实施例2进行质量研究，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行3个月加速稳定性试验，分别于0、1、3月取样，对关键指标进行检测。其中液相条件为：色谱柱填料为C18，4.6×100mm，5μm；以甲醇-0.01M磷酸二氢钾（65：35，用磷酸调pH值至4.0±0.05）为流动相，检测波长为282nm，柱温为40℃，进样量为10μl，流速为1ml/min。

本发明实施例2批间稳定性试验

    按照实施事例2所述处方，连续生产3批，每批次1万粒，每批次抽取12粒，在pH6.8溶出介质中检测三批产品的药物释放特性，并绘制溶出曲线（图2），结果表明，三批次产品释放较为稳定，批间差异小。

 实施例2所述双释放胶囊在比格犬体内吸收情况

以市售戴芬为参比，研究自研双氯芬酸钠制剂在比格犬体内的药物释放曲线。实验前，比格犬禁食12h，实验日早晨空腹给药戴芬一粒或自研胶囊一粒，用50ml水送服。在服药后，分别于0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、5、6、8、10、12h，采用真空采血管于比格犬前肢静脉取血3ml，离心（3500r/min）10min，分离血浆，保存于-20℃冰箱中冷冻待测。

血浆检测条件为：色谱柱：C18，150mm×4.6mm×5μm（5#柱）；流动相：甲醇-4%冰乙酸（75:25）；检测器：UV，282nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μl。空白血浆（图4）及取样血浆（图5）的HPLC图谱见附图。

    从数据可见，自制的双氯芬酸钠双释放胶囊服用后，可迅速被体内吸收，在1.5h和2.5h左右达到最高血药浓度（图3）。与市售戴芬胶囊比较，药时曲线下面积（AUC）、Tmax及Cmax无显著性差异，说明自研胶囊和市售戴芬质量一致。

Claims (5)

1.一种双氯芬酸钠双释放微丸组合物，其特征在于所述双释放制剂是由肠溶微丸和缓释微丸构成，两者含量质量比为1:2，其组分及含量质量百分比分别为：

肠溶微丸组成为：

双氯芬酸钠，其含量占肠溶微丸质量的30~40%；

填充剂，其含量占肠溶微丸质量的40~50%；

粘合剂，其含量占肠溶微丸质量的1~4.5%；

助流剂，其含量占肠溶微丸质量的0.5~1.5%；

肠溶材料，其含量占肠溶微丸质量的5~15%；

抗黏剂，其含量占肠溶微丸质量的3.5~6.5%；

增塑剂，其含量占肠溶微丸质量的0.5~1.5%；

缓释微丸组成为：

双氯芬酸钠，其含量占缓释微丸质量的30~40%；

填充剂，其含量占缓释微丸质量的40~60%；

粘合剂，其含量占缓释微丸质量的2~8%；

助流剂，其含量占缓释微丸质量的0.5~1.5%；

缓释材料，其含量占缓释微丸质量的2~8%；

抗黏剂，其含量占缓释微丸质量的0. 5~5%；

增塑剂，其含量占缓释微丸质量的0.3~2%；

其中：

填充剂为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠的一种或多种；

粘合剂为水、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素的一种；

助流剂为微粉硅胶、硬脂酰富马酸钠、滑石粉的一种；

肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、羟丙甲纤维素酞酸酯的一种或多种；

缓释材料为季氨基甲基丙烯酸脂共聚物B型与A型混合物或它们各自的水分散体混合物；

抗黏剂为滑石粉、单硬脂酸甘油酯中的一种；

增塑剂为丙二醇、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000中的一种。

2.根据权利要求1所述双氯芬酸钠微丸的组合物，其中缓释材料季氨基甲基丙烯酸脂共聚物B型与A型混合物质量比为5:1~2:1；季氨基甲基丙烯酸脂共聚物B型水分散体与A型水分散体混合物质量比为5:1~2:1。

3.根据权利要求1或2所述双氯芬酸钠微丸的组合物，其剂型为胶囊。

4.一种双氯芬酸钠双释放微丸组合物，其特征在于所述双释放制剂是由肠溶微丸和缓释微丸构成，两者含量质量比为1:2，其组分及含量质量百分比分别为：

肠溶微丸组成为：

双氯芬酸钠，其含量占肠溶微丸质量的37.5%；

微晶纤维素，含量占肠溶微丸质量的47%；

聚维酮，含量占肠溶微丸质量的4.5%；

微粉硅胶，含量占肠溶微丸质量的1.4%；

甲基丙烯酸共聚物C型，含量占肠溶微丸质量的6%；

滑石粉，含量占肠溶微丸质量的3%；

柠檬酸三乙酯，含量占肠溶微丸质量的0.6%；

缓释微丸组成为：

双氯芬酸钠，其含量占缓释微丸质量的37.5%；

微晶纤维素，含量占缓释微丸质量的48.2%；

聚维酮，含量占缓释微丸质量的5%；

微粉硅胶，含量占缓释微丸质量的1.3%；

季氨基甲基丙烯酸脂共聚物B型与季氨基甲基丙烯酸脂共聚物A型混合物，含量占缓释微丸质量的4.5%；

滑石粉，含量占缓释微丸质量的3%；

柠檬酸三乙酯，含量占缓释微丸质量的0.5%。

5.权利要求1所述的双释放微丸组合物的制备方法，按以下步骤进行：

（1）微丸制备：按常规方法，权利要求1所述组分除包衣材料外按比例备料、混合，制备微丸丸芯；

（2）微丸包衣：将步骤（1）制备的微丸丸芯放入流化床，选用肠溶材料和缓释材料，采用流化床包衣技术分别独立包衣；

肠溶微丸工艺参数：进风温度35℃，喷雾压力1.8bar，物料温度30℃，进风量11m³/h，当包衣增重为10%时，停止包衣；

缓释微丸工艺参数：进风温度30℃，喷雾压力1.8bar，物料温度20~25℃，进风量11m³/h，当缓释包衣增重为8%时，停止包衣；

  （3）混和：将步骤（2）制备的肠溶微丸及缓释微丸，按质量比1：2的比例混合，用三维混合机混和8~10min。