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CN104507460A - 抗乙醇影响的抗胃酸药物或保健品组合物 - Google Patents

抗乙醇影响的抗胃酸药物或保健品组合物 Download PDF

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CN104507460A
CN104507460A CN201280074955.0A CN201280074955A CN104507460A CN 104507460 A CN104507460 A CN 104507460A CN 201280074955 A CN201280074955 A CN 201280074955A CN 104507460 A CN104507460 A CN 104507460A
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S·S·乔希
H·沙哈
P·帕蒂尔
S·谢蒂
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Roehm GmbH Darmstadt
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Evonik Industries AG
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Abstract

本发明涉及药物或保健品组合物，包含a)核芯，包含药物或保健品活性成分和b)内包衣层，包含至少30％重量的一种或多种藻酸盐和c)外包衣层，包含至少30％重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。

Description

抗乙醇影响的抗胃酸药物或保健品组合物
技术背景
US 2007/0104789 A1描述了抗胃酸的和抗乙醇的控释配制剂，包含氢吗啡酮。抗胃酸的和抗乙醇的配制剂能够在配制剂的基质以及包衣中使用。在适用于抗胃酸的和抗乙醇物质的实例中尤其提及藻酸。微丸核或颗粒剂可以通过干法造粒制备，可以用抗胃酸的和抗乙醇的物质包衣，然后可以在加入干燥的药物或保健品上可接受的辅剂物质的情况下充入胶囊或药袋中或压制为片剂。
WO 2012/0224998描述抗胃酸药物或保健品(nutraceutical)组合物，包含核芯，包含药物或保健品活性成分和核芯上的抗胃酸包衣层，其中药物或保健品活性成分的释放在体外条件下根据USP在缓冲介质中在pH 1.2持续2小时，加或不加40％(v/v)乙醇，不超过15％，其中抗胃酸包衣层包含10至100％重量的藻酸的一种或多种盐，其1％水溶液具有30至720cP粘度。如描述的单层系统解决抗乙醇影响的问题。然而，除了包括藻酸铵的包衣外，采用其它藻酸盐比如藻酸钠或藻酸钾的包衣不同时显示对钙离子影响的抗性。
发明目的
设计药物或保健品组合物用来以可重现的释放曲线的模式释放活性成分。这应引起希望和可靠的血液水平特征曲线，其应提供最佳的治疗效果。如果血液水平浓度过低，则活性成分不会带来充足的治疗效果。如果血液水平浓度过高，则其可以导致毒性效果。在两种情况中，活性成分的非最佳的血液水平浓度都可以对患者是危险的并因此应加以避免。存在的问题是，在药物或保健品组合物设计期间对释放活性成分假定的理想比率能够被一般生活习惯、粗心或患者对使用乙醇或含乙醇饮料的成瘾行为而改变。在这些情况中，实际上设计用于绝对水介质的药物或保健品形式额外地暴露于更高或更少浓度的含乙醇介质。由于健康管理部门例如美国食品和药物局(FDA)越来越多地关注乙醇问题，在不远的未来抗乙醇性可以是重要的注册要求。
由于并不是全部患者都清楚同时服用受控释放药物或保健品形式和含乙醇饮料的风险或不遵守或无法遵守适当的警告、建议或推荐，对于受控释放药物或保健品组合物、特别是对于抗胃酸药物或保健品组合物存在要求，使得它们的作用模式尽可能少地受乙醇存在的影响。
常规抗胃酸药物或保健品组合物无论包衣或未经包衣通常完全抗醇的影响。因此，本发明的一个问题是提供抗乙醇影响的抗胃酸药物或保健品组合物。
特别是，抗胃酸或肠衣配制的组合物存在问题。这些类型的配制剂通常用抗胃酸包衣层(肠包衣层)包衣核芯，其具有的功能使得药物或保健品活性成分分别根据USP于pH 1.2持续2小时在胃中的释放不超过10％，优选小于5％。该功能确保酸敏感的药物或保健品活性成分防止失活并且可以刺激胃粘膜的药物或保健品活性成分不以过高量释放。另一方面在许多情况下，药物或保健品活性成分，分别根据USP方法于pH 6.8持续1小时或更少，在肠中的释放被设计为超过至少70，75％或更多。乙醇以浓度5、10、20或40％(体积/体积)存在于胃液中通常导致在胃中就已经增加释放率。由于分布效果，摄入的乙醇在肠中的效果不如在胃中重要。从而，对乙醇影响的有效保护首先应预防这种不希望的药物或保健品活性成分在胃中的增加。另外，可以希望的是，防范乙醇的影响应至少不影响于pH 6.8在不加乙醇的介质中的可比较的快速释放率。
藻酸的盐一般能够经由水性介质中的钙离子交联和能够构造水凝胶类的结构。从而，含藻酸盐的药物或保健品组合物的活性成分释放特征可以在钙离子存在下受到负面影响。本发明的又一目的是提供药物或保健品组合物，其释放特征在大量钙离子存在食品中且与药物或保健品组合物一起摄入的情况下不受或仅稍受影响。这能够例如发生在奶产品如牛奶或酸奶同时摄取的情况下。令人惊讶地已发现钙离子在USP pH6.8缓冲液的存在几乎不影响本发明药物或保健品组合物所用包衣的释放率。
因此，本发明目的是提供药物或保健品组合物，其具有的释放特征是，在pH 1.2抵抗乙醇的影响，在pH 6.8优选已在pH 5.5经过45min之后释放活性成分的程度为至少80％，并且其同时在大量钙离子存在于食品中并且与药物或保健品组合物一起摄入的情况下并不或仅稍受到影响。
这些目的通过药物或保健品组合物解决，其包含、基本包含或由下述组成：
a)核芯，包含药物或保健品活性成分和
b)内包衣层，包含至少30％重量的一种或多种藻酸盐和
c)外包衣层，包含至少30％重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。
发明详述
本发明涉及药物或保健品组合物，包含
a)核芯，包含药物或保健品活性成分和
b)内包衣层，包含至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少90％重量的一种或多种藻酸盐和
c)外包衣层，包含至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少90％重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。
抗胃酸药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物是抗胃酸药物或保健品组合物。
抗胃酸意指在体外条件下在根据USP(例如USP32)的介质中于pH1.2持续2小时药物或保健品活性成分的释放不超过10％，不超过8％，不超过5％。
pH 5.5的活性成分释放
在体外条件下于pH 5.5在根据USP(例如USP32)的缓冲介质中持续90、优选45min，药物或保健品活性成分的释放优选是至少60，至少75％。
pH 6.8或7.5的活性成分释放
优选地，在体外条件下在根据USP(例如USP32)的缓冲介质中，于pH 6.8或于pH 7.5持续45min，药物或保健品活性成分的释放是至少75％。
许多聚合物包衣比如L100-55在pH 6.8之下溶解，从而优选在pH 6.8的75％释放是最相关的特征。然而，对于在大于pH6.8但是在pH 7.5之下溶解的聚合物包衣例如S聚合物类型或FS聚合物类型，优选的是在体外条件下根据USP(例如USP32)的缓冲介质中于pH 7.5在持续45min，药物或保健品活性成分的释放是至少75％。
抗乙醇性的药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物是抗乙醇的药物或保健品组合物。
抗乙醇意指药物或保健品组合物的肠衣特性在一定量乙醇存在下得以保持。
抗乙醇意指，在体外条件下在根据USP的介质中在加入5、10、20或40％(v/v)乙醇测量的情况下，于pH 1.2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放在乙醇存在下不超过10％，不超过8％，不超过5％。
抗钙的药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物是抗钙的药物或保健品组合物。
抗钙性的意指至少药物或保健品组合物的肠衣特性在一定量钙离子存在下得以保持。
从而，抗钙性的意指，在体外条件下，在根据USP(例如USP32)的介质中加入1.25mM钙(或钙离子分别)，于pH 1.2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放不超过10％，不超过8％，不超过5％。
优选实施方式是，在体外条件下，在根据USP(例如USP32)的介质中加入1.25mM钙离子，于pH 1.2持续2小时，并随后将体外条件改变为在根据USP(例如USP32)的介质中不加钙离子之后的pH 6.8持续45分钟，药物或保健品活性成分在一定释放时间的释放％，与具有1.25mM钙离子的pH 6.8介质的区别，优选不超过正/负(+/-)20％，不超过+/-15％，不超过+/-10％(差异％均是指绝对％)。
优选地，本文公开的药物或保健品组合物显示提高的抗钙性。提高的抗钙性意指药物或保健品组合物的活性成分释放特性在pH 6.8在一定量钙离子存在下基本上得以保持。
从而，又一优选实施方式是，在体外条件下，在根据USP(例如USP32)的介质中加入1.25mM钙，于pH 1.2持续2小时，并随后将体外条件改变为在根据USP(例如USP32)的缓冲液介质中加入1.25mM钙离子之后，于pH 6.8持续45分钟，与不加钙离子的相同介质相比，药物或保健品活性成分于一定释放时间的释放％，优选差异不超过正/负(+/-)20％，不超过+/-15％，不超过+/-10％(意指绝对％)。
差异％总是指绝对％。从而，如果在不加钙的pH 6.8介质中的活性成分释放是例如80％，则在加钙的pH 6.8介质中的活性成分释放仍将是80至100％(+/-20％偏差)。
核芯
核芯包含药物或保健品活性成分、基本上包含药物或保健品活性成分或由药物或保健品活性成分组成。
核芯可以包含或可以含有中性载体微丸，例如糖球或糖珠；尤其是活性成分可以在粘合剂比如乳糖、纤维素如微晶纤维素(MCC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中粘合。在该情况下，活性成分可以局部粘合或置于核芯的表面(作为核芯的一部分)。在上述粘合层中活性成分粘合于核芯的表面通常对释放控制功能并无效果或影响。
核芯可以另选地包含聚合物基质形式的微丸，活性成分粘合在其中。核芯可以包含由结晶活性成分组成的未经包衣的微丸或颗粒剂。核芯还可以是含有活性成分的片剂、小片剂或胶囊。在这些情况下，活性成分可以或多或少随机分布地位于整个核芯中。
包衣层
药物或保健品组合物包含核芯、核芯上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层，基本上包含核芯、核芯上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层或由核芯、核芯上的内包衣层和内包衣层上的外包衣层组成。
包衣层具有控制位于核芯当中或在核芯表面的活性成分释放的功能。包衣层还具有提供释放率抗乙醇存在或抗钙离子存在的功能。
优选地，药物或保健品组合物包含核芯、内包衣层和外包衣层，基本上包含核芯、内包衣层和外包衣层或由核芯、内包衣层和外包衣层组成并且不存在进一步的会额外控制活性成分释放的包衣层。
内包衣层
内包衣层位于核芯上。底层可以位于核芯与内包衣层之间。底层可以具有将核芯物质与控制层物质分离的功能，所述物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释放特征无影响。优选在核芯与内包衣层之间不存在底层。在该情况中，内包衣层与核芯直接接触。
内包衣层的总量可以相对核芯重量是2至90，4至80或5至60％重量。
内包衣层聚合物的绝对量可以在微丸或颗粒剂尺寸为50至1000μm(平均直径)尺寸的情况中是2至50，优选5至40mg/cm2。
内包衣层中聚合物的绝对量可以在片剂具有大于1和多至25mm(平均直径或长度)的尺寸的情况下是0.5至10，优选1至6mg/cm2。
内包衣层包含至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少90％重量的一种或多种藻酸盐。
藻酸的盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其混合物。
用于内包衣层的藻酸的盐可以优选具有1％水溶液(重量/重量)30至720cP的粘度。
内包衣层可以包含多至70，多至60，多至50，多至40％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。内包衣层中的药物或保健品上可接受的赋形剂不同于藻酸的盐。优选内包衣层包含小于10％重量，小于5％重量，小于1％重量或任意(0％)的包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。
典型内包衣可以例如包含或含有40-60％重量的一种或多种藻酸盐和40至60％重量的助流剂例如滑石。
外包衣层
外包衣层位于内包衣层上。
底层可以位于内包衣层与外包衣层之间。底层基本上对活性成分释放特征无影响。优选在核芯与内包衣层之间不存在底层。在该情况中，外包衣层与内包衣层直接接触。
顶层可以位于外包衣层的顶部。顶层可以优选是水可溶的，基本上水可溶的或可分散的。顶层可以具有着色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境影响例如水分影响的功能。顶层可以包括粘合剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层进一步可以含有大量的药物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征无影响。优选地，在外包衣层上不存在顶层。
药物或保健品组合物的特征可以是，除了内包衣层和外包衣层外不存在控制药物或保健品活性成分的释放的进一步控制层。
外包衣层包含至少30，至少40，至少50，至少60，至少70，至少80，至少90％或重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。优选阴离子侧基是羧酸侧基。
外包衣层可以包含多至60，多至50，多至40％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。外包衣层中药物或保健品上可接受的赋形剂不同于包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。优选地，外包衣层包含小于10％重量，小于5％重量，小于1％重量或任何(0％)藻酸的盐。
典型的外包衣层可以例如包含30-50％重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物，例如L100-55，5至25％重量的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯(TEC)，和40至60％重量的助流剂，例如滑石。
外包衣层的总量可以相对核芯重量是2至90，4至80或5至60％重量。
外包衣层中聚合物的绝对量可以在微丸或颗粒剂具有50至1000μm(平均直径)尺寸的情况下是2至50，优选5至40mg/cm2。
在片剂具有大于1和多至25mm(平均直径或长度)的尺寸的情况下，外包衣层中聚合物的绝对量可以是0.5至10，优选1至6mg/cm2。
内/外包衣的关系
内包衣层的量可以优选至少等于或高于外包衣层的量。
在内包衣层和外包衣层一起计算为100％时，内包衣层的量可以相对两种包衣层是至少50％重量或更多，至少60％重量或更多，至少70％重量或更多，至少80％重量或更多，至少90％重量或更多。
包含阴离子侧基的聚合物或共聚物
可以优选用于外包衣层的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物可以选自(甲基)丙烯酸酯共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物或纤维素。用于外包衣的阴离子聚合物或共聚物优选是未交联的。阴离子侧基优选是羧酸基团。
阴离子纤维素
适宜的阴离子聚合物或共聚物可以是羧基甲基纤维素及其盐(CMC，Na-CMC，)，羧基甲基乙基纤维素及其盐，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)，醋酸纤维素琥珀酸酯(CAS)，醋酸纤维素偏苯三酸酯(CAT)，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，HP50，HP55)或羟基丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(HPMCAS-LF，-MF，-HF)。
阴离子聚乙烯聚合物
适宜的聚乙烯聚合物或共聚物可以包含衍生自不是丙烯酸或甲基丙烯酸的不饱和羧酸的结构单元，诸如聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯，乙酸乙烯酯和巴豆酸9:1的共聚物或聚乙酸乙烯酯-琥珀酸酯
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物
一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物可以包含25至95，优选40至95，尤其是60至40，％重量的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯、优选C1-至C8-或C1-至C4-烷基酯和75至5、优选60至5、尤其是40至60％重量的具有阴离子侧基例如羧酸侧基的(甲基)丙烯酸酯单体。
提及的比例通常加合至100％重量。然而，除此之外，这在不导致损害或改变必需特性时，也可以存在0至10例如1至5％重量范围的小量的能够乙烯式共聚化的另外的单体，例如甲基丙烯酸羟乙酯或丙烯酸酯羟基乙基。优选的是，不存在能够乙烯式共聚化的另外的单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯尤其是甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸丁酯。
具有阴离子基团例如羧酸侧基的(甲基)丙烯酸酯单体可以是例如丙烯酸、优选甲基丙烯酸。
适宜阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的实例
适宜的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以包含、基本上包含、含有下述聚合单元或由下述聚合单元组成
10至40％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至80％重量的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选地
0至60％重量的不含交联侧链的又一乙烯基单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯优选是选自甲基丙烯酸正丁基酯，丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸异癸基酯和甲基丙烯酸月桂酯。
又一乙烯基单体是乙烯基单体，其不是丙烯酸或甲基丙烯酸或者丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯。又一乙烯基单体可以优选是丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C3-烷基酯，其是丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丙酯。又一乙烯基单体可以是甲基丙烯酸羟乙酯，甲基丙烯酸羟丙酯，聚(乙二醇)甲基醚丙烯酸酯，聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯，聚(丙二醇)甲基醚丙烯酸酯，聚(丙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯或苯乙烯。
优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下述聚合单元
10至40％重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至50％重量的丙烯酸乙酯
10至80％重量的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选地
0至20重量的甲基丙烯酸甲酯。
优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含有下述聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸,
20至40％重量的甲基丙烯酸正丁酯和
30至50％重量的丙烯酸乙酯
优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸,
30至50％重量的丙烯酸2-乙基己基酯,
15至40％重量的丙烯酸乙酯和任选地
0至20％重量的甲基丙烯酸甲酯。
优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
10至40％重量的甲基丙烯酸,
20至70％重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
10至50％重量的丙烯酸乙酯。
优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸,
20至50％重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
20至50％重量的丙烯酸乙酯。
优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
10至35％重量的甲基丙烯酸,
40至70％重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
10至30％重量的丙烯酸乙酯。
优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸,
20至40％重量的甲基丙烯酸异癸酯和
40至50％重量的丙烯酸乙酯。
优选地，阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物包含，基本上包含或含有下述聚合单元
20至40％重量的甲基丙烯酸,
20至40％重量的甲基丙烯酸月桂酯和
30至50％重量的丙烯酸乙酯。
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的进一步特征
上述阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物、特别是阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的进一步特征可以概括如下。
优选地，(甲基)丙烯酸酯共聚物可以表征如下：25至120或40至80℃的平均玻璃转变温度(根据DIN EN ISO 11357，通过DSC测定，)。
优选地，(甲基)丙烯酸酯共聚物可以表征如下：50℃或更低的最低成膜温度(根据DIN ISO 2115测定)。
优选地，(甲基)丙烯酸酯共聚物可以表征如下：平均分子量Mw是80.000或更多(通过凝胶渗透色谱法，GPC测定)。
进一步的适宜的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物
适宜的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物是如下组成的那些：40至60％重量甲基丙烯酸和60至40％重量甲基丙烯酸甲酯或60至40％重量丙烯酸乙酯(L或L100-55类型)。
L是50％重量甲基丙烯酸甲酯和50％重量甲基丙烯酸的共聚物。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 6.0。
L 100-55是50％重量丙烯酸乙酯和50％重量甲基丙烯酸的共聚物。L30D-55是包含30％重量L100-55的分散液。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 5.5。
类似地，适宜的阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物构成如下：20至40％重量甲基丙烯酸和80至60％重量甲基丙烯酸甲酯(S类型)。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH7.0。
适宜的(甲基)丙烯酸酯共聚物是由下述组成的那些：10至30％重量甲基丙烯酸甲酯，50至70％重量丙烯酸甲酯和5至15％重量甲基丙烯酸(FS类型)。特定活性成分在肠液或模拟肠液中开始释放的pH能够描述为pH 7.0。
FS是25％重量甲基丙烯酸甲酯，65％重量丙烯酸甲酯和10％重量甲基丙烯酸的共聚物。FS 30D是包含30％重量FS的分散液。
另外地，适宜的是构成如下的共聚物
20至34％重量甲基丙烯酸和/或丙烯酸,
20至69％重量丙烯酸甲酯和
0至40％重量丙烯酸乙酯和/或适当时
0至10％重量的不含能够乙烯式共聚化的交联侧链的进一步
单体，
条件是，根据ISO 11357-2，小节3.3.3(中点温度Tmg)的共聚物玻璃转变温度不超过60℃。该(甲基)丙烯酸酯共聚物是特别适宜的，原因在于其良好的断裂伸长特性(good elongation at break properties)，用于压制微丸为片剂。
另外地，适宜的是共聚物构成如下
20至33％重量甲基丙烯酸和/或丙烯酸,
5至30％重量丙烯酸甲酯和
20至40％重量丙烯酸乙酯和
超过10至30％重量甲基丙烯酸丁酯和适当时
0至10％重量不含能够乙烯式共聚化的交联侧链的进一步单体，其中单体的比例加合至100％重量，
条件是，根据ISO 11357-2，小节3.3.3(中点温度Tmg)的共聚物玻璃转变温度是55至70℃。该类型共聚物是特别适宜的，原因在于其良好机械特性，用于压制微丸为片剂。
上述共聚物尤其是由下述构成：20至33，优选25至32，特别优选28至31％重量甲基丙烯酸或丙烯酸的自由基聚合单元，优选甲基丙烯酸,
5至30，优选10至28，特别优选15至25％重量丙烯酸甲酯,
20至40，优选25至35，特别优选18至22％重量丙烯酸乙酯，和
超过10至30，优选15至25，特别优选18至22％重量甲基丙烯酸丁酯,
其中，选择单体组合物使得共聚物玻璃转变温度是55至70℃，优选59至66，特别优选60至65℃。
有关的玻璃转变温度尤其意指根据ISO 11357-2，小节3.3.3的中点温度Tmg。不加入增塑剂地进行测量，具有小于100ppm的残余的单体含量(REMO)，10℃/min的加热速率并且在氮气氛下。
共聚物优选基本上排他地由下述构成：90，95或99至100％重量的上述范围内的单体甲基丙烯酸，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸丁酯。
然而，在不必然导致必需特性的损害时，可以额外存在0至10、例如1至5％重量的小量的能够乙烯式共聚化的进一步单体，例如甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸羟乙酯，乙烯基吡咯烷酮，乙烯基丙二酸，苯乙烯，乙烯基醇，乙酸乙烯酯和/或其衍生物，。
制备阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以以本身已知的方法通过单体的自由基聚合制备(参见，例如，EP 0 704 207 A2和EP 0 704 208 A2)：在聚合引发剂和任选地分子量调节剂存在下进行单体的自由基聚合。根据本发明的共聚物制备如下：在优选阴离子乳化剂存在下在水相中自由基乳液聚合。乳液聚合方法是本领域熟知的，例如描述于DE-C 2 135 073。
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的平均分子量Mw(重均，例如通过测量溶液粘度确定)可以例如是80 000至1 000 000(g/mol)。
用于制备阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物的方法
阴离子(甲基)丙烯酸酯共聚物可以制备如下：在聚合引发剂存在下进行单体的自由基聚合。可以加入分子量调节剂。优选的聚合方法是乳液聚合。
药物或保健品组合物的特性
药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下，在根据USP的缓冲介质中，加或不加40％(v/v)乙醇，于pH 1.2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放不超过10％，优选不超过5％。
药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下，在根据USP的缓冲介质中，加或不加mM钙离子，于pH 1.2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放不超过10％。
药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下，根据USP的缓冲介质中，于pH 6.8在持续45min，药物或保健品活性成分的释放是至少75，优选80％。
药物或保健品组合物的特征可以是，在体外条件下，在根据USP的缓冲介质中，于pH 5.5持续45min，药物或保健品活性成分的释放是至少75，优选80％。
藻酸的盐
藻酸的盐可以选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其任意类型的混合物。
粘度
藻酸的盐可以具有1％水溶液(重量/重量)的30至720，优选40至450，优选40至400或优选50至300厘泊(cp)的粘度。
确定聚合物溶液例如藻酸的盐溶液的粘度的方法是技术人员熟知的。粘度优选根据欧洲药典7th版，第2章，分析方法，2.2.8和2.2.10，第27ff页测定。试验用纺锤体粘度计进行。
1％藻酸盐溶液的粘度可以测定如下：在烧杯中，用顶置式搅拌器于800rpm搅拌，将3g产品加至250ml蒸馏水。然后，加入额外的47ml水并冲洗烧杯壁。在搅拌2小时和获得完整溶液之后，用Brookfield粘度计的LV模式在25℃(77°F)测量粘度，于60rpm对粘度大于100cP的样品用2号纺锤体和于60rpm对粘度小于100cP的样品用1号纺锤体。由于水的重量几乎等于1g/ml，甚至在25℃也是如此，因此在本发明意义中"重量/重量"视为相当于或等于"重量/体积"。理论上可能边际差异被视为非显著的。
进一步聚合物加至抗胃酸包衣层
药物或保健品组合物可以进一步包含一种或多种聚合物共聚物，其不同于一种或多种藻酸盐和不同于一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。例如，可以包含或含有一种或多种水不溶的聚合物或共聚物，只要本文公开的药物或保健品组合物的特性不受负面影响。
一种或多种水不溶的聚合物或一种或多种纤维素聚合物可以优选含有小于5％重量，优选不超过2％重量，更优选不超过1或0.05至1％重量的具有阴离子侧基的单体残基。
一种或多种水不溶的聚合物或一种或多种纤维素聚合物可以优选含有小于12％重量，优选不超过10％重量，更优选不超过5％重量的具有阳离子侧基的单体残基。
通常，内包衣层或外包衣层可以包含或含有小于10，小于5，小于2，小于1％重量的水不溶的聚合物或共聚物，按一种或多种藻酸盐在内包衣层中的含量或分别地一种或多种具有阴离子侧基的聚合物或共聚物在外包衣层中的含量计算。通常优选的是，药物或保健品组合物的内包衣层或外包衣层不包含或不含有任意进一步的聚合物或共聚物、最优选任意水不溶的聚合物或共聚物。
水不溶的聚合物
水不溶的聚合物在本发明意义中是聚合物或共聚物，其在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。水不溶的聚合物可以同时是含有不超过5％具有阴离子侧基或小于12％阳离子侧基的单体残基的聚合物，例如NE/NM或RL/RS聚合物。
其它类型的水不溶的聚合物在本发明意义中可以是乙烯基共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液形式存在。一种实例是类型SR 30D(BASF)，聚乙酸乙烯酯分散液，其是用聚维酮和月桂基硫酸钠稳定化的。
水不溶的聚合物可以优选属于(甲基)丙烯酸酯共聚物类。
NE 30D/NM 30D-类型聚合物
抗胃酸包衣层可以包含水不溶的共聚物，其是包括大于95％重量，尤其是达到至少98％重量的程度，优选达到至少99％重量的程度，尤其是达到至少99％重量的程度，更优选达到100％重量的程度的自由基聚合单元的具有中性残基特别是C1-至C4-烷基残基的(甲基)丙烯酸酯单体的共聚物。这些类型的聚合物在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
具有中性残基的适宜的(甲基)丙烯酸酯单体是例如甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有阴离子残基，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸的甲基丙烯酸酯单体可以以小于5％重量，优选不超过2％重量，更优选不超过1或0.05至1％重量的小量存在。
适宜的实例是中性或基本上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其包括20至40％重量的丙烯酸乙酯，60至80％重量的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5％重量，优选0至2或0.05至1％重量的甲基丙烯酸或任意甲基丙烯酸(NE 30D或NM 30D类型)。
NE 30D和NM 30D是含有30％重量的共聚物的分散液，所述共聚物包括自由基聚合的30％重量的丙烯酸乙酯和70％重量的甲基丙烯酸甲酯单元。
优选中性或基本上中性的丙烯酸甲酯共聚物，其已根据WO01/68767用1-10％重量的具有15.2至17.3的HLB值的非离子型乳化剂制备为分散液。后者提供的优势是，在通过乳化剂(NM 30D类型)形成晶体结构的情况下不存在相分离。
然而相应地，根据EP 1571164A2，具有小比例0.05至1％重量的单烯式不饱和的C3-C8-羧酸的基本上中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物也能够制备如下：在相对地小量的阴离子乳化剂例如0.001至1％重量存在下，进行乳液聚合。
RL/RS-类型聚合物
抗胃酸包衣层可以包含水不溶的共聚物，其是包括85至98％重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1至C4烷基酯和15至2％重量的具有烷基残基中的季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体的自由基聚合单元的共聚物。这些类型的聚合物在pH 1–14的整个范围不溶于水或仅可在水中膨胀。
纤维素聚合物
适宜的聚合物还可以属于纤维素聚合物组，优选水可溶的纤维素组。纤维素聚合物优选是水可溶的纤维素。适宜的纤维素聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
药物或保健品活性成分
保健品
本发明优选用于保健品剂型。
保健品能够定义为声称对人类健康具有医学效果的食品的提取物。保健品通常包含于指定剂量的医学剂型比如胶囊、片剂或粉末中。保健品的实例是来自葡萄产品作为抗氧化剂的白藜芦醇，可溶的膳食纤维产品，比如用于减少高胆固醇血症的欧车前籽壳，作为防癌剂的花椰菜(硫烷)，和改善动脉健康的大豆或三叶草(异类黄酮)。其它保健品实例是类黄酮，抗氧化剂，来自亚麻种子的α-亚油酸，来自金盏花花瓣的β-胡萝卜素或来自浆果的花青甙。有时措辞营养制品用作保健品的同义词。
抗胃酸药物或保健品组合物包含核芯，其包含药物或保健品活性成分。药物或保健品活性成分可以是在pH 1.2胃液影响下可以失活的药物或保健品活性成分或在胃中释放时可以刺激胃粘膜的药物或保健品活性成分。
药物活性成分
本发明也优选用于肠包衣药物剂型。
用于肠衣药物剂型中的治疗和化学类别的药物是例如止痛剂，抗生素或抗感染药，抗体，抗癫痫药，来自植物的抗原，抗风湿药，β阻断剂，苯并咪唑衍生物，β-阻断剂，心血管药，化疗药，CNS药，洋地黄糖苷，胃肠道药，例如质子泵抑制剂，酶，激素，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗性细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，(金属)盐即天冬氨酸盐、氯化物、orthates，泌尿学药物，疫苗。
对酸不稳定的、刺激性或需要受控释放的药物的实例可以是：阿坎酸，七叶素，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽，巴沙拉嗪，β胡萝卜素，比卡鲁胺比沙可啶，菠萝蛋白酶，菠萝蛋白酶，布地奈德，降钙素，卡马西平，卡铂，头孢菌素，西曲瑞克，克拉霉素，氯胺苯醇，西咪替丁，西沙必利，克拉屈滨，氯氮，色甘酸，1-脱氨基半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素，德伦环烷，地肽瑞里，右兰索拉唑，双氯芬酸，去羟肌苷，洋地黄毒苷和其它洋地黄糖苷，双氢链霉素，二甲硅油，divalproex，屈螺酮，度洛西汀，酶，红霉素，艾美拉唑，雌激素，依托泊苷，法莫替丁，氟化物，蒜油，高血糖素，粒性白细胞,粒细胞群落刺激因子(G-CSF)，肝素，氢化可的松，人类生长激素(hGH)，布洛芬，艾普拉唑，胰岛素，干扰素，白细胞介素，内含子A，酮洛芬，兰索拉唑，乙酸亮丙立德脂酶，硫辛酸，锂，激肽，美金刚，美沙拉秦，乌洛托品，米拉美林，矿物，米诺拉唑(minoprazole)，萘普生，那他霉素，呋喃妥因，新生霉素，奥沙拉秦，奥美拉唑，orothates，胰酶，泮托拉唑，副甲状腺激素，帕罗西汀，青霉素，吡帕拉唑，吲哚洛尔，多粘菌素，钾，普伐他汀，泼尼松，preglumetacin氟柳双胺，前-生长抑素，蛋白酶，喹那普利，雷贝拉唑，雷尼替丁，雷诺嗪，瑞波西汀，芦丁，生长抑素链霉素，枯草菌素，柳氮磺吡啶，磺胺，坦洛新，替那拉唑，胰蛋白酶，丙戊酸，加压素，维生素，锌，包括它们的盐，衍生物，多晶型，同形体，或任意类型的混合物或其组合。
药物或保健品组合物
本文公开的药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣微丸，包衣颗粒剂，小袋，填充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或填充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的包衣胶囊。
术语包衣片剂包括含微丸的片剂或压制片剂并且是技术人员熟知的。上述片剂可以具有例如约5至25mm的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小微丸与结合赋形剂一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄入和接触体液之后，片剂形式被破坏并且释放微丸。压制片剂将用于摄入的单次给药形式的优势与多剂量形式的优势例如剂量精度结合起来。
术语包衣小片是技术人员熟知的。小片小于传统片剂和可以具有约1至4mm的尺寸。小片类似微丸是在多剂量形式中使用的单一剂型。与可以是相同尺寸的微丸相比，小片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和更均匀地包衣。小片可以在密封的胶囊比如明胶胶囊中提供。这种胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并释放小片。小片的又一应用是活性成分剂量的个体精细调整。在该情况下，患者可以直接摄入定义数量的小片，其匹配待治疗疾病的严重性和个体体重。小片不同于如上文所讨论的含微丸的压制片剂。
术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含有液体的微丸形式或呈无水微丸或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被摄入。小袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接摄入。在无法获得水的情况下摄入剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
包衣微丸可以充入胶囊例如明胶或HPMC胶囊。根据本发明，含有微丸的胶囊还可以用肠衣层包衣。
抗胃酸药物或保健品组合物优选以包衣水溶液、悬浮液或分散液形式存在。溶液、悬浮液或分散液的干重含量可以是10至50，优选15至35％。
药物或保健品上可接受的赋形剂
药物或保健品组合物可以包含药物或保健品上可接受的赋形剂，选自：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，色素，增塑剂，聚合物，不同于藻酸的盐和不同于水不溶的聚合物或纤维素聚合物，成孔剂或稳定剂或其组合。药物或保健品上可接受的赋形剂可以包括于核芯中和/或内包衣层中和/或外包衣层中。
内包衣层和/或外包衣层包含多至60，多至50，多至40％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。
药物或保健品上可接受的赋形剂可以选自：抗氧化剂，增亮剂，粘合剂，矫味剂，流动助剂，芳香剂，助流剂，渗透促进剂，聚合物(不同于藻酸的盐和不同于包含阴离子侧基的聚合物或共聚物；赋形剂聚合物能够是例如崩解剂如交联聚乙烯吡咯烷酮)，色素，增塑剂，成孔剂或稳定剂或其组合。
用于制备药物或保健品形式的方法
本文公开的用于制备药物或保健品组合物的适宜方法可以是：由直接压制、压制干燥、润湿或熔融的颗粒剂、挤出和随后圆整化、湿法或干法造粒、直接制颗粒或将粉末粘合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒，形成包含活性成分的核心，并且在喷雾过程或由流化床喷雾造粒以水性分散液或有机溶液形式，来涂覆内包衣层和外包衣层。
顶层和底层
本文公开的药物或保健品组合物可以进一步用底层或顶层或两者包衣。
底层可以位于核芯与内包衣层之间。底层可以具有将核芯物质与控制层物质分离的功能，所述物质可以是相互不相容的。底层基本上对活性成分释放特征无影响。底层优选是基本上水可溶的，例如其可以由物质如羟基丙基甲基-纤维素(HPMC)作为成膜剂组成。底层的平均厚度很薄，例如不大于15μm，优选不大于10μm。
顶层可以位于外包衣层的顶部。顶层也优选是基本上水可溶的。顶层可以具有着色药物或保健品形式或在贮藏期间防范环境影响例如水分影响的功能。顶层可以包括粘合剂，例如水可溶的聚合物如多糖或HPMC，或糖化合物如蔗糖。顶层进一步可以含有大量的药物或保健品赋形剂如色素或助流剂。顶层基本上对释放特征无影响。
措辞底层和顶层是本领域技术人员熟知的。
微丸/颗粒剂/片剂/小片/小袋/胶囊
药物或保健品组合物可以是包衣片剂，包衣小片，包衣微丸，包衣颗粒剂，小袋，填充包衣微丸或填充粉末或填充颗粒剂的胶囊，或包衣胶囊。
微丸或颗粒剂可以用作核或用于压制的片剂中。粗略估计微丸可以具有50至1000μm(平均直径)的尺寸，而包衣片剂可以具有大于1000μm多至25mm(直径或长度)的尺寸。原则上，可以说微丸核尺寸越小，则需要的微丸包衣重量增加越高。这是由于与片剂相比较高的微丸表面积。
术语含微丸的片剂或压制片剂是技术人员熟知的。上述片剂可以具有例如约5至25mm的尺寸。通常，将经定义的含活性成分的多个小微丸与结合赋形剂一起压入，以提供熟知的片剂形式。在口服摄入和接触体液之后，片剂形式被破坏并且释放微丸。压制片剂将用于摄入的单次给药形式的优势与多剂量形式的优势例如剂量精度结合起来。与微丸相对，在片剂包衣中可以使用较低量的赋形剂优选滑石，还可以是其它赋形剂。
术语小片是技术人员熟知的。小片小于传统片剂和可以具有约1至4mm的尺寸。小片类似微丸是在多剂量形式中使用的单一剂型。与可以是相同尺寸的微丸相比，小片通常具有表面更规则的优势，其能够更精确地和更均匀地包衣。小片可以在密封的胶囊比如明胶胶囊中提供。这种胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并释放小片。小片的又一应用是活性成分剂量的个体精细调整。在该情况下，患者可以直接摄入定义数量的小片，其匹配待治疗疾病的严重性和个体体重。小片不同于如上文所讨论的含微丸的压制片剂。
术语小袋是技术人员熟知的。它是指含有活性成分的小的密封包装，其常常呈含有液体的微丸形式或呈无水微丸或粉末形式。小袋本身仅是包装形式，其不期望被摄入。小袋的内容物可以溶于水或作为有利特征可以浸泡或不用额外液体地直接摄入。在无法获得水的情况下摄入剂型时，后者对患者是有利特征。小袋是片剂、小片或胶囊的备择剂型。
术语胶囊是技术人员熟知的。胶囊类似小袋是含液体的微丸或是无水微丸或粉末的容器。然而与小袋相对，胶囊包括药学上可接受的赋形剂比如明胶或羟丙基甲基纤维素且期望如片剂般被摄入。胶囊在口服摄入和接触胃液或肠液之后破坏并且释放所含的多个单元。用于药物意图的胶囊是以不同标准化尺寸可商购的。
用途
如本文描述的药物或保健品组合物可以用作抗乙醇影响的和抗钙离子影响的抗胃酸药物或保健品组合物。
实施例
缩写：
L30D-55＝L30D-55
L100-55＝L100-55
FS30D＝FS30D
NM30D＝NM30D
计算：
聚合物包衣量[％]：％重量，按核芯重量计算
外/内包衣比率：％重量聚合物外包衣除以％重量聚合物内包衣乘以100。相同水平为100。
其它赋形剂：％重量，按聚合物重量计算
制备核芯
咖啡因微丸
药物层积
所用核芯：无药微丸种子(尺寸707-841微米)
用量：600.0gm
配方：
总固体含量：8％w/w
制备药物层积悬浮液的程序：
1.将咖啡因通过149微米(100#)的筛网
2.精确称量羟基丙基甲基纤维素和用顶置式搅拌器溶于7000g水。
3.在匀化下将步骤1的咖啡因加至步骤2的溶液。
4.步骤2的匀化继续60分钟。
5.用剩余水洗涤匀化器和加至最终悬浮液。
6.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
7.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
8.在完成喷雾之后，在流化床操作机中干燥微丸直至LOD小于2％w/w。
设备和过程包衣参数：
机械参数：GPCG 3.1
柱高：20-30mm
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
入口温度：62-66℃
产品温度：38-43℃
雾化压力：1.0-1.1巴
喷雾速率：17-31gm/min
硅管内径：5mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：50秒
空气流：130-142m3/h
未经包衣的微丸的释放率：
在pH 6.8缓冲液中10分钟之后获得96％药物释放
琥珀酸美托洛尔微丸
药物层积
所用核芯：无药微丸种子(尺寸707-841微米)
用量：600.0gm
配方：
总固体含量：30.13％w/w
制备药物层积悬浮液的程序：
1.精确称量聚乙烯吡咯烷酮和用顶置式搅拌器溶于1200g水。
2.在搅拌下将二氧化硅气凝胶(Aerosil)加入步骤2的溶液
3.将琥珀酸美托洛尔加入步骤1悬浮液且继续搅拌30分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过250微米(60#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
6.在完成喷雾之后，在流化床操作机中干燥微丸直至LOD小于2％w/w。
设备和过程包衣参数：
机械参数：GPCG 3.1
柱高度：20mm
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
入口温度：60-63℃
产品温度：44-52℃
雾化压力：1-1.1巴
喷雾速率：5-9.7gm/min
硅管内径：5mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：150秒
空气流：128-135m3/h
未经包衣的微丸的释放率：
在pH 6.8缓冲液中10分钟之后获得94％药物释放
兰索拉唑微丸
1.药物层积
2.屏障包衣
药物层积
所用核芯：无药微丸种子(尺寸600-710微米)
用量：600.0gm
配方：
总固体含量：30％w/w
制备药物层积悬浮液的程序：
1.精确称量L-HPC LH 21和用顶置式搅拌器悬浮于200g水中且继续搅拌20分钟。
2.在搅拌下将羟基丙基甲基纤维素溶于1000g水且继续搅拌20分钟，然后加入步骤1的悬浮液中
3.在聚合袋(polybag)中混合兰索拉唑和蔗糖5分钟，然后加至步骤1的悬浮液
4.将剩余的水加至步骤1且继续搅拌20分钟。
5.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
6.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
7.在完成喷雾之后，在流化床操作机中干燥微丸直至LOD小于2％w/w。
设备和过程包衣参数：
机械参数：GPCG 3.1
柱高度：16-25mm
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
入口温度：52-61℃
产品温度：35-44℃
雾化压力：1.0-1.3巴
喷雾速率：3.5-24.8gm/min
硅管内径：4mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：200秒
空气流：75-135m3/h
未经包衣的微丸的释放率：
在pH 6.8缓冲液中10分钟之后获得97％药物释放
屏障包衣
所用核芯：药物层积的兰索拉唑微丸
用量：800.0gm
配方：800g微丸上的20％包衣
总固体含量：15％w/w
制备药物层积悬浮液的程序：
1.在搅拌下用顶置式搅拌器将羟基丙基甲基纤维素溶于1400g水且继续搅拌30分钟
2.在1400g中匀化滑石和轻质碳酸镁30分钟和加至步骤1的溶液
3.将剩余的水加至步骤1且继续搅拌20分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
6.在完成喷雾之后，在流化床操作机中干燥微丸直至LOD小于2％w/w。
设备和过程包衣参数：
机械参数：GPCG 3.1
柱高度：17-23mm
喷嘴孔径：1.2mm
空气流模式：自动
入口温度：58-65℃
产品温度：41-44℃
雾化压力：1.0-1.3巴
喷雾速率：3-17gm/min
硅管内径：4mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：300秒
空气流：110-135m3/h
结果：
在pH 6.8缓冲液中10分钟之后获得96％药物释放
制备核芯
盐酸度洛西汀微丸
药物层积
所用核芯：无药微丸种子(尺寸707-841微米)
用量：350gm
配方：
总固体含量：21.08％w/w
制备药物层积悬浮液的程序：
1.用顶置式搅拌器将羟基丙基甲基纤维素溶于795g水。
2.在搅拌下将XL-10加入步骤1的溶液且继续搅拌15分钟。
3.精确称量盐酸度洛西汀且在搅拌下加入步骤I的悬浮液且继续搅拌15分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
6.在完成喷雾之后，在流化床操作机中干燥微丸直至LOD小于2％w/w。
设备和过程包衣参数：
机械参数：GPCG 1.1
柱高：20-30mm
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
入口温度：44-49℃
产品温度：29-38℃
雾化压力：1巴
喷雾速率：5-16g/min
硅管内径：5mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：50秒
空气流：52-64CFM
未经包衣的微丸的释放率：
在pH 6.8缓冲液中30分钟之后获得89％药物释放
咖啡因小片
配方：200,000片
造粒：用于200000片的配方
造粒程序：
1.将咖啡因通过420微米(40#)筛网和精确称量。
2.PVP K 30溶液制备如下：用顶置式搅拌器将称量量溶于480gm水。
3.称量SSG和Avicel 101和在行星式搅拌器中与咖啡因混合10分钟。
4.用行星式搅拌器，用PVP K30溶液将步骤3的共混物造粒。
5.将获得颗粒剂通过1680微米(12#)筛网和进行干燥。
压制程序：
1.将Avicel 200，SSG和二氧化硅气凝胶通过420微米(40#)筛网和精确称量。
2.将颗粒剂通过595微米(30#)筛网和精确称量和在聚合袋中与Avicel 200，SSG&二氧化硅气凝胶混合5分钟。
3.将硬脂酸镁通过250微米(60#)筛网和精确称量。
4.将滑石和硬脂酸镁加入步骤2的共混物和在聚合袋中混合1分钟。
5.在16站旋转式压制机上用2mm圆形标准凹式冲压机压制共混物
片剂参数：
序列号 测试 值
1. 片剂重量(mg) 6-8
2. 硬度 30-40Kg/cm2
3. 脆碎度(于500rpm) Nil
4. 片剂厚度 1.4-1.7mm
5. 崩解时间 1-2分钟
未经包衣的小片的释放率：
在pH 6.8缓冲液中10分钟之后获得89％药物释放
制备咖啡因片剂
5000片的配方
片剂制备程序：
1.全部成分通过40目筛网(425微米)过筛和精确称量。
2.在锥形搅拌器中将咖啡因，101，200，羟基乙酸淀粉钠和PVP K 30混合3分钟
3.将滑石和气雾剂一起通过60目筛网(250微米)过筛和与步骤2的共混物在锥形搅拌器中共混2分钟。
4.将二氧化硅气凝胶加入步骤2的共混物和在锥形搅拌器中混合2分钟
5.通过水分余量检测共混物的干燥损失。(如果LOD超过2％w/w则将共混物在盘式干燥器中于40℃干燥直至LOD小于2％w/w)
6.将硬脂酸镁过筛通过80目筛网(177微米)和与步骤2共混物共混，在锥形搅拌器中用硬脂酸镁润滑2分钟。
7.在16站旋转式压制机上用11mm圆形标准凹式冲压机压制共混物
片剂参数：
Sr.No. 测试 值
1. 片剂重量(以mg) 400±5％
2. 硬度 7-9Kg/cm2
3. 脆碎度(在500rpm) <1％
4. 片剂厚度 4.69±0.1mm
5. 崩解时间 <1分钟
结果：
在pH 6.8缓冲液中10分钟之后获得81％药物释放
包衣过程
用于实施例中的藻酸和盐
分析方法
1.咖啡因微丸
A)溶出条件
1)溶出参数
设备：USP类型II
溶出介质：酸阶段介质2hrs，随后缓冲液阶段介质(1hr)
介质体积：酸阶段750mL，缓冲液阶段1000mL
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：10ml
采样点：酸阶段-2小时，缓冲液阶段-45分钟
2)溶出介质
I.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
II.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 5.5乙酸盐缓冲液
III.酸阶段介质-含醇的0.1N HCl(5％，10％，20％，40％)；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
IV.酸阶段介质-0.1N HCl，含Ca；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液，含Ca
V.酸阶段介质-0.1N HCl，含Ca；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
3)溶出介质的组成
1)缓冲液pH 6.8-
称量19.01g磷酸三钠并转移至1升烧杯。向其加入500mL水和6.37mL浓盐酸和用水补充体积至1000mL。用2N NaOH或2N HCl将pH调节至6.8+0.05。
2)缓冲液pH 5.5-
称量5.99g乙酸钠三水合物并转移至1升烧杯。向其加水和用水补充体积至1000mL。用冰乙酸将pH调节至5.5±0.05。
3)含钙缓冲液-
称量0.185g的氯化钙二-水合物和与1升缓冲溶液混合。
4)溶出程序：
酸阶段：将精确称量的咖啡因的微丸转移入6个不同溶出杯中，然后按照上述方法中提供的参数进行溶出试验(酸阶段)。在2小时之后，移去10mL等分试样并作为酸阶段样品溶液分析。
缓冲液阶段：在酸阶段之后将微丸转移至缓冲液阶段介质pH 6.8。按照上述方法提供的参数继续溶出试验(缓冲液阶段)。将各间隔的等分试样过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去前面的数mL滤液并作为缓冲液阶段样品溶液分析。
B)色谱条件
柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB C8柱，150x 4.6mm，5μm或等价物
流动相：水：乙腈：(80:20)
波长：273nm
柱温：25℃
注射体积：10μL
流速：1mL/分钟
运行时间：5分钟
C)接受标准
酸阶段：在2小时之后小于10％药物释放
缓冲液阶段：在缓冲液6.8中45分钟内超过75％药物释放
2.咖啡因小片
A)溶出条件
1)溶出参数
设备：USP类型I
溶出介质：酸阶段介质2hrs，随后缓冲液阶段介质(1hr)
介质体积：酸阶段750mL，缓冲液阶段1000mL
速度：100rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：10ml
采样点：酸阶段-2小时，缓冲液阶段-45分钟
2)溶出介质
如咖啡因微丸中所述。
3)溶出介质的组成
如咖啡因微丸中所述。
4)溶出程序：
酸阶段：将精确称量的咖啡因的小片转移入6个不同溶出杯中，然后按照上述方法中提供的参数进行溶出试验(酸阶段)。在2小时之后，移去10mL等分试样并作为酸阶段样品溶液分析。
缓冲液阶段：在酸阶段之后将小片转移至缓冲液阶段介质pH 6.8。按照上述方法提供的参数继续溶出试验(缓冲液阶段)。将各间隔的等分试样过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去前面的数mL滤液并作为缓冲液阶段样品溶液分析。
B)色谱条件
如咖啡因微丸中所述。
C)接受标准
酸阶段：在2小时之后小于10％药物释放
缓冲液阶段：在缓冲液6.8中45分钟内超过75％药物释放
3.咖啡因胶囊
A)溶出条件
1)溶出参数
设备：USP类型I
溶出介质：酸阶段介质2hrs，随后缓冲液阶段介质(1hr)
介质体积：酸阶段750mL，缓冲液阶段1000mL
速度：100rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：10ml
采样点：酸阶段-2小时，缓冲液阶段-45分钟
2)溶出介质
如咖啡因微丸中所述。
3)溶出介质的组成
如咖啡因微丸中所述。
4)溶出程序：
酸阶段：将精确称量的咖啡因的胶囊转移入6个不同溶出杯中，然后按照上述方法中提供的参数进行溶出试验(酸阶段)。在2小时之后，移去10mL等分试样并作为酸阶段样品溶液分析。
缓冲液阶段：在酸阶段之后将胶囊转移至缓冲液阶段介质pH 6.8。按照上述方法提供的参数继续溶出试验(缓冲液阶段)。将各间隔的等分试样过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去前面的数mL滤液并作为缓冲液阶段样品溶液分析。
B)色谱条件
如咖啡因微丸中所述。
C)接受标准
酸阶段：在2小时之后小于10％药物释放
缓冲液阶段：在缓冲液6.8中45分钟内超过75％药物释放
4.咖啡因片剂
A)溶出条件
1)溶出参数
设备：USP类型II
溶出介质：酸阶段介质2hrs，随后缓冲液阶段介质(1hr)
介质体积：酸阶段750mL，缓冲液阶段1000mL
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：10ml
采样点：酸阶段-2小时，缓冲液阶段-45分钟
2)溶出介质
如咖啡因微丸中所述。
3)溶出介质的组成
如咖啡因微丸中所述。
4)溶出程序：
酸阶段：将精确称量的咖啡因的片剂转移入6个不同溶出杯中，然后按照上述方法中提供的参数进行溶出试验(酸阶段)。在2小时之后，移去10mL等分试样并作为酸阶段样品溶液分析。
缓冲液阶段：在酸阶段之后将片剂转移至缓冲液阶段介质pH 6.8。按照上述方法提供的参数继续溶出试验(缓冲液阶段)。将各间隔的等分试样过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去前面的数mL滤液并作为缓冲液阶段样品溶液分析。
B)色谱条件
如咖啡因微丸中所述。
C)接受标准
酸阶段：在2小时之后小于10％药物释放
缓冲液阶段：在缓冲液6.8中45分钟内超过75％药物释放
5.兰索拉唑微丸
A)溶出条件
1)溶出参数
a)酸阶段
设备：USP类型II
溶出介质：0.1N HCl
介质体积：500ml
速度：75rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：25ml
时间：60分钟
检测波长：306nm
b)缓冲液阶段
设备：USP类型II
溶出介质：缓冲液阶段介质pH 6.8(参见下文标注)
介质体积：900ml
速度：75rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：10ml
时间点：60分钟
检测波长：286nm和650nm的吸光度差异
缓冲液阶段介质：
缓冲液阶段介质是酸阶段介质(475mL)和磷酸盐缓冲液浓缩物(425mL)的pH调节至6.8的混合物。
2)溶出介质
I.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.8缓冲液
II.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 5.5缓冲液
III.酸阶段介质-含醇的0.1N HCl(5％，10％，20％，40％)
3)溶出介质的组成
1)制备磷酸盐缓冲液浓缩物-
精确称量16.3g磷酸二氢钠，7.05g氢氧化钠，3.0g十二烷基硫酸钠且溶于水中和补足体积至1升且充分混合。
2)缓冲液pH 6.8-
缓冲液阶段介质制备如下：将475mL 0.1N HCl和425mL磷酸盐缓冲液浓缩物混合，将pH调节至6.8。
3)缓冲液pH 5.5-
缓冲液阶段介质制备如下：将475mL 0.1N HCl和425mL磷酸盐缓冲液浓缩物混合，用正磷酸将pH调节至5.5。
4)溶出程序：
酸阶段：将精确称量的兰索拉唑微丸(相当于30mg)转移至6个不同的溶出杯中，然后按照上述方法中提供的参数进行溶出试验(酸阶段)。在1小时之后移去25mL等分试样和作为酸阶段样品溶液分析。
缓冲液阶段：将425mL磷酸盐缓冲液浓缩物加入酸阶段介质(缓冲液阶段-这将提供总共900mL的pH 6.8介质)。按照上述方法中提供的参数继续溶出试验。将各间隔的等分试样过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去前面的数mL滤液并作为缓冲液阶段样品溶液分析。
在用缓冲液pH 5.5溶出的情况下，将在酸阶段之后微丸转移至900mL缓冲溶液pH 5.5。
C)接受标准
酸阶段：在1小时之后小于10％药物释放
缓冲液阶段：在缓冲液6.8中45分钟内超过75％药物释放
6.度洛西汀微丸
A)溶出条件
1)溶出参数
设备：USP类型I
溶出介质：酸阶段介质2hrs，随后缓冲液阶段介质(1hr)
介质体积：酸阶段1000mL，缓冲液阶段1000mL
速度：100rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：10ml
采样点：酸阶段-2小时，缓冲液阶段-90分钟
2)溶出介质
I.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
II.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 5.5乙酸盐缓冲液
III.酸阶段介质-含醇的0.1N HCl(5％，10％，20％，40％)
3)溶出介质的组成
1)缓冲液pH 6.8-
称量19.01g磷酸三钠并转移至1升烧杯。向其加入500mL水和6.37mL浓盐酸和用水补充体积至1000mL。用2N NaOH或2N HCl将pH调节至6.8±0.05。
2)缓冲液pH 5.5-
称量5.99g乙酸钠三水合物并转移至1升烧杯。向其加水和用水补充体积至1000mL。用冰乙酸将pH调节至5.5±0.05。
4)溶出程序：
酸阶段：将精确称量的度洛西汀的微丸转移入6个不同溶出杯中，然后按照上述方法中提供的参数进行溶出试验(酸阶段)。在2小时之后，移除10mL等分试样并作为酸阶段样品溶液分析。
缓冲液阶段：在酸阶段之后将微丸转移至缓冲液阶段介质pH 6.8。按照上述方法提供的参数继续溶出试验(缓冲液阶段)。将各间隔的等分试样过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去前面的数mL滤液并作为缓冲液阶段样品溶液分析。
B)色谱条件
柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB C8柱，150x 4.6mm，5μm或等价物
流动相：缓冲液：乙腈：(60:40)
波长：230nm
柱温：25℃
注射体积：10μL
流速：1mL/分钟
制备流动相的缓冲液：
将1.36克磷酸二氢钾溶于1000mL水和过滤通过0.45μm尼龙膜滤器。
C)接受标准
酸阶段：在2小时之后小于10％药物释放
缓冲液阶段：在缓冲液6.8中90分钟内超过60％药物释放
7.琥珀酸美托洛尔微丸
A)溶出条件
1)溶出参数
设备：USP类型II
溶出介质：酸阶段介质2hrs，随后缓冲液阶段介质(1hr)
介质体积：酸阶段750mL，缓冲液阶段1000mL
速度：50rpm
温度：37℃±0.5℃
吸取体积：10ml
采样点：酸阶段-2小时，缓冲液阶段-45分钟
2)溶出介质
VI.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
VII.酸阶段介质-0.1N HCl；缓冲液阶段介质-pH 5.5乙酸盐缓冲液
VIII.酸阶段介质-乙醇的0.1N HCl(5％，10％，20％，40％)；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
IX.酸阶段介质-0.1N HCl，含Ca；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液，含Ca
X.酸阶段介质-0.1N HCl，含Ca；缓冲液阶段介质-pH 6.8PO4缓冲液
3)溶出介质的组成
1)缓冲液pH 6.8-
称量19.01g磷酸三钠并转移至1升烧杯。向其加入500mL水和6.37mL浓盐酸和用水补充体积至1000mL。用2N NaOH或2N HCl将pH调节至6.8±0.05。
2)缓冲液pH 5.5-
称量5.99g乙酸钠三水合物并转移至1升烧杯。向其加水和用水补充体积至1000mL。用冰乙酸将pH调节至5.5±0.05。
3)含钙缓冲液
称量0.185g的氯化钙二-水合物和与1升缓冲溶液混合。
4)溶出程序：
酸阶段：将精确称量的琥珀酸美托洛尔微丸转移至6个不同的溶出杯中，然后按照上述方法中提供的参数进行溶出试验(酸阶段)。在2小时之后，移除10mL等分试样并作为酸阶段样品溶液分析。
缓冲液阶段：在酸阶段之后将微丸转移至缓冲液阶段介质pH 6.8。按照上述方法提供的参数继续溶出试验(缓冲液阶段)。将各间隔的等分试样过滤通过0.45μm尼龙膜注射器滤器，弃去前面的数mL滤液并作为缓冲液阶段样品溶液分析。
B)色谱条件
柱：Agilent Zorbax Eclipse XDB C8柱，150x 4.6mm，5μm或等价物
流动相：缓冲液：乙腈：(75:25)
波长：280nm
柱温：30℃
注射体积：20μL
流速：1mL/分钟
制备流动相的缓冲液：
将9.0克磷酸二氢钠溶于1000mL水，用正磷酸将溶液pH调节至3.0。缓冲液过滤通过0.45μm尼龙膜滤器。
C)接受标准
酸阶段：在2小时之后小于10％药物释放
缓冲液阶段：在缓冲液6.8中45分钟内超过75％药物释放
咖啡因微丸
实施例1C(比较)：藻酸钾(200-400cP，1％w/w溶液)，含二氧化硅气凝胶(10％w.r.t藻酸钾)
30％藻酸钾的包衣
600g微丸上的30％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钾和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备2％溶液。
2.用剩余量的水将滑石和二氧化硅气凝胶匀化30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：10-30mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：10秒
滤器振摇暂停：100秒
空气流模式：自动
空气流：120-180m3/h
雾化压力：1.0-1.5巴
入口温度：46-72℃
产品温度：32℃-49℃
喷雾速率：5-17g/min
观察：
在pH 6.8缓冲液中观察到微丸聚结。
实施例2C(比较)：藻酸钾(200-400cP，1％w/w溶液)，含Siparnate160PQ(15％相对于(w.r.t)藻酸钾)
30％藻酸钾的包衣
600g微丸上的30％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钾和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备2％溶液。
2.用顶置式搅拌器将Sipernate 160PQ分散在500gm水中，然后加入藻酸钾溶液。
3.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
4.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸钾溶液且再继续搅拌30分钟。
5.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
6.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：10-25mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：10秒
滤器振摇暂停：100秒
空气流模式：自动
空气流：160-175m3/h
雾化压力：1.3巴
入口温度：65-68℃
产品温度：41℃-45℃
喷雾速率：18-21g/min
观察：
在pH 6.8缓冲液中观察到微丸聚结。
实施例3C(比较)：藻酸钾(200-400cP，1％w/w溶液)，含羟基丙基甲基纤维素(10％w.r.t藻酸钾)
15％藻酸钾的包衣
600g微丸上的15％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钾和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备2％溶液。
2.用顶置式搅拌器将羟基丙基甲基纤维素分散在500gm水中然后加入藻酸钾溶液。
3.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
4.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸钾溶液且再继续搅拌30分钟。
5.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
6.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：15-25mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：10秒
滤器振摇暂停：100秒
空气流模式：自动
空气流：150-170m3/h
雾化压力：1.0-1.4巴
入口温度：51-69℃
产品温度：37℃-47℃
喷雾速率：2-19g/min
观察：
在pH 6.8缓冲液中观察到微丸聚结。
实施例4C(比较)：藻酸钾(200-400cP，1％w/w溶液)，含交聚维酮(25％w.r.t藻酸钾)
30％藻酸钾的包衣
500g微丸上的30％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钾和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备2％溶液。
2.用剩余量的水将滑石和Polyplasdone XL匀化30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加入步骤1的藻酸盐溶液且再继续搅拌30mins。
4.将最终的制备悬浮液通过300微米(60#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：10-20mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：10秒
滤器振摇暂停：100秒
空气流模式：自动
空气流：150-200m3/h
雾化压力：1.0-1.2巴
入口温度：60-70℃
产品温度：46℃-51℃
喷雾速率：2-20g/min
观察：
在pH 6.8缓冲液中观察到微丸中的轻度凝胶形成和聚结。
实施例5C(比较)：藻酸钾(200-400cP，1％w/w溶液)，含交聚维酮(35％w.r.t藻酸钾)和聚山梨酯80(2％w.r.t藻酸钾)
25％藻酸钾的包衣
600g微丸上的25％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钾和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备2％溶液。
2.用剩余量的水(其中预先加入聚山梨酯80)将滑石和Polyplasdone XL匀化30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加入步骤1的藻酸盐溶液且再继续搅拌30mins。
4.将最终的制备悬浮液通过300微米(60#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：10-15mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：10秒
滤器振摇暂停：100秒
空气流模式：自动
空气流：195-200m3/h
雾化压力：1.1巴
入口温度：60-65℃
产品温度：45℃-50℃
喷雾速率：8-10g/min
观察：
 在pH 6.8缓冲液中观察到微丸中的轻度凝胶形成和聚结。
实施例6C(比较)：普通藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)，含15％(w.r.t藻酸钠)甘油，作为增塑剂
70％聚合物普通藻酸钠的包衣
600g微丸上的70％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
固化参数：在60℃液化2hrs
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钠和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备4％溶液。
2.用剩余量的水将滑石和颜色匀化30分钟。
3.将甘油加入匀化的滑石悬浮液且继续匀化10分钟
4.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
5.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
6.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：10-20mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：6秒
滤器振摇暂停：120秒
空气流模式：自动
空气流：110-195m3/h
雾化压力：1.0-1.4巴
入口温度：63-72℃
产品温度：48℃-51℃
喷雾速率：2-19g/min
实施例7C(比较)：普通藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
180％聚合物普通藻酸钠的包衣
600g微丸上的180％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钠和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备4％溶液。
2.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：20-40mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：120秒
空气流模式：自动
空气流：120-170m3/h
雾化压力：1.5-1.6巴
入口温度：68-81℃
产品温度：48℃-57℃
喷雾速率：2-18g/min
实施例8C(比较)：NM 30D：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)：1:3
100％NM 30D：藻酸钠：1:3的包衣
600g微丸上的100％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钠和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备4％溶液。
2.用剩余量的水将滑石和颜色匀化30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
4.在搅拌下将NM 30D加入藻酸盐溶液，持续10分钟
5.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
6.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：20-40mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：120秒
空气流模式：自动
空气流：105-160m3/h
雾化压力：1.4-1.6巴
入口温度：70-78℃
产品温度：49℃-57℃
喷雾速率：2-14g/min
实施例9C(比较)：L 30D 55：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)：1：1.5
140％L30D 55：藻酸钠：1:1.5的包衣
600g微丸上的140％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钠和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备4％溶液。
2.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
4.在搅拌下将L 30D 55加入藻酸盐溶液，持续10分钟
5.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
6.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：20-40mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：300秒
空气流模式：自动
空气流：140-175m3/h
雾化压力：1.4-1.5巴
入口温度：68-73℃
产品温度：47℃-52℃
喷雾速率：2-21g/min
实施例10C(比较)L 30D 55：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)：1:0.5
125％L 30D 55：藻酸钠：1:0.5的包衣
600g微丸上的125％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钠和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备4％溶液。
2.用剩余量的水匀化滑石20分钟。
3.将柠檬酸三乙酯加入匀化的滑石悬浮液且继续匀化10分钟
4.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
5.在搅拌下将L 30D 55加入藻酸盐溶液，持续10分钟
6.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
7.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：20-40mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：300秒
空气流模式：自动
空气流：130-175m3/h
雾化压力：1.4巴
入口温度：66-73℃
产品温度：44℃-50℃
喷雾速率：2-21g/min
实施例11C(比较)普通L 30D 55
20％L 30D 55的包衣
600g微丸上的20％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.在水中将滑石和柠檬酸三乙酯匀化20分钟。
2.在搅拌下用顶置式搅拌器将匀化的滑石和柠檬酸三乙酯悬浮液加入L 30D 55分散液且再继续搅拌10分钟。
3.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
4.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：20-40mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：100秒
空气流模式：自动
空气流：120-150m3/h
雾化压力：1.0-1.1巴
入口温度：45-49℃
产品温度：31℃-33℃
喷雾速率：2-10g/min
实施例12C(比较)藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
75％藻酸钠的包衣
实施例13C(比较)藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
55％藻酸钠的包衣
实施例14C(比较)藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
10％藻酸钠的包衣
实施例12C
400g微丸上的75％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钠和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备4％溶液。
2.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 1.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：20-40mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：4秒
滤器振摇暂停：50秒
空气流模式：自动
空气流：70-84CFM
雾化压力：1.2-1.4巴
入口温度：61-65℃
产品温度：47℃-56℃
喷雾速率：4-13.5g/min
实施例13C
55％藻酸钠的包衣
400g微丸上的55％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
包衣悬浮液制剂的程序，微丸的设备和过程包衣参数与实施例12C相同
实施例14C
10％藻酸钠的包衣
400g微丸上的10％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
包衣悬浮液制剂的程序，微丸的设备和过程包衣参数与实施例12C相同
实施例15、16、17和18(本发明)
双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：L 30D 55
实施例15：内层：75％藻酸钠(30mg/cm2)
外层：10％L 30D 55(4mg/cm2)
外层13.33％w.r.t内层
实施例16：内层：55％藻酸钠(22mg/cm2)
外层：20％L 30D 55(8mg/cm2)
外层36.36％w.r.t内层
实施例17：内层：10％藻酸钠(4mg/cm2)
外层：70％L 30D 55(28mg/cm2)
外层700％w.r.t内层
实施例18：内层：30％藻酸钠(12mg/cm2)
外层：40％L 30D 55(16mg/cm2)
外层133.34％w.r.t内层
实施例15
内层
75％藻酸钠的包衣
包衣悬浮液制剂的配方、程序，微丸的设备和过程包衣参数与12C相同
外层
10％L 30D 55的包衣
用于微丸的包衣悬浮液制剂的配方和程序与实施例11C相同
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlim Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
空气流：19-23m3/hr
雾化压力：0.9-1.0巴
入口温度：33-39.5℃
产品温度：29℃-31℃
微气候压力：0.6巴
喷雾速率：0.4-2.0g/min
实施例16
内层
55％藻酸钠的包衣
包衣悬浮液制剂的配方和程序，微丸的设备和过程包衣参数与13C相同
外层
20％L 30D 55的包衣
用于微丸的包衣悬浮液制剂的配方和程序与实施例11C相同
微丸的设备和过程包衣参数与实施例15相同
实施例17
内层
10％藻酸钠的包衣
包衣悬浮液制剂的配方和程序微丸的设备和过程包衣参数与14C相同
外层
70％L 30D 55的包衣
600g微丸上的70％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制剂的程序与实施例11C相同
微丸的设备和过程包衣参数与实施例11C相同
实施例18
30％藻酸钠的包衣
400g微丸上的30％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
包衣悬浮液制剂的配方、程序，微丸的设备和过程包衣参数与13C相同
外层
40％L 30D 55的包衣
600g微丸上的40％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
包衣悬浮液制剂的包衣配方、程序，设备和过程包衣参数与实施例11C相同。
实施例19(本发明)：内层：75％藻酸钠(30mg/cm2)
外层：20％HPMCAS-LF(8mg/cm2)
外层26.67％w.r.t内层
内层
75％藻酸钠的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例12C相同。
外层
20％HPMCAS–LF的包衣
100g微丸上的20％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：10％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.将温度保持在25℃之下用顶置式搅拌器将月桂基硫酸钠和柠檬酸三乙酯溶于水且继续搅拌直至柠檬酸三乙酯完全溶出
2.将HPMCAS-LF加入步骤1的溶液且继续搅拌15分钟
3.将滑石加入步骤1且继续搅拌15分钟
4.将最终的制备悬浮液通过250微米(60#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
6.在60℃进行后干燥30分钟
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
空气流：18-20m3/h
雾化压力：0.8巴
入口温度：28℃
产品温度：20℃-24℃
喷雾速率：1.6-2.0g/min
实施例20(本发明)：内层：75％藻酸钠(30mg/cm2)
外层：10％L 10055(4mg/cm2)
外层13.33％w.r.t内层
内层
75％藻酸钠的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例12C相同。
外层
10％L 10055的包衣
300g微丸上的20％w/w聚合物包衣的配方
从L 10055制备L 30D 55
74gL 10055存在于250g悬浮液中
20gL 10055存在于66.67g悬浮液中
100g微丸上20％包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
对于100g微丸上的20％包衣需要213.33g包衣悬浮液
因此，对于80g微丸上的10％包衣需要85.332g悬浮液
制备包衣悬浮液的程序：
1.用100gm水匀化滑石20分钟。
2.将柠檬酸三乙酯加入匀化的滑石悬浮液且继续匀化10分钟
3.将匀化的滑石悬浮液加入L 30D 55分散液，在搅拌下持续10分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过250微米(60#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
空气流：31-34m3/h
雾化压力：1.0巴
入口温度：39-41℃
产品温度：31℃-33℃
喷雾速率：0.4-0.8g/min
实施例21(本发明)：内层：75％藻酸钠(30mg/cm2)
外层：10％FS 30D(4mg/cm2)
外层13.33％w.r.t内层
内层
75％藻酸钠的包衣
包衣配方、制备包衣悬浮液的程序、设备和内层的过程包衣参数与实施例12C相同。
外层
10％FS 30D的包衣
80g微丸上的10％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.用40gm水匀化滑石20分钟。
2.将柠檬酸三乙酯加入匀化的滑石悬浮液且继续匀化10分钟
3.将匀化的滑石悬浮液加入FS 30D分散液，在搅拌下持续10分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过250微米(60#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
空气流：31-34m3/h
雾化压力：1.0巴
入口温度：39-41℃
产品温度：31℃-33℃
喷雾速率：0.4-0.8g/min
实施例22(比较)：普通FS 30D包衣
10％FS 30D(4mg/cm2)的包衣
包衣悬浮液制剂的包衣配方、程序，设备和过程包衣参数与实施例21相同
实施例23(本发明)：内层：50％藻酸钾(20mg/cm2)
外层：10％L 30D 55(4mg/cm2)
外层20％w.r.t内层
50％藻酸钾的包衣
600g微丸上的50％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：2.6％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钾和在顶置式搅拌器上保持与水搅拌60分钟以制备3％溶液。
2.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：20-30mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：300秒
空气流模式：自动
空气流：130-165m3/h
雾化压力：1.4-1.5巴
入口温度：65-76℃
产品温度：45℃-54℃
喷雾速率：6-18g/min
外层
10％L 30D 55的包衣
包衣悬浮液制剂的包衣配方、程序，设备和过程包衣参数与实施例11C相同
实施例24(本发明)：内层：55％藻酸铵(22mg/cm2)
外层：15％L 30D 55(6mg/cm2)
外层27.27％w.r.t内层
55％藻酸铵的包衣
600g微丸上的55％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：3％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸铵和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备3％溶液。
2.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：GPCG 3.1
有机硅管：5.0mm内径
柱高：20-30mm
喷嘴孔径：0.8mm
滤器振摇模式：异步
滤器振摇：5秒
滤器振摇暂停：300秒
空气流模式：自动
空气流：130-150m3/h
雾化压力：1.4-1.5巴
入口温度：61-65℃
产品温度：51℃-57℃
喷雾速率：10-16.7g/min
外层
15％L 30D 55的包衣
包衣悬浮液制剂的包衣配方、程序，设备和过程包衣参数与实施例11C相同
实施例25(本发明)
双层包衣
内层：藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
外层：改性的L 30D 55
内层：55％藻酸钠(22mg/cm2)
外层：10％改性的L 30D 55(4mg/cm2)
外层18.18％w.r.t内层
内层：
包衣悬浮液制剂的配方、程序&设备和过程包衣参数与实施例13C相同。
外层：
10％改性的L 30D 55的包衣
100g微丸上的20％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.用85g水匀化滑石20分钟。
2.将柠檬酸三乙酯加入匀化的滑石悬浮液且继续匀化10分钟
3.在搅拌下用顶置式搅拌器将匀化的滑石悬浮液加入改性的L 30D 55分散液且再继续搅拌10mins。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
空气流：17-19m3/h
雾化压力：0.8-0.9巴
入口温度：33℃-36℃
产品温度：29℃-31℃
喷雾速率：0.4-1.2g/min
兰索拉唑微丸
实施例26(比较)：内层：40％藻酸钠(16mg/cm2)
外层：10％L 30D 55(4mg/cm2)
外层25％w.r.t内层
内层
400g微丸上的40％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
包衣悬浮液制剂的配方，设备和内层的过程包衣参数与实施例12C相同。
外层
10％L 30D55的包衣
400g微丸上的10％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
设备和过程包衣参数与实施例11C相同
实施例27(本发明)：内层：40％藻酸钠(16mg/cm2)
外层：20％L 30D 55(8mg/cm2)
外层50％w.r.t内层
内层
包衣悬浮液制剂的配方、程序，设备和内层的过程包衣参数与实施例26相同
外层
20％L 30D55的包衣
包衣悬浮液制剂的配方、程序，设备和内层的过程包衣参数与实施例11C相同。
实施例28(比较)：内层：5％L 10055，中和至PH 6
外层：30％L 30D 55
内层
部分1：从L 10055制备L 10055分散液
制备1N氢氧化钠溶液的程序
精确称量10g氢氧化钠且溶于250g水
中和EUDRAGIT L 10055
1)将L 100-55缓慢加入水中和用顶置式搅拌器搅拌5分钟
2)将1N NaOH缓慢加入悬浮液中且继续搅拌约30分钟。
3)将步骤2分散液用作部分2的L 100-55分散液
74gL 10055存在于250g悬浮液中
40gL 10055存在于135.14g悬浮液中
部分2：200g微丸上的20％包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：15％w/w
对于200g微丸上的20％包衣需要426.67g包衣悬浮液
因此对于50g微丸上的5％包衣需要26.67g悬浮液
制备包衣悬浮液的程序：
1.用200gm水匀化滑石20分钟。
2.将柠檬酸三乙酯加入匀化的滑石悬浮液且继续匀化10分钟
3.将匀化的滑石悬浮液加入L 30D 55分散液，在搅拌下持续10分钟。
4.用1N氢氧化钠溶液将L 30D 55悬浮液的pH调节至6.0。
5.将最终的制备悬浮液通过250微米(60#)的筛网。
6.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
空气流：19-21m3/h
雾化压力：1.0-1.2巴
入口温度：47-56℃
产品温度：39℃-48℃
喷雾速率：0.4g/min
外层
30％EUDRAGIT L 30D 55包衣
200g微丸上的20％包衣的配方
对于200g微丸上的20％包衣需要426.67g包衣悬浮液
因此对于50g微丸上的30％包衣需要160.01g悬浮液
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
空气流：21-22m3/h
雾化压力：0.9-1.2巴
入口温度：34-40℃
产品温度：29℃-32℃
喷雾速率：0.4-1.6g/min
实施例29(比较)：内层：5％L 10055中和至PH 6.0+20％枸橼酸三钠
外层：10％L 30D 55
内层
300g微丸上的10％w/w聚合物包衣的配方
固体含量：9.4％
对于50g微丸上的5％包衣喷雾50g包衣悬浮液
制备包衣悬浮液的程序：
1.用200g水匀化滑石20分钟。
2.将柠檬酸三乙酯加入匀化的滑石悬浮液且继续匀化10分钟
3.枸橼酸钠溶于60.0g水且在搅拌下用顶置式搅拌器加入L 30D 55分散液。
4.在搅拌下将匀化的滑石分散液加入L 30D 55
5.用1N氢氧化钠溶液将L 30D 55悬浮液pH调节至6.0。
6.将最终的制备悬浮液通过250微米(60#)的筛网。
7.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
所用设备：Huttlin Mycrolab
有机硅管：2.0mm内径
喷嘴孔径：0.8mm
空气流模式：自动
空气流：20-22m3/h
雾化压力：1.1-1.2巴
入口温度：62℃
产品温度：50-54℃
喷雾速率：0.4g/min
外层：10％L 30D 55
包衣配方、计算、包衣悬浮液制剂的程序、包衣参数与实施例28相同(部分2)
对于50g微丸上的10％包衣需要53.33g包衣悬浮液
美托洛尔微丸
实施例30C(比较)藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
75％藻酸钠(30mg/cm2)的包衣
实施例31C(比较)藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
100％藻酸钠(40mg/cm2)的包衣
实施例32C(比较)藻酸钠(100-300cP，2％w/w溶液)
120％藻酸钠(48mg/cm2)的包衣
600g微丸上的120％w/w聚合物包衣的配方
对于实施例30C、31C和32C相同
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
制备包衣悬浮液的程序：
1.称量藻酸钠和在顶置式搅拌器上用水保持搅拌60分钟，制备4％溶液。
2.用剩余量的水匀化滑石30分钟。
3.将匀化的滑石悬浮液加至藻酸盐溶液且再继续搅拌30分钟。
4.将最终的制备悬浮液通过420微米(40#)的筛网。
5.在流化床操作机中，将该悬浮液进一步喷雾至微丸上。
微丸的设备和过程包衣参数：
与实施例7C相同
实施例33C(比较)：
所用药物：琥珀酸美托洛尔微丸
双层包衣
内层：100％藻酸钠(40mg/cm2)
外层：10％L 30D 55(4mg/cm2)
外层10％w.r.t内层
内层
Keltone LVCR包衣：
配方
600g微丸上的100％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例7C相同。
外层
10％L 30D 55包衣
包衣悬浮液制剂的包衣配方、程序，设备和内层的过程包衣参数和外层与实施例15相同。
实施例34(本发明)：
所用药物：琥珀酸美托洛尔微丸
双层包衣
内层：100％藻酸钠(40mg/cm2)
外层：20％L 30D 55(8mg/cm2)
外层20％w.r.t内层
内层
Keltone LVCR包衣：
包衣悬浮液制剂的配方、程序，设备和过程包衣参数与实施例33相同。
外层
L 30D 55包衣
包衣悬浮液制剂的包衣配方、程序，设备和内层的过程包衣参数和外层与实施例16相同。
实施例35(本发明)：
所用药物：琥珀酸美托洛尔微丸
双层包衣
内层：75％藻酸钠(30mg/cm2)
外层：20％L 30D 55(8mg/cm2)
外层26.67％w.r.t内层
内层
Keltone LVCR包衣：
包衣悬浮液的配方，包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例33相同。
外层
20％L 30D 55包衣
包衣悬浮液制剂的包衣配方、程序，设备和内层的过程包衣参数和外层与实施例16相同。
小片包衣
实施例36(本发明)：内层：40％藻酸钠(18mg/cm2)
外层：10％L 30D 55(6mg/cm2)
外层25％w.r.t内层
内层
Keltone LVCR包衣：
包衣悬浮液的配方与实施例27相同
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例27相同。
外层
L 30D 55包衣：
包衣悬浮液的配方与实施例15相同。
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例15相同。
实施例37(本发明)：内层：25％藻酸钠(12mg/cm2)
外层：15％L 30D 55(10mg/cm2)
外层60％w.r.t内层
内层
Keltone LVCR包衣：
包衣悬浮液的配方制备
400g微丸上的25％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例15相同。
外层
L 30D 55包衣：
包衣悬浮液的配方与实施例15相同
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例15相同。
实施例38(比较)：内层：40％藻酸钠(18mg/cm2)
外层：4％L 30D 55(3mg/cm2)
外层10％w.r.t内层
内层
Keltone LVCR包衣：
包衣悬浮液的配方与实施例27相同
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例15相同。
外层
4％L 30D 55包衣：
100g微丸上的20％包衣的配方
固体含量：
对于100g微丸上的20％包衣需要213.33g包衣悬浮液
因此对于70g微丸上的4％包衣需要42.67g悬浮液
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例15相同。
实施例39(本发明)：内层：40％藻酸钠(18mg/cm2)
外层：7％L 30D 55(4mg/cm2)
外层17.5％w.r.t内层
内层
Keltone LVCR包衣：
包衣悬浮液的配方与实施例27相同
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例15相同。
结果：
观察到40％的包衣水平对醇剂量倾卸的抗性，其中在40％含醇的HCl中120分钟之后有1％药物释放。
外层
7％L 30D 55包衣：
对于70g微丸上的7％包衣喷雾52.26g悬浮液
包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例15相同。
胶囊包衣
实施例40(本发明)：双层包衣
内层：5.17％(6mg/cm2)藻酸钠
外层：4.97％(6mg/cm2)L 30D 55
外层96.13％w.r.t内层
内层
所用核芯：填充咖啡因微丸的硬明胶胶囊
胶囊形状：椭圆形
胶囊尺寸：1
500g胶囊上8％w/w聚合物包衣的配方
总固体含量：4％w/w
计算：
包衣水平：6mg/cm2
胶囊重量：494.72mg
胶囊表面积：410.0mm2
40.0gm聚合物存在于60.0gm总固体中，其存在于1500.0gm包衣悬浮液中
因此，4.97gm聚合物存在于7.46gm总固体中，其存在于186.5gm包衣悬浮液中
对于100.0gm胶囊上的4.97％包衣需要186.5gm包衣悬浮液
因此
对于500.0gm胶囊上的4.97％包衣需要932.5gm包衣悬浮液
制备包衣悬浮液的程序
与实施例16、17和18相同
所用设备：Neocota
包衣参数：
喷雾参数：
喷嘴孔径：1.0mm
包衣锅：14英寸
挡板：存在
硅管外径/内径：6/3mm
排气：开
鼓风机：开
喷雾空气压力：1.5巴
过程参数
风扇转速范围：7-8rpm
泵rpm范围：6-8rpm
入口空气温度：37-45℃
产品温度：24-27℃
排气温度：30-33℃
喷雾速率范围：3.55-4.73g/min
干燥参数
风扇转速范围：4rpm
入口空气温度：32-33℃
产品温度：29-30℃
排气温度：31-32℃
外层
所用核芯：填充咖啡因微丸的Keltone LVCR包衣硬明胶胶囊
胶囊形状：椭圆形
胶囊尺寸：1
600g胶囊上10％w/w聚合物包衣的配方
总固体含量：5％w/w
计算：
胶囊重量：531.63mg
胶囊表面积：410mm2
包衣悬浮液制剂的程序与实施例11C相同
所用设备：Neocota
包衣参数：
喷雾参数：
喷嘴孔径：1.0mm
包衣锅：14英寸
挡板：存在
硅管外径/内径：6/3mm
排气：开
鼓风机：开
喷雾空气压力：1巴
过程参数
风扇转速范围：8rpm
泵rpm范围：6rpm
入口空气温度：32-42℃
产品温度：22-29℃
排气温度：27-35℃
喷雾速率范围：2.94-3.30g/min
干燥参数
风扇转速范围：4rpm
入口空气温度：32-33℃
产品温度：28-29℃
排气温度：31-32℃
实施例41(本发明)：双层包衣
内层：5.17％(6mg/cm2)藻酸钠
外层：0.8％(1mg/cm2)L 30D 55
外层15.47％w.r.t内层
内层
所用核芯：填充咖啡因微丸的硬明胶胶囊
胶囊形状：椭圆形
胶囊尺寸：1
500g胶囊上8％w/w聚合物包衣的配方
总固体含量：3％w/w
计算：
包衣水平：6mg/cm2
胶囊重量：475.41mg
胶囊表面积：410.0mm2
40.0gm聚合物存在于60.0gm总固体中，其存在于2000.0gm包衣悬浮液中
因此，
5.17gm聚合物存在于7.76gm总固体中，其存在于258.67gm包衣悬浮液中
对于100.0gm胶囊上的5.17％包衣需要258.67gm包衣悬浮液
因此
对于500.0gm胶囊上的5.17％包衣需要1293.35gm包衣悬浮液
包衣悬浮液制剂的程序与实施例16、17&18相同。
所用设备：Neocota
包衣参数：
喷雾参数：
喷嘴孔径：1.0mm
包衣锅：14英寸
挡板：存在
硅管外径/内径：6/3mm
排气：开
鼓风机：开
喷雾空气压力：1.5巴
过程参数
风扇转速范围：7-8rpm
泵rpm范围：6-8rpm
入口空气温度：37-45℃
产品温度：24-27℃
排气温度：30-33℃
喷雾速率范围：3.55-4.73g/min
干燥参数
风扇转速范围：4rpm
入口空气温度：32-33℃
产品温度：29-30℃
排气温度：31-32℃
外层
所用核芯：填充咖啡因微丸的Keltone包衣硬明胶胶囊
胶囊形状：椭圆形
胶囊尺寸：1
500g胶囊上2％w/w聚合物包衣的配方
总固体含量：3％w/w
包衣配方
计算：
包衣水平：1mg/cm2
胶囊重量：514.0mg
胶囊表面积：410mm2
％聚合物＝0.8％w/w
包衣悬浮液制剂的程序与实施例11C相同
所用设备：Neocota
包衣参数：
喷雾参数：
喷嘴孔径：1.0mm
包衣锅：14英寸
挡板：存在
硅管外径/内径：6/3mm
排气：开
鼓风机：开
喷雾空气压力：1巴
过程参数
风扇转速范围：8rpm
泵rpm范围：6rpm
入口空气温度：37-41℃
产品温度：23-26℃
排气温度：29-32℃
喷雾速率范围：3.30g/min
干燥参数
风扇转速范围：4rpm
入口空气温度：32-33℃
产品温度：28-29℃
排气温度：31-32℃
实施例42(本发明)：双层包衣
内层：3.5％(4mg/cm2)藻酸钠
外层：0.8％(1mg/cm2) L 30D 55
外层22.86％w.r.t内层
内层
3.5％w/w藻酸钠
所用核芯：填充咖啡因微丸的硬明胶胶囊
胶囊形状：椭圆形
胶囊尺寸：1
包衣配方，计算，包衣悬浮液制剂的程序，包衣参数与实施例41相同
外层：0.8％w/wL 30D 55
包衣配方，计算，包衣悬浮液制剂的程序，包衣参数与实施例11C相同
实施例43(本发明)：
所用药物：盐酸度洛西汀微丸
双层包衣
内层：60％藻酸钠
外层：15％L 30D 55
外层25％w.r.t内层
内层
Keltone LVCR包衣：
内层
600g微丸上的60％w/w聚合物包衣的配方
包衣悬浮液的固体含量：4％w/w
包衣悬浮液制剂的配方，设备和内层的过程包衣参数与实施例7C相同。
包衣悬浮液的配方，包衣悬浮液制剂的程序，设备和过程包衣参数与实施例15相同。
外层
L 30D 55包衣
包衣悬浮液制剂的包衣配方、程序，设备和内层的过程包衣参数和外层与实施例33C相同
咖啡因片剂
实施例44(本发明)：双层包衣
内层：1.78％(2mg/cm2)藻酸钠
外层：1.78％(2mg/cm2)L 30D 55
外层：100％w.r.t内层
内层
所用核芯：咖啡因片剂
片剂形状：圆形
片剂尺寸：11mm
400g片剂上5％w/w聚合物包衣的配方
总固体含量：4％w/w
计算：
包衣水平：2mg/cm2
片剂重量：398mg
片剂表面积：354.26mm2
20.0gm聚合物存在于30.0gm总固体中，其存在于750.0gm包衣悬浮液中
因此，
1.78gm聚合物存在于2.67gm总固体中，其存在于66.75gm包衣悬浮液中
对于100.0gm片剂上的1.78％包衣需要66.75gm包衣悬浮液
因此
对于330.0gm片剂上的1.78％包衣需要220.28gm包衣悬浮液
制备包衣悬浮液的程序
与实施例7C相同
所用设备：包衣锅
包衣参数：
喷雾参数：
喷嘴孔径：1.0mm
包衣锅尺寸：12英寸
挡板：存在
硅管外径/内径：5/3mm
排气：开
鼓风机：开
喷雾空气压力：1.0巴
过程参数
风扇转速范围：15rpm
泵rpm范围：1-2rpm
入口空气温度：48-52℃
产品温度：37-41℃
喷雾速率范围：2.9-5.8g/min
外层
所用核芯：Keltone LVCR咖啡因片剂
片剂形状：圆形
片剂尺寸：11mm
400g片剂上的5％w/w聚合物包衣的配方
总固体含量：5％w/w
计算：
包衣水平：2mg/cm2
片剂重量：409mg
片剂表面积：354.26mm2
20.0gm聚合物存在于32.0gm总固体中，其存在于640.0gm包衣悬浮液中
因此，
1.73gm聚合物存在于2.77gm总固体中，其存在于55.4gm包衣悬浮液中
对于100.0gm片剂上的1.73％包衣需要55.4gm包衣悬浮液
因此
对于307.0gm片剂上的1.73％包衣需要170gm包衣悬浮液
包衣悬浮液制剂的程序与实施例11C相同
所用设备：包衣锅
包衣参数：
喷雾参数：
喷嘴孔径：1.0mm
包衣锅尺寸：12英寸
挡板：存在
硅管外径/内径：5/3mm
排气：开
鼓风机：开
喷雾空气压力：1巴
过程参数
风扇转速范围：19rpm
泵rpm范围：1rpm
入口空气温度：39-43℃
产品温度：28-32℃
喷雾速率范围：2.22g/min
实施例45(本发明)：双层包衣
内层：1.78％(2mg/cm2)藻酸钠
外层：0.87％(1mg/cm2)L 30D 55
外层：50％w.r.t内层
内层
所用核芯：咖啡因片剂
片剂形状：圆形
片剂尺寸：11mm
包衣悬浮液制剂的配方、计算、程序，包衣参数与实施例44相同
外层
所用核芯：Keltone LVCR咖啡因片剂
片剂形状：圆形
片剂尺寸：11mm
400g片剂上的5％w/w聚合物包衣的配方
总固体含量：5％w/w
计算：
包衣水平：1mg/cm2
片剂重量：409mg
片剂表面积：354.26mm2
20.0gm聚合物存在于32.0gm总固体中，其存在于640.0gm包衣悬浮液中
因此，0.87gm聚合物存在于1.39gm总固体中，其存在于27.8gm包衣悬浮液中
对于100.0gm片剂上的0.87％包衣需要27.8gm包衣悬浮液
因此
对于307.0gm片剂上的0.87％包衣需要85.35gm包衣悬浮液
包衣悬浮液制剂的程序与实施例11C相同
所用设备：包衣锅
包衣参数与实施例44相同

Claims (15)

1.药物或保健品组合物，包含
a)核芯，包含药物或保健品活性成分和
b)内包衣层，包含至少30％重量的一种或多种藻酸盐和
c)外包衣层，包含至少30％重量的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物。
2.根据权利要求1的药物或保健品组合物，其中内包衣层的量至少等于或高于外包衣层的量。
3.根据权利要求1或2的药物或保健品组合物，其中除内包衣层和外包衣层外，不存在控制药物或保健品活性成分的释放的进一步的控制层。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的药物或保健品组合物，其中用于内包衣层的一种或多种藻酸盐具有1％水溶液(重量/重量)的30至720cP的粘度。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的抗胃酸药物或保健品组合物，其中内包衣层和/或外包衣层包含多至60％重量的药物或保健品上可接受的赋形剂。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下在根据USP的缓冲介质中，加或不加40％(v/v)乙醇，于pH 1.2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放不超过10％。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下在根据USP的缓冲介质中，加或不加1.25mM钙离子，于pH 1.2持续2小时，药物或保健品活性成分的释放不超过10％。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下在根据USP的缓冲介质中，于pH 6.8或于pH 7.5持续45min，药物或保健品活性成分的释放是至少75％。
9.根据权利要求1至8中一项或多项的药物或保健品组合物，其中在体外条件下在根据USP的缓冲介质中，于pH 5.5持续90min，药物或保健品活性成分的释放是至少60％。
10.根据权利要求1至8中一项或多项的药物或保健品组合物，其中藻酸盐选自藻酸钠，藻酸钾，藻酸镁，藻酸锂或藻酸铵或其混合物。
11.根据权利要求1至10中一项或多项的药物或保健品组合物，其中外包衣层中的阴离子聚合物或共聚物选自(甲基)丙烯酸酯共聚物或聚乙烯聚合物或共聚物或纤维素。
12.根据权利要求1至11中一项或多项的药物或保健品组合物，其中外包衣层中的一种或多种包含阴离子侧基的聚合物或共聚物包含25至95重量的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C18-烷基酯和75至5％重量的具有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体。
13.根据权利要求1至12中一项或多项的药物或保健品组合物，其中抗胃酸药物或保健品组合物是包衣的片剂，包衣的小片，包衣的微丸，包衣的颗粒剂，小袋，填充包衣的微丸或粉末或颗粒剂的胶囊，或包衣的胶囊。
14.用于通过下述步骤制备根据权利要求1至13中一项或多项的药物或保健品组合物的方法：由直接压制、压制干燥、润湿或熔融的颗粒剂，挤出和随后圆整化，湿法或干法造粒，直接制颗粒或将粘合粉末结合至不含活性成分的珠或中性核或含活性成分的颗粒上，形成包含活性成分的核芯，并且用喷雾方法或通过流化床喷雾造粒，以水性分散液或有机水溶液形式，来涂覆内包衣层和外包衣层。
15.根据权利要求1至13中一项或多项的药物或保健品组合物用作抗胃酸药物或保健品组合物的用途，所述抗胃酸药物或保健品组合物具有对乙醇影响的抗性和对钙离子影响的抗性。
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