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CN104478815B - 2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4h‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的多种盐、它们的晶型及其制备方法 - Google Patents

2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4h‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的多种盐、它们的晶型及其制备方法 Download PDF

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CN104478815B CN201410783347.8A CN201410783347A CN104478815B CN 104478815 B CN104478815 B CN 104478815B CN 201410783347 A CN201410783347 A CN 201410783347A CN 104478815 B CN104478815 B CN 104478815B
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Abstract

本发明涉及2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸(式(I)化合物)的盐的新晶型及其制备方法。所述盐的新晶型包括：钙盐晶型A、钾盐晶型A、盐酸盐晶型A、盐酸盐晶型B、乙磺酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型B、乙二磺酸盐晶型A、乙二磺酸盐晶型B、羟基乙磺酸盐晶型A、精氨酸盐晶型A。

Description

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基) 乙酸的多种盐、它们的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的多种盐、它们的晶型及其制备方法。
背景技术
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)是一种促尿酸排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。该药物的结构如式(I)所示：
近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。同时，一种盐型可能存在多晶型。不同晶型具有不同的熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能有时直接影响到药物的有效性和加工性能。因此，药物研发中进行全面系统的盐型筛选和晶型筛选，选择最适合开发的盐型及其晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
式(I)化合物已有钠盐及其晶型的报道。原研公司在WO2011085009A2公开了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸钠的结晶多晶型及固体中间相型，分别命名为多晶型A，多晶型B，多晶型B′，多晶型C，多晶型D，多晶型E以及固体中间相1，固体中间相2，固体中间相3。该专利中的多晶型B，多晶型B′，多晶型C，多晶型D以及多晶型E均以多晶型A为起始物制得；中间相型结晶度不高，混杂了无定形，无定形热力学不稳定，后续过程有晶型转变的风险。
基于上述问题，筛选和选择更多具有优良性质的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐型及其晶型，为该药物的工业化生产提供新的选择具有重要意义。
发明内容
本发明基于综合的盐型筛选和晶型筛选，提供式(I)所示化合物的多种盐及它们的新晶型。
更进一步的，本发明提供的式(I)化合物的盐，其结构式如式(II)所示：
其中，X独立的为钙、钾、盐酸、乙磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、羟基乙磺酸和精氨酸。
本发明提供的式(I)所示化合物的盐，其特征在于，所述的盐为结晶盐。
本发明提供的式(I)所示化合物的盐是容易获得的，只需要将式(I)化合物式(I)化合物的溶液与氢氧化钙、氢氧化钾、盐酸、乙磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、羟基乙磺酸、精氨酸在合适的溶剂中混合结晶，即可容易地得到稳定的盐型。所述的合适的溶剂，可以是乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮或其他有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂。
本发明提供的式(I)所示化合物的盐可用于制备痛风药物中的用途。
药用组合物，是以式(I)所示化合物的盐为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
更进一步的，本发明提供的式(I)化合物的盐的结晶形式包括以下几种：钙盐晶型A、钾盐晶型A、盐酸盐晶型A、盐酸盐晶型B、乙磺酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型B、乙二磺酸盐晶型A、乙二磺酸盐晶型B、羟基乙磺酸盐晶型A、精氨酸盐晶型A。
更进一步的，本发明提供的式(I)化合物的盐的结晶形式，其特征在于，每一种晶型的X射线粉末衍射图在下表中所示的峰值处具有特征峰。
表1式(I)化合物多种盐的X射线粉末衍射图中的主要特征峰
盐的类型 盐的结晶形式 角度(°2θ)
钙盐 晶型A 8.5°，4.2°，17.1°
钾盐 晶型A 23.8°，11.8°，23.1°
盐酸盐 晶型A 10.6°，20.2°，9.2°
盐酸盐 晶型B 23.8°，21.4°，23.0°
乙磺酸盐 晶型A 21.8°，21.6°，18.8°
甲磺酸盐 晶型A 23.8°，18.6°，6.1°
甲磺酸盐 晶型B 7.2°，22.4°，5.7°
乙二磺酸盐 晶型A 21.9°，9.4°，15.7°
乙二磺酸盐 晶型B 17.6°，11.8°，21.5°
羟基乙磺酸盐 晶型A 6.0°，18.2°，23.4°
精氨酸盐 晶型A 8.9°，17.3°，5.9°
其中2θ值为±0.2°。
更进一步的，本发明提供的式(I)化合物的盐的结晶形式，其特征还在于，每一种晶型的X射线粉末衍射图在除表1所示的特征峰外在以下峰值处还具有特征峰。
表2式(I)化合物多种盐的X射线粉末衍射图中的次要特征峰
盐的类型 盐的结晶形式 角度(°2θ)
钙盐 晶型A 19.9°，20.5°，21.4°，23.8°，25.1°，25.8°，29.0°
钾盐 晶型A 17.2°，26.1°，25.0°，21.8°，26.8°，7.3°，27.6°
盐酸盐 晶型A 23.0°，25.9°，25.4°，22.2°，6.9°，17.9°，24.5°
盐酸盐 晶型B 26.7°，23.4°，10.5°，18.4°，24.6°，30.0°，31.1°
乙磺酸盐 晶型A 5.7°，25.5°，19.7°，8.7°，14.9°，24.1°，29.5°
甲磺酸盐 晶型A 23.3°，9.4°，24.3°，12.5°，17.5°，18.8°，22.3°
甲磺酸盐 晶型B 8.9°，23.7°，17.2°，17.9°，15.8°，19.6°，26.2°
乙二磺酸盐 晶型A 18.6°，19.1°，20.9°，29.5°，5.1°，23.9°，26.8°
乙二磺酸盐 晶型B 22.7°，5.8°，21.8°，23.5°，25.2°，27.1°，28.7°
羟基乙磺酸盐 晶型A 22.8°，24.4°，23.8°，12.4°，21.8°，15.0°，25.7°
精氨酸盐 晶型A 24.5°，22.9°，23.5°，21.5°，19.3°，14.6°，26.9°
其中2θ值为±0.2°。
本发明中所述的钙盐晶型A，其X射线粉末衍射图如图1所示。
更进一步的，本发明中所述的钙盐晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在115.1℃附近开始出现吸热峰，如图2所示。
更进一步的，本发明中所述的钙盐晶型A，其特征在于，在加热至110.0℃时，具有约11.4％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图3所示。
本发明提供的钙盐晶型A具有优良的性质，稳定性好，并且，与原研公司在专利WO2011085009A2中公开的钠盐晶型A相比，具有极低的引湿性，几乎不受高湿度影响而潮解，有利于该药物的开发和存储。
本发明中所述的钾盐晶型A，其X射线粉末衍射图如图4所示。
更进一步的，本发明中所述的钾盐晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在72.7℃和135.0℃附近分别开始出现吸热峰，如图5所示。
更进一步的，本发明中所述的钾盐晶型A，其特征在于，在加热至130.0℃时，具有约6.0％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图6所示。
本发明中所述的盐酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图如图7所示。
更进一步的，本发明中所述的盐酸盐晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在122.4℃和153.5℃附近分别开始出现吸热峰，如图8所示。
更进一步的，本发明中所述的盐酸盐晶型A，其特征在于，在加热至153.0℃时，具有约18.2％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图9所示。
本发明中所述的盐酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图如图10所示。
更进一步的，本发明中所述的盐酸盐晶型B，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在94.1℃、109.7℃、155.3℃和166.5℃附近分别开始出现吸热峰，如图11所示。
更进一步的，本发明中所述的盐酸盐晶型B，其特征在于，在加热至140.0℃时，具有约8.2％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图12所示。
本发明中所述的乙磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图如图13所示。
更进一步的，本发明中所述的乙磺酸盐晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在177.3℃附近开始出现吸热峰，如图14所示。
更进一步的，本发明中所述的乙磺酸盐晶型A，其特征在于，在加热至140.0℃时，具有约0.9％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图15所示。
本发明中所述的甲磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图如图16所示。
更进一步的，本发明中所述的甲磺酸盐晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在173.2℃附近开始出现吸热峰，如图17所示。
更进一步的，本发明中所述的甲磺酸盐晶型A，其特征在于，在加热至150.0℃时，具有约0.4％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图18所示。
本发明中所述的甲磺酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图如图19所示。
更进一步的，本发明中所述的甲磺酸盐晶型B，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在171.7℃附近开始出现吸热峰，如图20所示。
更进一步的，本发明中所述的甲磺酸盐晶型B，其特征在于，在加热至150.0℃时，具有约0.9％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图21所示。
本发明中所述的乙二磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图如图22所示。
更进一步的，本发明中所述的乙二磺酸盐晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在190.6℃附近开始出现吸热峰，如图23所示。
更进一步的，本发明中所述的乙二磺酸盐晶型A，其特征在于，在加热至150.0℃时，具有约1.6％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图24所示。
本发明中所述的乙二磺酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图如图25所示。
更进一步的，本发明中所述的乙二磺酸盐晶型B，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在194.2℃附近开始出现吸热峰，如图26所示。
更进一步的，本发明中所述的乙二磺酸盐晶型B，其特征在于，在加热至160.0℃时，具有约0.5％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图27所示。
本发明中所述的羟基乙磺酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图如图28所示。
更进一步的，本发明中所述的羟基乙磺酸盐晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在135.8℃附近开始出现吸热峰，如图29所示。
更进一步的，本发明中所述的羟基乙磺酸盐晶型A，其特征在于，在加热至110.0℃时，具有约1.9％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图30所示。
本发明中所述的精氨酸盐晶型A，其X射线粉末衍射图如图31所示。
更进一步的，本发明中所述的精氨酸盐晶型A，其特征在于，其差示扫描量热法(DSC)分析在50.2℃和182.2℃附近分别开始出现吸热峰，如图32所示。
更进一步的，本发明中所述的精氨酸盐晶型A，其特征在于，在加热至150.0℃时，具有约2.5％的重量损失梯度，其热重分析图(TGA)如图33所示。
本发明涉及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)，即式(Ⅰ)化合物与氢氧化钙、氢氧化钾、盐酸、乙磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、羟基乙磺酸、精氨酸形成的盐的晶型，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：
a)将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)的粉末溶解在合适的溶剂中，配成A溶液；
b)将摩尔比为1：1或2：1(lesinurad/盐的形成体)的盐的形成体加入上述A溶液中；
c)室温下搅拌步骤b)中的溶液24小时以上，优选24小时或40小时；
d)离心步骤c)中得到的固体，经检测，上述盐形成的晶型分别为：钙盐晶型A、钾盐晶型A、盐酸盐晶型A、盐酸盐晶型B、乙磺酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型A、甲磺酸盐晶型B、乙二磺酸盐晶型A、乙二磺酸盐晶型B、羟基乙磺酸盐晶型A和精氨酸盐晶型A。
其中，所述的合适的溶剂，可以是乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、甲醇、丙酮或其他有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂。
附图说明
图1为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钙盐晶型A的XRPD图。
图2为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钙盐晶型A的DSC图。
图3为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钙盐晶型A的TGA图。
图4为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钾盐晶型A的XRPD图。
图5为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钾盐晶型A的DSC图。
图6为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钾盐晶型A的TGA图。
图7为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐酸盐晶型A的XRPD图。
图8为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐酸盐晶型A的DSC图。
图9为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐酸盐晶型A的TGA图。
图10为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐酸盐晶型B的XRPD图。
图11为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐酸盐晶型B的DSC图。
图12为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐酸盐晶型B的TGA图。
图13为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙磺酸盐晶型A的XRPD图。
图14为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙磺酸盐晶型A的DSC图。
图15为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙磺酸盐晶型A的TGA图。
图16为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的甲磺酸盐晶型A的XRPD图。
图17为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的甲磺酸盐晶型A的DSC图。
图18为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的甲磺酸盐晶型A的TGA图。
图19为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的甲磺酸盐晶型B的XRPD图。
图20为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的甲磺酸盐晶型B的DSC图。
图21为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的甲磺酸盐晶型B的TGA图。
图22为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙二磺酸盐晶型A的XRPD图。
图23为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙二磺酸盐晶型A的DSC图。
图24为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙二磺酸盐晶型A的TGA图。
图25为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙二磺酸盐晶型B的XRPD图。
图26为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙二磺酸盐晶型B的DSC图。
图27为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙二磺酸盐晶型B的TGA图。
图28为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的羟基乙磺酸盐晶型A的XRPD图。
图29为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的羟基乙磺酸盐晶型A的DSC图。
图30为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的羟基乙磺酸盐晶型A的TGA图。
图31为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的精氨酸盐晶型A的XRPD图。
图32为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的精氨酸盐晶型A的DSC图。
图33为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的精氨酸盐晶型A的TGA图。
图34为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钙盐晶型A的稳定性试验对比XRPD图(a为钙盐晶型A的XRPD图，b为钙盐晶型A放置在25℃/60％RH条件下2周后的XRPD图，c为钙盐晶型A放置在40℃/75％RH条件下2周后的XRPD图)。
图35为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钙盐晶型A的DVS图。
具体实施方式
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
下述实施例中，除非另有说明，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
本发明所述的X-射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X-射线粉末衍射的方法参数如下：
X-射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本发明所述的差示扫描量热分析图在TAQ2000差示扫描量热仪上采集。本发明所述的差示扫描量热分析的方法参数如下：
扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析图在TAQ500热重分析仪上采集。本发明所述的热重分析的方法参数如下：
扫描速率/℃/分钟:10℃/分钟
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
实施例1
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钙盐晶型A的制备：
将151.1mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸
(Lesinurad)粉末溶解于2.0mL四氢呋喃：水＝19:1(v:v)混合溶剂中，再将14.2mg的氢氧化钙加入该溶液中，室温条件下搅拌24小时，离心得到的固体即为钙盐晶型A。其XRPD图如图1所示。
实施例2
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钾盐晶型A的制备：
将10.0mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于0.6mL乙酸乙酯中，再将1.9mg的氢氧化钾加入该溶液中，室温条件下搅拌40小时，离心得到的固体即为钾盐晶型A。其XRPD图如图4所示。
实施例3
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐酸盐晶型A的制备：
将10.0mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于0.6mL乙酸乙酯中，再将2.5μL的36.5％的盐酸加入该溶液中，室温条件下搅拌40小时，离心得到的固体即为盐酸盐晶型A。其XRPD图如图7所示。
实施例4
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的盐酸盐晶型B的制备：
将149.9mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于1.1mL乙酸乙酯中，再将37.7mg的36.5％的盐酸加入该溶液中，室温条件下搅拌40小时，离心得到的固体即为盐酸盐晶型B。其XRPD图如图10所示。
实施例5
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙磺酸盐晶型A的制备：
将150.5mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于2.5mL乙酸乙酯中，再将40.5mg的乙磺酸加入该溶液中，室温条件下搅拌24小时，离心得到的固体即为乙磺酸盐晶型A。其XRPD图如图13所示。
实施例6
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的甲磺酸盐晶型A的制备：
将150.1mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于2.5mL乙腈中，再将36.7mg的甲磺酸加入该溶液中，室温条件下搅拌24小时，离心得到的固体即为甲磺酸盐晶型A。其XRPD图如图16所示。
实施例7
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的甲磺酸盐晶型B的制备：
将10.0mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于0.6mL乙酸乙酯中，再将3.1mg的甲磺酸加入该溶液中，室温条件下搅拌24小时，离心得到的固体即为甲磺酸盐晶型B。其XRPD图如图19所示。
实施例8
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙二磺酸盐晶型A的制备：
将10.0mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于0.4mL乙腈中，再将4.5mg的1,2-乙二磺酸加入该溶液中，室温条件下搅拌24小时，离心得到的固体即为乙二磺酸盐晶型A。其XRPD图如图22所示。
实施例9
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的乙二磺酸盐晶型B的制备：
将10.0mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于0.6mL乙酸乙酯中，再将4.6mg的1,2-乙二磺酸加入该溶液中，室温条件下搅拌24小时，离心得到的固体即为乙二磺酸盐晶型B。其XRPD图如图25所示。
实施例10
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的羟基乙磺酸盐晶型A的制备：
将10.0mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于0.6mL乙酸乙酯中，再加入3.9mg的80％的羟基乙磺酸，然后室温条件下搅拌24小时，离心得到的固体即为羟基乙磺酸盐晶型A。其XRPD图如图28所示。
实施例11
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的精氨酸盐晶型A的制备：
将10.0mg 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(Lesinurad)粉末溶解于0.4mL乙腈中，再加入4.3mg的精氨酸，然后室温条件下搅拌24小时，离心得到的固体即为精氨酸盐晶型A。其XRPD图如图31所示。
实施例12
钙盐晶型A稳定性研究：
将钙盐晶型A分别放置于25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下,2周之后取出固体测试XRPD,结果表明钙盐晶型A均保持不变，结果如表3:
表3钙盐晶型A稳定性研究
钙盐晶型A在25℃/60％RH和40℃/75％RH两种加速稳定性条件下，放置2周晶型保持不变，上述试验结果表明，钙盐晶型A具有良好的稳定性。
实施例13
钙盐晶型A与WO2011085009A2公开的钠盐晶型A引湿性对比研究：
分别取约10mg本发明的钙盐晶型A与WO2011085009A2公开的钠盐晶型A进行动态水分吸附(DVS)测试。结果如表4。
表4钙盐晶型A与WO2011085009A2公开的钠盐晶型A引湿性对比研究(DVS
如图35)
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本发明的钙盐晶型A在80％相对湿度下平衡后增重0.15％，属于无或几乎无引湿性；而WO2011085009A2公开的钠盐晶型A在80％相对湿度下平衡后增重25.11％，属于极具引湿性。与现有技术相比，钙盐晶型A具有极低的引湿性，几乎不受高湿度影响而潮解。

Claims (2)

1.式(I)所示的化合物2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的钙盐晶型A，
其特征在于，所述钙盐晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为8.5°±0.2°，4.2°±0.2°，17.1°±0.2°，19.9°±0.2°，20.5°±0.2°，21.4°±0.2°，23.8°±0.2°，25.1°±0.2°，25.8°±0.2°，29.0°±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的钙盐晶型A，其制备方法包括将式(Ⅰ)化合物与氢氧化钙在四氢呋喃与水的混合体系中混合结晶的过程。
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