CN104447852A

CN104447852A - 一种新型稀佛碱钒氧化合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN104447852A
Application number: CN201410652404.9A
Authority: CN
Inventors: 谢明进; 祝明蓉; 赵琦华; 卢春梅; 李玲; 高李辉
Original assignee: Yunnan University YNU
Current assignee: Yunnan University YNU
Priority date: 2014-11-17
Filing date: 2014-11-17
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2034-11-17
Also published as: CN104447852B

Abstract

本发明公开了一种新型稀佛碱钒氧化合物及其制备方法和用途。本发明的新型稀佛碱钒氧化合物的名称是：N,N'-二(邻羟亚苄基)-4,5-二氯-1,2-苯二胺缩联胺合氧钒，分子式为：[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]，分子量FW＝450.16，其化学结构式如下：

Description

一种新型稀佛碱钒氧化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，尤其涉及一种新型稀佛碱钒氧化合物及其制备方法和用途。

背景技术

糖尿病是一种由于缺乏胰岛素引起的慢性代谢性疾病，其主要临床特征为患者血液中的葡萄糖含量高于正常人群。据统计目前全世界约有3500万糖尿病病人，而到2030年这一数字可能会翻一倍。糖尿病按病理特性可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型是由于体内胰岛素分泌不足引起的，通常采用外源补充胰岛素治疗；Ⅱ型是靶细胞对胰岛素产生抗性作用引起的，多发生在肥胖人群中，目前尚缺乏安全有效的治疗手段。目前治疗Ⅰ型糖尿病方法主要是每天给患者注射胰岛素，这给患者生活和工作上带来大量的不便和痛苦。而目前市场上治疗Ⅱ型糖尿病的药物主要有磺酰尿,磺胺,二甲双胍等药物对糖尿病引起的副作用并无有效的治疗。钒是人体必需的微量元素，大量深入研究和调查表明糖尿病患者体内普遍存在钒的缺乏和不足的状态，口服钒的化合物可以改善病情，降低血糖，对Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均有效。因此认为钒的化合物具有消除胰岛素抗性或“胰岛素样”(Insulin-mimics)作用。而钒化合物能够口服给药。因此对糖尿病人来说，减少或消除对注射性胰岛素的依赖就成为可能。

发明内容

本发明目的是提供一种二氯稀佛碱钒配合物,具有抗糖尿病活性

的特征。

本发明另一目的是提出一种制备二氯稀佛碱钒配合物的方法。

本发明采用如下技术方案：

本发明的新型稀佛碱钒氧化合物的名称是：N,N'-二(邻羟亚苄基)-4,5-二氯-1,2-苯二胺缩联胺合氧钒，分子式为：[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]，分子量FW＝450.16，其化学结构式如下：

本发明的新型稀佛碱钒氧化合物的合成路线如下：

具体制备步骤如下：

(1)取4,5-二氯邻苯二胺溶解于乙醇溶液中，4,5-二氯邻苯二胺与乙醇的摩尔体积比为1-5:30mmol/ml；取水杨醛溶解于乙醇溶液中，水杨醛与乙醇的摩尔体积比为6-12:15mmol/ml；在50-70℃恒温水浴/油浴中逐滴将水杨醛溶液滴入乙醇溶液中，4,5-二氯邻苯二胺与水杨醛的摩尔比为1-5:6-12，混合，反应回流3-5h，有黄色絮状沉淀析出，冷却，抽滤，在乙醇中进行重结晶，得到沉淀，烘干，得到配体；

(2)将步骤(1)得到的配体溶解于乙腈中得到配体溶液，配体与乙腈的摩尔体积比为0.5-2:13mmol/ml；将VOSO₄·5H₂O溶解于水中得到金属盐溶液，VOSO₄·5H₂O与水的摩尔体积比为0.5-2:20mmol/ml；将金属盐溶液逐滴加入配体溶液中，配体与VOSO₄·5H₂O的摩尔比为0.5-2:0.5-2，搅拌20-40min，产生棕色沉淀，过滤，即得到本发明的稀佛碱钒氧化合物。

步骤(1)中，优选：4,5-二氯邻苯二胺与乙醇的摩尔体积比为3:30mmol/ml；水杨醛与乙醇的摩尔体积比为9:15mmol/ml；4,5-二氯邻苯二胺与水杨醛的摩尔比为3:9。

步骤(1)中，优选在60℃恒温水浴/油浴中逐滴将水杨醛溶液滴入乙醇溶液中，混合，反应回流4h。

步骤(2)中，优选：配体与乙腈的摩尔体积比为1:13mmol/ml；VOSO₄·5H₂O与水的摩尔体积比为1:20mmol/ml；配体与VOSO₄·5H₂O的摩尔比为1:1。

步骤(2)中，优选搅拌30min。

本发明的新型稀佛碱钒氧化合物具有优良的降血糖活性，可用于制备治疗抗糖尿病药物。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述。

实施例1：

(1)取4,5-二氯邻苯二胺溶解于乙醇溶液中，4,5-二氯邻苯二胺与乙醇的摩尔体积比为1:30mmol/ml；取水杨醛溶解于乙醇溶液中，水杨醛与乙醇的摩尔体积比为12:15mmol/ml；在50℃恒温水浴/油浴中逐滴将水杨醛溶液滴入乙醇溶液中，4,5-二氯邻苯二胺与水杨醛的摩尔比为1:12，混合，反应回流5h，有黄色絮状沉淀析出，冷却，抽滤，在乙醇中进行重结晶，得到沉淀，烘干，得到配体；

(2)将步骤(1)得到的配体溶解于乙腈中得到配体溶液，配体与乙腈的摩尔体积比为0.5:13mmol/ml；将VOSO₄·5H₂O溶解于水中得到金属盐溶液，VOSO₄·5H₂O与水的摩尔体积比为2:20mmol/ml；将金属盐溶液逐滴加入配体溶液中，配体与VOSO₄·5H₂O的摩尔比为0.5:2，搅拌20min，产生棕色沉淀，过滤，即得到本发明的稀佛碱钒氧化合物，将沉淀溶解于DMSO中，同时保留滤液，30d后DMSO溶液析出黄色块状配合物晶体，适合X-射线单晶衍射。产率为75％。

实施例2：

(1)取4,5-二氯邻苯二胺溶解于乙醇溶液中，4,5-二氯邻苯二胺与乙醇的摩尔体积比为5:30mmol/ml；取水杨醛溶解于乙醇溶液中，水杨醛与乙醇的摩尔体积比为6:15mmol/ml；在70℃恒温水浴/油浴中逐滴将水杨醛溶液滴入乙醇溶液中，4,5-二氯邻苯二胺与水杨醛的摩尔比为5:6，混合，反应回流3h，有黄色絮状沉淀析出，冷却，抽滤，在乙醇中进行重结晶，得到沉淀，烘干，得到配体；

(2)将步骤(1)得到的配体溶解于乙腈中得到配体溶液，配体与乙腈的摩尔体积比为2:13mmol/ml；将VOSO₄·5H₂O溶解于水中得到金属盐溶液，VOSO₄·5H₂O与水的摩尔体积比为0.5:20mmol/ml；将金属盐溶液逐滴加入配体溶液中，配体与VOSO₄·5H₂O的摩尔比为2:0.5，搅拌40min，产生棕色沉淀，过滤，即得到本发明的稀佛碱钒氧化合物，将沉淀溶解于DMSO中，同时保留滤液，30d后DMSO溶液析出黄色块状配合物晶体，适合X-射线单晶衍射。产率为78％。

实施例3：

(1)取4,5-二氯邻苯二胺(3mmol，0.51g)溶解于30mL乙醇溶液中，取水杨醛(9mmol，1.05g)溶解于15mL乙醇溶液中，在60℃恒温水浴/油浴中逐滴将水杨醛溶液滴入，混合二者。反应回流4h，有黄色絮状沉淀析出，冷却，抽滤。在乙醇中进行重结晶，得到沉淀，烘干，得到配体。

(2)上述得到配体(1mmol，0.383g)溶解于13mL MeCN，VOSO₄·5H₂O(1mmol，0.254g)溶解于20mL水中。搅拌下，将金属盐溶液逐滴加入配体溶液中，搅拌30min，产生棕色沉淀，过滤，将沉淀溶解于DMSO中，同时保留滤液，30d后DMSO溶液析出黄色块状配合物晶体，适合X-射线单晶衍射。产率为80％。

上述制得的稀佛碱钒氧化合物的化学特性参数是：

元素分析Anal.Calcd.for C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V:C，C，53.31；H，2.67；N，6.22，实验值为：C，53.19；H，2.68；N，6.28；红外光谱IR(KBrdisk):ν(cm^-1)＝1601,1496(ν_c＝N),730,(ν_c-cl)；其分子式C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V，其分子量FW＝450.16.

将本发明实施例3制备的稀佛碱锰化合物用于治疗糖尿病的实验中，证明具有明显的降血糖活性。具体的实验过程是：健康ICR小鼠(♂)，适应性喂养3天，选取体重＞24g的小鼠进行造模。造模方法：小鼠禁食6h后尾静脉注射四氧嘧啶，给药剂量65mg/kg，给药体积10ml/kg。注射四氧嘧啶后第四天断尾取血，用葡萄糖测定试剂盒测定血糖，选取血糖值≥11.1mmol/L的小鼠为糖尿病小鼠，按血糖值和体重随机分组，每组10只。正常对照组则注入等体积生理盐水(NS)。受试小鼠按血糖随机分为正常组、糖尿病组、糖尿病+锰化合物组。分组情况如下：

①糖尿病模型组：0.5％CMC-Na(含0.9％NaCl)；

②阳性组：盐酸二甲双胍片给药量250mg/kg，一片溶于10ml0.5％CMC-Na；

③[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]组：给药量77mg/kg，称量0.077g溶于10ml0.5％CMC-Na。

所有样品均为3天配置量，4℃保存。每天灌胃给药一次，每周于灌胃给药后1小时测定血糖，血糖测定前禁食2.5小时。

实验结果进行统计处理，结果如表1所示：

表1配合物[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]给药3周对四氧嘧啶性糖尿病小鼠血糖的影响( n≧9)

注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01

由表1可见，给药第一周配合物[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]给药组小鼠的空腹血糖水平明显低于模型组(P＜0.05)，作用持续3周。

给药两周进行口服葡萄糖耐量(OGTT)实验，结果见表2，灌胃给予葡萄糖(2g/kg)，糖尿病小鼠的血糖水平持续升高，于60min后到高峰。二甲双胍给药组血糖水平上升幅度小于模型组，120min时，二甲双胍给药组血糖水平明显低于模型组(P＜0.05)。

配合物[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]于四氧嘧啶性糖尿病小鼠给药120min，血糖水平明显降低(与模型组比，P＜0.05)。这表明，配合物[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]能加速血糖水平的清除，能提高四氧嘧啶性糖尿病小鼠的糖耐量。

表2配合物[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]给药2周对四氧嘧啶性糖尿病小鼠OGTT的影响(n≧9)

注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims

1.一种新型稀佛碱钒氧化合物，其特征在于：所述的稀佛碱钒氧化合物的名称是：N,N'-二(邻羟亚苄基)-4,5-二氯-1,2-苯二胺缩联胺合氧钒，分子式为：[C₂₀H₁₂Cl₂N₂O₃V]，分子量FW＝450.16，其化学结构式如下：

2.一种制备如权利要求1所述的新型稀佛碱钒氧化合物的方法，其特征在于：所述制备方法的合成路线如下：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法的具体步骤如下：

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，4,5-二氯邻苯二胺与乙醇的摩尔体积比为3:30mmol/ml；水杨醛与乙醇的摩尔体积比为9:15mmol/ml；4,5-二氯邻苯二胺与水杨醛的摩尔比为3:9。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在60℃恒温水浴/油浴中逐滴将水杨醛溶液滴入乙醇溶液中，混合，反应回流4h。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，配体与乙腈的摩尔体积比为1:13mmol/ml；VOSO₄·5H₂O与水的摩尔体积比为1:20mmol/ml；配体与VOSO₄·5H₂O的摩尔比为1:1。

7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，搅拌30min。

8.如权利要求1所述的新型稀佛碱钒氧化合物在用于制备治疗抗糖尿病药物中的用途。