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CN104447740B - 咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途 - Google Patents

咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途 Download PDF

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CN104447740B CN201410647871.2A CN201410647871A CN104447740B CN 104447740 B CN104447740 B CN 104447740B CN 201410647871 A CN201410647871 A CN 201410647871A CN 104447740 B CN104447740 B CN 104447740B
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Abstract

本申请涉及咪唑酮类化合物、其药学可接受的盐、溶剂化物、多晶形物或前药，还涉及包含上述物质的药物组合物和用于预防和治疗蛋白激酶相关性疾病如癌症、代谢疾病、心血管疾病等的用途。

Description

咪唑酮类衍生物、其药物组合物和用途
技术领域
本申请属于医药领域，涉及一系列咪唑酮类化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，包含上述物质的药物组合物和用于治疗与蛋白激酶活性相关的疾病如癌症、代谢性疾病、心血管疾病等的用途。
背景技术
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇-3激酶(phospho inositide3-kinase，PI3K)相关激酶家族成员，是细胞内合成和分解代谢等细胞功能的主要信号传递分子。mTOR信号通路与营养、能量状态和生长因子有着密切的关系。它调节包括自体吞噬、蛋白、脂类、溶酶体合成和能量代谢、细胞骨架组建、细胞存活等多个细胞过程。在哺乳动物细胞外周营养条件不断变化下，mTOR调控着合成和降解代谢的转换，从而使得细胞在不同的营养条件下能够生长和存活。由于mTOR在细胞中的重要作用，异常或失调的mTOR信号传递能导致人类疾病的发生(例如癌症等疾病)。因此mTOR信号通路逐渐成为设计抗癌药物的一个重要靶点。
PI3K/Akt/mTOR信号通路活化与多种肿瘤发生密切相关，在脑胶质瘤、乳腺癌、卵巢癌中mTOR能够加速细胞周期，减少细胞凋亡，并促进肿瘤细胞的迁移。mTOR的活化起始于一些被配体激活的细胞表面上的生长因子受体，例如表皮生长因子受体和类胰岛素生长因子1和-2(IGF-1和-2)。受体的激活导致PI3K激酶的激活，从而导致下游效应Akt蛋白的激活。Akt是一个能在多层次上调控细胞存活的调控因子。Akt磷酸化后抑制下游TSC1/2复合物，从而导致mTOR被Rheb所激活。在PI3K/Akt及PEN/Akt和Ras/Erk1/2的信号通路的下游，TSC1/2复合物为调节mTOR的激活起着关键性的作用。
现已发现细胞内存在两种不同的mTOR蛋白质复合体，mTORC1和mTORC2。这两种蛋白质复合体包含独特的与mTOR相互作用的蛋白质，而且各自受不同的机制调控。mTOR抑制剂药物的研发已取得重大进展。雷帕霉素是第一个被发现的mTOR抑制剂，在多种癌症模型中表现出较好的抑癌效果。虽然具有更好药理学特性的雷帕霉素类似物已被开发出来，然而，临床上能应用的雷帕霉素类似物却仅局限在少数几种癌症上。Akt是癌细胞存活的一个重要激酶，而mTORC2可直接磷酸化Akt，这一重要发现为mTORC2在抗癌方面的研究提供了新的思路，同时也促进了同时作用于mTORC1和mTORC2两个靶点的第二代抗癌药物的研发。在癌细胞中同时抑制两个mTOR复合体(mTORC1和mTORC2)的活性有更广泛和更有效的抗癌作用。
mTORC1有六个亚基，mTORC2有七个亚基组成。其中mTOR、mLST8、DEPTOR和Tti1/Tel2催化亚基存在于mTORC1和mTORC2复合体中。而两个复合体有着不同的调节蛋白，Raptor和PRAS40存在于mTORC1中而rictor、mSin和protor1/2存在于mTORC2中。mTORC1的上游信号主要来自于细胞内和细胞外的通路，包括生长因子、细胞应急、能量状态、氧和氨基酸。这些信号在细胞中控制许多主要过程，包括蛋白、mRNA、脂的合成和自体吞噬。异源二聚体(TSC1/TSC2)是mTORC1的关键上游调节因子，它的功能是Rheb GTP酶的激活蛋白。与GTP相结合的Rheb直接与mTORC1作用并激活它的酶活性。作为Rheb的GTP酶激活蛋白，TSC1/2通过负向调控把Rheb转化成没有活性并与GDP结合的状态。mTORC1通过磷酸化激活其下游因子4E-BP1和S6K1来促进蛋白表达和增加mRNA的生成。另外，mTORC1还通过与SREBP1/2转录因子和HIF1-alpha来控制细胞代谢和ATP的产生。除了在合成代谢方面的作用，mTORC1还能以负调控来调节自体吞噬来促进细胞生长。在哺乳动物中，mTORC1直接磷酸化ULK1/Atg13/FIP20激酶复合物并抑制自体吞噬的起始。mTORC1还可通过其他机理来影响自体吞噬，例如调节自体吞噬的抑制因子、DAP1和促进列解体的形成。
与mTORC1相比，人们对mTORC2的信号通路了解较少。mTORC2信号传递对营养条件不敏感但对一些生长因子有反应，mTORC2调控着几个AGC激酶亚科成员，例如Akt,、SGK1和PKC-α。Akt激活下游信号蛋白来调节细胞代谢、存活、凋亡、生长和增殖。mTORC2通过直接磷酸化Akt(Ser473)位点来激活其功能。但在没有mTORC2的情况下，TSC2和GSK3-β的磷酸化不受影响。mTORC2也能直接激活SGK1激酶来调节离子转移和细胞生长。但与Akt相比，在没有mTORC2情况下SGK1的功能完全被抑制。mTORC2激活PKC-α能影响肌动蛋白骨架形成。
很多研究表明mTOR信号通路与癌症的产生有关。在癌症中许多PI3K下游和mTORC上游之间的成分发生变异，其中包括Tsc1/2、Lkb1、Pten和Nf1。mTOR的致癌基因激活能诱导几种癌症细胞生长、存活和增殖过程。越来越多研究指向失控的蛋白表达与mTORC1相关。因为mTORC1下游的4E-BP1/eIF4在肿瘤形成中起着关键的作用。4E-BP1/eIF4传递来自Akt对mRNA表达的致癌信号，这些信号导致几个特殊致癌蛋白的表达，最后致癌蛋白又调节了细胞存活、细胞周期、新血管形成、能量代谢和肿瘤转移。另外，与mTOR激活相关的核糖体合成可能与高水平的细胞生长有关。
增加脂类合成是肿瘤细胞增殖的一个重要标志。这是由于新生细胞需要产生脂肪酸来合成细胞膜。PI3K信号通路激活亲脂肪合成因子(SREBP1)，而mTORC1是PI3K激活SREBP1的信号传递因子。同时SREBP1也驱动表达一些磷酸戊糖氧化组成因子，磷酸戊糖氧化途径控制着脂合成和核酸合成。
持续地激活PI3K/mTORC1信号传递能非常强地抑制自体吞噬。抑制自体吞噬对肿瘤细胞不利的一面是通过降低肿瘤细胞在缺乏营养和能量条件下的生存能力，从而影响肿瘤形成。
mTORC2已被证实可能控制血管系统的形成和免疫趋化。这表明mTORC2的抑制可通过阻止新生血管生成或减少免疫细胞的侵入来消弱肿瘤形成和持续生长。在某些肿瘤中，mTORC2的高表达与它的亚基rictor的高表达有关。在鼠中，肿瘤抑制基因PTEN的缺失导致TORC2功能的上升。这些结果都支持mTORC2在肿瘤形成中起着重要的作用，同时也表明降低mTORC2活力很可能在抗癌治疗有着重要的意义。
概述
本申请提供了一系列咪唑酮类衍生物，可用于制备治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的药物。
根据本申请的一个方面，本申请提供了由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药：
其中，
环A和环B独立地选自芳基或杂芳基，其中杂芳基含至少一个杂原子，所述杂原子选自N，O，S；
环C为连接一个杂原子的饱和碳环或含至少一个杂原子的饱和杂环，所述杂原子选自N，O和S；
R1为至少一个连接环C的基团(环C为饱和杂环)，其选自H；任选被至少一个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、三氟甲基和单环或双环芳基的基团取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；或选自R6CO、R6SO2、R6SO,其中，R6选自NH2、NHR7；任选被羟基、巯基、氨基、三氟甲基和卤素中至少之一取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；单环或双环的环烷基(例如C1-6环烷基)；含至少一个杂原子的饱和或不饱和的单杂环基或双杂环基，所述杂原子选自N、O和S；单环或双环芳基；或含至少一个杂原子的单环或双环杂芳基，所述杂原子选自N、O和S原子(例如含1-3个氮原子的单环杂芳基)；所述芳基或杂芳基任选被卤素、C1-6烷基取代；且R7选自C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基、单环或双环芳基或杂芳基；
环C为“连接一个杂原子的饱和碳环”的意思是该饱和碳环被含有一个杂原子的取代基所取代。该含有一个杂原子的取代基选自羟基、巯基、氨基、连接一个N、O或S的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基(如烷氧基、单烷氨基、双烷氨基、烷硫基)、芳基(单环或双环芳基)、碳环(C3-6环烷基)、杂芳基(单环或双环杂芳基)、杂环基(单环或双环杂环基)；且该饱和碳环任选还被其它取代基取代，所述取代基选自任选被至少一个选自卤素、氰基、氨基、羟基、羧基、三氟甲基和单环或双环芳基的基团取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R2选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基；
R3为至少一个连接环B的基团，其独立地选自H、C1-6烷基、卤素和C1-6烷氧基中至少之一；
R4为至少一个连接环A的基团，其独立地选自H；卤素；羟基；氨基；氰基；任选被卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基；和任选被卤素取代的单环或双环的芳基或杂芳基；
X选自CH或N。
在一些实施方式中，式I中，环A和环B独立地选自单环或双环芳基或杂芳基；环C选自含4-8个环原子的饱和单杂环或双杂环(所述杂环上的杂原子例如是一个N原子)，或连接一个杂原子(例如杂原子为O或N)的含4-7个环原子的饱和单碳环。
在一些实施方式中，式I中，环A和环B独立地选自杂原子为氮原子的单环杂芳基，环C选自杂原子为O或N的连接一个杂原子的含4-7个环原子的饱和单碳环或杂原子为氮原子的含4-7个环原子的饱和单杂环。
在一些实施方式中，式I中，其中，环C选自饱和碳环或杂原子为氮原子的含5-6个环原子的饱和单杂环。
在一些实施方式中，式I中，环A和环B独立地选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、咪唑、吡咯、吡唑、三唑、四唑或苯基；环C选自氮杂环丁基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-哌啶基、2-吡咯啉基(2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基(3-pyrrolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)或吡唑啉基。例如，环A为以下结构之一：
环B为吡啶基。
在一些实施方式中，式I中，在基团R1中，杂芳基选自含至少一个N原子的单环杂芳基；任选被卤素、C1-6烷基取代的C5-10单环或双环芳基；4-7元的饱和单碳环；任选被至少一个C1-6烷基取代的氨基；任选被至少一个卤素、羟基、氨基取代的C1-6烷基。
在一些实施方式中，式I中，当环C选自杂原子为N的杂环基时，R1连接在一个N原子上；或当环C选自杂原子为N的连接一个杂原子的饱和碳环时，R1连接在一个N原子上。
在一些实施方式中，式I中，所述化合物为下述化合物：
1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(1H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(1H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-((4-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-对甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-磺酰胺
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
8-(6-氨基吡啶-3-基)1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-1-(1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(3-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
N-((1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己烷基)乙酰胺
N-((1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己基)甲磺酰胺
(1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己甲酸
3-氘代甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)丙酰胺
2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)丙酸
1-(3-羟基环戊基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-8-(6-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-8-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-8-(6-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-磺酰胺
(R)-N-乙基-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
N-(2-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)甲磺酰胺
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮。
根据本申请的另一个方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含本申请上述所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，和药学可接受的载体。所述药物组合物包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述药物组合物可以是口服的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释制剂、溶液和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。在其它实施方式中，所述药物组合物为适合单次施予精确剂量的单位剂型。在其它实施方式中，所述化合物的量在约0.001mg/kg体重/天-约1000mg/kg体重/天的范围内。在其它实施方式中，所述化合物的量的范围为约0.5mg/kg体重/天-约50mg/kg体重/天。在一些实施方式中，所述化合物的量为约0.001g/天-约7g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.002g/天-约6g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.005g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.01g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.02g/天-约5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.05g/天-约2.5g/天。在其它实施方式中，所述化合物的量为约0.1g/天-约1g/天。在其它实施方式中，低于上述范围下限的剂量水平可能已经是足够的。在其它实施方式中，可能需要高于上述范围上限的剂量水平。在一些实施方式中，以单剂量施用所述化合物，每天一次。在其它实施方式中，以多剂量施用所述化合物，每天不只一次。在一些实施方式中，每天施用两次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用三次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用四次所述化合物。在其它实施方式中，每天施用四次以上的所述化合物。在一些实施方式中，所述药物组合物施用于的个体为哺乳动物。在其它实施方式中，所述哺乳动物是人。在其它实施方式中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂(即制成一种剂型)。在一些实施方式中，所述药物组合物和至少一种治疗剂分别以独立的剂型组合成组合产品，如套装药品(kit of part)。
根据本申请的再一个方面，本申请提供了本申请上述化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备抑制mTOR和PI3K激酶中一种或两种的药物中的应用。
根据本申请的又一个方面，本申请提供了上述化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其用于抑制mTOR和PI3K激酶中一种或两种。
根据本申请的另一个方面，本申请提供了本申请所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药在制备治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病(例如通过抑制mTOR和PI3K中一种或两种激酶来治疗或预防)的药物中的应用。
根据本申请的再一个方面，本申请提供了上述化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药，其用于治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病。
根据本申请的另一方面，本申请提供一种调节(如下调)蛋白激酶活性的方法，其中包括将所述蛋白激酶与有效量的上述化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药接触。该方法可以用于体内，也可以用于体外。优选地，所述蛋白激酶选自mTOR和PI3K中至少之一。
根据本申请的另一个方面，本申请提供了一种治疗与蛋白激酶活性相关的疾病的方法，所述方法包括将有效量的本申请的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶形物或前药施用于有此需求的个体。所述个体可以为哺乳动物，如人类。
根据本申请的一些实施方式，本申请中所述的与蛋白激酶活性相关的疾病(例如通过抑制mTOR和PI3K中一种或两种激酶来治疗或预防的疾病)可以为肿瘤，例如白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、胃肠道间质瘤、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、阴道癌、绒毛膜癌、肺癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、神经胶母细胞瘤、肥大细胞肿瘤、脑瘤、生殖细胞肿瘤、黑色素瘤、肉瘤，包括隆突性皮肤纤维肉瘤、骨肉瘤。本申请中所述的与蛋白激酶活性相关的疾病还可以为代谢性疾病(例如糖尿病、肥胖症)和心血管疾病(例如动脉粥样硬化)。
详述
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
化学术语
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本申请主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
除非另有说明，否则所用的通用化学术语，例如但不限于，“烷基”、“胺”、“芳基”等同于其任选取代的形式。例如，本文所用的“烷基”包括任选取代的烷基。
术语“任选/任意”或“任选地/任意地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，根据下文的定义，“任选取代的烷基”是指“未取代的烷基”(未被取代基取代的烷基)或“取代的烷基”(被取代基取代的烷基)。
本文所用C1-Cn包括C1-C2、C1-C3、……C1-Cn。举例而言，所述“C1-C4”基团是指该部分中具有1-4个碳原子，即基团包含1个碳原子，2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子。因此，举例而言“C1-C4烷基”是指在有1-4个碳原子的烷基，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。本文中的数字范围，例如“1-10”是指给定范围中的各个整数，例如“1-10个碳原子”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文单独或组合使用的术语“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的饱和脂肪族烃类。本文的“烷基”优选可具有1-约20个碳原子，例如具有1-约10个碳原子，具有1-约8个碳原子，或1-约6个碳原子，或1-约4个碳原子或1-约3个碳原子。本文的烷基实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-l-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，如庚基和辛基等。本文定义的基团，如“烷基”出现数字范围时，例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”是指可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烷基，本文的烷基也包含未指定数字范围的情况。
本文组合使用的“烷基”是指与其他基团链接的烷基，例如烷氧基中的烷基、烷硫基中的烷基、羟基烷基、卤代烷基、氰代烷基、单烷基氨基、二烷基氨基中的“烷基”等。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”是指烷基醚基(O-烷基)，烷氧基的非限定性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”是指任选取代的直链或任选取代的支链的一价烃基，其具有至少一个C＝C双键。所述烯基具有但不限于2-约18个碳原子，例如，具有2-约10个碳原子，或具有2-约8个碳原子，2-约6个碳原子，2-约4个碳原子。这些基团中的双键可以为顺式或反式构象，并应被理解为包含所述两种异构体。实施例包括但不限于乙烯基(CH＝CH2)、1-丙烯基(CH2CH＝CH2)、异丙烯基(C(CH3)＝CH2)、丁烯基和1,3-丁二烯基等。本文定义的烯基出现数字范围时，例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的烯基，本文的烯基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“炔基”是指任选取代的直链或支链的一价烃基，其具有至少一个C≡C三键。所述炔基具有但不限于2-约18个碳原子，例如其具有2-约10个碳原子，或具有2-约8个碳原子，或2-约6个碳原子，或2-约4个碳原子。本文的炔基实施例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基和1,3-丁二炔基等。本文定义的炔基出现数字范围时，例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”是指可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子构成的炔基基团，本文的炔基也涵盖未指定数字范围的情况。
本文单独或组合使用的术语“卤代”或“卤素取代”是指任选被取代的基团(如烷基、烯基和炔基)的其中至少一个氢原子被替换成卤素(如氟、氯、溴、碘或其组合)。在一些实施方式中，使用彼此相同的卤素替换两个或多个氢(例如二氟甲基、三氟甲基)；在其它实施方式中使用彼此并不完全相同的卤素替换两个或多个氢(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限定性实施例为氟甲基和溴乙基。卤代烯基的非限定性实施例为溴乙烯基。卤代炔基的非限定性实施例为氯乙炔基。
本文单独或组合使用的术语“芳香基/芳基”是指任选取代的芳香烃基，其具有6-约20个，如6-12个或6-10个成环碳原子，其可以是单环芳基、双环芳基或更多环芳基。双环芳基或更多环芳基可以是一个单环芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合。单环芳基的非限定性实施例包括6至约12个、6至约10个或6至约8个成环碳原子的单环芳基，例如苯基；双环芳基例如为萘基；多环芳基例如为菲基、蒽基、薁基。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”是指任意取代的杂芳基，其包含约5至约20个，如5至12个或5至10个骨架成环原子，其中至少一个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环原子为杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡中的杂原子，但不限于此。所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。杂芳基包括单环杂芳基(具有一个环)、双环杂芳基(具有两个环)或多环杂芳基(具有两个以上的环)。在环中出现两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部彼此不同。双环杂芳基或更多环杂芳基可以是一个单环杂芳基与其它独立环，如脂环、杂环、芳环、芳杂环相稠合(可统称为稠合环杂芳基)。单环杂芳基的非限定性实施例包括5至约12个、5至约10个、5至约7个或6个骨架成环原子的单环杂芳基，例如其非限定性实施例包括吡啶基；稠合环杂芳基包括苯并咪唑基(benzimidazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、吖啶基(acridinyl)。杂芳基的其它实施例包括但不限于：吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三嗪、呋喃、噻吩、咪唑、三唑、四唑、噻唑、异噻唑、1,2,4-噻二唑、吡咯、吡唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噻唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、嘌呤、咔唑、苯并咪唑、吡咯并吡啶、吡咯并嘧啶、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶等。吖啶基、吩嗪基、苯并噁唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、异喹啉基、氮茚基(indolizinyl)、异噻唑基(isothiazolyl)、异氮杂茚基(isoindolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、嘌呤基(purinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、蝶啶基(pteridinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹噁啉基(quinoxalinyl)、三嗪基(triazinyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)等，及其氧化物，例如吡啶基-N-氧化物(pyridyl-N-oxide)等。
本文单独或组合使用的术语“杂环”或“杂环基”是指非芳香杂环，其包括饱和杂环或不饱和杂环(含不饱和键)。其中一个或者多个(如1-4个、1-3个、1-2个)成环的原子是杂原子，如氧、氮或硫原子。杂环可以包括单杂环(具有一个环)或双杂环(具有两个桥合的环)或多杂环(具有两个以上桥合的环)；也包括螺环。杂环基可具有3至约20个，如3-约10个、3-约8个、4-8个、4-7个、5-约8个或5-约6个成环原子。杂环基的非限制性实施例包括吖嗪基(azinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、oxepanyl、thiepanyl、oxazepinyl、diazepinyl、thiazepinyl、1,2,3,6-四氢吡啶基(1,2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-吡咯啉基(2-pyrrolinyl)、3-吡咯啉基(3-pyrrolinyl)、吲哚啉基(indolinyl)、2H-吡喃基(2H-pyranyl)、4H-吡喃基(4H-pyranyl)、二氧杂环己基(dioxanyl)、1,3-二氧戊环基(1,3-dioxolanyl)、吡唑啉基(pyrazolinyl)、二硫环己基(dithianyl)、二硫环戊基(dithiolanyl)、二氢吡喃基(dihydropyranyl)、二氢噻吩基(dihydrothienyl)、二氢呋喃基(dihydrofuranyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、咪唑啶基(imidazolidinyl)、3-氮杂双环[3.1.0]己基(3-azabicyclo[3.1.0]hexyl)、3-氮杂双环[4.1.0]庚基(3-azabicyclo[4.1.0]heptyl)、3H-吲哚基(3H-indolyl)和喹啉基(quinolizinyl)等。该术语还包括糖类的所有环状形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。实施例还包括但不限于，氮丙啶、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、咪唑烷、异噁唑烷、异噻唑烷、吡唑烷、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、哌啶基等。杂环基还包括具有一个或多个芳香环稠合(即有一个共同的键)的杂环，例如2,3-二氢苯并呋喃、1,3-苯并二氧戊环、苯并-1,4-二噁烷、苯二甲酰亚胺，萘二甲酰亚胺。具有一个或多个芳香稠合的杂环基可以通过芳香环或非芳香环部分与其它基团相连接。其它基团可通过杂原子或碳原子与杂环结合(即杂环与母体分子连接或进一步取代)。
本文单独或组合使用的术语“碳环”或“碳环基”是指非芳香的含碳环，包括饱和碳环(如环烷基)或不饱和碳环(如环烯基)。碳环包括单碳环(具有一个环)，例如可以是单环环烷基；双碳环(具有两个环)，例如可以是双环环烷基；多碳环(具有两个以上的环)。环之间可以是桥合或螺环。碳环(如环烷基或环烯基)可以具有3至20个碳原子，例如具有3-约15个成环碳原子或3-约10个成环碳原子或3-6个成环碳原子。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己二烯基、环庚三烯基、金刚烷基等。
“卤素”是指氟，氯，溴，碘。首选是氟，氯和溴。氰基是指“-CN”；羟基是指“-OH”；巯基是指“-SH”；氨基是指“-NH2”。
术语“被取代的”意思是在一个特定的原子上一个或更多的氢被指定的基团所替代，如果指定的原子的正常化合价在现有的情况下没有超出，那么取代后结果是一个稳定的化合物。
药学术语
某些药学术语本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个或多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
本文所用术语“药物组合物”是指任选地混合有至少一种药学上可接受的化学成分的生物活性化合物，所述药学上可接受的化学成分包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学上可以接受的盐。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本申请药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’s Pharmaceutical Scicences,17th ed.,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中。
除特别指示外，本申请中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物的碱性官能团是吡啶或咪唑(但不限制于吡啶或咪唑)，酸性官能团是羧酸(但不限制于羧酸)时就会形成两性离子(内盐)，内盐也包括在本申请中的盐内。
本文所用术语“溶剂化物”是指通过溶剂化作用形成的本申请化合物与溶剂分子的组合。在某些情况下，溶剂化物指水合物，即溶剂分子为水分子，本申请化合物与水的组合形成水合物。本申请中的一个或多个化合物可能以溶剂化物的形式存在，就像与医药学上可接受的水、乙醇等溶剂形成的溶剂化物形式一样，因此，本申请包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。“溶剂化物”指本申请中的一个化合物与一个或多个溶剂分子形成的物理聚集体，这个物理聚集体包括离子的不同程度和共价键，例如氢键。已证实这个溶剂化物可以被分离，例如，当晶体的晶格中混有一个或多个溶剂分子时。“溶剂化物”包括溶剂相和可分离的溶剂化物两部分。相应的溶剂化物例子有很多，包括乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物等。“水合物”是一种以水(H2O)分子为溶剂的溶剂化物。
本申请中的一个或多个化合物都可以随意的制备成溶剂化物。溶剂化物的制备众所周知。例如M.Caira et al,J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)中描述了抗真菌药氟康唑的溶剂化物的制备，即用乙酸乙酯和水制备。E.C.van Tonder et al,AAPSPharmSciTech.,5(1),article 12(2004)；和A.L.Bingham et al,Chem.Commun.,603-604(2001)中也描述了溶剂化物、水合物的类似制备方法。一种典型的、非限制性的制备过程是在高于常温的温度时将发明的化合物溶解于所需要量的理想溶剂中(有机溶剂或水或它们的混合溶剂)，降温，放置析晶，然后用标准的方法分离挑出晶体。用I.R.光谱学分析技术可以证实结晶中形成溶剂化物(水合物)的溶剂(水)的存在。
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本申请化合物。
本文所使用的术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本申请化合物。例如本申请的化合物中的同位素包括H,C,N,O,P,F,S的各种同位素,如2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,31P,32P,35S,18F和36S。
本文所使用术语“药学上可接受的前药”是指本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。
各种前药形式是本领域熟知的。参见，在T.Higuchi和V.Stella所著的Pro-drugsas Novel Delivery Systems(1987)Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,AmericanPharmaceutical Association和在Pergamon Press中提供了有关前药的讨论。Design ofProdrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985 and Method in Enzymology,Widder,K.etal.,Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H."Design and Application ofProdrugs"in A Textbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen andH.Bundgaard,Ed.,1991,第五章，113-191页；以及Bundgaard,H.,Advanced Drug DeliveryReview,1992,8,1-38，以上文献通过引用并入本文。
本文使用的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。式I化合物含有不对称或手性中心，因此，存在不同的立体异构形式。分子式I的所有立体结构和混合物一样，包括外消旋混合物，作为目前申请的一部分。非对映体混合物能够分离成单独的非对映体，基于它们不同的物理化学性质，采用众所周知的手段，例如，对映异构体的拆分可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。式1中的一些化合物可能是阻转异构体(如取代芳基)也是本申请中的一部分。对映异构体也可利用手性色谱柱分离。式I中的化合物可能存在着不同的互变异构形式，这些形式都包含在本申请范围内。例如，酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。
本文所用的“代谢性疾病”是指因代谢问题引起的疾病，包括代谢障碍和代谢旺盛等原因，主要包括以下这些疾病：糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、蛋白质-能量营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病、骨质疏松症等。
本文所用的“心血管疾病”又称为循环系统疾病，是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管(动脉、静脉、微血管)，可以细分为急性和慢性，一般都是与动脉硬化有关。心血管疾病包括：心脏病、低血压、高血压、高血糖症、中风、心肌梗塞、血栓、动脉硬化等。
具体实施方式
本申请的权利要求书特别陈述了本申请的新特征。在下文的陈述了利用本申请原理的示例性实施方式。通过参考以下内容可更好地理解本申请的特征和优点。
尽管本文描述了本申请的优选实施方式，但是这些实施方式仅作为示例提供。应理解本文所述的本申请实施方式的变体也可用于实施本申请的技术方案。本领域普通技术人员应理解，可出现多种变体、变化和替换而不脱离本申请的范围。应理解本申请各个方面的保护范围由权利要求书决定，并且这些权利要求范围内的方法和结构以及其等价的方法和结构均在本申请权利要求书涵盖的范围之内。
合成路线
本申请中化合物的合成方法，包括但不限于以下反应式和反应步骤：
合成过程中的LC-MS分析条件如下：
仪器：Agilent LCMS1260/MSD6120
色谱柱：Agilent SB-C18,2.1*50mm,1.8μm,SN:USWEY07289
流动相：A:H20(0.1％FA)90％,B:ACN 10％,0.400mL/min,45.00℃
时间表
仪器参数：
(一)路线一：
中间体1的合成:
将70g冰、32g NaOH混合，搅拌下缓慢加入15.4ml硝基甲烷，0℃搅拌1h。然后将其倒入70g冰和72ml的37％HCl混合物中，备用。2000ml单颈瓶中加入50g 2-氨基-5-溴苯甲酸，300ml水300ml丙酮搅拌，加入备用液，室温反应，TLC监测。反应完毕，将溶液过滤，抽干。得黄色固体中间体150.25g，产率76％。
中间体2的合成：
将50.25g(0.175mol)中间体1置于500ml单颈瓶中，加入醋酐250ml，升温至60℃，加入18.2g(0.23mol)醋酸钾。升温至110℃反应，TLC监测。4h后冷却至室温，过滤，醋酸洗至无色，得白色固体中间体226.8g，产率56％。
中间体3的合成：
将26.8g(99mmol)中间体2置于500ml单颈瓶中，加入200ml三氯氧磷，120℃下回流1h，TLC监测。反应完毕后，将其倒入大量冰水中，搅拌有沉淀析出。过滤，滤饼用冰水洗涤后溶于二氯甲烷中。有机相用盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，旋干得中间体316.1g，产率53％。
中间体106：3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将9.8g(34.1mmol)化合物3和11.3g(56.4mmol)化合物105溶于100ml DCM中，搅拌溶解后，加入8.6ml(61.7mmol)三乙胺，室温搅拌2小时，TLC(PE:EA＝3:1)显示反应完成。反应液过硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1～乙酸乙酯)得13.7g黄色粉末，收率88.5％。LC-MS:451,453[M+1]+,tR＝2.696min.
中间体107：3-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将12.3g(27.25mmol)中间体106悬浮于123ml DMF中，冰浴冷却下分批加入30.75g(136.27mmol)二水合氯化亚锡，加完后撤掉冰浴，室温搅拌1小时，TLC(乙酸乙酯+三乙胺)显示原料反应完全，倒入820ml饱和碳酸氢钠中，搅拌淬灭，用400ml乙酸乙酯萃取，两相抽滤，分液，水相用2×200ml乙酸乙酯萃取，抽滤所得固体用2×200ml乙酸乙酯搅拌，抽滤，滤液与有机相合并，用200ml饱和食盐水洗，干燥，过滤，蒸干，得13.3g黄色固体粗品，粗品收率>100％。LC-MS:421,423[M+1]+,tR＝1.743min.
中间体108：3-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2.09g粗品化合物107(约3.3mmol)溶于10ml二氯甲烷，冷却到0℃，加入1.5ml(10.8mmol)三乙胺，搅拌下滴加0.49g(1.65mmol)三光气在10ml二氯甲烷中的溶液。0～5℃搅拌2小时。TLC(乙酸乙酯)显示基本无原料，加25ml饱和碳酸氢钠0℃淬灭，搅拌10min。分出有机相，水相再用3×20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤蒸干，硅胶柱纯化(乙酸乙酯～乙酸乙酯:甲醇＝10:1)得黄色粉末1.29g，收率87.4％。LC-MS:447,449[M+1]+,tR＝2.203min.
中间体109：3-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2g(4.47mmol)中间体108悬浮于50ml二氯甲烷，加入0.15g TBAB(0.45mmol)和40ml 10％氢氧化钠溶液，搅拌下加入0.7ml(11.2mmol)碘甲烷室温搅拌20小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示无原料，分液，水层用2×20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤蒸干得粗品，此粗品通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷:甲醇＝50:1～30:1)得2.0g黄色粉末，收率97％。LC-MS:461,463[M+1]+,tR＝2.365min.
中间体110：3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
氮气保护下，1.55g(6.5mmol)化合物8A，1.98g(7.8mmol)联硼酸频哪醇酯，1.91g(19.5mmol)乙酸钾和0.212g(0.26mmol)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2悬浮于30ml二氧六环中，加热到95℃搅拌2小时，TLC(乙酸乙酯)显示反应完成。此粗品反应液冷却到室温，加入2g(4.34mmol)中间体109，5.66g(17.36mmol)碳酸铯，10ml二氧六环，10ml 2M碳酸钠溶液和0.177g(0.22mmol)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2加热到110℃搅拌5小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应完成，冷却，蒸去二氧六环，溶于60ml二氯甲烷和60ml水，分出有机相，水相再用60ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干，硅胶柱纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1～10:1)得2g土色粉末，收率85％。LC-MS:540[M+1]+,tR＝2.148min.
中间体111：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将1g(1.87mmol)化合物110溶于30ml二氯甲烷中，搅拌下通入干燥的氯化氢气体5h，出现大量沉淀，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应完成，抽滤，真空干燥的1.34g粗品盐酸盐，粗收率>100％。LC-MS:440[M+1]+,tR＝1.427min.
实施例1：1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将20mg(0.0455mmol)化合物111，4.15mg(0.0546mmol)羟基乙酸，9.23mg(0.0683mmol)HOBt和13.09mg EDCI(0.0683mmol)悬浮于2ml二氯甲烷，加入13.9mg(0.137mmol)三乙胺，室温搅拌5小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完，加入5ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5小时，分出有机相，水相用2×5ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干，制备TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得实施例1目标化合物，14mg浅黄色粉末，收率61.8％。LC-MS:498[M+1]+,tR＝1.436min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(d,J＝53.4Hz,1H),8.77(d,J＝8.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.19–8.11(m,3H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),5.12–4.81(m,2H),4.35(m,J＝15.4Hz,2H),4.02(s,3H),3.78–3.55(m,5H),3.23(t,J＝12.1Hz,2H),2.32–1.94(m,3H).
实施例2：1-(1-(1H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将20mg(0.0455mmol)化合物111，6.2mg(0.0546mmol)1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸，9.23mg(0.0683mmol)HOBt和13.09mg EDCI悬浮于2ml二氯甲烷，加入13.9mg(0.137mmol)三乙胺，室温搅拌4小时，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示大部分原料未反应，补加9.3mg 1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酸，26mg HATU和15mg三乙胺，室温搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示大部分原料反应完，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌1小时，分出有机相，水相用2×5ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干，制备TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得实施例2目标化合物，17.8mg浅黄色粉末，收率73％。LC-MS:535[M+1]+,tR＝1.463min.1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.41(d,J＝7.9Hz,1H),9.14(d,J＝6.0Hz,1H),9.00–8.91(m,1H),8.87–8.79(m,1H),8.78–8.65(m,2H),8.64–8.44(m,2H),8.39(s,1H),8.22–7.96(m,1H),5.56–4.07(m,3H),4.00(d,J＝16.3Hz,3H),3.60(d,J＝13.2Hz,3H),3.44–3.17(m,2H),3.00–2.82(m,1H),2.31–2.14(m,1H).
实施例3：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌 啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将20mg(0.0455mmol)化合物111，溶于2ml二氯甲烷中，加入6.9mg三乙胺(0.0683mmol)和6.35mg(0.0546mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示反应完成，加入5ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌20分钟，分出有机相，水相用2×5ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干，制备TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得实施例3目标化合物，10mg浅黄色粉末，收率42.5％。LC-MS:518[M+1]+,tR＝1.551min.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.44–8.00(m,5H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.15–5.03(m,1H),4.21(d,J＝8.9Hz,1H),4.02(s,3H),4.00–3.80(m,2H),3.62(s,3H),3.02–2.75(m,5H),2.34–1.83(m,3H).
实施例4：1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将80mg(0.156mmol)化合物111的盐酸盐，21.1mg(0.234mmol)L-乳酸，31.6mg(0.234mmol)HOBt和44.9mg EDCI(0.234mmol)悬浮于5ml二氯甲烷，搅拌下加入0.153m1(1.1mmol)三乙胺，室温搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完，加入15ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5小时，分出有机相，水相用2×15ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸干，制备TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得实施例4目标化合物，45mg浅黄色粉末。此产品溶于75％乙醇，用1M HCl调pH至1，搅拌0.5h，蒸干得盐酸盐。LC-MS:512[M+1]+,tR＝1.472min.1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.27–9.19(m,1H),9.16–8.98(m,1H),8.70–8.32(m,5H),8.19(d,J＝11.1Hz,1H),8.00(dd,J＝15.9,8.4Hz,1H),5.63–4.31(m,3H),4.24–4.05(m,2H),3.96(s,3H),3.77–3.70(m,1H),3.58(s,3H),3.47–3.22(m,1H),2.97–2.64(m,1H),2.43–1.89(m,2H),1.33–1.26(m,3H).
实施例5：1-(1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将80mg(0.156mmol)化合物111的盐酸盐，21.1mg(0.234mmol)L-乳酸，31.6mg(0.234mmol)HOBt和44.9mg EDCI(0.234mmol)悬浮于5ml二氯甲烷，搅拌下加入0.153m1(1.1mmol)三乙胺，室温搅拌过夜，TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示原料反应完，加入15ml饱和碳酸氢钠溶液搅拌0.5小时，分出有机相，水相用2×10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，蒸干，制备TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得实施例5目标化合物，45mg浅黄色粉末。LC-MS:512[M+1]+,tR＝1.476min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.09–8.63(m,2H),8.43–8.18(m,2H),8.11–7.83(m,4H),7.67–7.49(m,1H),5.10–4.48(m,3H),3.99(d,J＝2.1Hz,3H),3.59(s,3H),3.34–1.51(m,6H),1.47–1.14(m,4H).
(二)路线二：
中间体140：3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将10g(34.3mmol)化合物3和11.3g(63.36mmol)化合物140A溶于100mL二氯甲烷中，加入8.76mL(62.8mmol)三乙胺，在室温下搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，旋干溶剂，获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)获得产品13g，黄色粉末，产率85％。LC-MS:437,439[M+1]+,tR＝2.489min.
中间体141：3-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在冰水浴下，将13g(29.7mmol)中间体140溶于100mL N,N-二甲基甲酰胺中。在30分钟内，分批加入33.5g(148.5mmol)二水合二氯亚锡，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，至pH值8-9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，盐水洗，干燥，旋干获得产品11.9g，深黄色油状物，产率99％。LC-MS:407,409[M+1]+,tR＝1.710min.
中间体142：3-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将1.3g(3.19mmol)中间体141溶于10mL二氯甲烷中，加入1.47mL(10.53mmol)三乙胺，搅拌5分钟。滴加0.47g(1.6mmol)三光气溶于10mL二氯甲烷的溶液，0℃下搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加25mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)获得产品0.7g，黄色粉末，产率50.7％。LC-MS:433,435[M+1]+,tR＝1.973min.
中间体143：3-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将5g(11.3mmol)中间体142溶于100mL二氯甲烷中，加入0.42g(1.13mmol)四丁基溴化铵和100mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入2.1mL(33.8mmol)碘甲烷，搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，获得产品4.9g，黄色固体，产率95％。LC-MS:447,449[M+1]+,tR＝2.170min.
中间体144：3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将1.2g(2.68mmol)中间体143和1.44g(5.04mmol)中间体9A溶于40mL二氧六环中，加入5.16g(15.8mmol)碳酸铯，10.5mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.22g(0.268mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，V:V)获得1.3g产品，土红色固体，产率92.8％。LC-MS:526[M+1]+,tR＝1.812min.
中间体145：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮盐酸盐
在冰水浴下，将1.3g中间体144溶于30mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品1.3g土黄色固体盐酸盐粗品，粗产率>100％。LC-MS:426[M+1]+,tR＝1.274min.
实施例6：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡 咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将100mg(0.194mmol)中间体145溶于5mL二氯甲烷中，加入29.4mg(0.291mmol)三乙胺，再加入26.7mg(0.233mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例6目标化合物53mg，白色固体，产率44.9％。LC-MS:504[M+1]+,tR＝1.499min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.78(s,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.04(s,2H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.87–5.72(m,1H),4.11–4.02(m,1H),4.00(s,3H),3.97–3.92(m,1H),3.86–3.81(m,1H),3.63(s,3H),3.61–3.57(m,1H),2.97(s,3H),2.91–2.82(m,1H),2.58–2.44(m,1H).
实施例7：1-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将100mg(0.194mmol)中间体145、69mg(0.36mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、48.6mg(0.36mmol)1-羟基苯并三唑和21.9mg(0.288mmol)羟基乙酸，溶于5mL二氯甲烷中，再加入72.8mg(0.72mmol)三乙胺，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例7目标化合物30mg，浅黄色固体，产率26.1％。LC-MS:484[M+1]+,tR＝1.33min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88–8.79(m,2H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.23–7.96(m,3H),7.94–7.86(m,2H),7.66–7.60(m,1H),5.86–5.62(m,1H),4.43–4.06(m,3H),4.00(s,3H),3.97–3.89(m,1H),3.83–3.73(m,1H),3.63(d,J＝8.9Hz,2H),3.61–3.51(m,1H),3.22–3.05(m,3H),2.89–2.80(m,1H),2.61–2.43(m,1H).
实施例8：1-(1-(1H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在冰水浴下，将48.8mg(0.43mmol)1,2,4-三氮唑-3-羧酸和200.76mg(0.528mmol)2-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯溶于5mL二氯甲烷中，加入97mg(0.96mmol)三乙胺，0℃下搅拌30分钟后，再加入100mg(0.24mmol)中间体145，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例8目标化合物40mg，白色固体，产率32％。此产品溶于75％乙醇，用1M HCl调pH至1，搅拌0.5h，蒸干得盐酸盐。LC-MS:521[M+1]+,tR＝1.337min.1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.33(d,J＝6.6Hz,1H),9.11(d,J＝3.2Hz,1H),8.87–8.71(m,2H),8.68–8.58(m,2H),8.55–8.37(m,3H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),8.11(dd,J＝23.7,8.5Hz,1H),6.14–6.02(s,1H),4.84–4.10(m,3H),3.97(s,3H),3.57(d,J＝11.5Hz,3H),3.50–3.23(m,1H),2.96–2.61(m,2H).
实施例9：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基吡咯烷- 3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮
冰水浴下，将20mg(0.5mmol)60％氢化钠悬浮于5mL四氢呋喃中，搅拌5分钟后，加入50mg(0.1mmol)中间体145，搅拌10分钟后，滴加7μL(0.1mmol)碘甲烷，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，滴加10mL水，用二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例9目标化合物35mg，白色固体，产率79.1％。LC-MS:440[M+1]+,tR＝1.250min.1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ9.52–9.04(m,3H),8.92–8.68(m,2H),8.51–8.48(m,1H),8.31–8.21(m,3H),4.29–3.95(m,3H),3.71(s,4H),3.14(s,3H),3.00–2.82(m,1H),2.64–1.57(m,2H).
实施例10：1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶- 3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
冰水浴下，将40mg(1mmol)60％氢化钠悬浮于5mL四氢呋喃中，搅拌5分钟后，加入100mg(0.2mmol)中间体145，搅拌10分钟后，滴加31.2mg(0.2mmol)碘乙烷，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，滴加10mL水，用二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例10目标化合物20mg，白色固体，产率22.1％。此产品溶于75％乙醇，用1M HCl调pH至1，搅拌0.5h，蒸干得盐酸盐。LC-MS:454[M+1]+,tR＝1.305min.1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.34(d,J＝7.2Hz,1H),9.23–9.12(m,1H),8.84–8.71(m,2H),8.59(s,1H),8.42(q,J＝9.2Hz,2H),8.28(s,1H),8.12(dd,J＝8.4,3.5Hz,1H),6.36–6.13(m,1H),4.45–4.13(m,1H),3.96(s,4H),3.79–3.68(m,1H),3.61(d,J＝8.6Hz,3H),3.57–3.13(m,3H),3.04–2.65(m,2H),1.42–1.29(m,3H).
实施例11：1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将50mg(0.1mmol)中间体145悬浮于5mL二氯甲烷中，滴加50mg(0.5mmol)三乙胺，搅拌5分钟后，加入15mg(0.15mmol)乙酸酐，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，旋干反应液获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例11目标化合物43mg，白黄色固体，产率92.1％。此产品溶于75％乙醇，用1M HCl调pH至1，搅拌0.5h，蒸干得盐酸盐。LC-MS:468[M+1]+,tR＝1.407min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.39(d,J＝4.4Hz,1H),9.17(d,J＝14.9Hz,1H),8.94–8.69(m,3H),8.60–8.40(m,3H),8.31(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),6.16–5.83(m,1H),4.33–4.05(m,2H),3.99(s,3H),3.79–3.49(m,2H),3.61(s,3H),2.88–2.58(m,2H),2.02(d,J＝15.3Hz,1H).
实施例12：1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶- 3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
冰水浴下，将20mg(0.5mmol)60％氢化钠悬浮于5mL四氢呋喃中，搅拌5分钟后，加入50mg(0.1mmol)中间体145，搅拌10分钟后，滴加17.14mg(0.1mmol)溴化苄，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，滴加10mL水，用二氯甲烷萃取，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例12目标化合物18mg，白色固体，产率35.3％。LC-MS:516[M+1]+,tR＝1.486min.1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.39(s,1H),9.19(d,J＝26.9Hz,1H),8.92–8.70(m,2H),8.68–8.57(m,1H),8.48(d,J＝9.0Hz,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),8.38–8.26(m,1H),8.13(dd,J＝17.1,8.3Hz,1H),7.76–7.22(m,5H),6.42–6.16(m,1H),4.82–4.32(m,2H),4.10–3.87(m,6H),3.64–3.37(m,4H),3.11–2.67(m,2H).
实施例13：1-(1-((4-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将100mg(0.2mmol)中间体145悬浮于5mL二氯甲烷中，滴加100mg(1mmol)三乙胺，搅拌5分钟后，加入63.3mg(0.3mmol)4-氯苯磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，V:V)获得50mg实施例13目标化合物，白色固体，产率41.7％。LC-MS:600[M+1]+,tR＝1.860min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(s,1H),8.41–8.17(m,4H),8.07(s,1H),7.95(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,3H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),5.73–5.50(m,1H),4.00(s,3H),3.97–3.80(m,2H),3.71(t,J＝10.3Hz,1H),3.59(s,3H),3.34–3.22(m,1H),2.97–2.69(m,1H),2.45–2.25(m,1H).
实施例14：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-对甲苯磺酰 基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-2(3H)-酮
将50mg(0.1mmol)中间体145悬浮于5mL二氯甲烷中，滴加50mg(0.5mmol)三乙胺，搅拌5分钟后，加入30mg(0.15mmol)对甲苯磺酰氯，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例14目标化合物40mg，白色固体，产率69.1％。LC-MS:580[M+1]+,tR＝1.792min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.76(s,1H),8.49(br s,2H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(br s,1H),8.08(s,1H),7.97(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),5.69–5.43(m,1H),4.00(s,3H),3.96–3.81(m,2H),3.67(t,J＝10.7Hz,1H),3.60(s,3H),3.20(q,J＝6.3Hz,1H),2.86–2.68(m,1H),2.48(s,3H),2.34–2.19(m,1H).
实施例15：3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二 氢-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-磺酰胺
将100mg(0.2mmol)中间体145悬浮于10mL二氧六环中，滴入100mg(1mmol)三乙胺，再加入57.6mg(0.6mmol)硫酰胺，加热回流8小时。TLC检测，反应结束后，旋干反应液，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例15目标化合物18mg，土色固体，产率17.8％。LC-MS:505[M+1]+,tR＝1.409min.1H NMR(400MHz,CDCl3+MeOD)δ8.96(d,J＝2.1Hz,1H),8.85(s,1H),8.68(s,1H),8.40(d,J＝6.8Hz,1H),8.31(d,J＝8.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.12–7.99(m,2H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),5.92–5.84(m,1H),4.01(s,3H),3.97–3.79(m,3H),3.69(s,3H),3.52–3.43(m,1H),2.88–2.69(m,1H),2.51–2.43(m,1H).
实施例16：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(2,2,2-三氟 乙酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将100mg(0.194mmol)中间体145(其中含有部分三氟乙酸盐)、69mg(0.36mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、48.6mg(0.36mmol)1-羟基苯并三唑和40.7mg(0.36mmol)1,2,4-三氮唑-3-羧酸，溶于5mL二氯甲烷中，再加入72.8mg(0.72mmol)三乙胺，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例16目标化合物30mg，浅黄色固体，产率26.1％。LC-MS:522[M+1]+,tR＝1.690min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H),8.78(s,1H),8.30(d,J＝9.1Hz,1H),8.16(d,J＝11.8Hz,1H),8.02(s,2H),7.89(dd,J＝16.4,7.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),5.91–5.62(m,1H),4.74–4.37(m,1H),4.31–4.06(m,2H),4.00(s,3H),3.97–3.78(m,1H),3.62(s,3H),3.15–2.89(m,1H),2.70–2.37(m,1H).
(三)路线三：
中间体200：(1r,4r)-4-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)环己醇
将1g(3.49mmol)中间体3和0.723g(6.28mmol)反式4-氨基环己醇溶于10mL二氯甲烷中，加入0.876mL(6.28mmol)三乙胺，搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，真空干燥，获得产品粗品1.9g，黄色固体，粗产率>100％。LC-MS:366,368[M+1]+,tR＝1.902min.
中间体201：(1r,4r)-4-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)环己醇
将1.9g(3.49mmol)中间体200溶于20mL乙醇中，分批加入3.9g(17.45mmol)氯化亚锡，室温搅拌2个小时。TLC检测，反应结束后，旋干乙醇，加入饱和碳酸氢钠，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干。获得粗产品1.2g,黄色固体，粗产率>100％。LC-MS:336,338[M+1]+,tR＝1.351min.
中间体202：8-溴-1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0℃下，将1.2g(3.49mmol)中间体201悬浮于20mL二氯甲烷中，加入1.7mL(12.22mmol)三乙胺，滴加0.52g(1.75mmol)三光气溶于20mL二氯甲烷的溶液，搅拌5小时。TLC检测，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌30分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干。获得粗产品1g，此粗品极性极大，未经纯化直接用于下一步反应。
中间体203：8-溴-1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将1g(3.49mmol)中间体202悬浮于30mL二氯甲烷中，加入0.11g(0.349mmol)四丁基溴化铵和30mL10％氢氧化钠溶液，搅拌10分钟后，加入1.5g(10.47mmol)碘甲烷，室温搅拌7个小时。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/甲醇＝20/1，V:V)获得产品0.4g，深黄色固体，产率38.8％。LC-MS:376,378[M+1]+,tR＝1.541min.
实施例17：1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在氮气保护下，将0.1g(0.36mmol)中间体203和0.15g(0.54mmol)中间体9A溶于15mL二氧六环中，加入0.469g(1.44mmol)碳酸铯，15mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.029g(0.036mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得0.032g实施例17目标化合物，土色粉末。此产品溶于75％乙醇，用1M HCl调pH至1，搅拌0.5h，蒸干得盐酸盐。LC-MS:455[M+1]+,tR＝1.420min.1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.24(s,1H),9.07(s,1H),8.59(s,1H),8.49(d,J＝9.6Hz,2H),8.40(s,2H),8.22(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(t,J＝11.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.66–3.59(m,1H),3.56(s,3H),2.39–2.16(m,1H),2.07(t,J＝12.5Hz,4H),1.62–1.41(m,3H).
(四)路线四：
中间体205：(1s,4s)-4-((6-溴-3-硝基-4-基)氨基)环己醇
顺式4-氨基环己醇(1.06g,6.98mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入1g(3.49mmol)化合物3和1.94ml(13.96mmol)三乙胺，室温搅拌3天，过滤，用少量二氯甲烷淋洗，抽干得粗品黄色固体粗品1.945g，粗收率>100％。LC-MS:366,368[M+1]+,tR＝1.913min.。
中间体206：(1s,4s)-4-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)环己醇
中间体205(1.945g，3.49mmol)溶于20ml乙醇，分批加入3.937g(17.45mmol)水和氯化亚锡，室温搅拌过夜。蒸干乙醇，加入50ml乙酸乙酯，用10％氢氧化钠溶液调节pH至9，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，蒸干得1.2g黄色固体粗品，粗收率>100％。LC-MS:336,338[M+1]+,tR＝1.447min.。
中间体207：8-溴-1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体206(1.2g，3.49mmol)溶于20ml二氯甲烷，加入1.7ml(12.22mmol)三乙胺，冷却至0℃，滴加0.52g(1.75mmol)三光气溶于20ml二氯甲烷中的溶液，保持0℃，反应4h。加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌20min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯：甲醇＝1:20)得0.2g白色固体，收率15.82％。LC-MS:362,364[M+1]+,tR＝1.482min.
中间体208：8-溴-1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体207(200mg，0.55mmol)溶于10ml二氯甲烷，加入18mg(0.055mmol)四丁基溴化铵和10ml 10％氢氧化钠溶液，搅拌5min，加入234mg(1.65mmol)碘甲烷，室温搅拌7.5h，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得120mg白色固体，收率57.97％。
实施例18：1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体208(120mg，0.32mmol)溶于3ml二氧六环，加入137mg(0.48mmol)中间体9A，417mg(1.28mmol)碳酸铯，2ml 2M碳酸钠水溶液，氮气保护下再加入12mg(0.016mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热8小时。冷却至室温，蒸干二氧六环，加入10ml水和10ml二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得实施例18目标化合物，125mg橙黄色固体，收率85.94％。LC-MS:455[M+1]+,tR＝1.600min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.89(s,1H),8.78–8.20(m,3H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),4.95–4.76(m,1H),4.65(br s,1H),3.98(s,1H),3.92(s,3H),3.52(s,3H),2.81(s,2H),1.91(d,J＝9.2Hz,2H),1.69(t,J＝11.3Hz,4H).此产品溶于75％乙醇，用1M HCl调pH至1，搅拌0.5h，蒸干得盐酸盐。
实施例19：1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑 并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
氮气保护下将74.7mg(0.32mmol)5-溴-2-苯基吡啶，97.5mg(0.384mmol)联硼酸频哪醇酯，94.2mg(0.96mmol)乙酸钾和10.6mg(0.013mmol)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2悬浮于3ml 1,4-二氧六环，加热到95℃搅拌2h，所得反应液冷却，备用。向上述反应液中加入中间体208(80mg，0.213mmol)，278mg(0.852mmol)碳酸铯，1ml 2M碳酸钠水溶液，3ml1,4-二氧六环，氮气保护下再加入7mg(0.0085mmol)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2，110℃下搅拌4.5小时。冷却至室温，蒸干二氧六环，加入10ml水和10ml二氯甲烷，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得实施例19目标化合物，20mg浅黄色粉末，收率21％。LC-MS:451[M+1]+,tR＝1.913min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(s,1H),8.94(s,1H),8.45(s,1H),8.20(dd,J＝8.0,4.8Hz,4H),8.10(dd,J＝17.4,8.4Hz,2H),7.60–7.45(m,3H),4.89(t,J＝12.7Hz,1H),4.72(s,1H),4.00(s,1H),3.55(s,3H),2.84(s,2H),1.92(d,J＝12.1Hz,2H),1.71(t,J＝11.3Hz,4H).
实施例20：1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲 基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在氮气保护下，将0.1g(0.27mmol)中间体208和0.134g(0.54mmol)6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(中间体4a)溶于15mL二氧六环中，加入0.351g(1.08mmol)碳酸铯，15mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.022g(0.027mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例20目标化合物50mg，白色固体，产率44.6％。LC-MS:419[M+1]+,tR＝1.759min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.51(s,2H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.99–7.87(m,1H),4.84(t,J＝12.8Hz,1H),4.58(s,1H),3.97(s,3H),3.53(s,3H),2.80(s,2H),2.26(s,3H),1.92(d,J＝12.4Hz,2H),1.68(t,J＝11.4Hz,4H).
实施例21：1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在氮气保护下，将0.1g(0.27mmol)中间体208和0.108g(0.4mmol)1-苯基-1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(中间体4b)，溶于15mL二氧六环中，加入0.351g(1.08mmol)碳酸铯，15mL2M碳酸钠水溶液，加入0.022g(0.027mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例21目标化合物60mg，淡黄白色固体，产率50.8％。LC-MS:440[M+1]+,tR＝1.822min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.22(s,1H),8.87(s,1H),8.61(s,2H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),4.93–4.79(m,1H),4.07(s,1H),3.94(s,1H),3.55(s,4H),2.93–2.68(m,2H),2.08–1.86(m,2H),1.85–1.50(m,4H).
实施例22：1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑 并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在氮气保护下，将0.1g(0.27mmol)中间体208和0.055g(0.4mmol)6-甲基吡啶-3-硼酸(中间体4c)溶于15mL二氧六环中，加入0.351g(1.08mmol)碳酸铯，15mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.022g(0.027mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例22目标化合物68mg，淡黄色固体，产率65.38％。LC-MS:389[M+1]+,tR＝1.29min.H NMR(400MHz,DMSO)δ8.92(d,J＝13.8Hz,2H),8.75–8.05(m,3H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(t,J＝12.7Hz,1H),4.64(s,1H),3.97(s,1H),3.53(s,3H),3.23–3.08(m,1H),2.79(s,2H),2.55(s,3H),1.90(d,J＝12.9Hz,2H),1.80–1.47(m,5H).
(五)路线五：
中间体218：6-溴-N-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)-3-硝基喹啉-4-胺
将2.5g(7mmol)中间体200和1.58g(10.5mmol)叔丁基二甲基氯硅烷溶于50mL二氯甲烷中，加入0.76g(11.2mmol)咪唑，室温搅拌24小时。TLC检测，反应结束后，旋干反应液，加入水和乙酸乙酯分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥，旋干获得3g黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(d,J＝8.4Hz,1H),9.34(s,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.96–7.72(m,2H),4.18(dd,J＝8.7,3.8Hz,1H),4.01–3.66(m,1H),2.36–2.15(m,2H),1.98(dd,J＝9.9,3.8Hz,2H),1.70–1.47(m,4H),0.90(s,9H),0.07(d,J＝3.0Hz,6H).
中间体219：6-溴-N-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)环己基)喹啉-3,4-二胺
在冰水浴下，将4.8g(10mmol)中间体218悬浮于100mL乙醇中，在30分钟内，分批加入11.28g(50mmol)二水合二氯亚锡，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，至pH值8-9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，盐水洗，干燥，旋干获得产品6g，棕红色固体粗品，直接用于下一步反应。
中间体220：8-溴-1-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在冰水浴下，将6g(10mmol)中间体219溶于80mL二氯甲烷中，加入3.5g(35mmol)三乙胺，搅拌5分钟。滴加1.5g(5mmol)三光气溶于60mL二氯甲烷的溶液，0℃下搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1,V/V)获得产品1.1g，黄色固体，产率23.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),3.88–3.75(m,1H),2.76(q,J＝14.8Hz,2H),2.19–2.09(m,2H),2.08–1.95(m,3H),1.71–1.58(m,3H),0.95(s,9H),0.14(s,6H).
中间体221：8-溴-1-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将1.1g(2.3mmol)中间体210溶于50mL二氯甲烷中，加入0.074g(0.23mmol)四丁基溴化铵和50mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入0.98g(6.9mmol)碘甲烷，搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/1,V/V)获得产品0.4g，黄色固体，产率36.4％。
中间体222：1-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在氮气保护下，将0.1g(0.2mmol)中间体221和0.081g(0.3mmol)中间体4a溶于10mL二氧六环中，加入0.26g(15.8mmol)碳酸铯，10mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.016g(0.02mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得产品50mg，黄色固体，产率45.9％。
批号 投料量(g) 产品量(g) 收率(％)
022-023 0.1 0.05 45.9
实施例23：1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H- 咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将50mg(0.09mmol)中间体222溶于20mL 9％氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，旋干反应液，加入20mL二氯甲烷和20mL饱和碳酸氢钠，搅拌30分钟，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)得实施例23目标化合物20mg，白色固体，产率50.5％。LC-MS:440[M+1]+,tR＝1.674min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),8.28(s,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,2H),7.56(t,J＝8.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.0Hz,1H),4.96–4.67(m,2H),3.57(s,2H),3.47(s,4H),1.97(t,J＝15.8Hz,5H),1.61–1.42(m,3H).
中间体214：1-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在氮气保护下，将0.1g(0.2mmol)中间体211和0.075g(0.3mmol)中间体4b溶于10mL二氧六环中，加入0.26g(15.8mmol)碳酸铯，10mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.016g(0.02mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得产品70mg，灰褐色固体，产率66.0％。
实施例24：1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-8-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲 基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将70mg(0.13mmol)中间体214溶于20mL 9％氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，旋干反应液，加入20mL二氯甲烷和20mL饱和碳酸氢钠，搅拌30分钟，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例24目标化合物35mg，白色固体，产率64.8％。LC-MS:419[M+1]+,tR＝1.628min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.87(s,1H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),4.87–4.78(m,2H),3.98(s,3H),3.58(s,1H),3.50(s,3H),2.66–2.55(m,2H),2.28(s,3H),2.02(t,J＝14.7Hz,4H),1.47(q,J＝10.4Hz,2H).
中间体216：1-((1r,4r)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在氮气保护下，将0.1g(0.1mmol)中间体211和0.042g(0.15mmol)中间体4c溶于10mL二氧六环中，加入0.131g(15.8mmol)碳酸铯，10mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.008g(0.02mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得产品20mg，黄色固体，产率35.9％。
实施例25：1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑 并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将20mg(0.035mmol)中间体216溶于20mL 9％氯化氢甲醇溶液中，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，旋干反应液，加入20mL二氯甲烷和20mL饱和碳酸氢钠，搅拌30分钟，静置分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例25目标化合物18mg，灰白色固体，产率>100％。LC-MS:452[M+1]+,tR＝1.758min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.92(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.30–8.15(m,5H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.52(dt,J＝24.9,7.0Hz,3H),5.04–4.71(m,1H),3.64–3.43(m,5H),2.70–2.55(m,3H),2.02(s,4H),1.58–1.39(m,J＝12.8Hz,1H).
(六)路线六：
中间体41：(5-(1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-8-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气保护下，0.218g(0.8mmol)2-氨基甲酸叔丁酯-5-溴吡啶(中间体38)，0.244g(0.96mmol)联硼酸频哪醇酯，0.234g(2.4mmol)乙酸钾和0.052g(0.064mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯悬浮于15ml二氧六环中，100℃下加热2小时。TLC检测，反应结束后，此粗品反应液冷却到室温，加入0.2g(0.54mmol)中间体40，0.9g(2.7mmol)碳酸铯，10ml二氧六环，10ml 2M碳酸钠溶液和0.044g(0.054mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得产品240mg，红棕色固体，产率90.9％。
实施例26：8-(6-氨基吡啶-3-基)1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在冰水浴下，将0.24g(0.49mmol)中间体41溶于10mL二氯甲烷/甲醇混合溶剂中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，旋干反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V:V)获得0.08g实施例26目标化合物，灰白色固体，产率42.1％。LC-MS:390[M+1]+,tR＝1.166min.
(七)路线七：
中间体40a：(R)-3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将4.28g(14.9mmol)化合物3和5g(26.8mmol)化合物5a溶于50mL二氯甲烷中，加入3.8g(37.3mmol)三乙胺，在室温下搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，旋干溶剂，获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)获得产品6.3g，黄色粉末，产率96.7％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体41a：(R)-3-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在冰水浴下，将6.3g(14.4mmol)中间体40a溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中。在30分钟内，分批加入16.3g(72mmol)二水合二氯亚锡，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，至pH值8-9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，盐水洗，干燥，旋干获得产品8g，红棕色油状物，粗产率100％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体42a：(R)-3-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将8g(14.4mmol)中间体41a溶于50mL二氯甲烷中，加入5.8g(57.6mmol)三乙胺，搅拌10分钟。滴加2.6g(8.64mmol)三光气溶于50mL二氯甲烷的溶液，0℃下搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加150mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)获得产品0.9g，棕色固体，产率14.2％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体43a：(R)-3-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将0.9g(2mmol)中间体42a溶于50mL二氯甲烷中，加入0.064g(0.2mmol)四丁基溴化铵和50mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入0.86g(6mmol)碘甲烷，搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，获得产品0.9g，黄色固体，产率99.2％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体44a：(R)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将0.9g(2mmol)中间体43a和1g(3.6mmol)中间体9A溶于40mL二氧六环中，加入3.25g(10mmol)碳酸铯，10mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.16g(0.2mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，V:V)获得1g产品，土红色固体，产率95.2％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体45a：(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮盐酸盐
在冰水浴下，将1g中间体44a溶于30mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品0.7g，棕褐色固体，产率77.7％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
实施例27：(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰 基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将150mg(0.3mmol)中间体45a溶于10mL二氯甲烷中，加入152mg(1.5mmol)三乙胺，再加入51.5mg(0.45mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得实施例27目标化合物50mg，黄白色固体，产率33.5％。TLC及HPLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。LC-MS:504[M+1]+,tR＝1.460min.
(八)路线八：
中间体40b：(S)-3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
将4.28g(14.9mmol)化合物3和5g(26.8mmol)化合物5a溶于50mL二氯甲烷中，加入3.8g(37.3mmol)三乙胺，在室温下搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，旋干溶剂，获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)获得产品6.5g，黄色粉末，产率99.7％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体41b：(S)-3-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯
在冰水浴下，将6.5g(14.8mmol)中间体40b溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中。在30分钟内，分批加入16.8g(74.2mmol)二水合二氯亚锡，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，至pH值8-9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，盐水洗，干燥，旋干获得产品6.7g，红棕色油状物，粗产率100％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体42b：(S)-3-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将6.7g(14.4mmol)中间体41b溶于50mL二氯甲烷中，加入5.8g(57.6mmol)三乙胺，搅拌10分钟。滴加2.6g(8.64mmol)三光气溶于50mL二氯甲烷的溶液，0℃下搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加150mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)获得产品4g，棕色固体，产率62.5％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体43b：(S)-3-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将4g(9mmol)中间体42b溶于80mL二氯甲烷中，加入0.29g(0.9mmol)四丁基溴化铵和80mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入3.46g(27mmol)碘甲烷，搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，获得产品4.1g，黄色固体，产率100％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体44b：(S)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将3g(6.7mmol)中间体43b和2.85g(10mmol)中间体9A溶于100mL二氧六环中，加入10g(33.5mmol)碳酸铯，20mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.55g(0.67mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，V:V)获得1.1g产品，土红色固体，产率31.4％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体45b：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮盐酸盐
在冰水浴下，将1.1g(2.1mmol)中间体44b溶于30mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品1.1g，灰白色固体，粗产率100％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
实施例28：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰 基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将1.1g(2.1mmol)中间体45b溶于50mL二氯甲烷中，加入1.07g(10.5mmol)三乙胺，再加入0.36g(3.1mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，V:V)获得实施例28目标化合物0.28g产品，黄白色固体，产率25.4％。TLC及HPLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。LC-MS:504[M+1]+,tR＝1.460min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),8.78(s,1H),8.34(s,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(s,1H),8.04(s,2H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.87–5.72(m,1H),4.11–4.02(m,1H),4.00(s,3H),3.97–3.92(m,1H),3.86–3.81(m,1H),3.63(s,3H),3.61–3.57(m,1H),2.97(s,3H),2.91–2.82(m,1H),2.58–2.44(m,1H).
实施例29：(S)-1-(1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将0.15g(0.3mmol)中间体45b溶于25mL二氯甲烷中，加入0.15g(1.5mmol)三乙胺，再加入0.058g(0.45mmol)乙基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入25mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，V:V)获得0.12g实施例29目标化合物，类白色固体，产率77.4％。LC-MS:518[M+1]+,tR＝1.572min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.04(s,1H),8.94(s,1H),8.52(s,1H),8.37(s,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.03–5.77(m,1H),4.03–3.82(m,5H),3.71(dd,J＝13.3,8.6Hz,1H),3.63–3.47(m,4H),3.23(q,J＝7.3Hz,2H),2.81–2.67(m,1H),2.48–2.34(m,1H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H).
(九)路线九：
中间体910：(S)-3-(3-甲基-2-氧代-8-(6-苯基哌啶-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将0.156g(0.67mmol)5-溴-2-苯基吡啶，0.253g(1mmol)联硼酸频哪醇酯，0.197g(2.01mmol)乙酸钾和0.044g(0.05mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯溶于10ml二氧六环中，在100℃下加热2小时。TLC检测，反应结束后，此粗品反应液冷却到室温，加入0.2g(0.45mmol)中间体43b，0.586g(1.8mmol)碳酸铯，10ml二氧六环，5ml 2M碳酸钠溶液和0.036g(0.045mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，在110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经制备硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V/V)获得产品200mg，棕黄色固体，产率85.4％。LC-MS:522[M+1]+,tR＝2.446min.
中间体911：(S)-3-甲基-8-(6-苯基哌啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮盐酸盐
在冰水浴下，将0.2g(0.38mmol)中间体910溶于8mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品0.15g，土黄色固体，产率93.8％。
实施例30：(S)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-8-(6-苯基吡啶-3-基)- 1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将0.15g(0.35mmol)中间体911溶于25mL二氯甲烷中，加入0.192g(1.9mmol)三乙胺，再加入0.062g(0.57mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入25mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V:V)获得0.04g实施例30目标化合物，白色固体，产率22.5％。LC-MS:500[M+1]+,tR＝1.929min.
(十)路线十：
中间体50a：(R)-3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4.49g(15.6mmol)化合物3和5g(24.9mmol)化合物4a溶于50mL二氯甲烷中，加入3.2g(31.2mmol)三乙胺，在室温下搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，旋干溶剂，获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯)获得产品6.2g，黄色粉末，产率88.6％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体51a：(R)-3-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将6.2g(13.7mmol)中间体50a溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中。在30分钟内，分批加入15.5g(68.6mmol)二水合二氯亚锡，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，至pH值8-9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，盐水洗，干燥，旋干获得产品6.8g，红棕色油状物，粗产率100％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体52a：(R)-3-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将6.8g(13.7mmol)中间体51a溶于50mL二氯甲烷中，加入5.5g(54.8mmol)三乙胺，搅拌10分钟。滴加2.4g(8.22mmol)三光气溶于50mL二氯甲烷的溶液，0℃下搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加150mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)获得产品4.1g，红棕色固体，产率67.5％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体53a：(R)-3-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将0.6g(1.34mmol)中间体52a溶于40mL二氯甲烷中，加入0.044g(0.134mmol)四丁基溴化铵和40mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入0.57g(4mmol)碘甲烷，搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，获得产品0.7g，橙红色固体，产率100％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体54a：(R)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将0.7g(1.5mmol)中间体53a和0.65g(2.3mmol)中间体9A溶于40mL二氧六环中，加入2.4g(7.5mmol)碳酸铯，10mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.12g(0.15mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，V:V)获得0.7g产品，土红色固体，产率87.1％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
中间体55a：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在冰水浴下，将0.7g(1.3mmol)中间体54a溶于20mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品0.5g，棕褐色固体，产率71.4％。TLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。
实施例31：(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰 基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将0.5g(0.97mmol)中间体55a溶于20mL二氯甲烷中，加入0.506g(5mmol)三乙胺，再加入0.171g(1.5mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V:V)获得0.15g实施例31目标化合物，黄白色固体，产率30.4％。TLC及HPLC鉴定与上述实例中消旋产品重合。LC-MS:518[M+1]+,tR＝1.509min.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(s,1H),8.44–8.00(m,5H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.15–5.03(m,1H),4.21(d,J＝8.9Hz,1H),4.02(s,3H),4.00–3.80(m,2H),3.62(s,3H),3.02–2.75(m,5H),2.34–1.83(m,3H).
(十一)路线十一：
中间体410：3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)环己醇
1g(3.48mmol)化合物3和0.48g(4.17mmol)3-氨基环己醇(顺反异构体混合物)，溶于10ml二氯甲烷，加入1.46ml(10.44mmol)三乙胺，室温搅拌2h，析出固体。反应完成，过滤，少量二氯甲烷洗涤，抽干得黄色固体0.4g，母液过硅胶层析柱，洗脱液(乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1.5:1)得黄色固体0.21g，合计得0.61g黄色固体，收率：47.89％。LC-MS:366,368[M+1]+,tR＝1.978min.
中间体411：3-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)环己醇
0.6g(1.64mmol)中间体410，溶于12ml乙醇，分批加入1.85g(8.20mmol)二水合氯化亚锡，反应放热，室温搅拌过夜。向反应体系中加7ml 10％氢氧化钠调体系pH到8～9，室温搅拌10min，加20ml二氯甲烷和20ml水，分液，水相用80ml二氯甲烷分四次萃取，合并有机相，再用适量饱和食盐水反洗，干燥，过滤，旋蒸，抽干得棕色晶体0.52g，收率：94.30％。LC-MS:336,338[M+1]+,tR＝1.509min.
中间体412：8-溴-1-(3-羟基环己烷基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.51g(1.52mmol)中间体411，溶于10ml二氯甲烷，冰水浴搅拌条件下滴加0.64ml(4.56mmol)三乙胺，再滴加0.226g(0.76mmol)溶于5ml二氯甲烷中的三光气，冰浴条件下搅拌，反应过夜。加入30ml饱和碳酸氢钠淬灭，析出固体。过滤，固体用大量二氯甲烷甲醇混合液(1:1)溶解；滤液分相，水相用120ml二氯甲烷分四次萃取，合并有机相，旋蒸，后加入乙醇共沸带出固体中的水分，抽干得棕色固体0.84g，粗品收率100％。LC-MS:362,364[M+1]+,tR＝1.509min.
中间体413：8-溴-1-(3-羟基环己烷基)-3-甲基-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将上一步得到的中间体412粗品0.84g(理论产量0.55g，1.52mmol)溶于20ml二氯甲烷，再加入0.049g(0.152mmol)TBAB，20ml 10％氢氧化钠溶液，搅拌10min，加入0.28ml(4.56mmol)碘甲烷，室温搅拌过夜。反应完全，分液，水相用80ml二氯甲烷分四次萃取，合并有机相，干燥，过硅胶层析柱，洗脱液(甲醇：二氯甲烷＝1:30～1:15)得固体56mg，收率：9.8％。LC-MS:376,378[M+1]+,tR＝1.603min.
实施例32：1-(3-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3- 基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
56mg(0.149mmol)中间体413，63.7mg(0.224mmol)化合物9A，242.7mg(0.745mmol)碳酸铯，0.4ml 2M的碳酸钠溶液，溶于2ml二氧六环中，氮气置换空气后，加入24.2mg(0.0149mmol)Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2，再次氮气置换空气，在氮气保护条件下，T＝110℃反应4h。原料反应完全，旋蒸浓缩，加10ml水，20ml二氯甲烷，分液，水相用60ml二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，旋蒸浓缩，再用少量二氯甲烷溶解固体，过TLC制备板(甲醇：二氯甲烷＝1:10)得实施例32目标化合物，消旋，顺反异构体混合物，黄色固体42mg，收率：62.08％。LC-MS:455[M+1]+,tR＝1.445min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.90(s,1H),8.37(d,J＝12.0Hz,2H),8.21(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),4.96–4.79(m,1H),3.92(s,3H),3.69(d,J＝4.2Hz,1H),3.51(s,3H),3.21–3.07(m,1H),2.44–2.27(m,2H),2.25–2.10(m,1H),2.04–1.72(m,3H),1.66–1.40(m,2H),1.37–1.26(m,1H).
(十二)路线十二：
中间体402：((1s,4s)-4-((6-溴-3-硝基喹啉-4基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
0.5g(1.74mmol)化合物3和0.45g(2.09mmol)顺式N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯悬浮于50ml二氯甲烷，加入0.73ml(5.22mmol)三乙胺，室温搅拌2.5h，有固体析出。过滤，用少量二氯甲烷洗涤，抽干，得黄色固体0.6g，收率74.10％。LC-MS:465,467[M+1]+,tR＝2.601min.
中间体403：((1s、4s)-4-((6-溴-3-氨基喹啉-4基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
0.6g(1.31mmol)中间体402溶于5ml DMF，分批加入1.48g(6.55mmol)水合氯化亚锡，室温搅拌1h。用70ml饱和碳酸氢钠淬灭，搅拌，静置，分相，水相再用70ml、50ml、30ml、30ml乙酸乙酯分别萃取，合并有机相，水相调pH＝8～9，用无水硫酸钠干燥，蒸干得棕色晶体0.51g，收率89.42％。LC-MS:435,437[M+1]+,tR＝1.822min.
中间体404：((1s、4s)-4-(8-溴-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
0.5g(1.15mmol)中间体403溶于10ml二氯甲烷，冰水浴搅拌条件下滴加0.48ml(3.45mmol)，加入0.171g(0.575mmol)溶于2ml二氯甲烷的三光气，冰水浴搅拌2.5h。向反应液中滴加24ml饱和碳氢酸钠，搅拌，静置，分液，水相再用24ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干得粗品。粗品过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1：15)得黄色固体0.22g，收率41.47％。LC-MS:461,463[M+1]+,tR＝2.072min.
中间体405：((1s、4s)-4-(8-溴-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
0.22g(0.48mmol)中间体404溶于14ml二氯甲烷，再加入0.015g(0.048mmol)TBAB再加入14ml 10％NaOH搅拌10min，加入0.09ml(1.44mmol)碘甲烷，室温搅拌反应过夜(20h)。反应液静置，分液，水相用14ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸浓缩，真空抽干，得黄色固体0.226g，收率99.04％。LC-MS:475,477[M+1]+,tR＝2.351min.
中间体406：((1s、4s)-4-(8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
0.226g(0.48mmol)中间体405,0.205g(0.72mmol)9A，0.782g(2.4mmol)碳酸铯，悬浮于7.5ml二氧六环，再加入1.5ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.039g(0.048mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至110℃反应4h。加入20ml水，搅拌，再加入20ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用20ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:15)得棕红色固体0.223g，收率：84.72％。LC-MS:554,555[M+1]+,tR＝1.884min.
中间体407：1-((1s,4s)-4-氨基环己烷基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.2g(0.36mmol)中间体406，加8ml 9.1％氯化氢甲醇溶液，室温搅拌过夜，析出固体，过滤，10ml二氯甲烷洗涤，抽干，得黄色固体0.12g，收率：63.1％。LC-MS:227.5[M/2+1]+,tR＝1.322min.
实施例33：N-((1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2- 氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己烷基)乙酰胺
50mg(0.095mmol)中间体407，加50ml二氯甲烷，再加入66.2μl三乙胺，搅拌15min，固体溶解，再加入10.7μl醋酸酐，反应1h。旋蒸，过TLC制备板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得实施例33目标化合物，白色固体28mg，收率：59.49％。LC-MS:248.7[M/2+1]+,tR＝1.509min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.90(s,1H),8.39(s,2H),8.22(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝5.7Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,1H),4.88(t,J＝11.9Hz,1H),3.92(s,4H),3.51(s,3H),2.74(dd,J＝24.5,12.0Hz,2H),2.05–1.66(m,10H).
实施例34：N-((1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2- 氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己基)甲磺酰胺
50mg(0.095mmol)中间体407，加50ml二氯甲烷，再加入66.2μl三乙胺，搅拌15min，固体溶解，再加入12.8μl甲基磺酰氯，反应3h。加入10ml饱和碳酸氢钠、5ml二氯甲烷及10ml饱和食盐水，分液，水相用40ml二氯甲烷分两次萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸，抽干，得实施例34目标化合物，类白色固体46mg，收率：91.1％。此化合物溶于二氯甲烷和甲醇混合液，用氯化氢甲醇溶液调至pH＝2，蒸干溶剂得相应盐酸盐。LC-MS:266.7[M/2+1]+,tR＝1.510min.1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.20(s,1H),9.01(s,1H),8.61–8.43(m,3H),8.36(s,2H),8.20(s,1H),8.07(d,J＝8.4Hz,1H),5.01(s,1H),3.92(s,3H),3.59(s,1H),3.54(s,3H),2.94(s,3H),2.77(q,J＝13.3Hz,2H),2.07–1.69(m,6H).
(十三)路线十三：
中间体451：(1s,4s)-4-氨基-环己甲酸甲酯
在0℃下，向10ml甲醇滴加1.27ml(17.5mmol)氯化亚砜，搅拌30min，加入1g(7mmol)化合物450，升至室温，搅拌2天，反应不完全，加热至回流，反应8h，反应完毕。蒸干反应液，用二氯甲烷和甲醇带干，蒸干得1.25g固体，粗品收率100％。LC-MS:158[M+1]+,tR＝0.485min。
中间体452：(1s,4s)-4-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)环己甲酸甲酯
中间体451(1.25g,7mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入1g(3.5mmol)中间体3，1.94ml(14mmol)三乙胺，室温搅拌24h，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得黄色固体1.3g，收率91.0％。LC-MS:409[M+1]+,tR＝2.481min。
中间体453：(1s,4s)-4-((6-溴-3-氨基喹啉-4-基)氨基)环己甲酸甲酯
中间体452(1.3g,3.18mmol)溶于15ml N,N-二甲基甲酰胺中，分批加入3.59g(15.9mmol)水和氯化亚锡，室温搅拌2.5h。将反应液缓慢倒入150ml二氯甲烷和150ml饱和碳酸氢钠中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用等量饱和食盐水洗涤，干燥有机相，蒸干得红棕色固体1.3g，粗品收率100％。
中间体454：(1s,4s)-4-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)环己甲酸甲酯
中间体453(1.3g，3.18mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入1.3ml(9.54mmol)三乙胺，冰浴冷却下滴加0.47g(1.59mmol)三光气溶于10ml二氯甲烷中的溶液，滴加完毕后保持0℃反应2h。倒入20ml饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得黄色固体0.851g，收率66.20％。LC-MS:405[M+1]+,tR＝1.921min。
中间体455：(1s,4s)-4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)环己甲酸甲酯
中间体454(0.851g,2.1mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入0.068g(0.21mmol)四正丁基溴化铵，10ml 10％的氢氧化钠溶液，0.89ml(6.3mmol)碘甲烷，室温搅拌过夜，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:30)，得黄色固体0.513g，收率58.43％。LC-MS:419[M+1]+,tR＝2.102min。
中间体456：(1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-1-基)环己甲酸甲酯
中间体455(0.513g,1.23mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入0.525g(1.84mmol)中间体9A，1.6g(4.9mmol)碳酸铯，0.5ml水，0.098g(0.12mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，加热至110℃，反应5h，冷却至室温。蒸去二氧六环，溶于40ml水和40ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:20)，得0.42g固体，收率68.73％。LC-MS:249[M/2+1]+,tR＝1.739min。
实施例35：(1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧 代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己甲酸
中间体456(0.1g,0.2mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，加入2ml 10％氢氧化钠溶液，室温搅拌2天，加入100ml二氯甲烷和100ml水中，分液，用1mol/L盐酸调节水相pH到5，水相用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:10)，得实施例35目标化合物，0.054g固体，收率56.25％。LC-MS:242[M/2+1]+,tR＝1.539min。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(s,1H),8.99(s,1H),8.87(s,1H),8.38(s,2H),8.29–7.92(m,4H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),4.88(s,1H),3.92(s,3H),3.47(s,3H),2.82–2.55(m,3H),2.28(d,J＝12.0Hz,2H),1.94(d,J＝11.0Hz,2H),1.76(s,2H).
(十四)路线十四：
中间体53b：3-(8-溴-3-氘代甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将0.6g(1.34mmol)中间体108溶于30mL二氯甲烷中，加入0.044g(0.134mmol)四丁基溴化铵和30mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入0.78g(4mmol)氘代碘甲烷，搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1，V:V)获得0.5g产品，白色固体，产率80.5％。LC-MS:464,466[M+1]+,tR＝2.411min.
中间体54b：3-(3-氘代甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将0.5g(1.1mmol)中间体53b和0.46g(1.6mmol)中间体9A溶于40mL二氧六环中，加入1.8g(5.5mmol)碳酸铯，15mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.09g(0.11mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1，V:V)获得0.3g产品，白色固体，产率50.3％。LC-MS:543[M+1]+,tR＝1.931min.
中间体55b：3-氘代甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在冰水浴下，将0.3g(0.55mmol)中间体54b溶于20mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品0.3g，棕褐色固体，粗品产率100％。
实施例36：3-氘代甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰 基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将0.3g(0.55mmol)中间体55b溶于40mL二氯甲烷中，加入0.278g(2.75mmol)三乙胺，再加入0.095g(0.825mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V:V)获得0.2g实施例36目标化合物，淡黄白色固体，产率69.9％。LC-MS:521[M+1]+,tR＝1.658min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(d,J＝2.3Hz,1H),8.93(s,1H),8.40(s,2H),8.24(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(t,J＝11.4Hz,1H),4.01(d,J＝9.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.71(d,J＝10.7Hz,1H),3.58(t,J＝11.4Hz,1H),2.99(s,3H),2.89–2.67(m,2H),2.17(d,J＝11.7Hz,1H),1.99(d,J＝13.3Hz,1H),1.79(q,J＝12.5Hz,1H).
(十五)路线十五：
中间体1201：5-(((6-氯吡啶-3基)氨基-亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮
将5g(38.8mmol)2-氯-5-氨基吡啶和7.2g(38.8mmol)5-(甲氧基甲烯)-2,2-二甲基-1,3-二氧-4,6-二酮悬浮于100mL异丙醇中，加热至回流2小时。TLC检测，反应结束后，旋干溶剂，获得产品10.5g，淡黄白色固体，产率95.8％。LC-MS:283[M+1]+,tR＝1.775min.
中间体1202：6-氯-1,5-萘啶-4-醇
将500mL联苯-联苯醚混合溶剂加热至220℃，分批向溶剂中加入10.5g(37.1mmol)中间体1201，加毕后在220℃下搅拌5分钟。反应结束后，冷却至室温，向反应液中加入1L石油醚，析出大量固体，过滤收集沉淀，用石油醚洗涤，减压干燥后获得产品4.9g，土黄色固体，产率73.1％。LC-MS:181[M+1]+,tR＝0.583min.
中间体1203：6-氯-3-硝基-1,5-萘啶-4-醇
在冰水浴下，将4.9g(27.1mmol)中间体1202和5.5g(54.2mmol)硝酸钾缓慢加入到40mL浓硫酸中，100℃下反应1小时。TLC检测，反应结束后，冷却至室温，将反应液缓慢倒入冰水中，析出大量固体，过滤收集沉淀，减压干燥后获得产品4.2g，黄色固体，产率63.6％。LC-MS:226[M+1]+,tR＝1.428min.
中间体1204：2,8-二氯-7-硝基-1,5-萘啶
将4.2g(17.2mmol)中间体1203悬浮于15mL DMF中，加入3.5g(22.4mmol)三氯氧磷在10目录DMF中的溶液，3分钟滴完，滴完后室温搅拌20小时。将反应液倒入冰水中，抽滤，烘干得土色固体3.8g，产率90.5％。LC-MS:244[M+1]+,tR＝2.066min.
中间体1205：3-((6-氯-3-硝基-1,5-萘啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将0.9g(3.7mmol)中间体1204和1.1g(5.6mmol)化合物1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶溶于60mL二氯甲烷中，加入0.75g(7.4mmol)三乙胺，在室温下搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，旋干溶剂，获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，V/V)获得产品1.3g，黄色粉末，产率86.6％。LC-MS:408[M+1]+,tR＝2.603min.
中间体1206：3-((3-氨基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将1.3g(3.2mmol)中间体1205溶于15mL N,N-二甲基甲酰胺中。在30分钟内，分批加入3.6g(16mmol)二水合二氯亚锡，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，至pH值8-9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，盐水洗，干燥，旋干获得产品2.5g，红棕色油状物，产率>100％。LC-MS:378[M+1]+,tR＝1.758min.
中间体1207：3-(8-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将2.5g(3.2mmol)中间体1206溶于10mL二氯甲烷中，加入1.1g(11.2mmol)三乙胺，搅拌10分钟。滴加0.5g(1.6mmol)三光气溶于10mL二氯甲烷的溶液，0℃下搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝40/1,V/V)获得产品0.4g，棕黄色固体，产率31.8％。LC-MS:404[M+1]+,tR＝2.252min.
中间体1208：3-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将0.4g(1mmol)中间体1207溶于30mL二氯甲烷中，加入0.032g(0.1mmol)四丁基溴化铵和30mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入0.4g(3mmol)碘甲烷，搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，获得产品0.5g，黄色固体，粗品产率100％。LC-MS:418[M+1]+,tR＝2.425min.
中间体1209：3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将0.5g(1.2mmol)中间体1208和0.5g(1.8mmol)中间体9A溶于30mL二氧六环中，加入1.9g(6mmol)碳酸铯，10mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.1g(0.12mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热20小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1，V:V)获得0.6g产品，土黄色固体，产率92.6％。LC-MS:541[M+1]+,tR＝2.095min.
中间体1210：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
在冰水浴下，将0.2g(0.37mmol)中间体1209溶于5mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品0.2g，土黄色固体，粗品产率100％。
实施例37：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基) 哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
将0.2g(0.37mmol)中间体1210溶于25mL二氯甲烷中，加入0.187g(1.85mmol)三乙胺，再加入0.064g(0.56mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入25mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V:V)获得0.09g实施例37目标化合物，黄色固体，产率47.1％。LC-MS:519[M+1]+,tR＝1.726min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(d,J＝1.8Hz,1H),8.99(s,1H),8.59(d,J＝8.1Hz,1H),8.53(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J＝8.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.24(br s,1H),3.93(s,3H),3.87(s,1H),3.73(d,J＝11.2Hz,2H),3.55(s,3H),2.97(s,3H),2.84(t,J＝11.9Hz,1H),2.68(s,1H),2.06(d,J＝13.2Hz,2H),1.73(d,J＝12.5Hz,1H).
(十六)路线十六：
中间体421：(S)-3-((6-氯-3-硝基-1,5-萘啶-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
0.8g(3.28mmol)化合物1204，0.733g(3.94mmol)化合物5b溶于15ml DMF，搅拌10min后，加入0.92ml三乙胺，室温搅拌过夜。滴加75ml水，析出固体，过滤，用20ml水淋洗滤饼，滤饼真空干燥，得红色固体1.067g，收率82.6％。LC-MS:393.9[M+1]+,tR＝2.541min.
中间体422：(S)-3-((3-氨基-6-氯-1,5-萘啶-4-yl)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
1.05g(2.67mmol)中间体421溶于20ml DMF，冰水浴条件下，分批加入3.01g(13.35mmol)二水合氯化亚锡，搅拌过夜。反应完成，加10ml饱和碳酸氢钠、8ml 10％氢氧化钠调pH8～9，过滤除去锡盐，用100ml二氯甲烷分5次洗涤滤饼至滤液无365nm荧光，静置分液，水相用60ml二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，再用等体积的水和饱和食盐水分别反萃2次，干燥有机相，旋蒸，抽干得棕色晶体0.824g，收率84.82％。LC-MS:363.9[M+1]+,tR＝1.791min.
中间体423：(S)-3-(8-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
0.82g(2.25mmol)中间体422，溶于20ml二氯甲烷，冰水浴搅拌条件下滴加0.94ml(6.75mmol)三乙胺，再滴加0.335g(1.13mmol)溶于10ml二氯甲烷中的三光气，冰浴条件下搅拌，反应过夜。加入30ml饱和碳酸氢钠淬灭，分液，水相用90ml二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，干燥，有机相过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:30)得棕色固体0.628g，收率71.6％。LC-MS:389.9[M+1]+,tR＝2.072min.
中间体424：(S)-3-(8-氯-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-yl)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
0.62g(1.59mmol)中间体423溶于25ml二氯甲烷，再加入0.053g(0.159mmol)TBAB再加入25ml 10％NaOH搅拌10min，加入0.31ml(4.95mmol)碘甲烷，室温搅拌反应过夜。反应液静置，分液，水相用25ml×4二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸浓缩，真空抽干，得粗品棕色固体0.696g，收率100％。LC-MS:403.9[M+1]+,tR＝2.320min.
中间体425：(S)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
0.2g(0.495mmol)中间体424,0.22g(0.77mmol)9A，0.836g(2.565mmol)碳酸铯，悬浮于15ml二氧六环，再加入3ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.042g(0.051mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至110℃反应过夜(15h)。反应完成，旋蒸浓缩，加入25ml水，搅拌，再加入20ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用20ml×4二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:30)得黄色固体0.252g，收率：96.68％。LC-MS:526.9[M+1]+,tR＝2.103min.
中间体426：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
0.25g(0.47mmol)中间体425溶于8ml DCM冰水浴条件下通入HCl气体，搅拌反应1h，析出固体，过滤，少量DCM洗涤，真空抽干得棕色固体0.131g，收率65.31％。LC-MS:426.9[M+1]+,tR＝1.445min.
实施例38：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰 基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
130mg(0.30mmol)中间体426，加25ml二氯甲烷，再加入1.51ml三乙胺，搅拌10min，固体未全溶，再加入0.08ml甲基苯磺酰氯，反应过夜。加入25ml饱和碳酸氢钠，分液，水相用35ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过TLC制备层析板，得淡黄色固体57mg，收率：37.65％。LC-MS:504.9[M+1]+,tR＝1.695min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),9.01(s,1H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.53(d,J＝9.0Hz,1H),8.44–8.32(m,2H),8.09(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),6.74–6.43(m,1H),4.02–3.94(m,1H),3.92(s,3H),3.83(t,J＝9.3Hz,1H),3.73–3.63(m,1H),3.56(s,3H),3.54–3.48(m,1H),3.06(s,3H),2.97–2.82(m,1H),2.45–2.35(m,1H).
(十七)路线十七：
中间体428：(S)-3-(3-甲基-2-氧代-8-(6-苯基吡啶-3-基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
156mg(0.67mmol)化合物888、253mg(1mmol)联硼酸酯、197mg(2.01mmol)醋酸钾溶于10ml二氧六环，氮气保护条件下加入44mg(0.05mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，氮气保护，升温至100摄氏度，搅拌2h。冷却，加入0.2g(0.495mmol)中间体424，0.806g(2.475mmol)碳酸铯，10ml二氧六环，再加入3ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.041g(0.050mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，升温至110摄氏度反应过夜。反应完成，旋蒸浓缩，加入25ml水，搅拌，再加入20ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用20ml×4二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:40)得黄色固体0.286g，收率：100％。LC-MS:522.9[M+1]+,tR＝2.789min.
中间体429：(S)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
0.28g(0.47mmol)中间体428溶于8ml DCM冰水浴条件下通入HCl气体，搅拌反应1h，析出固体。反应完全，真空抽干，得棕色固体粗品0.342g，收率100％。
实施例39：(S)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-8-(6-苯基吡啶-3-基)- 1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
226mg(0.30mmol)中间体429，加10ml二氯甲烷，再加入0.4ml三乙胺，搅拌10min，溶清，再加入0.06ml甲基苯磺酰氯，反应过夜。加入10ml饱和碳酸氢钠，分液，水相用20ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过TLC制备层析板，得淡黄色固体43mg，收率：16.03％。LC-MS:500.8[M+1]+,tR＝2.135min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),9.04(s,1H),8.78(d,J＝6.7Hz,1H),8.57(d,J＝8.9Hz,1H),8.45(d,J＝9.6Hz,1H),8.26–8.13(m,3H),7.63–7.45(m,3H),6.60–6.46(m,1H),4.07–3.64(m,3H),3.57(s,3H),3.55–3.48(m,1H),3.07(s,3H),2.99–2.86(m,1H),2.44–2.30(m,1H).
(十八)路线十八
实施例40：2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2- 氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)丙酰胺
100mg(0.167mmol)中间体501，悬浮于1ml水中，滴加1ml浓硫酸，全部溶解，加热到100℃搅拌2h，冷却到室温，缓慢滴加到60ml冷的饱和NaHCO3中，用3×50ml二氯甲烷甲醇混合溶解萃取(DCM:MeOH＝10:1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干所得固体用约15ml二氯甲烷甲醇混合溶液(DCM:MeOH＝50:1)充分搅拌，抽滤得白色固体约70mg，用制备硅胶板纯化(展开剂DCM:MeOH＝8:1)，得白色粉末24mg。LC-MS:518.2[M+1]+,tR＝1.601min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.47(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(s,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.05–7.94(m,2H),7.65(dd,J＝21.8,8.5Hz,6H),7.29–7.18(m,2H),7.15(s,1H),3.91(s,3H),3.61(s,3H),1.60(s,6H).
实施例41：2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2- 氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)丙酸
100mg(0.167mmol)中间体501，悬浮于1ml水中，滴加1ml浓硫酸，全部溶解，加热到150℃搅拌5h，冷却到室温，缓慢滴加到30ml饱和NaHCO3中，用盐酸调至pH4-5，用4×30ml二氯甲烷甲醇混合溶剂萃取(DCM:MeOH＝10:1)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸干所得所得用制备硅胶板纯化(展开剂DCM:MeOH＝8:1)，得白色粉末20mg。LC-MS:519.2[M+1]+,tR＝1.728min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.53(s,1H),9.02(s,1H),8.54(s,1H),8.28(s,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.81–7.51(m,6H),7.19(d,J＝1.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.62(s,3H),1.65(s,6H).
(十九)路线十九
中间体432：3-(6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基环戊醇
1.69g(5.9mmol)化合物3和1.226g(8.9mmol)3-氨基环戊醇盐酸盐(顺反异构体混合物)溶于于20ml二氯甲烷，加入3.3ml(23.6mmol)三乙胺，室温搅拌2.5h，有固体析出。过滤，用少量二氯甲烷洗涤，抽干，得黄色固体2.154g，收率100％。LC-MS:351.8,353.8[M+1]+,tR＝1.822min.
中间体433：3-(6-溴-3-氨基喹啉-4-基)氨基环戊醇
1g(2.84mmol)中间体432溶于20ml乙醇，冰水浴条件下，分批加入3.2g(14.2mmol)二水合氯化亚锡，搅拌过夜。TLC显示反应完成，加11ml 10％氢氧化钠调pH8～9，析出大量固体，过滤，用180ml乙酸乙酯分8次洗涤滤饼至滤液无荧光，补加50ml水，静置分液，水相用100ml乙酸乙酯分二次萃取，合并有机相，干燥有机相，旋蒸，抽干得棕色晶体0.681g，收率74.44％。LC-MS:321.9,323.9[M+1]+,tR＝1.385min & 1.478min(顺反异构体混合物)。
中间体434：8-溴-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.675g(2.09mmol)中间体433，溶于20ml二氯甲烷，冰水浴搅拌条件下滴加0.87ml(6.27mmol)三乙胺，搅拌10min后，再滴加0.311g(1.05mmol)溶于10ml二氯甲烷中的三光气，冰浴条件下搅拌，反应4h。加入30ml饱和碳酸氢钠淬灭，补加10ml甲醇至固体溶解，分液，水相用160ml二氯甲烷分四次萃取，合并有机相，干燥，有机相过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:30)得棕色固体0.455g，收率62.52％。LC-MS:347.8,349.8[M+1]+,tR＝1.385min & 1.509min(顺反异构体混合物)。
中间体435：8-溴-3-甲基-1-(3-羟基环戊烷基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.45g(1.29mmol)中间体434溶于20ml二氯甲烷，加入0.042g(0.129mmol)TBAB再加入20ml 10％NaOH搅拌10min，加入0.24ml(3.87mmol)碘甲烷，室温搅拌反应过夜。反应液静置，分液，水相用4×20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸浓缩，真空抽干，得粗品棕色固体0.442g，收率94.59％。LC-MS:361.8,363.8[M+1]+,tR＝1.572min.(顺反异构体混合物)。
实施例42：1-(3-羟基环戊基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3- 基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.44g(1.21mmol)中间体435,0.519g(1.82mmol)化合物9A，1.971g(6.05mmol)碳酸铯，悬浮于30ml二氧六环，再加入6ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.099g(0.121mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至110℃反应5h。反应完成，旋蒸浓缩，加入30ml水，搅拌，再加入30ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用4×30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:40)得固体a 183mg，固体b 86mg总收率：50.46％。LC-MS:441[M+1]+,tR＝1.478min & 1.416min(顺反异构体混合物)。
(二十)路线二十
中间体441：5-溴-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)吡啶
4.11g(14.48mmol)化合物440和1.2g(17.38mmol)1,2,4-三氮唑溶于10ml NMP，加入4g(29mmol)碳酸钾，T＝100℃搅拌过夜。反应降至室温，加入50ml冰水，析出固体。过滤，用少量冰水洗涤，抽干，得白色固体粗品3.257g,粗品过硅胶层析柱得到纯品1.7g。LC-MS:225,227[M+1]+,tR＝1.851min.
中间体442：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)吡啶
151mg(0.671mmol)中间体441，256mg(1.007mmol)联硼酸频哪醇酯和198mg醋酸钾(2.01mmol)悬浮于10ml 1,4-二氧六环，氮气保护条件下，加入44mg(0.054mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，T＝100℃搅拌反应2h。反应液直接用于下一步反应。
中间体444：(S)-3-(3-甲基-8-(6-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯
0.2g(0.447mmol)中间体43b,0.183g(0.671mmol)442，0.728g(2.235mmol)碳酸铯，悬浮于10ml二氧六环，再加入3ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.037g(0.045mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至110℃反应5h。反应完成，旋蒸浓缩，加入30ml水，搅拌，再加入30ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用30ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:40)得棕色固体161mg，收率：70.27％。LC-MS:512.9[M+1]+,tR＝1.914min.
中间体445：(S)-8-(6-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
158mg(0.308mmol)中间体444溶于5ml DCM，冰水浴条件下通入干燥的HCl气体，搅拌反应1h。真空抽干得灰色固体127mg，收率100％。
实施例43：(S)-8-(6-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺 酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
127mg(0.308mmol)中间体445，加10ml二氯甲烷，再加入0.7ml三乙胺，搅拌10min溶清，再加入0.046ml甲基苯磺酰氯，反应过夜。加入10ml饱和碳酸氢钠，分液，水相用20ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，TLC制备板纯化，得淡黄色固体25mg，收率：16.55％。LC-MS:490.8[M+1]+,tR＝1.570min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),9.08(s,1H),8.98(s,1H),8.61(d,J＝12.9Hz,2H),8.37(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.04–5.83(m,1H),3.94–3.83(m,2H),3.70(s,1H),3.55(s,3H),3.52–3.46(m,1H),3.06(s,3H),2.75–2.63(m,1H),2.47–2.38(m,1H).
中间体712：2-(1H-吡唑-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
中间体711(150mg,0.67mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入253mg(1mmol)联硼酸频哪醇酯，196mg(2.01mmol)乙酸钾，40mg(0.05mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，加热至95℃，反应2h，冷却至室温，反应液直接用于下步反应。
中间体713：(S)-3-(8-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-yl)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)四氢吡咯-1-羧酸叔丁酯
中间体43b(200mg，0.45mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入粗品(0.67mmol)中间体712，586mg(1.8mmol)碳酸铯，4ml 2mol/L的碳酸钠溶液，36mg(0.045mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯二氯甲烷络合物，加热至110℃，反应5h，冷却至室温。蒸去二氧六环，溶于20ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:10)，得200mg固体，收率86.96％。LC-MS:511.9[M+1]+,tR＝2.228min.
中间体714：(S)-8-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(吡咯-3-基)-1H-咪唑[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体713(200mg,0.39mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冷却至0-10℃，向反应体系中通入氯化氢气体，反应2h，过滤得粗品直接用于下一步。
实施例44：(S)-8-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯 烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体714(粗品)溶于10ml二氯甲烷中，加入67mg(0.585mmol)甲基磺酰氯，158mg(1.56mmol)三乙胺，室温搅拌过夜。加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得实施例44目标化合物53mg，收率27.75％.LC-MS:489.9[M+1]+,tR＝1.801min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.03(d,J＝2.3Hz,1H),8.99(s,1H),8.70(d,J＝2.5Hz,1H),8.61–8.51(m,2H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),8.14–8.02(m,2H),7.90(s,1H),6.69–6.62(m,1H),6.03–5.84(m,1H),3.97–3.82(m,2H),3.75–3.67(m,1H),3.56(s,3H),3.55–3.48(m,1H),3.07(s,3H),2.80–2.63(m,1H),2.49–2.29(m,1H).
中间体602：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-1,2,3-三氮唑
化合物601(0.6g,3.69mmol)溶于15ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入1.125g(4.43mmol)联硼酸频哪醇酯，1.086g(11.07mmol)乙酸钾，0.3g(0.37mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯二氯甲烷络合物，加热至95℃，反应5h，冷却至室温。加入50ml水，搅拌30min，过滤得0.35g固体，收率45.39％。
中间体603：5-溴-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶
中间体602(0.1g,0.478mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入0.113g(0.399mmol)5-溴-2-碘吡啶，0.39g(1.197mmol)碳酸铯，1ml水，0.057g(0.12mmol)2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯，0.037g(0.04mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯，加热至110℃，反应5h，冷却至室温。蒸去二氧六环，溶于20ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯:石油醚＝5:1)，得0.05g固体，收率43.48％。LC-MS:239,241[M+1]+,tR＝3.351min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.60(s,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),4.12(s,3H).
中间体604：2-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
中间体603(75mg,0.31mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入118mg(0.465mmol)联硼酸酯，91mg(0.93mmol)乙酸钾，24mg(0.03mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯二氯甲烷络合物，加热至95℃，反应2.5h，冷却至室温，反应液直接用于下步反应。
中间体605：(S)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-yl)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
中间体43b(115mg，0.258mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入粗品(0.31mmol)中间体604，336mg(1.032mmol)碳酸铯，2ml 2mol/L的碳酸钠溶液，21mg(0.026mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，加热至110℃，反应5h，冷却至室温。蒸去二氧六环，溶于20ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)，得116mg固体，收率85.29％。LC-MS:526.9[M+1]+,tR＝1.851min.
中间体606：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体605(534mg，1.014mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冷却至0-10℃，向反应体系中通入氯化氢气体，反应2h，过滤得454mg固体，收率100％，直接用于下一步反应。
实施例45：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1- (1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体606(粗品)溶于20ml二氯甲烷中，加入174mg(1.521mmol)甲基磺酰氯，410mg(4.056mmol)三乙胺，室温搅拌3h。加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:30)得183mg实施例45目标化合物，收率35.67％。LC-MS:505.2[M+1]+,tR＝1.510min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),8.98(s,1H),8.65(s,1H),8.59(s,1H),8.51–8.42(m,1H),8.19(dd,J＝17.1,8.5Hz,2H),8.10(d,J＝8.9Hz,1H),6.06–5.83(m,1H),4.16(s,3H),3.97–3.84(m,2H),3.76–3.65(m,1H),3.56(s,3H),3.54–3.48(m,1H),3.06(s,3H),2.77–2.66(m,1H),2.47–2.31(m,1H).
中间体448：5-溴-2-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)吡啶
0.695g(17.38mmol)NaH加入20ml DMF，分批加入1.2g(17.38mmol)1,2,3-三氮唑，室温搅拌1h，再加入4.11g(14.48mmol)化合物447搅拌溶解，升温T＝120℃搅拌过夜。反应降至室温，加入50ml冰水，析出固体。过滤，用少量冰水洗涤，抽干，得白色固体粗品3.0g，取2g粗品过硅胶层析柱，得纯品167mg。LC-MS:225,227[M+1]+,tR＝1.728min.
中间体449：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)吡啶
160mg(0.71mmol)中间体448，269mg(1.06mmol)联硼酸频哪醇酯和209mg(2.13mmol)醋酸钾悬浮于10ml 1，4-二氧六环，氮气保护条件下，加入46mg(0.057mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，T＝100℃搅拌反应2h。反应液直接用于下一步反应。
中间体451a：(S)-3-(3-甲基-8-(6-(1H-1,2,3三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯
0.15g(0.34mmol)中间体43b,0.193g(0.71mmol)中间体449，0.554g(1.7mmol)碳酸铯，悬浮于10ml二氧六环，再加入2ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.028g(0.034mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至110℃反应5h。反应完成，旋蒸浓缩，加入25ml水，搅拌，再加入25ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用25ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，TLC制备板纯化(展开液：甲醇:二氯甲烷＝1:15)得棕色固体0.15g收率：86.07％。LC-MS:512.9[M+1]+,tR＝2.007min。
中间体452a：(S)-8-(6-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
150mg(0.29mmol)中间体451a溶于5ml DCM冰水浴条件下通入HCl气体，搅拌反应1h。真空抽干得灰色固体120mg，收率100％。
实施例46：(S)-8-(6-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺 酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
120mg(0.29mmol)中间体452a，加8ml二氯甲烷，再加入0.6ml三乙胺，搅拌10min溶清，再加入0.034ml甲基苯磺酰氯，反应2h。加入10ml饱和碳酸氢钠，分液，水相用20ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，TLC制备板纯化(展开液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)，得类白色粉末32mg，收率：22.49％。LC-MS:490.9[M+1]+,tR＝1.603min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.15(s,1H),8.99(s,1H),8.94(s,1H),8.71–8.58(m,2H),8.30–8.19(m,2H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.06(s,1H),6.08–5.81(m,1H),3.95–3.82(m,2H),3.75–3.67(m,1H),3.55(s,3H),3.53–3.45(m,1H),3.06(s,3H),2.77–2.64(m,1H),2.47–2.37(m,1H).
中间体702：1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑
化合物701(0.2g,1.24mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入0.378g(1.49mmol)联硼酸频哪醇酯，0.365g(3.72mmol)乙酸钾，0.11g(0.124mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯二氯甲烷络合物，加热至95℃，反应5h，冷却至室温。加入15ml水，搅拌1h，过滤得0.114g固体，收率44.19％。
中间体703：5-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶
中间体702(0.114g,0.548mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入0.130g(0.457mmol)化合物105，0.447g(1.371mmol)碳酸铯，1ml水，0.027g(0.023mmol)四(三苯基膦)钯，加热至110℃，反应5h，冷却至室温。蒸去二氧六环，溶于20ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：乙酸乙酯:石油醚＝3:1)，得0.022g固体，收率20.18％。LC-MS:238,240[M+1]+,tR＝1.866min.
中间体704：2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
中间体703(88mg,0.37mmol)溶于5ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入141mg(0.465mmol)联硼酸频哪醇酯，109mg(1.11mmol)乙酸钾，30mg(0.037mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯二氯甲烷络合物，加热至95℃，反应2.5h，冷却至室温，反应液直接用于下步反应。
中间体705：(S)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-yl)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
中间体43b(110mg，0.247mmol)溶于10ml 1，4-二氧六环中，在氮气保护下，加入粗品(0.37mmol)中间体704，322mg(0.988mmol)碳酸铯，2ml水，21mg(0.025mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯二氯甲烷络合物，加热至110℃，反应5h，冷却至室温。蒸去二氧六环，溶于20ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)，得97mg固体，收率74.62％。LC-MS:526.2[M+1]+,tR＝1.923min.
中间体706：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体705(97mg，0.18mmol)溶于5ml二氯甲烷中，冷却至0-10℃，向反应体系中通入氯化氢气体，反应2h，过滤得粗品，直接用于下步反应。
实施例47：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰 基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体706(粗品)溶于5ml二氯甲烷中，加入31mg(0.27mmol)甲基磺酰氯，73mg(0.72mmol)三乙胺，室温搅拌过夜。加入20ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得实施例47目标化合物23mg，收率25.38％。LC-MS:504.2[M+1]+,tR＝1.539min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(s,1H),8.97(s,1H),8.57(s,1H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(dd,J＝17.2,8.3Hz,2H),7.82(s,1H),6.87(s,1H),6.00–5.87(m,1H),3.95(s,3H),3.93–3.82(m,2H),3.73–3.66(m,1H),3.55(s,3H),3.53–3.47(m,1H),3.06(s,3H),2.67(s,1H),2.46–2.39(m,1H).
中间体471：5-溴-N’-甲基吡啶亚胺酰肼
0.788g(5.46mmol)甲肼硫酸盐加入20ml乙醇，分批加入1.42g(10.92mmol)N,N-二异丙基乙基胺，搅拌30min，再加入1g(5.46mmol)化合物470，升温回流搅拌过夜。加入20ml水淬灭，pH＝2～3，用20ml×3甲基叔丁基醚萃取，合并有机相，干燥，过滤，旋蒸浓缩，真空抽干得0.279g黄色固体，收率：22.31％。LC-MS:229,231[M+1]+,tR＝0.604min.
中间体472：5-溴-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶
冰水浴条件下，将0.5g(2.18mmol)中间体471加入5ml(130.8mmol)甲酸中，自然升至室温，油浴升温回流2h。加入10ml饱和碳酸钠淬灭，20ml×3DCM萃取有机相，合并有机相，适量无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸真空抽干得到粗品。粗品过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:30)得棕色固体101mg，收率：19.38％。LC-MS:239,241[M+1]+,tR＝1.601min.
中间体473：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶
100mg(0.42mmol)中间体472，160mg(0.63mmol)联硼酸酯和124mg(1.26mmol)醋酸钾悬浮于5ml 1,4-二氧六环，氮气保护条件下，加入38mg(0.046mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，T＝100℃搅拌反应2h。反应液直接用于下一步反应。
中间体475：(S)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-氨基甲酸叔丁酯
0.125g(0.28mmol)中间体43b,0.120g(0.42mmol)中间体473，0.456g(1.4mmol)碳酸铯，悬浮于5ml二氧六环，再加入1ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.023g(0.028mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，T＝110℃反应5h。反应完成，旋蒸浓缩，加入20ml水，搅拌，再加入20ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用20ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，TLC制备板纯化(展开液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得棕色固体0.056g，收率37.98％。LC-MS:527[M+1]+,tR＝1.726min.
中间体476：(S)-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
56mg(0.106mmol)中间体475溶于4ml DCM冰水浴条件下通入HCl气体，搅拌反应1h。真空抽干得灰色固体45mg，收率100％。
实施例48：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶-3-基)-1- (1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
45mg(0.106mmol)中间体476，加5ml二氯甲烷，再加入0.074ml三乙胺，搅拌10min溶清，再加入0.013ml甲基磺酰氯，搅拌过夜。加入6ml饱和碳酸氢钠水溶液，分液，水相用6ml×4二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，TLC制备层析板纯化(展开液：甲醇:二氯甲烷＝1:15)，得类白色粉末39mg，收率：72.92％。LC-MS:505[M+1]+,tR＝1.478min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.97(s,1H),8.60(d,J＝10.8Hz,2H),8.45(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),8.19(dd,J＝15.0,8.5Hz,2H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.03–5.80(m,1H),3.99(s,3H),3.96–3.81(m,2H),3.74–3.66(m,1H),3.55(s,3H),3.54–3.47(m,1H),3.06(s,3H),2.76–2.63(m,1H),2.47–2.38(m,1H).
(二十一)路线二十一
中间体1502：(R)-3-((6-氯-3-硝基-1,5-萘啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3g(12.3mmol)中间体1204和2.9g(14.7mmol)化合物(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶溶于20mL N,N二甲基甲酰胺中，加入3.7g(36.9mmol)三乙胺，在室温下搅拌3小时。TLC检测，反应结束后，加入100mL水，搅拌30分钟后，过滤，洗涤，干燥，获得产品4.3g，黄色固体，产率86％。TLC显示与路线十五中混旋化合物吻合。
中间体1503：(R)-3-((3-氨基-6-氯-1,5-萘啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将4.3g(10.5mmol)中间体1502溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中。在30分钟内，分批加入11.9g(52.7mmol)二水合二氯亚锡，室温搅拌3小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，至pH值8-9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，盐水洗，干燥，旋干获得产品4.4g，红棕色固物，产率100％。TLC显示与路线十五中混旋化合物吻合。
中间体1504：(R)-3-(8-氯-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将4.4g(10.5mmol)中间体1503溶于50mL二氯甲烷中，加入4.2g(42mmol)三乙胺，搅拌10分钟。滴加1.56g(5.25mmol)三光气溶于30mL二氯甲烷的溶液，0℃下搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加100mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝40/1,V/V)获得产品2.6g，土黄色固体，产率61.9％。TLC显示与路线十五中混旋化合物吻合。
中间体1505：(R)-3-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2.6g(6.4mmol)中间体1504溶于50mL二氯甲烷中，加入0.2g(0.64mmol)四丁基溴化铵和50mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入2.7g(19.3mmol)碘甲烷，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，获得产品3.3g，土黄色固体，产率100％。TLC显示与路线十五中混旋化合物吻合。
中间体1506：(R)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将1.8g(4.3mmol)中间体1505和1.8g(6.45mmol)中间体9A溶于50mL二氧六环中，加入7.0g(21.5mmol)碳酸铯，10mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.35g(0.43mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热20小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1，V:V)获得1.6g产品，土黄色固体，产率69.6％。TLC显示与路线十五中混旋化合物吻合。
中间体1507：(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
在冰水浴下，将1.6g(2.9mmol)中间体1506溶于20mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品1.5g，土黄色固体，产率100％。TLC显示与路线十五中混旋化合物吻合。
实施例49：(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰 基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
将1.5g(2.9mmol)中间体1507溶于60mL二氯甲烷中，加入1.5g(14.5mmol)三乙胺，再加入0.5g(4.4mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V:V)获得1.0g产品，淡黄白色固体，产率66.7％。TLC显示与路线十五中混旋化合物吻合。LC-MS:519.2[M+1]+,tR＝1.728min.
(二十二)路线二十二
中间体615：(S)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-yl)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
中间体424(165mg，0.408mmol)溶于10ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入粗品(0.49mmol)中间体604，424mg(1.63mmol)碳酸铯，2ml 2mol/L的碳酸钠溶液，33mg(0.041mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯二氯甲烷络合物，加热至110℃,反应5h，冷却至室温。蒸去二氧六环，溶于20ml饱和碳酸氢钠溶液和20ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇：二氯甲烷＝1:10)，得124mg固体，收率57.7％。LC-MS:528.3[M+1]+,tR＝2.009min.
中间体616：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
中间体615(124mg，0.235mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冷却至0-10℃，向反应体系中通入氯化氢气体，反应2h，过滤得粗品，直接用于下一步反应。
实施例50：(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1- (1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
中间体616(粗品)溶于10ml二氯甲烷中，加入40mg(0.353mmol)甲基磺酰氯,95mg(0.94mmol)三乙胺，室温搅拌3h。加入30ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得32mg，收率26.89％。LC-MS:506.2[M+1]+,tR＝1.664min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),9.11(s,1H),8.85(d,J＝8.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.62(d,J＝8.9Hz,1H),8.50(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.58–6.45(m,1H),5.42–5.28(m,1H),4.17(s,3H),4.06–3.97(m,1H),3.59(s,3H),3.07(s,3H),3.03–2.87(m,1H),2.10–1.91(m,3H).
下面的化合物根据路线四得到。
中间体604：2-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶
76mg(0.32mmol)中间体603，122mg(0.48mmol)双联硼酸频哪醇酯和94mg(0.96mmol)醋酸钾悬浮于6ml 1,4-二氧六环，氮气保护条件下，加入26mg(0.032mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，T＝95℃搅拌反应3h。反应液直接用于下一步反应。
实施例51：1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮 唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
100mg(0.266mmol)中间体208,92mg(0.320mmol)604，347mg(1.064mmol)碳酸铯，悬浮于6ml 1,4-二氧六环，再加入2ml 2M碳酸钠水溶液，氮气保护下加入22mg(0.0266mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至110℃反应5h。旋蒸浓缩，加入20ml水，搅拌，再加入20ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用20ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，TLC硅胶制备板纯化(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得淡黄色固体14mg，收率：11.6％。LC-MS:456[M+1]+,tR＝1.523min.1H NMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.33(s,1H),9.12(s,1H),8.68(s,1H),8.54–8.34(m,3H),8.25(d,J＝8.1Hz,1H),5.08–4.92(s,1H),4.16(s,3H),3.98(s,1H),3.60(s,3H),2.95–2.65(m,2H),2.04–1.61(m,6H).
以下化合物根据路线十得到。
实施例52：(R)-1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑- 4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体55a(75mg,0.17mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入33mg(0.26mmol)乙基磺酰氯，69mg(0.68mmol)三乙胺，室温搅拌1.5h。加入15ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得实施例52目标化合物20mg，收率22.09％。LC-MS:532[M+1]+,tR＝3.384min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H),8.92(s,1H),8.40(d,J＝13.9Hz,2H),8.21(dd,J＝21.4,7.4Hz,2H),8.12–7.97(m,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),5.10–4.98(m,1H),4.02(d,J＝10.5Hz,1H),3.91(s,3H),3.79–3.62(m,2H),3.51(s,3H),3.21–3.06(m,2H),2.96–2.68(m,J＝11.1Hz,2H),2.16(d,J＝12.1Hz,1H),1.96(d,J＝13.1Hz,1H),1.85–1.66(m,1H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例53：(R)-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡 唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
中间体55a(75mg,0.17mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入37mg(0.26mmol)环丙基磺酰氯，69mg(0.68mmol)三乙胺，室温搅拌1.5h。加入15ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得27mg目标化合物，收率29.16％。LC-MS:544[M+1]+,tR＝3.459min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.92(s,1H),8.38(d,J＝5.6Hz,2H),8.27–8.13(m,2H),8.12–7.97(m,2H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),5.12–4.96(m,1H),4.04(d,J＝10.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.80–3.61(m,2H),3.51(s,3H),2.91(t,J＝11.6Hz,1H),2.85–2.62(m,2H),2.16(d,J＝10.8Hz,1H),1.99(d,J＝14.1Hz,1H),1.87–1.69(m,1H),1.06–0.85(m,4H).
实施例54：(R)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2, 3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-磺酰胺
100mg(0.195mmol)中间体55a，加10ml二氧六环，再加入136μl三乙胺，搅拌15min，再加入56mg硫酰胺，T＝100℃回流反应过夜。旋蒸除去溶剂，加入20ml水淬灭，再加入20ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用3×20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶制备板纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:10)得固体12mg，收率：11.87％。LC-MS:519[M+1]+,tR＝3.226min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),9.07(s,1H),8.68–8.38(m,5H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(s,2H),5.38–5.15(m,1H),3.94(s,3H),3.67–3.48(m,2H),3.57(s,3H),2.72–2.55(m,2H),2.27–2.13(m,1H),2.05–1.78(m,3H).
实施例55：(R)-N-乙基-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2- 氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺
50mg(0.098mmol)中间体55a，加5ml二氧六环，再加入28μl三乙胺，搅拌30min，再加入9μl异氰酸乙酯，T＝110℃回流反应1h。旋蒸除去溶剂，加入10ml水淬灭，再加入10ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用3×10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶制备板纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:10)得固体21mg，收率：41.97％。LC-MS:511[M+1]+,tR＝3.228min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.65(s,2H),8.59(d,J＝8.9Hz,1H),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),8.33(s,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(s,1H),5.10–4.94(m,1H),4.47(d,J＝12.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.58(s,3H),3.40(t,J＝11.9Hz,1H),3.15–3.00(m,2H),2.99–2.77(m,2H),2.16–1.43(m,4H),0.93(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例56：(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-((三氟 甲基)磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将100mg(0.195mmol)中间体55a，溶于10ml二氯甲烷，加136μl三乙胺，搅拌10min，再加入40μl三氟甲基磺酸酐，体系变红，室温搅拌反应2h。加入10ml饱和碳酸氢钠淬灭，搅拌，静置分液，水相用3×10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶制备板纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:10)得红色固体50mg，收率：44.86％。LC-MS:572[M+1]+,tR＝3.884min.
(二十三)路线二十三
中间体458：(4-羟基-4-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，将2g(9.3mmol)化合物400溶于40ml THF，冷却到-78℃，滴加10ml甲基溴化镁(3M)，滴完后自然升到室温搅拌过夜。用200ml饱和氯化铵水溶液淬灭，分液，水相用等体积二氯甲烷萃取3次，合并有机相，干燥，过滤，蒸干得黄色油状物0.6g。LC-MS:174[M+1-56]+,tR＝1.759min.
中间体459：4-氨基-1-甲基环己醇
将0.6g中间体458溶于70ml HCl/MeOH(10％)，室温搅拌7h，蒸干反应液，用3×20ml二氯甲烷带干，得棕褐色固体0.5g。
中间体460：4-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-1-甲基环己醇
将0.5g(2.6mmol)中间体459，与0.86g(8.5mmol)三乙胺加入到20ml二氯甲烷中，搅拌10min后加入0.5g(1.7mmol)中间体3，室温搅拌过夜，反应液蒸干后通过硅胶柱纯化，接取两个产品点，得到170mg黄色固体(顺反异构体混合物)。LC-MS:380,382[M+1]+,tR＝2.036&2.107min.
中间体461：4-((3-氨基-6-溴-4-基)氨基)-1-甲基环己醇
170mg(0.447mmol)中间体460溶于30ml EtOH，分批加入505mg(2.24mmol)水合氯化亚锡，室温搅拌过夜。旋蒸浓缩，用10％氢氧化钠溶液饱和碳酸氢钠溶液共20ml调节浓缩物pH＝8～9，加入20ml DCM搅拌，静置，分相，水相再用30ml×3DCM萃取水相，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，蒸干得棕色晶体156mg(顺反异构体混合物)，收率100％。LC-MS:350,352[M+1]+,tR＝1.353&1.478min.
中间体462：8-溴-1-(4-甲基-4-羟基环己烷基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
156mg(0.447mmol)中间体461溶于10ml二氯甲烷，冰水浴搅拌条件下加0.2ml(1.34mmol)三乙胺，滴加67mg(0.224mmol)溶于10ml二氯甲烷的三光气，冰水浴搅拌4h。向反应液中滴加20ml饱和碳氢酸钠，搅拌，静置，分液，水相再用20ml×4二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干溶剂得粗品。粗品过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:30)得棕色固体29mg(顺反异构体混合物)，收率17.24％。LC-MS:376,378[M+1]+,tR＝1.531&1.629min.
中间体463：8-溴-3-甲基-1-(4-甲基-4-羟基环己烷基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
29mg(0.077mmol)中间体462溶于2ml二氯甲烷，加入3mg(0.0077mmol)TBAB,再加入2ml 10％NaOH搅拌10min，加入14μl(0.231mmol)碘甲烷，室温搅拌反应过夜。静置，分液，水相用3ml×6二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过滤，旋蒸浓缩，真空抽干，得黄色固体30mg(顺反异构体混合物)，收率100％。LC-MS:390,392[M+1]+,tR＝1.664&1.757min.
实施例57：1-(4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡 啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
30mg(0.077mmol)中间体463,33mg(0.116mmol)中间体9A，126mg(0.385mmol)碳酸铯，悬浮于5ml二氧六环，再加入1ml 2M碳酸钠溶液，氮气保护下加入7mg 0.0077mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至110℃反应5h。加入2ml水，搅拌，再加入3ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用3ml×6二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶TLC制备板纯化(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:15)得棕红色固体18mg(顺反异构体混合物)，收率：49.89％。LC-MS:469[M+1]+,tR＝1.508&1.539min.
(二十四)路线二十四
中间体505：(R)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
0.125g(0.27mmol)中间体53a,0.093g(0.324mmol)中间体604，0.352g(1.08mmol)碳酸铯，悬浮于5ml二氧六环，再加入2ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.022g(0.027mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至T＝110℃反应5h。旋蒸除去溶剂，加入20ml水，20ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用20ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶制备板纯化(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得淡黄色固体0.036g，收率：24.66％。LC-MS:541.2[M+1]+,tR＝1.998min.
中间体506：(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.036g(0.067mmol)中间体505，溶于5ml二氯甲烷，冰水浴条件下持续通入HCl气体，搅拌反应2h。抽干，得固体0.03g，收率：100％。
实施例58：(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1- (1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将30mg(0.067mmol)中间体506，悬浮于10ml二氯甲烷，再加入46μl三乙胺，搅拌15min，固体溶解，再加入8μl甲基磺酰氯，室温搅拌反应过夜。加入10ml饱和碳酸氢钠淬灭，搅拌，静置分液，水相用3×10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶制备板纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:10)得淡黄色固体26mg，收率：75.28％。LC-MS:519[M+1]+,tR＝1.465min.1HNMR(400MHz,DMSO+D2O)δ9.35(s,1H),9.14(s,1H),8.69(s,1H),8.62(s,1H),8.53–8.38(m,3H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),5.31–5.16(m,1H),4.16(s,3H),4.10(d,J＝10.1Hz,1H),3.82–3.68(m,2H),3.57(s,3H),3.53–3.48(m,1H),2.98(s,3H),2.91–2.67(m,2H),2.29–2.16(m,1H),2.07–1.93(m,1H),1.91–1.71(m,1H).
(二十五)路线二十五
中间体1701：4-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1.3g(4.5mmol)化合物3和1g(5mmol)N-Boc-4-氨基-哌啶溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.9g(9mmol)三乙胺，在室温下搅拌3小时。TLC检测，反应结束后，加入60mL水，搅拌20分钟后，过滤，滤饼用水洗涤，获得产品1.1g，黄色粉末，产率55.1％。LC-MS:451,453[M+1]+,tR＝2.671min.
中间体1702：4-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将1.1g(2.4mmol)中间体1701溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中。在30分钟内，分批加入2.7g(12.2mmol)二水合二氯亚锡，室温搅拌2小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加10％氢氧化钠水溶液，至pH值8-9，过滤，滤液用二氯甲烷萃取，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机相，水洗，盐水洗，干燥，旋干获得产品1.1g，棕黄色固体，产率100％。LC-MS:421,423[M+1]+,tR＝1.981min.
中间体1703：4-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在冰水浴下，将1.1g(2.4mmol)中间体1702溶于10mL二氯甲烷中，加入0.97g(9.6mmol)三乙胺，搅拌10分钟。滴加0.4g(1.44mmol)三光气溶于10mL二氯甲烷的溶液，0℃下搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，向反应液中滴加20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭，搅拌10分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝10/1,V/V)获得产品0.6g，黄白色固体，产率55.8％。LC-MS:447,449[M+1]+,tR＝2.199min.
中间体1704：4-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将0.6g(1.34mmol)中间体1703溶于30mL二氯甲烷中，加入0.044g(0.134mmol)四丁基溴化铵和30mL 10％氢氧化钠水溶液，搅拌10分钟，加入0.57g(4mmol)碘甲烷，搅拌4小时。TLC检测，反应结束后，静置分层，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相干燥，旋干，获得产品0.6g，黄色固体，产率100％。LC-MS:461,463[M+1]+,tR＝2.364min.
中间体1705：4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将0.1g(0.22mmol)中间体1704和0.092g(0.32mmol)中间体9A溶于10mL二氧六环中，加入0.358g(7.5mmol)碳酸铯，2mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.025g(0.022mmol)四(三苯基膦)钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，V:V)获得0.02g产品，白色固体，产率16.8％。LC-MS:484[M-56+1]+,tR＝3.995min.
中间体1706：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在冰水浴下，将0.02g(0.037mmol)中间体1705溶于5mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品0.02g，棕褐色固体，产率100％。
实施例59：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基) 哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将0.02g(0.037mmol)中间体1706溶于5mL二氯甲烷中，加入0.018g(0.185mmol)三乙胺，再加入0.006g(0.056mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V:V)获得0.01g产品，白色固体，产率52.3％。LC-MS:518[M+1]+,tR＝3.245min.
(二十六)路线二十六
中间体1801：4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将0.25g(0.54mmol)中间体1704和0.186g(0.65mmol)中间体604溶于5mL二氧六环中，加入0.527g(1.62mmol)碳酸铯，3mL 2M碳酸钠水溶液，加入0.044g(0.054mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯，110℃下加热5小时。TLC检测，反应结束后，旋出大部分二氧六环，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1，V:V)获得0.16g产品，土黄色固体，产率54.9％。LC-MS:541.3[M+1]+,tR＝1.964min.
中间体1802：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
在冰水浴下，将0.16g(0.29mmol)中间体1801溶于8mL二氯甲烷中，向反应液中通入氯化氢气体，持续三十分钟。TLC检测，反应结束后，过滤，固体用二氯甲烷洗涤，减压抽干，获得产品0.12g，棕褐色固体，产率74.5％。
实施例60：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲 磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
将0.06g(0.12mmol)中间体1802溶于5mL二氯甲烷中，加入0.06g(0.18mmol)三乙胺，再加入0.02g(0.18mmol)甲基磺酰氯，室温搅拌过夜。TLC检测，反应结束后，加入10mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干获得粗品。粗品经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，V:V)获得0.02g产品，白色固体，产率31.7％。LC-MS:519.2[M+1]+,tR＝1.648min.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(s,1H),8.95(s,1H),8.65(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,J＝6.1Hz,1H),8.21(dd,J＝8.5,2.9Hz,2H),8.09(d,J＝8.3Hz,1H),5.14–5.00(m,1H),4.15(s,3H),3.81(d,J＝9.0Hz,2H),3.53(s,3H),3.08(t,J＝11.4Hz,2H),2.99(s,3H),2.84–2.63(m,3H),2.12(d,J＝11.7Hz,2H).
(二十七)路线二十七
中间体491：3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
0.316g(1.10mmol)化合物3和0.3g(1.33mmol)3-氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(endo构型)溶于10ml二氯甲烷，加入0.31ml(2.20mmol)三乙胺，室温搅拌5h，有固体析出。过滤，用少量二氯甲烷洗涤，抽干；滤液过硅胶层析柱(PE:EA＝2:1～EA)共得黄色固体0.419g，收率79.80％。LC-MS:477,479[M+1]+,tR＝2.820min.
中间体492：3-((6-溴-3-氨基喹啉-4-基)氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
0.419g(0.878mmol)中间体491溶于10ml DMF，分批加入0.99g(4.39mmol)水合氯化亚锡，室温搅拌2h。用10％的氢氧化钠溶液调节pH至8～9淬灭，加入100ml水、100ml二氯甲烷搅拌，静置，分相，水相再用3×80ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，蒸干得棕色固体0.392g，收率100％。LC-MS:447,449[M+1]+,tR＝2.103min.
中间体493：3-(8-溴-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
0.392g(0.878mmol)中间体492溶于10ml二氯甲烷，冰水浴搅拌条件下滴加0.37ml(2.634mmol)三乙胺，加入0.131g(0.439mmol)溶于7ml二氯甲烷的三光气，冰水浴搅拌5.5h。向反应液中滴加20ml饱和碳氢酸钠淬灭，搅拌，静置，分液，水相再用3×20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干得粗品。粗品过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:20)得棕色固体0.129g，收率31.04％。LC-MS:473,475[M+1]+,tR＝2.382min.
中间体494：3-(8-溴-2-羰基-3-甲基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
0.129g(0.27mmol)中间体493溶于5ml二氯甲烷，再加入0.009g(0.027mmol)TBAB再加入5ml 10％NaOH搅拌10min，加入0.051ml(0.82mmol)碘甲烷，室温搅拌反应过夜(20h)。反应液静置，分液，水相用3×5ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸浓缩，抽干，得棕红色固体0.131g，收率100％。LC-MS:487,489[M+1]+,tR＝2.632min.
中间体495：3-(8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
0.131g(0.27mmol)中间体494,0.093g(0.324mmol)中间体604，0.352g(1.08mmol)碳酸铯，悬浮于8ml二氧六环，再加入2ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.038g(0.048mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至T＝110℃反应5h。加入20ml水，搅拌，再加入20ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用20ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过硅胶制备板(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得棕色固体0.032g，收率：22.88％。LC-MS:256[(M-56)/2+1]+,tR＝2.048min.
中间体496：1-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.032g(0.056mmol)中间体495，溶于3ml二氯甲烷，冰水浴条件下持续通入HCl气体，搅拌反应1h。抽干，得固体0.026g，收率：100％。
实施例61：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(8-(甲 磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
26mg(0.056mmol)中间体496，加5ml二氯甲烷，再加入78μl三乙胺，搅拌15min，固体溶解，再加入14μl甲基磺酰氯，反应过夜。加入6ml饱和碳酸氢钠淬灭，搅拌，静置分液，水相用3×6ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶制备板纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:10)得类白色固体30mg，收率：100％。LC-MS:545[M+1]+,tR＝1.728min.
(二十八)路线二十八
中间体509：3-(8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
0.050g(0.103mmol)中间体494,0.044g(0.155mmol)9A，0.168g(0.515mmol)碳酸铯，悬浮于6ml二氧六环，再加入1ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.009g(0.0103mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至T＝110℃反应5h。旋蒸除去溶剂，加入10ml水，10ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用10ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶制备板纯化(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得固体0.019g，收率：32.61％。LC-MS:565.9[M+1]+,tR＝2.853min.
中间体510：1-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.019g(0.034mmol)中间体509，溶于5ml二氯甲烷，冰水浴条件下持续通入HCl气体，搅拌反应2h。抽干，得固体0.015g，收率：100％。
实施例62：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(8-(甲磺酰基)- 8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
16mg(0.034mmol)中间体510，加5ml二氯甲烷，再加入24μl三乙胺，搅拌10min，固体溶解，再加入5滴甲基磺酰氯，室温搅拌反应3h。加入5ml饱和碳酸氢钠淬灭，搅拌，静置分液，水相用3×5ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，硅胶制备板纯化(甲醇:二氯甲烷＝1:10)得类白色固体18mg，收率：100％。LC-MS:544[M+1]+,tR＝3.353min.
(二十九)路线二十九
中间体701a：2-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
中间体700a(0.836g,5.22mmol)溶于10ml二氯甲烷中，加入1.06g(10.44mmol)三乙胺，1g(3.48mmol)中间体3，室温搅拌3h，过滤抽干得黄色固体1.007g，收率70.37％。
中间体702a：2-((3-氨基-6-溴代喹啉-4-基)氨基)乙基氨基甲酸叔丁酯
中间体701a(580mg，1.41mmol)溶于5ml N,N-二甲基甲酰胺中，分批加入1.591g(7.05mmol)水和氯化亚锡，室温搅拌3h。将反应液缓慢倒入50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用等量的饱和食盐水洗涤，干燥有机相，蒸干得1.627g红棕色液体。LC-MS:381,383[M+1]+,tR＝3.366min.
中间体703a：2-(8-溴-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
中间体702a(1.627g，crude)溶于5ml二氯甲烷中，加入0.57g(5.64mmol)三乙胺，冰浴冷却下滴加0.209g(0.705mmol)三光气溶于5ml二氯甲烷中的溶液，滴加完毕后保持0℃反应3h。滴加20ml饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)，得黄色固体0.14g，收率24.39％。LC-MS:407,409[M+1]+,tR＝4.163min.
中间体704a：2-(8-溴-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
中间体703a(0.14g,0.34mmol)溶于5ml二氯甲烷中，加入0.011g(0.034mmol)四正丁基溴化铵，5ml 10％的氢氧化钠溶液，0.145g(1.02mmol)碘甲烷，室温搅拌过夜，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得黄色固体0.17g。
中间体705a：2-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯
中间体704a(0.17g，crude)溶于5ml 1,4-二氧六环中，在氮气保护下，加入0.145g(0.51mmol)中间体9A，0.332g(1.02mmol)碳酸铯，1ml 2mol/L的碳酸钠溶液，0.028g(0.034mmol)[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯二氯甲烷络合物，加热至110℃,反应5h，冷却至室温。蒸去二氧六环，溶于10ml饱和碳酸氢钠溶液和10ml二氯甲烷中，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:30)，得0.07g固体，收率41.18％。LC-MS:500.2[M+1]+,tR＝2.205min.
中间体706a：1-(2-氨乙基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮s
中间体705a(0.07g，0.14mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入1ml的14.4％的盐酸甲醇溶液，室温搅拌过夜，过滤得51mg固体，收率91.07％。
实施例63：N-(2-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2, 3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)甲磺酰胺
中间体706a(40mg,0.1mmol)溶于3ml二氯甲烷中，加入17mg(0.15mmol)甲基磺酰氯，40mg(0.4mmol)三乙胺，室温搅拌3h。加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，搅拌30min，分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，蒸干得粗品，粗品经经硅胶柱层析(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得20mg目标化合物，收率41.88％。LC-MS:478.2[M+1]+,tR＝1.565min.1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.05(d,J＝1.9Hz,2H),8.54(s,1H),8.39(s,1H),8.31(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),8.16–8.11(m,1H),8.10(s,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(t,J＝6.3Hz,1H),4.58(t,J＝6.6Hz,2H),3.92(s,3H),3.58(s,3H),3.13-3.04(m,2H),2.89(s,3H).
(三十)路线三十
中间体513：3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
0.279g(0.97mmol)化合物3和0.217g(1.26mmol)3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶于15ml二氯甲烷，加入0.27ml(1.94mmol)三乙胺，室温搅拌过夜。加入30ml水搅拌，静置，分相，水相再用3×20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，抽干得棕色固体0.374g，收率91.09％。LC-MS:423,425[M+1]+,tR＝7.008min.
中间体514：3-((6-溴-3-氨基喹啉-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
0.370g(0.87mmol)中间体513溶于10ml DMF，分批加入0.986g(4.37mmol)水合氯化亚锡，室温搅拌过夜。用10％的氢氧化钠溶液调节pH至8～9淬灭，加入80ml水、20ml二氯甲烷搅拌，静置，分相，水相再用3×20ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用80ml饱和食盐水反洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸，抽干，粗品过硅胶层析柱(洗脱液：乙酸乙酯:石油醚＝3:1)得油状物0.106g，收率30.98％。LC-MS:393,395[M+1]+,tR＝3.571min.
中间体515：3-(8-溴-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
0.106g(0.27mmol)中间体514溶于5ml二氯甲烷，冰水浴搅拌条件下滴加0.113ml(0.81mmol)三乙胺，加入0.040g(0.135mmol)溶于5ml二氯甲烷的三光气，冰水浴搅拌2.5h。向反应液中滴加10ml饱和碳氢酸钠淬灭，搅拌，静置，分液，水相再用3×10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋干得粗品。粗品过硅胶层析柱(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:20)得棕色固体0.046g，收率40.64％。LC-MS:419,421[M+1]+,tR＝4.477min.
中间体516：3-(8-溴-3-甲基-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
0.044g(0.105mmol)中间体515溶于5ml二氯甲烷，加入0.004g(0.0105mmol)TBAB，再加入5ml 10％NaOH搅拌10min，加入0.020ml(0.315mmol)碘甲烷，室温搅拌反应3h。反应液静置，分液，水相用3×5ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，旋蒸，抽干，得黄色固体0.045g，收率100％。LC-MS:433,435[M+1]+,tR＝3.353min.
中间体517：3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-羰基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
0.045g(0.105mmol)中间体516，0.045g(0.158mmol)9A，0.171g(0.525mmol)碳酸铯，悬浮于6ml二氧六环，再加入12ml 2M碳酸钠，氮气保护下加入0.009g(0.0105mmol)[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，再次氮气保护，升温至T＝110℃反应5h。旋蒸除去溶剂，加入10ml水，10ml二氯甲烷搅拌，静置分液，水相用10ml×2二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过硅胶制备板(洗脱液：甲醇:二氯甲烷＝1:10)得棕色固体0.043g，收率：80.05％。LC-MS:512[M+1]+,tR＝3.757min.
中间体518：1-(氮杂环丁烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
0.043g(0.084mmol)中间体517，溶于5ml二氯甲烷，冰水浴条件下持续通入HCl气体，搅拌反应2h。抽干，得固体0.035g，收率：100％。
实施例64：3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基) 氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
35mg(0.084mmol)中间体518，加5ml二氯甲烷，再加入59μl三乙胺，搅拌15min，固体溶解，再加入10μl甲基磺酰氯，反应过夜。加入10ml饱和碳酸氢钠淬灭，搅拌，静置分液，水相用3×10ml二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，过硅胶制备板(甲醇:二氯甲烷＝1:10)得淡黄色固体粉末16mg，收率：38.91％。LC-MS:490[M+1]+,tR＝1.925min.
生物活性实验
以下对本发明的化合物进行生物活性检测：
1.mTOR激酶活性试验：化合物抑制mTOR蛋白激酶活性是用体外酶活性试验来测定的。Invitrogen提供的检测试剂盒被用来检测抑制mTOR蛋白酶的活性。其试验原理为：把mTOR激酶、荧光素标记的底物和ATP混合，在发生反应后，加入EDTA和铽标记的第一抗体。在mTOR激酶化学反应过程中，抗体识别发生了磷酸化并由荧光素标记的底物后，增强了“时间分辨荧光共振能量转移”(TR-FRET)效应。TR-FRET效应是通过受体荧光素信号与供体铽信号的比率来计算的。结合在示踪物上的抗体的量与反应后磷酸化的底物的量成正比例关系，通过这种方式，激酶的活性可以被检测到。在此试验中，mTOR激酶的底物是与绿色荧光蛋白相连的4E结合蛋白1(GFP-4EBP1)。
1.1 材料和仪器：
4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES，Sigma,Cat# SH3375)，乙二醇-双-(2-氨基乙醚)四乙酸(EGTA，Sigma,Cat# E3889)，氯化锰(MnCl2，Sigma,Cat# M1787),吐温-20(Tween-20，Amresco)，1,4二硫代苏糖醇(DTT，Merck，CB233155),
三磷酸腺苷(ATP，sigma,A7699)，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR，Invitrogen,Cat#PV4753)，抗第46位苏氨酸磷酸化的4E结合蛋白1的抗体(LanthaScreenTMTb-anti-p4E-BP1(pThr46)Antibody，Invitrogen,Cat# PV4757)，绿色荧光蛋白相连的4E结合蛋白1(GFP-4E-BP1，Invitrogen,Cat# PV4759)，TR-FRET稀释液(TR-FRET Dilution Buffer，Invitrogen,Cat# PV3574)，Proxi板，黑色(ProxiPlate,Black，PerkinElmer,检测板)，384孔板(384-well plates，Corning,稀释板)，Nunc PP板(Nunc PP plate，Corning,稀释板)，Envision-2104读板机(Perkin Elmer)。
1.2 溶液和试剂准备:
1.2.1 1X检测用缓冲储存液：50mM HEPES pH7.5,1mM EGTA,0.01％Tween-20,10mM MnCl2,mM DTT。
1.2.2 底物工作溶液：4mL 2.5×底物(1000个反应):3.8mL 1×检测液，191μLGFP-4E-BP1(20.96μM储存液)，10μL ATP(10mM)。最终浓度:0.4μM GFP-4E-BP1；10M ATP。
1.2.3 mTOR工作溶液：4mL 2.5×mTOR(1000个反应):4mL。
1.2.4 1×检测液；7.5μL mTOR(0.4mg/mL储存液)，最终浓度为0.3μg/mL。
1.2.5 检测工作液：10mL 2×检测缓冲液(1000个反应):9.6mL TR-FRET稀释液，11.5μL Tb-anti-p4E-BP1抗体(stock 3.49μM)，400μL EDTA(储存液500mM)，最终浓度:2nMTb-anti-p4E-BP1抗体，10mM EDTA。
1.3 试验步骤：
1.3.1 加入50μL浓度为100μM用二甲基亚砜(DMSO)稀释的本发明化合物到38孔稀释板中。
1.3.2 用二甲基亚砜(DMSO)以1:3的比例来稀释化合物(10个稀释度外加一个零浓度)。
1.3.3 把2.5μL稀释的化合物(表1中的化合物)转入到相对应的孔(内含47.5μL检测液/每孔)，摇晃几秒钟。
1.3.4 把4μL mTOR工作液加入到384孔黑色Proxi板中。
1.3.5 把2μL稀释的化合物加入到检测板中(每个浓度有3个复孔)。
1.3.6 在室温下孵育15分钟。
1.3.7 加入4μL底物工作溶液。
1.3.8 最终mTOR反应浓度:0.3μg/mL mTOR,0.4μM GFP-4E-BP1,10μM三磷酸腺苷(ATP).用1％二甲基亚砜(DMSO)稀释化合物至浓度为:1μM,0.33μM,0.11μM,0.037μM,0.0123μM,0.00411μM,0.00137μM,0.000457μM,0.000152μM,0.000051μM,0μM；。
1.3.9 在室温下孵育30分钟。
1.3.10 加入10μL检测液，最终工作浓度:Tb-anti-p4E-BP1抗体2nM,EDTA 10mM。
1.3.11 在室温下孵育30分钟。
1.3.12 用Envision读板机来检测TR-FRET的读值.激发光是340nm,发射光1是495nm的,发射光2是520nm.比率＝520nm/495nm是TR-FRET值
1.3.13 数据分析及50％抑制率的计算(IC50)：
用非线性回归方程来计算50％抑制率:
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，X:化合物的浓度(以10为底的对数)，Y:TR-FRET值(520nm对495nm的比率)，顶部和底部:相同高峰值作为Y(Plateaus in same units as Y)，50％抑制率(logIC50):相同对数值作为X(same logunits as X)。表1显示mTOR酶的抑制活性。
2.CTG细胞存活试验：
ATP是活细胞代谢活动中所必须产生的，其含量与活细胞数量存在线性关系。CTG化学发光细胞活力检测实验就是基于这个原理，是检测培养细胞中存活细胞数的通用方法。加入CellTiter-Glo(CTG)试剂后可诱导细胞裂解并产生与孔板中ATP数量成正比例关系的化学发光信号，从而可以通过化学发光的读数来衡量孔板中细胞增殖的活力。
2.1 实验材料与仪器
2.1.1 实验材料：待测化合物，细胞基础培养基，RPMI Medium 1640(Invitrogen，Cat#11875-093)，胎牛血清(FBS)：Hyclone FETAL BOVINE SERUM DEFINED(Invitrogen，Cat#SH30070.03)，抗生素:Penicilin Streptomycin(Invitrogen，Cat#15140-122)，磷酸盐缓冲液(Corning Cellgro，Cat#R21-040-CV)，细胞消化液：0.25％Trypsin-EDTA(Invitrogen，Cat#25200-056)，CTG检测试剂盒：Promega，Cat#G7571，96孔平底底透黑板：NUNC，Cat#165305，T25培养瓶：NUNC，Cat#156367，T75培养瓶：NUNC，Cat#156439
2.2 实验仪器：二氧化碳培养箱，SANYO-MCO-20AIC，生物安全柜：BSC-1360-LIIA2，台式高速冷冻离心机：SorvallST 16R，微孔板快速振荡器：QB-9001，M3读板机：SpectraMax M3，显微镜：OLYMPUS-CKX41/CKX31。
2.3 溶液和试剂准备：细胞生长培养基的配制：RPMI Medium 1640+10％FBS+抗生素，其他：胰酶消化液，磷酸盐缓冲液(PBS)，DMSO，CTG检测试剂盒
2.4 实验步骤：
1.4.1 细胞复苏：从液氮容器中取出冻存管，直接浸入37℃水裕中，并不时摇动令其尽快融化，从37℃水浴中取出冻存管，转移至生物安全柜中，打开盖子，用吸管吸出细胞悬液，加到离心管并滴加10倍以上培养液，混匀；离心，1000rpm，5min；弃去上清液，加入含细胞生长培养基重悬细胞，将全部细胞悬液接种至T25培养瓶，37℃培养箱静置培养；次日更换一次培养液，继续培养。
2.4.2 细胞传代：待细胞生长至对数生长期，汇合度80％-90％时，取出细胞至生物安全柜中，弃掉旧培养液，用PBS润洗细胞1-2次，取适量0.25％Trypsin-EDTA细胞消化液加入至培养瓶中，37℃二氧化碳培养箱中放置2-5min，加入适量含10％FBS的细胞生长培养基终止消化，轻轻吹打，转移至离心管中离心1000rpm，5min，将细胞制成细胞悬液后供传代和实验用。
2.4.3 细胞铺板
2.4.3.1 制备细胞悬液：待细胞生长至对数生长期，汇合度80％-90％时，取出细胞至生物安全柜中，弃掉旧培养液，用PBS润洗细胞1-2次，取适量0.25％Trypsin-EDTA细胞消化液加入至培养瓶中，37℃二氧化碳培养箱中放置2-5min，加入适量含10％FBS的细胞生长培养基终止消化，轻轻吹打，转移至离心管中离心1000rpm，5min，计数，将细胞悬液终浓度调整至合适浓度(细胞活力要大于90％)。
2.4.3.2 将已经调整好终浓度的细胞悬液加入到96孔板中，每孔100ul。
2.4.3.3 在37℃，5％CO2培养箱中培养24h。
2.4.4 药物处理
2.4.4.1 测试化合物储备液的配制：将测试化合物粉末溶于DMSO中，浓度为10mM。
2.4.4.2 测试化合物梯度稀释液配制：首先，取1ul测试化合物储备液加入至499ul含10％FBS的细胞生长培养基中，此时测试化合物的最高浓度为20uM，DMSO浓度为0.2％，再用含0.2％DMSO的细胞生长培养基将20uM的测试化合物按照3倍稀释9个浓度，共计10个浓度梯度。
2.4.4.3 测试化合物的加入：取已经配制好的梯度测试化合物稀释液加入到细胞培养板中，每孔100ul，此时测试化合物最高浓度为10uM，DMSO终浓度为0.1％，每个浓度梯度两个重复孔，并设置空白对照孔(只加含0.1％DMSO细胞生长培养基不加细胞)和阴性对照孔(细胞和含1％DMSO细胞生长培养基)。
2.4.4.4 加入测试化合物后在37℃，5％CO2培养箱中作用1个倍增时间。
2.4.5 检测与数据分析
2.4.5.1 检测：取出细胞培养板，每孔取出100ul培养液弃掉，再将已经配制好的CTG底物加入培养板中，每孔50ul。加完后立即在微孔板快速振荡器上振荡2min，然后在避光条件下静置10min，平衡发光信号，在M3读板机读板。
2.4.5.2 数据分析：利用GraphPad作图软件进行数据统计分析。
3.PI3K-alpha酶活性试验：采用PI3K alpha-ADP Glo Assay。在测定PI3K酶活性中Promega所提供的检测试剂盒(Promega,货号：V9101)被用来检测化合物对PI3K酶活性的抑制作用。在整个酶学反应中，所产生的二磷酸腺苷(ADP)被定量。所得到的数值可用来计算PI3K的活性(表1)。
3.1 检测试剂：PIK3CA/PIK3R1购自Invitrogen(货号：PV4788):用激酶稀释液III把活性激酶稀释；用1:4的比率(5X稀释)与牛血清白蛋白(BSA)混合，最终BSA的浓度是50ng/ml；激酶检测液I的成分：25mM MOPS、pH7.2、12.5mMβ-甘油磷酸盐、25mM氯化镁、5mMEGTA、2mM EDTA。在使用之前加入0.25mM DTT到激酶检测液I中250μM三磷酸腺苷(ATP)；检测液：把0.55mg的ATP溶于4ml的激酶检测液I中，分装200μl每管并储存在-20℃。底物：磷脂酰肌醇(4,5)二磷酸[Phosphatidylinositol(4,5)bis-phosphate]；把此底物用激酶检测液I稀释到125μM。最终浓度为：10M PIP2,10M ATP,1％DMSO,0.0005-10M化合物。
a)试验步骤：
3.2.1 加入50μL浓度为100μM用二甲基亚砜(DMSO)稀释的化合物到384孔稀释板中。用二甲基亚砜(DMSO)以1:3的比例来稀释化合物(10个稀释度外加一个零浓度)。
3.2.2 把5μL稀释的化合物转入到相对应的384孔黑色Proxi板(内含47.5μL检测液/每孔),摇晃几秒钟。
3.2.3 把2μL 2.5xPI3K工作液加入到384孔黑色Proxi板中。
3.2.4 把2μL稀释的化合物加入到检测板中(每个浓度有3个复孔)。
3.2.5 在室温下孵育2小时。
3.2.6 加入5μL ADP Glo试剂
3.2.7 在室温下孵育40分钟。
3.2.8 加入10μL激酶检测试剂。
3.2.9 在室温下孵育40分钟。
3.2.10 用Envision读板机来检测。
3.3数据分析及50％抑制率的计算(IC50)：用Prism5软件计算IC50，结果表明本申请化合物对mTOR蛋白酶的活性有抑制作用。化合物的mTOR蛋白酶的活性抑制范围在0.5-几百纳摩尔，见表1。测定的抑制PI3K酶活性，见表2。测定的抑制肿瘤细胞系的数据见表1。这些数据可以显示，本申请化合物具有抑制mTOR、PI3K蛋白酶的活性，也具有抗肿瘤的活性。
表1.本申请化合物的细胞活性和mTOR蛋白酶活性
表2：化合物抑制PI3K酶活性
4.药代动力学特征:
4.1 动物试验
对鼠口服给予待测化合物，测定其在鼠血浆中的生物利用度及药代动力学特性。
4.2 试验方法:
给药途径：灌胃给药(PO)，给药剂量为10mg/kg，给药终浓度为1mg/mL，给药体积为10mL/kg。
4.3 全血样品收集：从动物取血，每次约300μL。给药前取血一次，给药后0.25小时，0.5小时，1小时，2小时，4小时，6小时，8小时24小时取血。收集到的血样在4℃,2000rpm条件下离心5min，得到的血浆转移至聚乙烯微量离心管中，然后置于-80℃冰箱保存。
4.4 生物样品分析方法
LC/MS/MS生物样品分析方法
4.5 试验结果
测试化合物在动物体内的最高浓度，半衰期及六小时化合物在血液中浓度及AUC(表3)。
表3.鼠药代动力学数据(口服10mg/kg)
5.溶解度测试：
表4.本申请化合物在常用水性溶媒中的溶解度实例(25℃，pH＝3)：
实施例 溶媒 溶解度
1 水 >1mg/ml
18 水 >5mg/ml
19 30％羟丙基-β-环糊精 >1mg/ml
28 30％磺丁基-β-环糊精 >3mg/ml
31 水 >5mg/ml
52 水 >1mg/ml

Claims (7)

1.由式I表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体或同位素标记物：
其中，
环A和环B独立地选自吡唑基、吡啶基、苯基或三唑基；
环C为连接一个杂原子的环戊基或环己基，或为含至少一个杂原子的饱和4-6元杂环，所述杂原子选自N或O；
R1为至少一个连接环C的基团，其选自苯基取代的C1-3烷基；或选自R6CO-、R6SO2-、R6CONH-或R6SO2NH-,其中，R6选自-NH2、甲基、乙基、三唑基或环丙基；
R2选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R3选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R4为至少一个连接环A的基团，其独立地选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
X选自CH或N。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体或同位素标记物，其中，环A选自吡唑基、吡啶基、苯基或三唑基，环B选自吡唑基或吡啶基；环C选自环戊基、环己基、氮杂环丁基、哌啶基或吡咯烷基；
R2选自H或甲基；
R3选自H或甲基；
R4选自H或甲基。
3.一种化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、或同位素标记物，其中，所述化合物选自下述化合物：
1-(1-(2-羟基乙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(1H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-((S)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-((R)-2-羟基丙酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(2-羟基乙酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-(1H-1,2,4-三氮唑-3-羰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-乙基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-乙酰基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(1-((4-氯苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-对甲苯磺酰基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)吡咯烷-1-磺酰胺
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(2,2,2-三氟乙酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-1-(1-(乙基磺酰基)吡咯烷-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(3-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
N-((1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己烷基)乙酰胺
N-((1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己基)甲磺酰胺
(1s,4s)-4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)环己甲酸
3-氘代甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-8-(6-苯基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮。
2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)丙酰胺
2-甲基-2-(4-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)苯基)丙酸
1-(3-羟基环戊基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-8-(6-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-8-(6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-8-(6-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,4-三氮唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
(S)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶-2(3H)-酮
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-1-(1-(乙基磺酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-1-(1-(环丙基磺酰基)哌啶-3-基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-磺酰胺
(R)-N-乙基-3-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)哌啶-1-甲酰胺
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-((三氟甲基)磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
1-(4-羟基-4-甲基环己基)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
(R)-3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮
N-(2-(3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)乙基)甲磺酰胺
3-甲基-8-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-(1-(甲磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-2(3H)-酮。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体或同位素标记物，和药学可接受的载体。
5.权利要求1-3中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体或同位素标记物在制备抑制mTOR和PI3K激酶中一种或两种的药物中的应用。
6.权利要求1-3中任意一项所述的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体或同位素标记物在制备治疗或预防以下疾病的药物中的应用，所述疾病选自癌症、代谢性疾病和心血管疾病中至少一种。
7.根据权利要求6所述的应用，所述代谢性疾病选自糖尿病、肥胖症中的至少一种。
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