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CN104411707A - 取代的苯基咪唑并吡唑及其用途 - Google Patents

取代的苯基咪唑并吡唑及其用途 Download PDF

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CN104411707A CN201380016585.XA CN201380016585A CN104411707A CN 104411707 A CN104411707 A CN 104411707A CN 201380016585 A CN201380016585 A CN 201380016585A CN 104411707 A CN104411707 A CN 104411707A
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Abstract

本申请涉及式(I)的新型1-苯基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备治疗和/预防疾病的药物的用途，所述疾病尤其是血管生成疾病和过度增生疾病，其中包括新生血管形成，例如癌症和肿瘤。所述治疗可作为单一疗法或与其他药物或其他治疗方法结合进行。

Description

取代的苯基咪唑并吡唑及其用途
本发明涉及新型1-苯基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病尤其是血管生成疾病和过度增生疾病，其中新生血管形成(neovascularization)起作用，例如，肿瘤性疾病(neoplastic disorder)及肿瘤疾病(tumor disorder)。所述治疗可作为单一疗法或与其他药剂或其他治疗措施结合进行。
血管生成过程，即由现有血管形成新血管的过程[W.Risau,Nature386,671(1997)；R.K.Jain,Nat.Med.9,685(2003)]，在成年生物体中相对罕见(伤口愈合、卵巢周期)；但是，其确实在病理过程中、尤其在如下病理过程中起重要作用：肿瘤疾病包括血管瘤和成血管细胞瘤，及炎症性疾病和自身免疫疾病、心血管疾病、肾脏疾病、眼部疾病和具有血管生成失调的子宫内膜异位症。
肿瘤性疾病是不同组织的不受控制的细胞生长的结果。在许多情况下，新细胞渗入现有组织(侵入性生长)，或其迁移至远处的器官。肿瘤性疾病发生在多种器官内且其发展通常为组织特异性的。相应地，术语肿瘤性疾病描述多种器官、组织和细胞类型的大量的确定的疾病。
最初，新生肿瘤不是血管化的。超过数mm3体积的进一步生长的前提条件是形成新血管以为肿瘤提供氧气和营养物。血管生成的该诱导，亦称血管生成开关，是癌症发展的特征之一[Hanahan andWeinberg,Cell 100,57(2000)]。另外，肿瘤间新生血管形成提高肿瘤细胞进入系统循环的机率，因此强的血管形成提高迁移的可能性。
肿瘤对新生血管形成的依赖性导致对血管生成的抑制成为癌症治疗中的一种新的治疗原则[Ferrara et al.,Nature 438,967(2005)；Carmeliet,Nature 438,932(2005)]。此处，通过抑制维管系统一致的相伴生长来限制日益生长的肿瘤的供应。因此，生长被频繁地延迟，现状是稳定的并且甚至发生肿瘤退化。最重要的促血管生长因子之一为血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor)VEGF。利用使VEGF无效并抑制血管生长的单克隆抗体(贝伐单抗(bevacizumab))可延长患结肠直肠癌的患者的预期寿命。VEGFR激酶抑制剂如索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)或帕唑帕尼(pazopanib)在治疗肾细胞癌、肝癌和晚期胃肠道间质瘤(GIST)中表现阳性结果。然而，目前可行的抗血管生成疗法的效力常常不符合预期，且其另外还具有大量副作用。因此，迫切需要具有改进的治疗效力的新型化合物和方法。
除VEGF介导的信号传导外，许多其他信号传导系统参与血管生成的调节；然而，血管生成素-Tie2(angiopoietin-Tie2)信号传导系统对于血管稳定以及与VEGF一起对于引发血管生长而言是最具有内皮细胞选择性的系统和最重要的信号发生器之一。
人血管生成素-Tie信号传导系统由两个I型受体酪氨酸激酶Tie1和Tie2(具有Ig和EGF同源结构域的酪氨酸激酶)和三个分泌的糖蛋白配体血管生成素1(Ang1)、血管生成素2(Ang2)和血管生成素4(Ang4)构成。这三个配体结合至Tie2，而至今未鉴定出Tie1的内源性配体。Tie1与Tie2相互作用并调节其活性[Huang et al.,Nat.Rev.Cancer 10,575-585(2010)]。Ang1作为Tie2受体激动剂作用并在体外和体内诱导Tie2在受体的细胞内C末端区域中的酪氨酸残基上的多聚化和自磷酸化，这使得多个效应物对接，所述效应物例如DOKR(酪氨酸激酶相关蛋白的下游区)、GRB2(生长因子受体结合蛋白2)、PI3K或SHP2(具有SH2结构域的磷酸酶)的p85亚组，并导致数个信号级联下游激活。因此，所述DOKR信号传导级联和多个PI3K信号传导级联介导Ang1诱导的迁移、管形成和内皮细胞的芽植，而被激活的MAPK和PI3K-AKT信号通路具有抗细胞凋亡作用并促成内皮细胞的存活[Eklund and Olsen,Exp.Cell Res.312,630-641(2006)]。最初，Ang2被认为是抑制Ang1刺激的Tie2磷酸化的Ang1拮抗剂[Maisonpierre et al.,Science 277,55-60(1997)]。但是，Ang2可凭借其本身在缺乏Ang1的特定条件下诱导Tie2磷酸化，并因此取决于实验条件可类似局部激动剂作用。
所述血管生成素-Tie系统对于维管系统的发生和保持的意义通过敲除和转基因动物研究确定。Tie2缺陷型和Ang1缺陷型小鼠的表型为胚胎致死的，并以可比较的方式以缺少分支网络和内皮周围支持细胞的不完全形成的、部分扩张的血管为特征。对Tie2缺陷型鼠胚胎的分析进一步显示Tie2在造血作用和心内膜的生长中的重要作用。Tie1缺陷型鼠胚胎死于微脉管系统内皮细胞的弱结构状态引起的水肿和出血。Ang2缺陷型小鼠可存活且未表现出严重的胚胎血管发育的损伤。但是，存在发生出生后血管重组和血管生成的缺陷，例如在视网膜中。相对而言，Ang2的转基因过度表达引起类似于Tie2或Ang1敲除的具有胚胎致死表型的受损胚胎血管的形成。Ang2在内皮细胞中的条件过度表达导致Tie2磷酸化在体内被完全抑制，这支持Ang2作为Ang1拮抗剂的观点。Ang1的过度表达降低了由炎症性细胞因子引起的提高的血管渗透性且Ang1的系统治疗抵消了由VEGF引起的血管渗透性[Augustin etal.,Nat.Rev.Mol.Cell Biol.10,165-177(2009)]。
这些功能缺失(loss-of-function)和功能获得(gain-of-function)研究结果和血管生成素和Tie受体在黄体(Corpus luteum)发育和视网膜中的血管发育中的表达和功能的研究结果表明，血管生成素-Tie受体系统在介导内皮细胞和周围的周细胞或平滑肌细胞的相互作用中起重要作用，其特别对于由现存血管脱稳定化、芽殖和侵入构成的血管生成过程和新血管的稳定具有重大意义。
依据文献公开的假设，可以推断在由鼠细胞(周细胞或平滑肌细胞)稳定的静息血管中存在用于维持血管完整性和内皮屏障的组成型Ang1-Tie2信号传导。Ang1由周细胞组成型地分泌并激活位于内皮细胞的Tie2受体。该组成型激活通过Tie1并尤其通过Ang2的自分泌行为动态地调节。内皮细胞中Ang2的表达通过细胞因子尤其是VEGF和缺氧诱导转录，并在发生血管生成和/或血管重建的组织中增加。储存于内皮Weibel-Palade小体中的Ang2可被非常快速地释放，引起结合至Tie2的Ang1的移位和Ang1介导的信号传导的抑制。这导致周细胞从内皮细胞解聚并降低内皮细胞间接触并因此使伴随有基底膜降解的血管不稳定。缺乏VEGF时，该过程引起内皮细胞凋亡和血管退化。如果VEGF的组织浓度足够高，例如作为在肿瘤中表达的缺氧性诱导的结果，取决于其在不稳定的血管中的定位，所述内皮细胞被刺激以增殖或迁移并最终形成新的血管芽(vascular sprout)。
另外，Tie2在肿瘤浸润的CD11b+髓细胞的亚群、Tie2表达的单核细胞(TEM)中表达。循环的TEM以其由增加的Ang2增强的促血管形成特性促进肿瘤血管形成[Coffelt et al.,Cancer Res.70,5270-5280(2010)]。
在与异常新血管形成相关的病理学过程中，血管生长因子及其受体经常被越来越多地表达。在以下中观察到Tie2受体增强的表达：例如转移的黑色素瘤的内皮[Kaipainen et al.,Cancer Res.54,6571-6577(1994)]、乳腺癌[Salven et al.,Br.J.Cancer 74,69-72(1996)]、复发的乳头状甲状腺癌[Hsueh et al.,J.Surg.Oncol.103,395-399(2011)]、大块肝肿瘤[Dhar et al.,Anticancer Res.22,379-386(2002)]、子宫内膜腺癌[Saito et al.,Pathol.Int.57,140-147(2007)]和胃癌[Moon et al.,J.Korean Med.Sci.21,272-278(2006)]。
相应地，可以证明，通过腺病毒给予针对Tie2的单链抗体片段使人Karposi sarkomas和SW1222肠癌的异种移植模型中的Tie2受体的功能缺损导致血管密度和肿瘤生长的明显降低[Popkov et al.,CancerRes.65,972-981(2005)]。另外，将由Fc融合的细胞外配体结合Tie2结构域构成的可溶性血管生成素无效的Tie2变体用于异种移植肿瘤模型以阻断血管生成素-Tie2信号传导，并且显示出实验肿瘤的生长和血管生成被抑制[Lin et al.,J.Clin.Invest.103,159-165(1999)；Siemeister etal.,Cancer Res.59,3185-3191(1999)]。
在Tie2的激酶结构域的区域中发现导致不依赖配体的Tie2激活的突变，且该突变涉及静脉血管畸形的形成[Wouters et al.,Eur.J.Hum.Genet.18,414-420(2010)]。
若干研究表明，Ang2的过度表达及由此导致的肿瘤中相较于正常组织较高的Ang2/Ang1比例与不良预后相关。这包括多种癌症适应症(cancer indication)，尤其，例如乳腺癌、肝癌、卵巢癌、转移的结肠癌、前列腺癌、肺癌和多发性骨髓瘤[Huang et al.,Nat.Rev.Cancer 10,575-585(2010)]。
在针对Ang2的抗体或肽融合蛋白(“肽体”)——其仅使Ang2失效或使Ang2和Ang1均失效——的临床前研究中，可抑制多种实验异种移植肿瘤的生长及其血管形成[Oliner et al.,Cancer Cell 6,507-516(2004)；Brown et al.,Mol.Cancer Ther.9,145-156(2010)；Huang et al.,Clin.Cancer Res.17,1001-1011(2011)]。另外，在多个临床前研究中，通过使血管生成素失效蛋白与VEGF信号转导阻断疗法或细胞毒性化合物结合实现与单一疗法相比的显著改善[Brown et al.,Mol.CancerTher.9,145-156(2010)；Coxon et al.,Mol.Cancer Ther.9,2641-2651(2010)]。
综上所述，体外和体内研究表明，所述血管生成素-Tie2系统对于肿瘤血管生成和持续的肿瘤生长具有重大意义并与淋巴管生成、转移和炎症性过程相关[Huang et al.,Nat.Rev.Cancer 10,575-585(2010)]。因此，所述血管生成素-Tie2系统日益成为治疗策略的目标。这些包括，首先，针对血管生成素的生物分子，第二，抑制Tie2激酶活性的低分子量化合物。AMG-386(Amgen)和CVX-060(Pfizer)为使Ang1和Ang2失效或仅使Ang2失效的双重肽融合蛋白，且分别处于临床开发III期和II期。双重Tie2/VEGFR-抑制剂CEP-11981(Cephalon)处于临床开发I期。
相应地，本发明的目标是提供抑制Tie2受体激酶活性并可以以此方法用于治疗和/或预防疾病尤其是肿瘤性疾病及其他血管生成疾病的新型化合物。
WO 2008/042639-A1描述了用于治疗增生疾病的作为多激酶抑制剂的N-苯基嘧啶基吡唑胺。EP 2 327 704-A1和WO 2010/125799-A1公开了脲基取代的稠合唑衍生物——其中包括1-苯基-2,3-二氢-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑——作为PI3K抑制剂用于治疗多种疾病。
本发明提供通式(I)的化合物
其中
ArN代表5-或6-元氮杂杂芳基(azaheteroaryl)，其结构特征为，在相对于连接杂芳环位点的3位含有环氮原子作为C＝N-或N＝N双键的组成，并且所述5-或6-元氮杂杂芳基选自
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表O、S或NH，
R1代表氢或氟，
R2代表氢或(C1-C4)-烷基，
R3代表氢，
R4A和R4B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙基、羟基、甲氧基或三氟甲氧基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表C-R7A或N，
Z2代表C-R7B或N，
Z3代表C-R8或N，
Z4代表C-R9或N，
且
Z5代表C-R10或N，
其中总计最多环成员Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个代表N
且其中
R7A和R7B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、羟基或甲氧基，
R8代表氢、氟、氯或甲基，
R9代表氢、五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，
其中(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基可最多被氟取代六次
且
(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代两次，
且
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团
其中(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代或最多被氟取代六次
且
(C3-C6)-环烷基可最多被相同或不同的选自甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代两次
且
苯基和5-或6-元杂芳基可最多被相同或不同的选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的基团取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键或-CH2-，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基在每个情况下可被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代，
或
R12A和R12B以及R13A和R13B分别彼此连接且与它们分别连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包含另一个选自N、O和S的环杂原子且可最多被相同或不同的选自氟、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和氧代(oxo)的基团取代两次，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含选自N、O和S的环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂环可最多被相同或不同的选自氟、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和氧代的基团取代两次，
其中如果Z4代表CH或N，则R10不代表氢、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，则Z5不代表N，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的化合物为式(I)化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，下文提及的式的式(I)中包含的化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，及下文作为操作实施例提及的式(I)中包含的化合物及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物，其中下文提及的式(I)中包含的化合物并不是已经是盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的化合物可根据其结构以不同的立体异构的形式存在，即，以构型异构体的形式或任选地也以构象异构体的形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体的情况)存在。因此本发明包括对映异构体和非对映异构体及其特定混合物。可用已知方法从上述对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构均一的组分；优选使用色谱法，特别是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。
如果本发明的化合物可以互变异构形式存在，本发明包括所有互变异构形式。
本发明还包括所有合适的本发明化合物的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在此应理解为是指一种化合物，其中本发明化合物中至少一个原子被替换为原子序数相同但原子质量与通常或主要在自然界中存在的原子质量不同的另一原子。可纳入至本发明化合物的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本发明化合物的特定的同位素变体，尤其是其中已经纳入一个或多个放射性同位素的同位素变体，可以有利于例如检验作用机理或检验所述活性化合物在体内的分布；由于相对简单的可制备性和可检测性，用3H或14C同位素标记的化合物尤其适用于这一目的。另外，纳入同位素如氘，由于该化合物具有更好的代谢稳定性，例如延长体内的半衰期或降低所需的有效剂量，可产生特别的治疗益处；因此本发明化合物的该修饰还可在一些情况下构成本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员公知的常用的方法，例如通过以下描述的方法及操作实施例中描述的方法，通过使用相应的同位素修饰的特定试剂和/或起始化合物来制备。
在本发明上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理上可接受的盐。其也包括自身不适合药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸和苯甲酸的盐。
本发明化合物的生理上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙和镁盐)及由氨或具有1至16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，例如，例如和优选乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇、普鲁卡因、二环己胺、二苄胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺。
在本发明上下文中的溶剂化物为通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物的本发明的化合物的那些形式。水合物为溶剂化物的具体形式，其中与水进行配位。水合物为本发明上下文中优选的溶剂化物。
同样地，本发明还包括本发明化合物中包含的的吡啶基环和环状叔胺基团的N-氧化物。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药。此处，术语“前药”指其本身在生物学上有活性或无活性但在体内停留时间过程中(例如通过代谢或水解)转化成本发明的化合物的化合物。
在本发明上下文中，除非另作说明，取代基具有以下含义：
在本发明上下文中，(C 1 -C 6 )-烷基、(C 1 -C 4 )-烷基和(C 2 -C 4 )-烷基分别代表具有1至6、1至4和2至4个碳原子的直链或支链烷基基团。可以以实例方式并且优选提及：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、正己基、2-己基和3-己基。
在本发明上下文中，(C 1 -C 4 )-烷基磺酰基代表通过磺酰基基团[-S(＝O)2-]连接至分子的其余部分、具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。可以以实例方式并且优选提及：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本发明上下文中，(C 1 -C 6 )-烷氧基、(C 1 -C 4 )-烷氧基和(C 2 -C 4 )-烷 氧基分别代表具有1至6、1至4和2至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。可以以实例方式并且优选提及：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基和3-己氧基。
在本发明上下文中，(C 3 -C 6 )-环烷基代表含有3至6个环碳原子的单环饱和环烷基基团。可以以实例方式并且优选提及：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明上下文中，4-至6-元杂环代表含有总计4至6个环原子、包含一个或两个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子、通过环碳原子或环氮原子连接的单环饱和杂环。优选具有一个或两个选自N和O的环杂原子的4-至6-元杂环。可以以实例方式提及：氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,2-噁嗪烷基、吗啉基和硫代吗啉基。优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。特别优选氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
基团R10的定义中的5-或6-元杂芳基代表分别具有总计5和6个环原子、含有最多达三个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子、通过环碳原子或环氮原子连接的单环芳香杂环(杂芳环)。可以以实例方式提及：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2-噁唑基(异噁唑基)、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基(异噻唑基)、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,4-三嗪基和1,3,5-三嗪基。优选包含环氮原子(“氮杂杂芳基”)并还可含有选自N、O和S的另一环杂原子的5-元杂芳基，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基、1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基和1,3-噻唑基。
在本发明上下文中，氧代取代基代表氧原子，其通过双键连接至碳原子或硫原子。
在本发明上下文中，所有出现多于一次的基团，是彼此独立地定义的。如果本发明的化合物中的基团被取代，则除非另作说明，所述基团可被单取代或多取代。优选被一个、两个或三个相同或不同取代基取代。特别优选被一个或两个相同或不同取代基取代。更特别优选被一个取代基取代。
在一个具体的实施方案中，本发明包括式(I)化合物，其中
ArN代表5-或6-元氮杂杂芳基，其结构特征为，在相对于连接杂芳基环的位点的3位含有环氮原子作为C＝N-或N＝N双键的组成，并且所述5-或6-元氮杂杂芳基选自
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表O、S或NH，
R1代表氢或氟，
R2代表氢或(C1-C4)-烷基，
R3代表氢，
R4A和R4B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙基、羟基、甲氧基或三氟甲氧基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表C-R7A或N，
Z2代表C-R7B或N，
Z3代表C-R8或N，
Z4代表C-R9或N
且
Z5代表C-R10或N，
其中总计最多环成员Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个代表N
且其中
R7A和R7B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、羟基或甲氧基，
R8代表氢、氟、氯或甲基，
R9代表氢、五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，
其中(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基可最多被氟取代三次
且
(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代两次，
且
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代或最多被氟取代三次
且
(C3-C6)-环烷基可最多被相同或不同的选自甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代两次
且
苯基和5-或6-元杂芳基可最多被相同或不同的选自氟、氯、氰基和甲基的基团取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键或-CH2-，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基在每种情况下可被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代，
或
R12A和R12B以及R13A和R13B分别彼此连接且与它们分别连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包含另一个选自N、O和S的环杂原子且可最多被相同或不同的选自甲基、羟基和氧代的基团取代两次，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含选自N、O和S的环杂原子的4-至6-元杂环，该杂环可最多被相同或不同的选自甲基、羟基和氧代的基团取代两次，
其中如果Z4代表CH或N，则R10不代表氢、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，则Z5不代表N，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
在本发明上下文中，优选式(I)的化合物，其中
ArN代表5-或6-元氮杂杂芳基，其选自
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表S或NH，
R1代表氢或氟，
R2代表氢或(C1-C4)-烷基，
R3代表氢，
R4A和R4B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基或甲氧基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表C-R7A或N，
Z2代表C-R7B或N，
Z3代表C-R8或N，
Z4代表C-R9
且
Z5代表C-R10或N，
其中总计最多环成员Z1、Z2、Z3和Z5中的一个代表N
且其中
R7A和R7B彼此独立地代表氢或氟，
R8代表氢或氟，
R9代表氢、五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可最多被氟取代六次
且
环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代两次，
且
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5-元氮杂杂芳基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次
且
5-元氮杂杂芳基可最多被甲基取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R12A和R12B以及R13A和R13B分别彼此连接且与它们分别连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包含另一个选自N和O的环杂原子且可最多被相同或不同的选自氟、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基的基团取代两次，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含选自N和O的环杂原子的4-至6-元杂环，该杂环可最多被相同或不同的选自氟、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基的基团取代两次，
其中如果Z4代表CH，则R10不代表氢、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，则Z5不代表N，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步优选的实施方案包括式(I)化合物，其中
ArN代表5-或6-元氮杂杂芳基，其选自
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表S或NH，
R1代表氢或氟，
R2代表氢或(C1-C4)-烷基，
R3代表氢，
R4A和R4B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基或甲氧基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表C-R7A或N，
Z2代表C-R7B或N，
Z3代表C-R8或N，
Z4代表C-R9
且
Z5代表C-R10或N，
其中总计最多环成员Z1、Z2、Z3和Z5中的一个代表N
且其中
R7A和R7B彼此独立地代表氢或氟，
R8代表氢或氟，
R9代表氢、五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可最多被氟取代三次
且
环丙基、环丁基和氧杂环丁烷基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代两次，
且
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5-元氮杂杂芳基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次
且
5-元氮杂杂芳基可最多被甲基取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基
或
R12A和R12B以及R13A和R13B分别彼此连接且与它们分别连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包含另一个选自N和O的环杂原子且可被甲基或羟基取代，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含选自N和O的环杂原子的4-至6-元杂环，该杂环可被甲基或羟基取代，
其中如果Z4代表CH，则R10不代表氢、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，则Z5不代表N，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的一个具体的实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R1代表氢或氟，
R2代表氢或甲基，
且
R3代表氢，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的另一具体的实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R4A代表氟、氯、甲基或三氟甲基，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的另一具体的实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R4B代表氢、氟、氯或甲基，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的另一具体的实施方案涉及式(I)的化合物，其中
R5和R6各自代表氢，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的另一具体的实施方案中，涉及式(I)的化合物，其中
Z1和Z2各自代表CH，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的另一具体的实施方案涉及式(I)的化合物，其中
Z3代表CH或N，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的另一具体的实施方案涉及式(I)的化合物，其中
Z4代表C-R9，其中
R9代表五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可最多被氟取代六次
且
环丙基、环丁基和氧杂环丁烷基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三氟甲基和羟基取代两次，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
在本发明上下文中，特别优选式(I)化合物，其中
ArN代表下式的5-或6-元氮杂杂芳基
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表S或NH，
R1代表氢或氟，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4A代表氯、甲基或三氟甲基，
R4B代表氢、氟、氯或甲基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表CH，
Z2代表CH，
Z3代表CH或N，
Z4代表C-R9，其中
R9代表五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烷氧基、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷-3-基，
其中(C2-C4)-烷基和(C2-C4)-烷氧基可最多被氟取代五次
且
环丙基、环丁基或氧杂环丁烷-3-基可被选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代，
且
Z5代表C-R10，其中
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、甲基磺酰基、1H-咪唑-1-基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次
且
1H-咪唑-1-基可最多被甲基取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A和R12B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基
或
R12A和R12B彼此连接且与它们连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包括另一个选自N和O的环杂原子且可被选自氰基、甲基、羟基和甲氧基的基团取代或最多被氟取代两次，
R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含氮原子作为环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂环可被选自氰基、甲基、羟基和甲氧基的基团取代或最多被氟取代两次，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步特别优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中
ArN代表下式的5-或6-元氮杂杂芳基
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表S或NH，
R1代表氢，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4A代表氯、甲基或三氟甲基，
R4B代表氢、氟、氯或甲基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表CH，
Z2代表CH，
Z3代表CH或N，
Z4代表C-R9，其中
R9代表五氟硫烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烷氧基、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷-3-基，
其中(C2-C4)-烷基和(C2-C4)-烷氧基可最多被氟取代三次
且
环丙基、环丁基或氧杂环丁烷-3-基可被选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代，
且
Z5代表C-R10，其中
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、甲基磺酰基、1H-咪唑-1-基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次
且
1H-咪唑-1-基可最多被甲基取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A和R12B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基
或
R12A和R12B彼此连接且与它们连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包括另一个选自N和O的环杂原子且可被甲基或羟基取代，
R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含氮原子作为环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂环可被甲基或羟基取代，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
在本发明上下文中，非常特别优选式(I)化合物，其中
ArN代表下式的5-或6-元氮杂杂芳基
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点，
R1代表氢，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4A代表氯或甲基，
R4B代表氢、氟、氯或甲基，
R5代表氢，
R6代表氢，
Z1代表CH，
Z2代表CH，
Z3代表CH或N，
Z4代表C-R9，其中
R9代表五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、三氟甲基、2-氟丙-2-基、叔丁基、1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基、三氟甲氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基或3-甲基氧杂环丁烷-3-基，
且
Z5代表C-R10，其中
R10代表氢、氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、甲基磺酰基、2-甲基-1H-咪唑-1-基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢，
R12A和R12B彼此独立地代表氢或甲基
或
R12A和R12B彼此连接且与它们连接的氮原子一起构成氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基-或哌啶-1-基环，其各自可被选自氰基、羟基和甲氧基的基团取代，或构成哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或吗啉-4-基环，
R13A和R13B彼此独立地代表氢或甲基，
且
R14代表氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基环其各自可被羟基取代，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
本发明的一个进一步非常特别优选的实施方案涉及式(I)化合物，其中
ArN代表下式的5-或6-元氮杂杂芳基
其中*表示连接至咪唑并吡唑基团的位点,
R1代表氢，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4A代表氯或甲基，
R4B代表氢、氟、氯或甲基，
R5代表氢，
R6代表氢，
Z1代表CH，
Z2代表CH，
Z3代表CH或N，
Z4代表C-R9，其中
R9代表五氟硫烷基、三氟甲基、叔丁基或三氟甲氧基，
且
Z5代表C-R10，其中
R10代表氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、甲基磺酰基、2-甲基-1H-咪唑-1-基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢，
R12A和R12B彼此独立地代表氢或甲基
或
R12A和R12B彼此连接且与它们连接的氮原子一起构成氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基-或哌啶-1-基环，其各自可被羟基取代，或构成哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或吗啉-4-基环，
R13A和R13B彼此独立地代表氢或甲基，
且
R14代表氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基环其各自可被羟基取代，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
在基团的各个组合或优选组合中具体说明的基团的定义还视需要被其他组合的基团定义替代，不论是否指明基团的特定组合。非常特别优选上述优选范围的两个以上的组合。
此外，本发明还提供制备本发明的式(I)化合物的方法，其特征在于
[A]式(II)的苯胺衍生物
其中ArN、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5和R6具有上文给出的含义
且
在ArN中的Y代表NH的情况下，(PG-)代表任选的氮保护基，
在缩合剂的存在下在惰性溶剂中与式(III)的羧酸偶联
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
以得到式(IV)的羧酰胺
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
且保护基团PG——如果存在——随后被移除，
或
[B]式(V)的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物
其中ArN、R1、R2和R3具有上文给出的含义
且
在ArN中的Y代表NH的情况下，(PG-)代表任选的氮保护基，
在铜(I)催化下在惰性溶剂中与式(VI)的溴苯偶联
其中R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
以得到所述式(IV)的1-苯基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
且保护基团PG——如果存在——随后被移除，
或
[C]式(VII)的氨基吡唑衍生物
其中ArN、R1、R2和R3具有上文给出的含义，
R15代表甲基或乙基，
及
在ArN中的Y代表NH的情况下，(PG-)代表任选的氮保护基，
在钯催化下在惰性溶剂中与式(VI)的溴苯偶联
其中R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
得到式(VIII)的化合物
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R15、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
随后式(VIII)的化合物用酸处理环化以得到式(IV)的1-苯基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑衍生物
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
且保护基团PG——如果存在——随后被移除，
且以此方式得到的式(I)化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
在式(I)中的基团ArN代表上文所示的结构的5-元氮杂杂芳基且此结构中的环成员Y代表NH的情况下，在上文描述的方法步骤中，可有利地或必要地用保护基团PG临时封闭该环氮原子。适用于这一目的为已知的氨基保护基团，例如，特别是苄基、4-甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基或四氢-2H-吡喃-2-基(THP)。所述保护基的引入和除去通过一般常规的方法进行[参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,otective Groups inOrganic Synthesis,Wiley,New York,1999]。优选使用4-甲氧基苄基基团。在方法步骤(IV)→(I)中的该保护基团的除去优选通过借助于强无水酸例如三氟乙酸、氢氯酸或氢溴酸，如果合适，加入惰性溶剂例如二氯甲烷、1,4-二氧杂环己烷或冰醋酸而进行。
对于方法步骤[A](II)+(III)→(IV)[酰胺偶联]的惰性溶剂为，例如醚类如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚，烃类例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油级分，卤代烃例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或氯苯，或偶极非质子溶剂例如丙酮、乙腈、乙酸乙酯、吡啶、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N'-二甲基亚丙基脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可使用上述溶剂的混合物。优选使用二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或其混合物。
适合用于这些偶联反应的缩合剂为，例如，碳二亚胺类例如N,N'-二乙基-、N,N'-二丙基-、N,N'-二异丙基-、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或盐酸N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC)，光气衍生物例如N,N'-羰基二咪唑(CDI)或氯甲酸异丁酯，1,2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓3-硫酸盐或2-叔丁基5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐，酰胺基化合物例如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氢喹啉，α-氯烯胺例如1-氯-2-甲基-1-二甲基氨基-1-丙烯，磷化合物例如丙基磷酸酐、氰基磷酸二乙酯、双(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)或苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸盐(PyBOP)，或脲盐化合物例如O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(1H-6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)，如果合适与活性酯组分结合，所述活性酯组分例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、4-硝基酚或五氟苯酚，及碱如碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，或叔胺碱例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N,N-二异丙基乙胺、哌啶或4-N,N-二甲基氨基吡啶。优选使用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)结合作为碱的N-甲基吗啉或N,N-二异丙基乙胺。
反应[A](II)+(III)→(IV)通常在-20℃至+60℃、优选0℃至+40℃的温度范围内进行。所述反应可在常压下、高压或减压进行(例如0.5至5巴)；通常，所述反应在常压进行。
偶联反应[B](V)+(VI)→(IV)借助于亚铜(I)催化剂例如氧化亚铜(I)、溴化亚铜(I)或碘化亚铜(I)，在铜配体例如8-羟基喹啉或1,10-菲咯啉的存在下、和无机或有机碳酸盐碱如碳酸钾、碳酸铯或双(四乙基铵)碳酸盐的存在下进行。适用于该反应的惰性溶剂特别地为甲苯、二甲苯、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物，如果合适，加入水。优选使用由加入10％水的二甲基甲酰胺中的碘化亚铜(I)、8-羟基喹啉和双(四乙基铵)碳酸盐组成的体系[参见L.Liu et al.,J.Org.Chem.70(24),10135-10138(2005)及其中引用的其它文献]。所述反应通常在+100℃至+200℃的温度范围内有利地使用微波炉进行。
适用于偶联反应[C](VII)+(VI)→(VIII)的钯催化剂为，例如，乙酸钯(II)、氯化钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、双(乙腈)氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯，在每种情况下与适当的膦配体结合，所示膦配体例如2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-Phos)、2-二环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(S-Phos)、1,2,3,4,5-五苯基-1′-(二叔丁基膦)二茂铁(Q-Phos)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(呫吨)、2,2'-双-(二苯基膦)-1,1'-联萘(BINAP)、2-二环己基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)-联苯或2-二叔丁基膦-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯。
偶联反应[C](VII)+(VI)→(VIII)通常在碱的存在下进行。合适的碱特别地为碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，碱金属磷酸盐例如磷酸钠或磷酸钾，碱金属氟化物例如氟化钾或氟化铯，或碱金属叔丁醇化物例如叔丁醇钠或叔丁醇钾。所述反应在惰性溶剂例如甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或其混合物中，在+80℃至+200℃的温度范围内进行，其中，同样地，通过微波仪器进行的加热可为有利的。
对于该偶联反应，优选使用由乙酸钯(II)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(呫吨)和碳酸铯构成的催化剂/配体/碱体系并以1,4-二氧杂环己烷作为溶剂。
环化[C](VIII)→(IV)优选通过将缩醛(VIII)与含水酸例如硫酸在醇溶剂例如甲醇或乙醇中加热进行，其中再次用微波辐射进行该反应可能是有利的。
在(VIII)中的氮杂杂芳基基团ArN以THP-保护的形式(PG＝四氢-2H-吡喃-2-基)存在的情况下，在所述提及的环化反应条件下，也移除该保护基团使得此处相应的本发明的式(I)的化合物直接以反应产物获得。如果ArN中存在苄基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基保护基，则该保护基在上文描述的随后的分离反应步骤(IV)→(I)中移除。
本发明的式(I)化合物——如果合适——还可通过由通过上述方法获得的其他式(I)化合物或其前体开始，转化各个基团或取代基、尤其是在R9和R10下所列的那些基团或取代基的官能团而制备。这些转化通过本领域技术人员熟悉的常规方法进行，并且包括如下反应：例如，亲核或亲电取代反应，过渡金属催化的偶联反应(例如Ullmann反应、Buchwald-Hartwig反应、Suzuki偶联、Negishi偶联)，有机金属化合物(例如Grignard化合物或金属锂化合物)在羰基化合物上的加成反应，氧化和还原反应，加氢，烷基化，酰化，磺酰化，胺化，羟基化，腈、羧酸酯、羧酰胺和磺酰胺的形成，酯裂解和水解，及临时保护基团的引入和移除。
如果合适，式(I)的化合物还可通过向上文所述的方法变体的起始原料分别引入不在R9和R10含义范围内的其他官能团——其随后通过后续的本领域技术人员熟悉的转化反应(例如上文以实例方式提出的那些转化反应)转化成相应取代基R9和R10——代替最初的取代基R9和/或R10。用作R9和R10的“前体”的所述官能团的实例为如下基团：例如氯、溴、碘、硝基、羟基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲酰基和烷基羰基[参见操作实施例的制备及其在以下实验部分详细描述的前体]。
方法路线[C]的式(VII)氨基吡唑中间体可通过式(IX)的氰基烯胺或氰基烯醇
其中ArN、(PG-)和R1具有上文给出的含义
且
Q代表NH2或OH，
与式(X)的肼基乙缩醛
其中R2、R3和R15具有以上给出的含义
的酸催化缩合而制备。
所述反应优选地在醇溶剂例如甲醇或乙醇中、在+60℃至+120℃的温度范围内、有利地使用微波炉进行。特别合适的酸催化剂为盐酸。代替式(IX)的烯醇[Q＝OH]，还可使用相应地烯醇式盐，例如烯醇锂、烯醇钠或烯醇钾用于该反应。
方法路线[B]的式(V)的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑中间体可以与反应[C](VIII)→(IV)类似地通过氨基吡唑乙缩醛(VII)的酸催化环化获得。
同样由氨基吡唑(VII)开始，方法路线[A]的式(II)的苯胺中间体可通过如下步骤获得：
(i)(VII)与式(XI)的间硝基溴苯进行钯催化偶联
其中R4A、R4B、R5和R6具有上文给出的含义，
以得到式(XII)的N-芳基化化合物
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6和R15具有上文给出的含义，
(ii)随后酸催化环化成式(XIII)的1-苯基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5和R6具有上文给出的含义，
及(iii)随后还原(XIII)中的硝基基团。
偶联反应(VII)+(XI)→(XII)及环化反应(XII)→(XIII)以与上文描述的在用于反应(VII)+(VI)→(VIII)和(VIII)→(IV)的方法路线[C]的情况下的方法类似的方法进行。
方法步骤(XIII)→(II)中的硝基基团还原成胺的反应可例如借助于氯化锡(II)进行或通过用气态氢进行催化氢化或在转移氢化的意义上在氢供体例如甲酸铵、环己烯或环己二烯的存在下进行。优选的方法为用甲酸铵进行钯(0)催化氢化。所述反应优选在醇溶剂例如甲醇或乙醇中、如果合适加入水、在+20℃至+100℃的温度范围内进行。
方法路线[B]和[C]的式(VI)的间酰氨基溴苯中间体可以以简单的方法通过式(XIV)的苯胺
其中R4A、R4B、R5和R6具有上文给出的含义，
与式(III)的羧酸或相应的式(XV)的碳酰氯偶联得到
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义。
羧酸酰胺化(XIV)+(III)→(VI)通过常规方法借助于缩合剂在与上文描述的用于类似反应[A](II)+(III)→(IV)的反应条件类似的反应条件下进行。优选地，所使用的缩合剂为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)且碱为N,N-二异丙基乙胺。
如果使用相应的碳酰氯(XV)，则其与胺组分(XIV)的偶联在常规有机辅助碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-N,N-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的存在下进行。优选使用三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。所述反应通常在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在-20℃至+60℃优选0℃至+40℃的温度范围内进行。
式(III)、(IX)、(X)、(XI)、(XIV)和(XV)的化合物为可商购的或本身文献中已有记载或其可按与文献公开的方法类似的方法、以本领域技术人员显而易见的方法制备。制备所述起始材料的多种详细步骤和参考文献还可在实验部分在起始原料和中间体的制备部分找到。
本发明的化合物的制备可通过示例的方法由以下反应方案说明：
方案1
方案2
[THP＝四氢-2H-吡喃-2-基]。
方案3
[PMB＝对甲氧基苄基]
方案4
方案5
方案6
本发明的化合物具有有价值的药理学特性并可用于预防和治疗人类和动物的疾病。
本发明的化合物为Tie2受体激酶的高效抑制剂并可通过口服给药。由于其活性特性，本发明的化合物特别适用于治疗人类和常规哺乳动物的血管生成疾病。
这些血管生成疾病包括，特别是肿瘤性疾病和肿瘤疾病，在本发明的上下文中，其被理解为具体指以下疾病，但不限于以下疾病：乳腺癌和乳腺肿瘤(乳腺癌包括导管和小叶形式，以及原位)、呼吸道肿瘤(小细胞和非小细胞肺癌、支气管癌)、脑肿瘤(例如脑干肿瘤和下丘脑肿瘤、星细胞瘤、室管膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤和神经外胚层和松果体肿瘤)、消化器官肿瘤(食道癌、胃癌、胆囊癌、小肠癌、大肠癌、直肠癌和肛门癌)、肝肿瘤(尤其是肝细胞癌、胆管细胞癌和混合型肝细胞和胆管细胞癌)、头颈区肿瘤(喉肿瘤、下咽部肿瘤、鼻咽肿瘤、口咽肿瘤、唇和口腔肿瘤、口黑瘤)、皮肤瘤(基底细胞瘤、棘肌细胞瘤、扁平上皮癌、卡波西肉瘤、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、Merkel细胞皮肤癌、肥大细胞肿瘤)、支撑组织和结缔组织肿瘤(尤其是软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性组织细胞瘤、软骨肉瘤、纤维瘤、血管肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴瘤和横纹肌肉瘤)、眼肿瘤(尤其是眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤)、内分泌腺和外分泌腺肿瘤(例如甲状腺和甲状旁腺肿瘤、胰腺和唾液腺癌、腺癌)、泌尿道肿瘤(膀胱肿瘤、阴茎肿瘤、肾肿瘤、肾盂肿瘤和输尿管肿瘤)及生殖器官肿瘤(女性子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌、阴户癌和子宫癌及男性前列腺癌和睾丸癌)。这些病症还包括实体形式和循环细胞形式的血液、淋巴系统和脊髓的增生性疾病，例如白血病、淋巴瘤和骨髓增生性疾病，例如急性骨髓、急性淋巴母细胞、慢性粒细胞、慢性淋巴细胞和毛细胞白血病、多发性骨髓瘤(浆细胞瘤)和AIDS相关的淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤和中枢神经系统的淋巴瘤。
对于本发明的目的，上文提及的肿瘤性疾病的治疗可包括对实体瘤的治疗及对其转移的或循环形式的治疗。
由于其活性特性，本发明的化合物特别适用于治疗乳房癌、结肠直肠癌、肝癌、肾癌和卵巢癌、胶质母细胞瘤、急性粒细胞白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)和多发性骨髓瘤。
此外，本发明的化合物可用于治疗血管畸形例如血管瘤、成血管细胞瘤、海绵状瘤和淋巴管瘤，及其它与过度血管生成或异常血管生成相关的疾病。这些疾病尤其包括糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞及早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、新生血管性青光眼、银屑病、晶体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、风湿性关节炎、再狭窄、支架内再狭窄和血管移植后的再狭窄、子宫内膜异位症、肾脏疾病(例如肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化症)和纤维变性疾病(例如肝硬化、mesangiosis、动脉硬化)。此外，本发明的化合物还适用于治疗肺动脉高血压。
上文详细描述的人类疾病还可以相似的病原学存在于其他哺乳动物中，并且也可在这些动物中用本发明的化合物进行治疗。
在本发明上下文中，术语“治疗(treatment或treat)”包括抑制、延迟、阻止、改善、减轻、限制、降低、压制、消退或治愈疾病、病症、障碍、损伤和健康损害，所述状态的发展、进程或演进和/或所述状态的症状。本文中，术语“疗法(therapy)”被理解为“治疗(treatment)”的同义词。
在本发明上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“预防(precausion)”同义使用并且是指避免或降低患有、感染、遭受或经历疾病、病症、障碍、损伤或健康损害，所述状态的发展或演进和/或所述状态的症状的风险。
疾病、病症、障碍、损伤或健康损害的治疗或预防可局部地或完全地进行。
因此，本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病特别是上文提及的疾病的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备治疗和/或预防疾病特别是上文提及的疾病的药剂的用途。
本发明还提供本发明的化合物在用于治疗和/或预防疾病特别是上文提及的疾病的方法中的用途。
本发明还提供使用有效量的至少一种本发明化合物来治疗和/或预防疾病特别是上文提及的疾病的方法。
本发明的化合物可单独使用或者——如果需要——与一种或多种其他药学活性物质结合使用，只要这种结合不会引起不想要的和不可接受的副作用。因此，本发明还提供包括至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物，特别是用于治疗和/或预防上述疾病。
例如，本发明的化合物可与已知的抗血管生成、抗过度增生、细胞生长抑制或细胞毒性物质结合用于治疗肿瘤性疾病。可示例性地提及的适合结合使用的活性化合物为：
阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龙(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、AMG-386、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、andromustine、阿格拉宾(arglabin)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿西替尼(axitinib)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)、巴利普单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustin)、贝伐单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexaroten)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、波舒替尼(bosutinib)、丙氨酸布立尼布(brivanib-alaninate)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、亚叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、喜树碱(camptothecin)、卡培他滨(capecitabine)、卡铂(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、西地尼布(cediranib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、甲川氯(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、环磷酰胺(combretastatin)、门冬酰胺酶(crisantaspase)、克里唑替尼(crizotinib)、CVX-060、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、更生霉素(dactinomycin)、达依泊汀α(darbepoetin-alfa)、达雷那新(darinaparsin)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素(denileukin-diftitox)、地舒单抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯铵(dibrospidiumchloride)、多西紫杉醇(docetaxel)、度维替尼(dovitinib)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、度他雄胺(dutasteride)、依库珠单抗(eculizumab)、依屈洛丹抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依利醋铵(elliptinium acetate)、艾曲泊帕(eltrom-bopag)、内皮他丁(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、epimbicin、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、依伯汀α(epoetin-alfa)、依伯汀β(epoetin-beta)、爱波喜龙(epothilone)、依他铂(eptaplatin)、艾立布林(eribulin)、埃罗替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依沙替康(exatecan)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法倔唑(fadrozole)、芬维A铵(fenretinide)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、夫拉平度(flavopiridol)、氟达拉滨(fludarabine)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、foretinib、福美坦(for-mestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉姆单抗(gemtuzumab)、吉马替康(gimatecan)、吉美嘧啶(gimeracil)、葡磷酰胺(glufosfamide)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxyurea)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊比达星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、intedanib、干扰素α(interferon alpha)、干扰素α2a(interferon alpha 2a)、干扰素α2b(interferon alpha 2b)、干扰素β(interferon beta)、干扰素-γ(interferon-gamma)、白细胞介素-2(interleukin-2)、伊匹木单抗(ipili-mumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、兰瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来那度胺(lenalidomide)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来妥替尼(lestaurtinib)、来曲唑(Ietrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、linifanib、linsitinib、利舒脲(lisuride)、洛铂(loba-platin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamide)、马帕木单抗(mapatumumab)、马赛替尼(masitinib)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxy-progesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仓(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氨基酮戊酸盐(methyl-aminolevulinate)、甲睾酮(methyltestosterone)、米法莫肽(mifamurtide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫拉司亭(molgramostim)、莫替沙尼(motesanib)、诺龙(nandrolon)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼妥珠单抗(nimo-tuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、硝氨丙吖啶(nitracrine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉酚(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、帕米磷酸(pamidronic acid)、帕木单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-红细胞生成素β(PEG-epoetin beta)、培非司亭(pegfilgrastim)、PEG-干扰素α-2b(PEG-interferon alpha-2b)、吡利曲索(pelitrexol)、培美曲塞(pemetrexed)、帕尼单抗(pemtumomab)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、培磷酰胺(perfosfamide)、培妥珠单抗(pertuzumab)、毕西巴尼(picibanil)、pirambicin、吡柔比星(pirarubicin)、普乐沙福(plerixafor)、普利霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、卟吩姆钠(porfimer-sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼氮芥(pred-nimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷莫司汀(ranimustine)、丙亚胺(razoxane)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔单抗(rituximab)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、卢比替康(rubitecan)、沙拉替尼(saracatinib)、沙格司亭(sargramostim)、沙铂(satraplatin)、司美替尼(selumetinib)、sipuleucel-T、西罗莫司(sirolimus)、西左非兰(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索拉非尼(sorafenib)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、坦度替尼(tandutinib)、他索那敏(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、替拉替尼(telatinib)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦西莫司(temsirolimus)、替尼泊甙(teniposide)、睾内酯(testolactone)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、替匹法尼(tipifarnib)、tivozanib、托西尼布(toceranib)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替坎(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、屈平(triapin)、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、乌苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、瓦里替尼(varlitinib)、伐他拉尼(vatalanib)、威罗菲尼(vemurafenib)、阿糖腺苷(vidarabine)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbin)、伏洛昔单抗(volociximab)、伏林司他(vorinostat)、净司他丁(zinostatin)、唑来膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
通常，将本发明的化合物与具有抗血管生成、抗过度增生、细胞生长抑制或细胞毒性作用的其他试剂结合可以达到以下目标：
·与使用单独的活性化合物治疗相比，在减慢肿瘤生长、减小肿瘤尺寸或甚至完全消除肿瘤方面具有提高的活性；
·与单一疗法相比，可以更低的剂量使用化学治疗剂；
·与单独的给药相比，可为具有更少副作用的更加可耐受的疗法；
·可治疗更广谱的肿瘤疾病；
·实现更高的治疗响应率；
·与现有常规疗法相比，患者的生存时间更长。
此外，本发明的化合物还可与放射疗法和/或外科手术结合使用。
本发明还提供包含与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的辅助物质常规结合的至少一种本发明化合物的药物，及其用于以上目的的用途。
本发明的化合物可以全身地和/或局部地作用。为此，它们可以以合适的方式给药，例如，口服、肠胃外、经肺、经鼻、经舌下、经舌、经颊、经直肠、经真皮、经皮、经结膜、经耳或作为埋植剂或支架给药。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的给药形式给药。
适于口服给药的是依据现有技术起作用、快速和/或以改进形式释放本发明的化合物并且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式，所述形式例如片剂(无包衣片剂或包衣片剂，所述包衣片剂例如具有抗胃液的包衣或延迟溶解的包衣或不溶的并且控制本发明化合物释放的包衣)，在口腔中快速崩解的片剂或薄膜/糯米纸，薄膜/冻干剂或胶囊剂(例如硬明胶胶囊或软明胶胶囊)，糖衣片剂，颗粒剂，丹剂，粉末剂，乳剂，悬剂，气雾剂或溶液剂。
肠胃外给药可通过避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰内)或包括吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)进行。适用于肠胃外给药的给药形式尤其为溶液、悬液、乳液、冻干剂或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适于其他给药途径的形式包括例如吸入药剂形式(尤其是粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、溶液或喷雾剂、片剂、经舌、经舌下或经颊给药的薄膜/糯米纸或胶囊剂、栓剂、耳用或眼用制剂、膣囊剂、水悬液(洗液、振荡合剂)、亲脂悬液、软膏、乳膏、经皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂、糊剂、泡沫、喷洒的粉剂、埋植剂或支架。
优选口服或肠胃外给药，尤其是口服和静脉给药。
本发明的化合物可被转化成所述给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒、药学上合适的辅助物质混合而实现。这些辅助物质尤其包括载体物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如铁氧化物)以及矫味剂和/或矫臭剂。
通常，现已证明有利的是，对于肠胃外给药，给药剂量为约0.001至1mg/kg，优选约0.01至0.5mg/kg体重以获得有效的结果。对于口服给药，所述剂量为约0.01至100mg/kg，优选约0.01至20mg/kg，并且非常特别优选0.1至10mg/kg体重。
但是，可能需要偏离所述量，特别是根据体重、给药途径、对活性化合物的个体行为、制剂的性质和给药的时间点或时间间隔。因此，在一些情况下低于上述最低量是足够的，而在其他情况下必须超过所述上限。在给予相对大的量时，可取的是将这些剂量分成一天内的几个单独的剂量。
以下操作实施例解释本发明。本发明不限于所述实施例。
除非另有说明，以下实验和实施例的百分比数据为重量百分比；份为重量份。液体/液体溶液的溶剂比例、稀释比和浓度数据均基于体积计。
A.实施例
缩写及首字母缩写：
abs.          绝对无水
aq.           含水，水溶液
br.           宽峰(在NMR中)
Ex.           实施例
Bu            丁基
CI            化学电离(在MS中)
d             双峰(在NMR中)
d             天
DAST          二乙氨基三氟化硫
DBU           1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
TLC           薄层色谱
DCI           直接化学电离(在MS中)
dd            双二重峰(在NMR中)
DMAP          4-N,N-二甲氨基吡啶
DME           1,2-二甲氧基乙烷
DMF           N,N-二甲基甲酰胺
DMSO          二甲基亚砜
dq            双四重峰(在NMR中)
dt            双三重峰(在NMR中)
EI            电子轰击电离(在MS中)
eq.           当量
ESI           电喷雾电离(在MS中)
Et            乙基
GC            气相色谱
GC/MS         气相色谱-质谱联用
h             小时
HATU          2-(7-氮杂苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六
              氟磷酸盐
HOBt          1-羟基-1H-苯并三唑水合物
HPLC          高压高效液相色谱
iPr           异丙基
konz.         浓缩的
LC/MS         液相色谱-质谱联用
Lit.          文献(参考)
m             多重峰(在NMR中)
Me            甲基
min           分钟
MPLC          中压液相色谱(在硅胶上；也称为“快速色
              谱”)
MS            质谱
NBS           N-溴代琥珀酰亚胺
n-Bu          正丁基
NMM           N-甲基吗啉
NMP           N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR           核磁共振色谱
Pd/C          钯炭
PEG           聚乙二醇
PMB           对甲氧基苄基
Pr            丙基
p-TsOH        对甲苯磺酸
Q-Phos        1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦)二茂铁
quart         四重峰(在NMR中)
quint         五重峰(在NMR中)
Rf            保留指数(在DC中)
RT            室温
Rt            保留时间(在HPLC中)
s             单峰(在NMR中)
sept          七重峰(在NMR中)
t             三重峰(在NMR中)
TBTU          N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)
              亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
tBu           叔丁基
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
THP           四氢-2H-吡喃-2-基
UV            紫外光谱
v/v           (溶液的)体积比
xantphos      4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
HPLC、LC/MS及GC/MS方法：
方法1(LC/MS)：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μm,50mm x 1mm；流动相A：1l水+0.5ml浓度为50％的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml浓度为50％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min 10％A；流速：0.33ml/min；温度：50℃；UV检测：210nm。
方法2(LC/MS)：
仪器：具有Waters UPLC Acquity的Micromass QuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μm,50mm x 1mm；流动相A：1l水+0.5ml浓度为50％的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.5ml浓度为50％的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；流速：0.3ml/min；温度：50℃；UV检测：210nm。
方法3(LC/MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters AcquityUPLC HSS T31.8μm,50mm x 1mm；流动相A：1l水+0.25ml浓度为99％的甲酸，流动相B：1l乙腈+0.25ml浓度为99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；流速：0.40ml/min；温度：50℃；UV检测：210-400nm。
方法4(LC/MS):
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters AcquityUPLC HSS T31.8μm,30mm x 2mm；流动相A：1l水+0.25ml浓度为99％的甲酸，流动相B:1l乙腈+0.25ml浓度为99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；流速：0.60ml/min；温度：50℃；UV检测：208-400nm。
方法5(LC/MS):
仪器：Waters Acquity UPLC/MS 100-800Dalton,20V(WatersZQ 4000)；柱：BEH C18(Waters),2.1mm x 50mm,1.7μm；流动相A：水/0.05％甲酸，流动相B：乙腈/0.05％甲酸；梯度：在1.7min内10％B→98％B，90％B保持0.2min，在0.6min内98％B→2％B；流速：1.3ml/min；UV检测：200-400nm。
方法6(LC/MS):
仪器：Waters Acquity UPLC/MS 100-800Dalton,20V(WatersSQD)；柱：BEH C18(Waters),2.1mm x 50mm,1.7μm；流动相A：水/0.05％甲酸；流动相B：乙腈/0.05％甲酸；梯度：在1.7min内10％B→98％B，90％B保持0.2min，在0.6min内98％B→2％B；流速：0.8ml/min；UV检测：200-400nm。
方法7(LC/MS)：
仪器：Waters Acquity UPLC/MS SQD；柱：Acquity UPLC BEHC18,1.7μm,50mm x 2.1mm；流动相A：水/0.1％甲酸，流动相B：乙腈；梯度：0-1.6min 1％B→99％B,1.6-2.0min 99％B；流速：0.8ml/min；温度：60℃；UV检测(DAD)：210-400nm。
方法8(GC/MS)：
仪器：Micromass GCT,GC 6890；柱：Restek RTX-35,15m x200μm x 0.33μm；恒定氦流量：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃,30℃/min→310℃(保持3min)。
方法9(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：乙腈/含0.1％甲酸的水；梯度：10:90→90:10。
方法10(制备型HPLC):
系统：SFC Prep 200；柱：2-乙基吡啶12μ,300mm x 100mm；流动相：二氧化碳/甲醇；梯度：85:15→70:30；总运行时间5min。
方法11(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：乙腈/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：30:70→100:0。
方法12(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 40mm；流动相：乙腈/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：30:70→100:0。
方法13(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 40mm；流动相：乙腈/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：15:85→100:0。
方法14(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 40mm；流动相：甲醇/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：30:70→100:0。
方法15(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm流动相：甲醇/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：30:70→100:0。
方法16(制备型HPLC):
柱：XBridge C18,5μm,100mm x 30mm；流动相：含有0.1％甲酸的水/乙腈；梯度：99:1→1:99。
方法17(制备型HPLC)：
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 40mm；流动相：甲醇/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：15:85→100:0。
方法18(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：乙腈/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：20:80→100:0。
方法19(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：甲醇/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：40:60→100:0。
方法20(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 40mm；流动相：乙腈/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：20:80→100:0。
方法21(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：甲醇/含有0.05％三氟乙酸的水；梯度：50:50→100:0。
方法22(制备型HPLC):
柱：Sunfire C18,5μm,75mm x 30mm；流动相：乙腈/水/三氟乙酸45:50:5(等度的)。
方法23(制备型HPLC):
柱：Sunfire C18,5μm,75mm x 30mm；流动相：乙腈/水；梯度：20:80→95:5。
方法24(制备型HPLC):
柱：XBridge C18,5μm,150mm x 19mm；流动相：乙腈/水/0.2％二乙胺水溶液；梯度：45:50:5→60:35:5。
方法25(制备型HPLC):
柱：GROM-SiL 120ODS-4HE,10μm,40mm x 250mm；流动相：甲醇/含有0.5％三氟乙酸的水；梯度：0-8min 35％甲醇，8-20min到55％甲醇，20-32min到70％甲醇，随后等度的70％甲醇；流速：50ml/min。
方法26(制备型HPLC):
柱：Interchim Puriflash-SiHC,120g滤柱；流动相：环己烷/乙酸乙酯；梯度：0-8min等度的80:20,8-25min到40:60,25-55min等度的40:60；流速：25ml/min。
方法27(制备型HPLC):
柱：GROM-SiL 120ODS-4HE,10μm,30mm x 250mm；流动相：甲醇/含0.05％三氟乙酸的水；梯度：0-3min 20％甲醇，3-20min到50％甲醇，20-45min等度的50％甲醇；流速：25ml/min。
方法28(制备型HPLC):
柱：Kromasil C185μm 100A,30mm x 250mm；流动相：乙腈/含0.05％三氟乙酸的水；梯度：0-15min 50％乙腈；15-32min到70％乙腈；32-50min等度的70％乙腈；流速：25ml/min。
方法29(制备型HPLC):
柱：Kromasil C185μm 100A,20mm x 250mm；流动相：乙腈/含0.05％三氟乙酸的水；梯度：0-5min 30％乙腈，5-20min到70％乙腈，20-30min到80％乙腈，30-45min等度的80％乙腈；流速：12ml/min。
方法30(制备型HPLC):
柱：Kromasil C185μm 100A,20mm x 250mm；流动相：乙腈/含0.05％三氟乙酸的水；梯度：0-8min 10％乙腈，8-15min到25％乙腈，15-25min到30％乙腈，25-50min等度的30％乙腈；流速：15ml/min。
方法31(LC/MS):
MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent),50mm x 2.1mm,1.8μm；流动相A：水+0.025％甲酸，流动相B：乙腈+0.025％甲酸；梯度：0.0min 98％A→0.9min 25％A→1.0min 5％A→1.4min 5％A→1.41min 98％A→1.5min 98％A；烘箱：40℃；流速：0.60ml/min；UV检测(DAD)：210nm。
方法32(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：乙腈/含0.1％甲酸的水；梯度：在20min的时间内40:60→100:0。
方法33(制备型HPLC):
柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：乙腈/含0.1％甲酸的水；梯度：在38min的时间内30:70→95:5。
方法34(制备型HPLC):
柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm,250mm x 4.6mm；流动相：异己烷/含0.2％二乙胺的乙醇50:50(等度的)。
方法35(制备型HPLC):
柱：Sunfire C18,5μm,75mm x 30mm；流动相：乙腈/水55:45(等度的)。
方法36(制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：乙腈/含0.1％甲酸的水；梯度：在20min的时间内30:70→95:5。
方法37(制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：乙腈/含0.1％甲酸的水；梯度：在20min的时间内20:80→95:5。
方法38(制备型HPLC):
柱：Chromatorex C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：乙腈/含0.1％甲酸的水；梯度：在20min的时间内10:90→95:5。
以下对1H NMR信号的耦合模式的描述是基于所述信号的光学外观，而非必须对应于严格的、物理上精确的解释。通常，所述化学位移是指所述信号的中心；在宽的多重峰的情况下，是指一个范围。
熔点和熔程——如果有的话——为未校正的。
未在下文中明确描述其制备的所有反应物或试剂由通常可获得的来源购得。对于同样未在下文描述其制备且无法购得或其获得来源通常不可得的所有其他反应物或试剂，给出了描述其制备的公开文献的参考。
起始原料和中间体：
实施例1A
1-(2,2-二乙氧基乙基)-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
步骤1：1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-甲腈
反应在氩气环境在具有内置温度计的3升三颈瓶中进行。将50g(537mmol)1H-吡唑-4-甲腈悬浮于1.66升二氯甲烷中，3h后，用冰浴冷却至3℃。在此温度下，加入10.2g(53.7mmol)4-甲苯磺酸一水合物。在3至6℃，在30min的时间内逐滴加入58.8ml(54.2g,644mmol)3,4-二氢-2H-吡喃。随后在室温下将反应搅拌过夜。随后将澄清的反应溶液用2M碳酸钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将残留物在环己烷中研磨，将所得的固体抽滤并在30℃在真空干燥箱中干燥4h。由此得到91.8g(理论值的96％)呈淡黄色粉末的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.76(s,1H),8.11(s,1H),5.50(dd,J1＝9.66Hz,J2＝2.57Hz,1H),4.02-3.82(m,1H),3.72-3.56(m,1H),2.15-1.82(m,3H),1.76-1.40(m,4H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.70min,m/z＝178[M+H]+。
步骤2：(2E)-3-氨基-3-[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基]丙烯腈
在氩气下，首先将2.8ml(53.6mmol)乙腈加入150ml THF中，并在-70℃下加入21.4ml(53.6mmol)2.5M正丁基锂的正己烷溶液。在-70℃下15min后，每次少量地加入9.5g(53.6mmol)实施例1A/步骤1的化合物于20ml THF的溶液。将反应在-70℃搅拌1h并随后在室温下搅拌1h，随后加入1ml水并用乙酸乙酯稀释混合物。将有机相分离，并用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在甲基叔丁基醚中研磨，将晶体过滤并在减压下干燥。由此得到6.46g(理论值的54％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.36(s,1H),7.89(s,1H),6.64(s,2H),5.39(dd,1H),4.29(s,1H),3.91(d,1H),3.70-3.46(m,1H),2.16-1.38(m,6H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt＝0.78min,m/z＝219[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二乙氧基乙基)-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
将15.2g(69.6mmol)实施例1A/步骤2的化合物与11.4g(76.6mmol)(2,2-二乙氧基乙基)肼溶于150ml乙醇。加入0.7ml 1M盐酸并将溶液分装于数个微波反应容器(20ml)中。每个批次在120℃在单模微波反应器(Biotage Emrys Optimizer)中加热1h。反应结束后，将各批次合并，减压蒸除溶剂，并用乙酸乙酯将残留物萃取3次。将合并的有机相用稀碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物用色谱法纯化(硅胶，流动相梯度的环己烷/乙酸乙酯1:1→100％乙酸乙酯，柱用乙酸乙酯/甲醇20:1洗涤)。由此得到17.4g(理论值的67％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.02(s,1H),7.64(s,1H),5.47(s,2H),5.10(s,2H),4.78(s,1H),3.92(d,3H),3.73-3.37(m,5H),1.91(br.s,3H),1.53(d,3H),1.06(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.79min,m/z＝350[M+H]+。
实施例2A
1-(2,2-二乙氧基乙基)-1'-(4-甲氧基苄基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
步骤1：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲腈
在0℃，将1g(10.7mmol)1H-吡唑-4-甲腈和2.4g(11.8mmol)4-甲氧基苄基溴首先加入22ml THF中。每次少量地加入1.3g(11.8mmol)叔丁醇钾，并将反应在室温下搅拌过夜。随后将沉淀的固体滤除，并在旋转蒸发仪上除去母液中的溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯并用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。由此得到2g(理论值的87％)标题化合物，其不经进一步的纯化即用于后续步骤。
GC/MS(方法8,EIpos):Rt＝6.73min,m/z＝213[M]+。
步骤2：(2E)-3-氨基-3-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]丙烯腈
首先加入105ml THF并将其冷却至-70℃。随后加入25.8ml(41.3mmol)1.6M正丁基锂的正己烷溶液。在剧烈搅拌下，在5min的时间内逐滴加入2.2ml(41.3mmol)乙腈，并将反应继续搅拌10min。随后，在-70℃下逐滴加入8.0g(37.5mmol)实施例2A/步骤1的化合物于4ml THF的溶液。首先将该反应混合物在-70℃搅拌30min，随后在室温下搅拌1h。随后在冰浴冷却下，加入12ml水，并将反应在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物溶于100ml乙酸乙酯，并将溶液在每种情况下用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将油状的残留物溶解于20ml二氯甲烷中，并加入少量环己烷。在室温和大气压下缓慢浓缩以形成沉淀，滤除沉淀。将固体用正戊烷洗涤并减压干燥。由此得到4.26g(理论值的44.6％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.21(d,2H),6.91(d,2H),6.61(s,2H),5.23(s,2H),4.20(s,1H),3.73(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.81min,m/z＝255[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二乙氧基乙基)-1'-(4-甲氧基苄基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
首先将1.27g(4.99mmol)实施例2A/步骤2的化合物和0.77g(5.2mmol)(2,2-二乙氧基乙基)肼加入10.6ml乙醇中，并加入50μl 1M盐酸。将反应在120℃微波炉(Biotage Initiator,具有动力场调谐)中搅拌45min。随后在减压下移除溶剂。用这种方法得到的粗产物(1.87g，理论值的97％)不经进一步纯化用于后续反应。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.76min,m/z＝372[M+H]+。
实施例3A
1-(1,1-二甲氧基丙-2-基)-1'-(4-甲氧基苄基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
步骤1：(1,1-二甲氧基丙-2-基)肼
将6.25g(34.1mmol)2-溴-1,1-二甲氧基丙烷和6.65ml(137mmol)水合肼在140℃油浴中搅拌回流6h。冷却后，将所述两相反应混合物用50ml甲基叔丁基醚萃取。过滤有机相，在旋转蒸发仪上浓缩滤液并在高真空度下干燥残留物。由此得到1.89g(理论值的21％)淡黄色油状物，其不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤2：1-(1,1-二甲氧基丙-2-基)-1'-(4-甲氧基苄基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
将1.35g(5.31mmol)实施例2A/步骤2的化合物和1.78g实施例3A/步骤1的化合物溶解于32ml甲醇并加入53μl(53μmol)1M盐酸。将所述溶液分成两批并在120℃的微波炉(Biotage Initiator,具有动力场调谐)中搅拌15min。随后将两个批次再合并，并在旋转蒸发仪上浓缩。用制备型HPLC纯化残留物(方法10)。由此得到990mg(理论值的50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.90(s,1H),7.58(s,1H),7.22(d,2H),6.90(d,2H),5.39(s,1H),5.21(s,1H),5.10(s,2H),4.53(d,1H),4.24(quin,1H),3.73(s,3H),3.10(s,3H),1.29(d,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.79min,m/z＝372[M+H]+。
实施例4A
1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
在微热下，将125g(812mmol，纯度95％)3-氧代-3-(吡啶-3-基)丙腈[文献，如P.Seneci et al.,Synth.Commun.1999,29(2),311-341；也可商购]溶于1.25升乙醇。随后加入126g(853mmol)(2,2-二乙氧基乙基)肼和4.1ml(4.06mmol)1M盐酸。将反应混合物加热回流4h，并随后将所有的挥发性成分在旋转蒸发仪上基本移除。将所得的残留物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤溶液并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将混合物蒸发至干燥。在室温下将留下的残留物在二异丙醚中研磨。随后将所得的固体抽滤并在高真空下干燥。由此得到153g(理论值的65％，纯度96％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.88(d,1H),8.44(dd,1H),8.02(dt,1H),7.37(dd,1H),5.79(s,1H),5.29(s,2H),4.85(t,1H),4.02(d,2H),3.70-3.62(m,2H),3.48-3.40(m,2H),1.07(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.52min,m/z＝277[M+H]+。
实施例5A
6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中，将155mg(0.40mmol)实施例2A化合物于0.4ml乙醇和0.2ml 2M硫酸的溶液在120℃加热15min。随后将反应直接用制备型HPLC纯化(方法11)。将产物级分浓缩并将残留物在高真空下干燥。由此得到54mg(理论值的46％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):11.44(br,1H),8.08(s,1H),7.79(s,1H),7.58(s,1H),7.25(d,2H),7.22(s,1H),6.91(d,2H),6.03(s,1H),5.27(s,2H),3.73(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.72min,m/z＝294[M+H]+。
实施例6A
4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
在氩气环境下，将3.1l的1,4-二氧杂环己烷中的155g(561mmol)实施例4A化合物与133g(617mmol)2-溴-4-硝基甲苯、12.6g(56.1mmol)乙酸钯(II)、48.7g(84.1mmol)呫吨[4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽]和548g(1683mmol)碳酸铯一起加热回流。4h后，将所述混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。以此方法得到的粗产物通过用硅胶抽滤进行纯化(流动相梯度的乙酸乙酯/石油醚4:1→100％乙酸乙酯)。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上除去溶剂。在室温下在二异丙醚中研磨，抽滤除去固体，并在高真空下干燥，得到195g(理论值的84％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.04(d,1H),8.52(dd,1H),8.18(dt,1H),7.64-7.61(m,2H),7.50(d,1H),7.46-7.42(m,2H),6.80(s,1H),4.90(t,1H),4.18(d,2H),3.64-3.56(m,2H),3.47-3.40(m,2H),2.38(s,3H),1.00(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.03min,m/z＝412[M+H]+,823[2M+H]+。
步骤2：1-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将496ml(992mmol)2M硫酸加入至170g(413mmol)实施例6A/步骤1的化合物于1.7l乙醇的溶液，并将混合物在回流下加热4h。由此得到白色固体的沉淀。冷却至室温后，将固体抽滤并用少量乙醇洗涤。随后使固体在水和乙酸乙酯中分层并通过加入稀氢氧化钠水溶液将不均一的混合物调至中性至弱碱性。分离有机相并在旋转蒸发仪上除去溶剂。在室温下将所得的残留物在少量乙腈中研磨并将固体抽滤出并在高真空下干燥。由此得到127g(理论值的93％，97％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.06(d,1H),8.49(dd,1H),8.31(d,1H),8.26(dd,1H),8.19(dt,1H),7.98(d,1H),7.79(d,1H),7.66(d,1H),7.43(dd,1H),6.46(s,1H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.97min,m/z＝320[M+H]+。
步骤3：4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
在两个批次中，在每种情况下，将63.5g(398mmol)实施例6A/步骤2的化合物溶于1.25l乙醇并加入6.35g钯(10％于活性炭上)。在室温、大气压下在氢气气氛中将混合物氢化48h。随后通过少量硅藻土将所述混合物过滤以除去催化剂。在旋转蒸发仪上将滤液浓缩至干燥。将两个批次的粗产物合并，并在室温下在加入少量乙酸乙酯的二异丙醚中研磨。抽滤除去固体，并在高真空下干燥，得到108g(理论值的94％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.05(d,1H),8.47(dd,1H),8.18(dt,1H),7.83(d,1H),7.43(d,1H),7.41(dd,1H),7.06(d,1H),6.63(d,1H),6.59(dd,1H),6.29(s,1H),2.08(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.59min,m/z＝290[M+H]+。
实施例7A
4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-1'-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
在氩气下，将12.3g(35.2mmol)实施例1A的化合物、9.9g(45.8mmol)2-溴-4-硝基甲苯、0.79g(3.52mmol)乙酸钯(II)、22.9g(70.4mmol)碳酸铯和2.04g(3.52mmol)呫吨[4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽]于170ml 1,4-二氧杂环己烷中加热回流4h。冷却至室温后，将所述混合物通过硅藻土过滤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯并将混合物依次用半浓缩的碳酸氢钠溶液和浓缩的氯化钠溶液洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(流动相梯度的二氯甲烷/乙酸乙酯2:1→1:3)。由此得到15.9g(理论值的92％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.20(s,1H),7.80(s,1H),7.60(dd,1H),7.52(s,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),6.40(d,1H),5.41(dd,1H),4.83(t,1H),4.09(d,2H),3.93(m,1H),3.67-3.54(m,3H),3.41(m,2H),2.36(s,3H),2.11(m,1H),1.94(m,2H),1.68(m,1H),1.55(m,2H),0.99(t,6H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.20min,m/z＝485[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将实施例7A/步骤1的化合物(5.5g,11.3mmol)溶解于80ml乙醇，并加入17ml 2M硫酸。随后将反应分装至5个20ml微波反应容器中，且每个批次在120℃单模微波反应器(Biotage Emrys Optimizer)中加热15min。随后再次将各批次合并，倒入至稀碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在四个批次中，将残留物用制备型HPLC纯化(方法25)。由此得到2.1g(86％纯度，理论值的52％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.26-8.22(m,2H),7.90(s,2H),7.83(d,1H),7.78(d,1H),7.51(d,1H),6.00(s,1H),2.43(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.75min,m/z＝309[M+H]+。
步骤3：4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
将实施例7A/步骤2的化合物(906mg,2.94mmol)溶于45ml乙醇并在氩气下加入10％Pd/C(272mg)和环己烷(3.30ml,32.3mmol)。将反应在回流下加热16h，随后通过硅藻土抽滤并浓缩。由此得到标题化合物，收率为810mg(理论值的99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.80(s,2H),7.71(d,1H),7.32(d,1H),7.12(d,1H),6.74(s,1H),6.69(d,1H),5.86(s,1H),2.11(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.58min,m/z＝278[M+H]+。
实施例8A
3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯胺三氟乙酸盐
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-1'-(4-甲氧基苄基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
在氩气下，将实施例2A的化合物(2.9g,7.5mmol)、2-溴-4-硝基甲苯(2.11g,9.78mmol)、乙酸钯(II)(0.17g,0.75mmol)、碳酸铯(4.90g,15.1mmol)及呫吨(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽；0.44g,0.75mmol)于37ml 1,4-二氧杂环己烷的混合物分装至数个20ml微波反应容器中。将每个批次在150℃在单模微波反应器(Biotage EmrysOptimizer)中加热30min。随后将各批次合并并通过硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将残留物溶解于乙酸乙酯并依次用半浓缩的碳酸氢钠溶液和浓缩的氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗产物用色谱法纯化(方法26)。由此得到2.74g(理论值的70％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.08(s,1H),7.75(s,1H),7.60(dd,1H),7.49(s,1H),7.46(d,1H),7.40(d,1H),7.26(d,2H),6.34(s,1H),5.25(s,2H),4.80(t,1H),4.07(d,2H),3.73(s,3H),3.60-3.52(m,2H),3.44-3.36(m,2H),2.35(s,3H),0.98(t,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.25min,m/z＝521[M+H]+。
步骤2：6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1-(2-甲基-5-硝基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将1.70g(3.27mmol)实施例8A/步骤1的化合物溶于12ml乙醇。加入1.63ml 2M硫酸，并将混合物在120℃在单模微波反应器(BiotageEmrys Optimizer)中加热35min。反应结束后，将混合物倒入稀碳酸氢钠水溶液中并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。得到标题化合物，产率为1.32g(理论值的80％,85％纯度)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.24-8.21(m,2H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.75(s,2H),7.53(s,1H),7.22(d,2H),6.90(d,2H),5.98(s,1H),5.23(s,2H),3.71(s,1H),2.42(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.00min,m/z＝429[M+H]+。
步骤3:3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯胺三氟乙酸盐
首先将789mg(1.25mmol；纯度67％)实施例8A/步骤2的化合物与393mg(6.23mmol)甲酸铵和16.0mg(0.02mmol)10％钯炭加入11ml乙醇和0.55ml水中。将反应在90℃在单模微波反应器(BiotageEmrys Optimizer)中搅拌1h。冷却后，将不溶的组分滤除，减压浓缩滤液，并将残留物用制备型HPLC纯化(方法27)。由此得到510mg(理论值的80％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.04(s,1H),7.74(s,1H),7.73(d,1H),7.35(d,1H),7.25-7.20(m,3H),6.92-6.81(m,4H),5.85(s,1H),5.25(s,2H),3.73(s,3H),2.14(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.86min,m/z＝399[M+H]+。
实施例9A
3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯胺
步骤1：1-(1,1-二甲氧基丙-2-基)-1'-(4-甲氧基苄基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
将980mg(2.64mmol)实施例3A的化合物和627mg(2.90mmol)2-溴-4-硝基甲苯溶于13ml二氧杂环己烷，并且将混合物用氩气脱气，加入59mg(0.26mmol)乙酸钯(II)、229mg(0.40mmol)呫吨[4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽]及2.57g(7.91mmol)碳酸铯。将混合物在150℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热30min。随后将反应通过硅藻土过滤，减压浓缩滤液，并将残留物在硅胶上进行快速色谱法(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯2:1)。由此得到980mg(理论值的73％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),7.75(s,1H),7.57-7.56(m,2H),7.37(d,1H),7.34(d,1H),7.26(d,2H),6.91(d,2H),6.27(s,1H),5.25(s,2H),4.53(d,1H),4.30(m,1H),3.73(s,3H),3.30(s,3H),3.07(s,3H),2.36(s,3H),1.39(d,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.19min,m/z＝507[M+H]+。
步骤2：6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1-(2-甲基-5-硝基苯基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将980mg(385mmol)实施例9A/步骤1的化合物于9.8ml甲醇和1.16ml(2.32mmol)2M硫酸的溶液在120℃在微波炉(BiotageInitiator，具有动力场调谐)中加热60min。随后将反应减压浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯。有机相用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物在高真空下干燥。由此得到792mg(理论值的93％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.21-8.18(m,2H),8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.74(d,1H),7.28(d,1H),7.25(d,2H),6.91(d,2H),5.99(s,1H),5.24(s,2H),3.73(s,3H),2.42(s,3H),2.40(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.05min,m/z＝443[M+H]+。
步骤3：3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯胺
将790mg(1.78mmol)实施例9A/步骤2的化合物、563mg(8.93mmol)甲酸铵和23mg(0.02mmol)钯(10％于活性炭上)溶于9.6ml乙醇和0.5ml水的溶液在回流下加热1.5h。随后将混合物减压浓缩，并将残留物悬浮于二氯甲烷，加入硫酸钠并将混合物过滤。将滤液减压浓缩并将残留物在高真空下干燥。由此得到740mg(理论值的96％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.07(s,1H),7.75(s,1H),7.25(d,2H),7.01(m,2H),6.91(d,2H),6.57(d,1H),6.53(dd,1H),5.82(s,1H),5.23(s,2H),5.17(br,2H),3.73(s,3H),2.37(s,3H),2.07(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.95min,m/z＝413[M+H]+。
实施例10A
4-甲氧基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
将200mg(0.72mmol)实施例4A的化合物与201mg(0.87mmol)2-溴-4-硝基苯甲醚一起溶于3.6ml二氧杂环己烷，并用氩气使混合物脱气，并加入16mg(0.07mmol)乙酸钯(II)、63mg(0.11mmol)呫吨[4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽]及589mg(1.81mmol)碳酸铯。将混合物在150℃在微波炉中(Biotage Initiator，具有动力场调谐)加热30min。随后将反应通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，并通过制备型HPLC(方法12)将残留物分离成其各组分。将含有产物的级分合并并在减压下几乎完全浓缩。用少量饱和碳酸钠水溶液将残留物调至碱性。将形成的沉淀滤除，用水洗涤并干燥。由此得到210mg(92％纯度，理论值的62％)标题化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt＝2.15min,m/z＝428[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将210mg(0.49mmol)实施例10A/步骤1的化合物于4.8ml乙醇和0.49ml(0.98mmol)2M硫酸的溶液在120℃在微波炉(Biotage Initiator具有动力场调谐)中加热15min。随后将反应物直接用制备型HPLC(方法12)纯化。将含有产物的级分合并，并在减压下几乎完全浓缩。用少量饱和碳酸氢钠溶液将残留物调至碱性，并将形成的沉淀滤除，用水洗涤并干燥。由此得到112mg(89％纯度，理论值的61％)标题化合物。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.73min,m/z＝336[M+H]+。
步骤3：4-甲氧基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
将110mg(89％纯度,0.29mmol)实施例10A/步骤2的化合物、92mg(1.46mmol)甲酸铵和31mg(0.1mmol)钯(10％于活性碳上)于9.7ml乙醇和0.97ml水的溶液加热回流15min。随后将混合物减压浓缩，并将残留物悬浮于二氯甲烷，加入硫酸钠并将混合物过滤。将滤液减压浓缩并将残留物在高真空下干燥。由此得到46mg(理论值的50％)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.52min,m/z＝306[M+H]+。
实施例11A
2,4-二甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
变形A:
按照与实施例10A/步骤1类似的方法使200mg(0.72mmol)实施例4A的化合物与200mg(0.87mmol)1-溴-2,4-二甲基-5-硝基苯反应并进行后处理。由此得到200mg(86％纯度，理论值的56％)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.06min,m/z＝426[M+H]+。
变形B:
将1.02g(3.68mmol)实施例4A的化合物与931mg(4.05mmol)1-溴-2,4-二甲基-5-硝基苯溶于15ml二氧杂环己烷，将混合物用氩气脱气并向其中加入83mg(0.37mmol)乙酸钯(II)、319mg(0.55mmol)口占吨[4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽]及3.60g(11.0mmol)碳酸铯。将混合物在140℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热60min。将三个相同的这类反应的粗产物合并并随后通过硅藻土过滤。将滤液减压浓缩并用MPLC(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯1:1→1:2)将残留物分离成其各组分。将含有产物的级分合并并减压浓缩至干燥。由此得到总计4.18g(理论值的89％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.02(m,1H),8.55(dd,1H),8.07(dt,1H),7.76(s,1H),7.33(dd,1H),7.11(s,1H),6.66(s,1H),6.41(s,1H),4.81(t,1H),4.27(d,2H),3.88-3.80(m,2H),3.66-3.58(m,2H),2.52(s,3H),2.32(s,3H),1.26(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.07min,m/z＝426[M+H]+。
步骤2：1-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
变形A:
将195mg(86％纯度，0.40mmol)实施例11A/步骤1的化合物于3.9ml乙醇和0.39ml(0.78mmol)2M硫酸的溶液在120℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热15min。随后将反应搅拌加入50ml乙酸乙酯中。将混合物用饱和碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在减压下干燥残留物得到136mg(85％纯度，理论值的88％)标题化合物。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt＝1.89min,m/z＝334[M+H]+。
变形B:
将4.17g(9.81mmol)实施例11A/步骤1的化合物于42ml乙醇和9.8ml(19.6mmol)2M硫酸的溶液分装至四个微波反应容器中，随后将每个容器在130℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热15min。随后将四个反应容器的内含物搅拌加入约100ml水中。加入饱和碳酸氢钠水溶液，将水相调至中性pH。随后重复地用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将所得的残留物在少量乙腈中研磨并再次过滤，并将固体在高真空下干燥。由此得到2.8g(理论值的85％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.05(m,1H),8.49(dd,1H),8.18(dt,1H),8.12(s,1H),7.94(d,1H),7.65(s,1H),7.60(d,1H),7.42(dd,1H),6.42(s,1H),2.59(s,3H),2.35(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.84min,m/z＝334[M+H]+。
步骤3：2,4-二甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
变形A:
按照与实施例10A/步骤3类似的方法，将135mg(85％纯度,0.34mmol)实施例11A/步骤2的化合物转化为110mg(87％纯度，理论值的92％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.04(d,1H),8.47(dd,1H),8.17(dt,1H),7.82(d,1H),7.42-7.37(m,2H),6.97(s,1H),6.67(s,1H),6.25(s,1H),4.99(s,2H),2.09(s,3H),2.05(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt＝1.63min,m/z＝304[M+H]+。
变形B:
将2.78g(8.34mmol)实施例11A/步骤2的化合物、2.63g(41.7mmol)甲酸铵和107mg(0.10mmol)钯(10％于活性炭上)于55ml乙醇和5.5ml水的溶液在回流下加热2.5h。随后通过硅藻土滤出催化剂并将滤液减压浓缩。将残留物溶于二氯甲烷并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤并减压浓缩滤液。在高真空下干燥残留物。由此得到2.18g(理论值的86％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.04(d,1H),8.52(dd,1H),8.14(dt,1H),7.46(d,1H),7.32(dd,1H),7.04(s,1H),6.87(d,1H),6.69(s,1H),5.97(s,1H),3.67(br.s,2H),2.21(s,3H),2.14(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.68min,m/z＝304[M+H]+。
实施例12A
2-氟-4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-溴-4-氟-2-甲基-5-硝基苯
将2.21g(16.7mmol)四氟硼酸硝悬浮于30ml二氯甲烷。在回流下逐滴加入3.0g(15.9mmol)2-溴-5-氟甲苯于30ml二氯甲烷的溶液。随后将混合物搅拌回流6h。随后将混合物倒至冰上并用二氯甲烷萃取，并将有机相用水洗涤，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。由此得到黄色油状物，其过夜形成晶体。将晶体分离，用2ml戊烷洗涤并干燥。由此得到265mg(理论值的6.9％)标题化合物。
GC/MS(方法8,EIpos):Rt＝4.49min,m/z＝232/234[M]+。
步骤2：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
按照与实施例10A/步骤1类似的方法使250mg(0.91mmol)实施例4A的化合物与254mg(1.09mmol)实施例12A/步骤1的化合物反应并进行后处理。与所述方法不同的是，将通过制备型HPLC得到的含有产物的级分浓缩至残余体积(residual volume)并用少量饱和碳酸氢钠水溶液调节至碱性，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物干燥，得到120mg(85％纯度，理论值的26％)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.03min,m/z＝430[M+H]+。
步骤3：1-(4-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将120mg(85％纯度，0.28mmol)实施例12A/步骤2的化合物于2.8ml乙醇和0.28ml(0.56mmol)2M硫酸的溶液在120℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热30min。随后将反应减压浓缩并将残留物悬浮于乙酸乙酯。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物干燥，得到85mg(90％纯度，理论值的81％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.04(d,1H),8.49(dd,1H),8.28(d,1H),8.17(dt,1H),7.95(d,1H),7.82(d,1H),7.60(d,1H),7.42(dd,1H),6.44(s,1H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt＝1.81min,m/z＝338[M+H]+。
步骤4：2-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
按照与实施例10A/步骤3类似的方法使80mg(0.23mmol)实施例12A/步骤3的化合物反应，得到65mg(94％纯度，理论值的84％)标题化合物。此处，与所述方法不同的是，将混合物回流搅拌30min(而非15min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.04(d,1H),8.47(dd,1H),8.18(dt,1H),7.84(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.09(d,1H),6.82(d,1H),6.28(s,1H),5.29(br,2H),2.07(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.67min,m/z＝308[M+H]+。
实施例13A
4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-氟-5-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
在氮气下，将576mg(2.08mmol)实施例4A的化合物、504mg(2.29mmol)2-溴-1-氟-4-硝基苯、49.8mg(0.21mmol)乙酸钯(II)、181mg(0.31mmol)呫吨[4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽]及2.04g(6.25mmol)碳酸铯于8.6ml 1,4-二氧杂环己烷的溶液在回流下加热1h。冷却后，将混合物通过硅藻土(Celite)过滤，用二氧杂环己烷洗涤滤饼，并将滤液减压浓缩。将以此方法得到的粗产物与由100mg(0.36mmol)实施例4A的化合物起始按照类似方法进行的测试反应得到的粗产物合并，并将合并的产物用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从0％乙酸乙酯缓慢提高至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，缓慢提高至80％甲醇)纯化。由此得到342mg(理论值的38％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.00(d,1H),8.49(dd,1H),8.36(s,1H),8.14(dt,1H),7.62-7.73(m,2H),7.38-7.53(m,2H),6.85(s,1H),4.84(t,1H),4.17(d,2H),3.56(dq,2H),3.39(dq,2H),0.95(t,6H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝1.18min,m/z＝416[M+H]+。
步骤2：1-(2-氟-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将0.99ml(1.97mmol)2M硫酸加入至341mg(0.82mmol)实施例13A/步骤1的化合物于10ml乙醇的溶液，并且随后将混合物在130℃在微波反应器中加热30min。冷却后，将反应混合物加至15ml饱和碳酸钾水溶液并搅拌。将混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥并过滤后，将混合物减压浓缩。将以此方式得到的粗产物用Biotage系统(50g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从0％乙酸乙酯稳定地提高至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，缓慢提高至80％甲醇)纯化。由此得到198mg(理论值的67％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.04(d,1H),8.52(dd,1H),8.48(dd,1H),8.29(ddd,1H),8.18(dt,1H),8.00(d,1H),7.82(dd,1H),7.76(dd,1H),7.41(dd,1H),6.61(d,1H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝0.87min,m/z＝324[M+H]+。
步骤3：4-氟-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
将13mg钯(10％于活性炭上)加入至198mg(0.61mmol)实施例13A/步骤2的化合物于7.55ml乙醇和0.38ml水的混合物中的溶液中。在加入193mg(3.1mmol)甲酸铵后，将反应混合物在回流下加热1h。冷却后，将混合物过滤，用乙酸乙酯稀释滤液并用饱和氯化钠水溶液洗涤有机相。用硫酸钠干燥并过滤后，将混合物减压浓缩。以此方法得到的标题化合物的粗产物(149mg，理论值的70％)不经另外的纯化而进一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.02(d,1H),8.46(dd,1H),8.16(dt,1H),7.87(d,1H),7.51(t,1H),7.40(dd,1H),7.11(dd,1H),6.82(dd,1H),6.46-6.54(m,2H),5.28(br.s,2H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝0.74min,m/z＝294[M+H]+。
实施例14A
2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，使200mg(0.72mmol)实施例4A的化合物与172mg(0.80mmol)4-溴-2-硝基甲苯进行测试反应和1.76g(6.37mmol)实施例4A的化合物与1.51g(7.01mmol)4-溴-2-硝基甲苯进行主反应，分别得到1.11g(理论值的40％)标题化合物及842mg(理论值的29％)含有少许杂质的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.99(d,1H),8.47(dd,1H),8.40(s,1H),8.12(dt,1H),7.48(d,1H),7.39(dd,1H),7.30(d,1H),7.17(dd,1H),6.70(s,1H),4.85(t,1H),4.14(d,2H),3.57(dq,2H),3.36(dq,2H),2.38(s,3H),0.96(t,6H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝1.19min,m/z＝412[M+H]+。
步骤2：1-(4-甲基-3-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，使841mg(2.04mmol)实施例14A/步骤1的化合物进行测试反应及1.1g(2.67mmol)实施例14A/步骤1的化合物进行主反应，得到粗产物，将该粗产物先用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从0％乙酸乙酯稳定地增加至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，从0％甲醇缓慢增至80％甲醇)纯化。由此得到623mg(理论值的69％)标题化合物，但物质仍然不纯。将不纯的物质再次通过色谱法用Biotage系统进行纯化(25g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/甲醇，从0％甲醇缓慢增至80％甲醇)。由此进一步得到225mg(理论值的25％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.08(d,1H),8.49(dd,1H),8.18-8.24(m,2H),8.07(d,1H),7.99(d,1H),7.96(dd,1H),7.65(d,1H),7.43(ddd,1H),7.02(s,1H),2.49(s,2H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt＝0.93min,m/z＝320[M+H]+。
步骤3：2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，使225mg(0.71mmol)实施例14A/步骤2的化合物进行测试反应及622mg(1.95mmol)实施例14A/步骤2的化合物进行主反应，得到标题化合物的粗产物(730mg,理论值的95％)，所得的粗产物不经另外的纯化而进一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.04(d,1H),8.47(dd,1H),8.17(dt,1H),7.85(d,1H),7.72(d,1H),7.42(dd,1H),7.02(d,1H),6.94(d,1H),6.73-6.78(m,2H),5.13(br.s,2H),2.05(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.78min,m/z＝290[M+H]+。
实施例15A
3-溴-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
首先将150g(604mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸[文献，如：C.Zarantonello et al.,J.Fluorine Chem.2007,128(12),1449-1453；WO2005/047240-A1；亦可商购]加入300ml三氟乙酸中，并加入90ml浓硫酸。将161.4g(907mmol)N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)加入至所得的澄清溶液中。随后将反应混合物在50℃的温度下搅拌过夜(约18h)。冷却至室温后，将混合物小心地搅拌加入至约2.25l冰水中。抽滤出沉淀的产物，用水洗涤并在高真空下干燥。由此得到193g(理论值的96％，98％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):14.03(br,1H),8.47(t,1H),8.32(t,1H),8.26(dd,1H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.99min,m/z＝325/327[M-H]-。
实施例16A
3-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
首先将3.0g(9.2mmol)实施例15A的化合物和2.05g(11.0mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入80ml甲苯中并将混合物用氩气脱气。将135mg(0.18mmol)[2-(2-氨基乙基)苯基](氯)钯二环己基-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦/甲基叔丁基醚加合物、87.5mg(0.18mmol)二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦及2.1g(22.0mmol)叔丁醇钠依次加入上述溶液。将混合物在110℃搅拌3h。之后，再加入67.8mg(0.09mmol)[2-(2-氨基乙基)苯基](氯)钯二环己基-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦/甲基叔丁基醚加合物及43.8mg(0.09mmol)二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦并将混合物在110℃继续搅拌3h。随后将热的混合物通过硅藻土过滤，并在旋转蒸发仪上将母液浓缩。将残留物悬浮于50ml pH 7的缓冲液中，并将沉淀的固体滤除。将滤饼用水洗涤并减压干燥。将残留物在20ml二氯甲烷中研磨，将混悬液再次过滤，并再次将滤饼减压干燥。由此得到2.98g(理论值的72％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.71(s,1H),7.66(s,1H),7.22(s,1H),3.47(m,4H),3.15(m,4H),1.42(s,9H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.19min,m/z＝433[M+H]+。
实施例17A
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸三氟乙酸盐
将2.5g(7.6mmol)实施例15A的化合物和0.92g(9.17mmol)1-甲基哌嗪溶于50ml甲苯并将混合物用氩气脱气。将126mg(0.15mmol)[2-(2-氨基乙基)苯基](氯)钯-二环己基-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦/甲基叔丁基醚加合物、73mg(0.15mmol)二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦及1.76g(18.3mmol)叔丁醇钠依次加入上述溶液。将反应在回流下搅拌4h并随后趁热通过硅藻土过滤，并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物混悬于10ml甲基叔丁基醚并用1M氢氧化钠水溶液萃取两次，每次15ml。水相用浓盐酸中和并在旋转蒸发仪上浓缩，并用制备型HPLC将残留物纯化(方法13)。由此得到1.06g(理论值的30％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.73(s,2H),7.69(s,1H),3.60-3.20(br,8H),2.85(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.57min,m/z＝347[M+H]+。
实施例18A
3-(吗啉-4-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将1.5g(4.6mmol)实施例15A的化合物和0.48g(5.5mmol)吗啉溶于15ml甲苯，并用氩气将混合物脱气。将75mg(0.09mmol)[2-(2-氨基乙基)苯基](氯)钯-二环己基-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦/甲基叔丁基醚加合物、44mg(0.09mmol)二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦及1.06g(11.0mmol)叔丁醇钠依次加入上述溶液。将反应在130℃在微波炉中(Biotage Initiator，具有动力场调谐)搅拌30min。随后将反应搅拌加入至10ml饱和氯化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取两次，每次30ml。将有机相用pH 4的缓冲溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物溶于5ml甲基叔丁基醚，并加入10ml戊烷。将形成的沉淀滤除并干燥。由此得到1.04g(理论值的68％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.73(s,1H),7.69(s,1H),7.35(s,1H),3.75(m,4H),3.20(m,4H)。
LC/MS(方法3):Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝334[M+H]+。
实施例19A
3-(2-羟基丙-2-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
在氩气下，将7.6g(23.3mmol)实施例15A的化合物溶于76mlTHF，并加入几粒4分子筛。随后将混合物冷却至0℃，并缓慢逐滴加入53.7ml(69.8mmol)1.3M 2-丙基氯化镁/氯化锂复合物的THF溶液。加入结束后，将反应混合物在0℃继续搅拌30min。随后加入2.6ml(34.9mmol)无水丙酮，并将该反应在0℃继续搅拌1h。随后加入90ml 1M盐酸，并将该反应在40min的时间内缓慢升温至室温。随后用乙酸乙酯将混合物萃取三次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物在加入少量乙醚的石油醚中研磨，过滤并干燥。由此得到5.8g(理论值的80％)呈白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.27(s,1H),8.19(s,1H),8.15(s,1H),5.54(s,1H),1.48(s,6H)。
LC/MS(方法3):Rt＝0.89min；MS(ESIneg):m/z＝305[M-H]-。
实施例20A
3-[1-(叔丁氧羰基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
与实施例19A的方法类似，使250mg(0.76mmol)实施例15A的化合物和0.25ml(1.15mmol)3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯反应，在经制备型HPLC纯化(方法27)后，得到65mg(理论值的20％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.82(br,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),6.89(s,1H),4.09(quart,4H),1.43(s,9H)。
LC/MS(方法3):Rt＝1.01min；MS(ESIneg):m/z＝418[M-H]-。
实施例21A
3-叔丁基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸三氟乙酸盐
首先将500mg(1.9mmol)3-溴-5-叔丁基苯甲酸和233mg(2.3mmol)1-甲基哌嗪加入12.7ml甲苯中，并用氩气将混合物脱气。将32.2mg(0.04mmol)[2-(2-氨基乙基)苯基](氯)钯二环己基-(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦/甲基叔丁基醚加合物、18.5mg(0.04mmol)二环己基(2',4',6'-三异丙基联苯-2-基)膦及448.5mg(4.7mmol)叔丁醇钠依次加入该溶液中。在130℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中将反应混合物搅拌30min。随后趁热将反应过滤并用甲苯彻底洗涤残留物。将合并的滤液减压浓缩并将残留物用制备型HPLC(方法13)纯化。由此得到255mg(理论值的34％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.94(br,1H),7.49(s,1H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),3.91(br,2H),3.53(br,2H),3.17(br,2H),2.99(br,2H),2.88(s,3H),1.29(s,9H)。
LC/MS(方法3):Rt＝0.64min；MS(ESIpos):m/z＝277(M+H)+。
实施例22A
3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸三氟乙酸盐
步骤1：3-叔丁基-5-甲酰基苯甲酸
首先将0.38g(1.7mmol)3-叔丁基-5-甲酰基苯甲酸甲酯[对于其制备，见如WO2008/089034-A2，中间体K/步骤1]加入至20ml水中，加入0.5g氢氧化锂一水合物并在室温下将混合物搅拌1h。随后用1M盐酸将反应溶液调节至pH 2，并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。由此得到0.31g(理论值的87％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.46-13.20(m,1H),10.10(s,1H),8.28(s,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),1.36(s,9H)。
LC/MS(方法3):Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝207(M+H)+。
步骤2：3-叔丁基-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸三氟乙酸盐
首先将500mg(2.4mmol)实施例22A/步骤1的化合物加入至24ml二氯甲烷中，并顺序加入258mg(3.6mmol)吡咯烷、719mg(3.4mmol)三乙酰氧基硼氢化钠及1ml(17.5mmol)乙酸。将反应在室温下搅拌2h。随后加入少量水，并将混合物浓缩。将残留物用制备型HPLC(方法13)纯化。由此得到560mg(理论值的62％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.00(s,1H),7.96(s,1H),7.83(s,1H),4.43(s,2H),3.11(br,2H),2.02(br,2H),1.89(br,2H),1.33(s,9H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法3):Rt＝0.64min；MS(ESIpos):m/z＝262(M+H)+。
实施例23A
3-氰基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将200mg(0.61mmol)实施例15A的化合物溶于2.0ml DMF，并用氩气将混合物脱气。加入79mg(0.67mmol)氰化锌和42mg(0.04mmol)四(三苯基膦)钯(0)后，将反应在120℃在微波炉(BiotageInitiator，具有动力场调谐)中搅拌30min。冷却后，将固体成分滤除并通过制备型HPLC(方法15)将滤液分离成其各组分。将产物级分浓缩并在高真空下干燥残留物，得到115mg(88％纯度，理论值的61％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):14.18(br,1H),8.89(t,1H),8.60(t,1H),8.50(t,1H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.83min,m/z＝272[M-H]-。
实施例24A
3-羟基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将2.0g(6.11mmol)实施例15A化合物溶于20ml二氧杂环己烷和2ml水，并用氩气将混合物脱气，加入280mg(0.31mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)、325mg(0.76mmol)2-二-叔丁基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯及1.37g(24.5mmol)粉末状氢氧化钾，并将混合物在100℃搅拌2h。随后将反应搅拌加入至50ml 1M盐酸中，并用乙酸乙酯萃取两次，每次50ml。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残留物悬浮于二氯甲烷/戊烷(9:1)，滤除固体并在高真空下干燥滤饼。由此得到980mg(理论值的59％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.58(br,1H),10.74(s,1H),7.74(s,1H),7.58(s,1H),7.46(t,1H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.78min,m/z＝263[M-H]-。
实施例25A
3-甲氧基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将150mg(0.57mmol)实施例24A的化合物溶于1.5ml甲醇，加入0.25ml(1.14mmol)浓度为25％的甲醇钠的甲醇溶液和0.04ml(0.62mmol)甲基碘，并将混合物在120℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热30min。冷却后，将反应用1M盐酸酸化并在旋转蒸发仪上稍微浓缩。将形成的沉淀滤除，用水洗涤并在高真空下干燥。由此得到96mg(94％纯度，理论值的57％)标题化合物。
LC/MS(方法4,ESIneg):Rt＝0.98min,m/z＝277[M-H]-。
实施例26A
3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将1.0g(3.06mmol)实施例15A的化合物和276mg(3.36mmol)2-甲基咪唑溶于20ml DMF和2ml水，并将混合物用氩气脱气。小心地加入2.06g(6.42mmol)四乙基碳酸氢铵，随后加入232mg(1.22mmol)碘化亚铜(I)及177mg(1.22mmol)8-羟基喹啉。将混合物在160℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热60min。随后将反应过滤，并用浓盐酸将滤液调至pH 1并减压浓缩。通过制备型HPLC(方法17)将残留物分离成其各组分。将产物级分蒸发并在高真空下干燥残留物，得到238mg(94％纯度，理论值的22％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.61(t,1H),8.48(t,1H),8.45(t,1H),7.97(d,1H),7.75(d,1H),2.54(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.57min,m/z＝329[M+H]+。
实施例27A
3-叔丁基-5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸
与实施例26A的方法类似，用500mg(1.95mmol)3-溴-5-叔丁基苯甲酸和175mg(2.14mmol)2-甲基咪唑得到405mg(理论值的56％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.15(t,1H),7.97-7.93(m,3H),7.78(d,1H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.56min,m/z＝259[M+H]+。
实施例28A
3-叔丁基-5-(2-羟基丙-2-基)苯甲酸
将3.0g(12.7mmol)3-叔丁基-5-(甲氧羰基)苯甲酸溶于40ml绝对无水的THF。伴随着冰浴冷却，逐滴加入12.7ml 3M甲基溴化镁的THF溶液，并在不冷却的条件下将混合物继续搅拌1h。随后再加入12.7ml甲基溴化镁溶液，并将混合物在室温下继续搅拌1h。随后再加入12.7ml甲基溴化镁溶液，并将混合物在室温下继续搅拌72h。随后加入饱和氯化铵溶液，并用浓盐酸将混合物调至pH 1。将混合物用乙酸乙酯萃取并将有机相减压浓缩。通过制备型HPLC(方法15)将残留物分离成其各组分。在旋转蒸发仪上除去产物级分中的溶剂，并在高真空下干燥残留物。由此得到1.40g(理论值的47％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.83(br,1H),7.87(t,1H),7.80(t,1H),7.76(t,1H),5.14(br,1H),1.44(s,6H),1.31(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.84min,m/z＝235[M-H]-。
实施例29A
3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙氧基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
首先将150mg(0.57mmol)实施例24A的化合物、140mg(0.63mmol)叔丁基-(2-溴乙基)氨基甲酸酯和388mg(1.2mmol)碳酸铯加入至1.5ml DMF并在室温下搅拌过夜。随后加入1.7ml 1M氢氧化钠溶液，并将混合物在室温下再搅拌1h。随后用浓乙酸将反应混合物轻微酸化并直接用制备型HPLC(方法18)纯化。由此得到63mg(理论值的26％)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.06min,m/z＝408[M+H]+。
实施例30A
3-{3-[(叔丁基羰基)氨基]丙氧基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
在氩气下，将1.25g(4.73mmol)实施例24A的化合物与1.46g(6.2mmol)(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯和4.62g(14.2mmol)碳酸铯在25mlDMF中混合并在室温下搅拌至反应完全。随后将反应用4M盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。随后将残留物溶于25ml THF及12ml水，并在加入596mg(14.2mmol)氢氧化锂一水合物后，在40℃搅拌4h。反应结束后，加入水和乙酸乙酯，并用1M盐酸将混合物调至pH 2。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。用制备型HPLC(方法19)纯化粗产物。由此得到1.64g(92％纯度，理论值的76％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.73(br,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),7.64(t,1H),6.92(t,1H),4.13(t,2H),3.10(quart,2H),1.85(quint,2H),1.36(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.10min,m/z＝422[M+H]+。
实施例31A
3-{[1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
首先将100mg(0.38mmol)实施例24A的化合物和104mg(0.42mmol)3-[(甲基磺酰基)氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯与259mg(0.80mmol)碳酸铯加入至1ml DMF并在90℃搅拌过夜。随后将混合物搅拌加入至10ml 0.1M盐酸中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用制备型HPLC(方法18)纯化残留物。由此得到60mg(88％纯度，理论值的33％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.80(br,1H),7.91(s,1H),7.63(t,1H),7.53(s,1H),5.23(m,1H),4.32(m,2H),3.85(m,2H),1.39(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝1.10min,m/z＝418[M-H]-。
实施例32A
3-(甲基磺酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
首先将250mg(0.764mmol)实施例15A的化合物,86mg(0.841mmol)甲烷亚磺酸钠、19mg(0.168mmol)(S)-脯氨酸及23mg(0.168mmol)碳酸钾于3ml DMSO/水(4:1)的混合物脱气，随后加入16mg(0.084mmol)碘化亚铜(I)，并最终将混合物在氩气气氛下在150℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热30min。冷却至室温后，将反应混合物通过少量硅藻土(Celite)过滤，随后通过制备型HPLC(方法9)将所述反应混合物分离成其各组分。浓缩产物级分并在高真空下干燥残留物，得到83mg(理论值的33％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):14.27(br,1H),8.65(t,1H),8.62(t,1H),8.56(dd,1H),3.46(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.75min,m/z＝325[M-H]-。
实施例33A
3-氯-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
首先将250mg(0.764mmol)实施例15A的化合物于3ml无水DMF的溶液脱气，随后加入378mg(3.82mmol)氯化亚铜(I)和73mg(0.382mmol)碘化亚铜(I)，并最终将该混合物在氩气气氛下在150℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热60min。冷却至室温后，将反应混合物通过少量硅藻土(Celite)过滤，并随后通过制备型HPLC(方法9)将所述反应混合物分离成其各组分。浓缩产物级分并在高真空下干燥残留物，得到127mg(理论值的59％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):14.04(br,1H),8.40(t,1H),8.22(dd,1H),8.20(t,1H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝1.02min,m/z＝281/283[M-H]-。
实施例34A
3-甲基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将1.15ml(2.29mmol)2M三甲基铝于己烷级分的溶液加入至250mg(0.764mmol)实施例15A的化合物和27mg(0.023mmol)四(三苯基膦)钯(0)于2.5ml无水THF的溶液中，并随后将混合物在氩气气氛下在150℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热120min。冷却至室温后，加入约10ml水，并用乙酸乙酯将反应混合物萃取三次，每次约10ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并随后在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。用制备型HPLC(方法9)将产物分离。浓缩产物级分并在高真空下干燥残留物，得到98mg(理论值的47％，95％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.64(非常宽的,1H),8.09(br,1H),8.04(br,2H),2.48(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.97min,m/z＝261[M-H]-。
实施例35A
3-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸二盐酸盐
步骤1：3-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}-5-(三氟甲基)苯甲腈
将500mg(2.64mmol)3-氟-5-(三氟甲基)苯甲腈、338mg(2.91mmol)N,N,N'-三甲基丙烷-1,3-二胺和767mg(5.52mmol)碳酸钾于5.0ml DMSO的溶液在110℃搅拌8h。随后通过制备型HPLC(方法12)将反应混合物直接分离成其各组分。除去产物级分中的溶剂，将残留物悬浮于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸钾水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤悬浮液。将有机相用硫酸钠干燥并浓缩。由此得到290mg(理论值的38％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.38(s,1H),7.31(s,1H),7.21(s,1H),3.44(t,2H),2.97(s,3H),2.18(t,3H),2.12(s,6H),1.62(quint,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.72min,m/z＝286[M+H]+。
步骤2：3-{[3-(二甲氨基)丙基](甲基)氨基}-5-(三氟甲基)苯甲酸二盐酸盐
首先将280mg(0.98mmol)实施例35A/步骤1的化合物加入至2.5ml半浓缩的盐酸并在140℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热60min。反应结束后，将混合物浓缩并将残留物减压干燥。由此得到370mg(理论值的99％)标题化合物。
实施例36A
3-甲酰基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
伴随着冰浴冷却，将11.5ml(23mmol)2M 2-丙基氯化镁于乙醚的溶液逐滴加入至3.0g(9.17mmol)实施例15A的化合物于1.6ml绝对无水THF的溶液中。加入结束后，在不冷却下继续搅拌30min。伴随着冰浴冷却，加入1.76ml(22.9mmol)DMF，并且将混合物在不冷却下继续搅拌30min。随后加入20ml 1M盐酸，并将混合物用100ml乙酸乙酯萃取。将有机相用1M盐酸和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残留物悬浮于50ml二氯甲烷/戊烷(1:1)，滤除固体并干燥固体。通过制备型HPLC(方法22)除去存在的任何杂质。由此得到780mg(理论值的31％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):14.06(br,1H),10.17(s,1H),8.66(s,1H),8.64(s,1H),8.52(s,1H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.87min,m/z＝275[M-H]-。
实施例37A
3-(羟甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将54mg(0.49mmol)3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐、97mg(0.46mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和0.13ml(2.35mmol)乙酸顺序加入至90mg(0.32mmol)实施例36A的化合物于3.2ml二氯甲烷的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。加入少量水，并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。用制备型HPLC(方法18)纯化残留物。将合适的级分蒸发并在高真空下干燥残留物，得到60mg(理论值的66％)作为反应产物的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.68(br,1H),8.17(s,1H),8.16(s,1H),8.08(s,1H),5.62(br,1H),4.67(s,2H)。
LC/MS(方法4,ESIneg):Rt＝0.78min,m/z＝277[M-H]-。
实施例38A
3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酸三氟乙酸盐
将0.03ml(0.36mmol)吡咯烷和0.001ml(0.018mmol)乙酸加入至50mg(0.18mmol)实施例36A的化合物于1.8ml绝对无水THF的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。随后加入54mg(0.25mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，并将混合物在室温下搅拌16h。随后加入少量水，并将混合物在旋转蒸发仪上浓缩。用制备型HPLC(方法18)纯化残留物。将产物级分蒸发并在高真空下干燥残留物，得到70mg(理论值的87％)标题化合物。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.53min,m/z＝332[M+H]+。
实施例39A
3-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸三氟乙酸盐
与实施例38A的方法类似，使100mg(0.36mmol)实施例36A的化合物和63mg(0.72mmol)(S)-3-羟基吡咯烷反应，得到140mg(理论值的84％)标题化合物。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.48min,m/z＝348[M+H]+。
实施例40A
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸三氟乙酸盐
与实施例38A的方法类似，用150mg(0.54mmol)实施例36A的化合物和109mg(1.09mmol)N-甲基哌嗪得到205mg(理论值的80％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.80(br,1H),9.52(br,1H),8.21(s,1H),8.20(s,1H),8.11(s,1H),3.79(s,2H),3.38(m,2H),3.06(m,2H),2.94(m,2H),2.79(m,3H),2.37(m,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.60min,m/z＝361[M+H]+。
实施例41A
3-氰基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
首先将2.0g(7.02mmol)3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸、906mg(7.72mmol)氰化锌和486mg(0.42mmol)四(三苯基膦)钯(0)在23mlDMF中的混合物脱气并在氩气气氛下回流加热4h。随后再加入243mg(0.21mmol)四(三苯基膦)钯(0)和453mg(3.86mmol)氰化锌，并将该混合物继续搅拌回流16h。随后将反应减压浓缩至约5ml的体积并搅拌加入至100ml 0.1M氢氧化钠水溶液中。将形成的固体滤除，并用浓盐酸将滤液调至pH 1，并再次将形成的沉淀滤除。将滤液用甲基叔丁基醚萃取两次，每次50ml，并将合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将产物用制备型HPLC(方法20)分离。将产物级分蒸发，在高真空度下干燥残留物，得到75mg(92％纯度，理论值的4％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.99(br,1H),8.35(t,1H),8.33(br,1H),8.11(br,1H)。
LC/MS(方法4,ESIneg):Rt＝0.85min,m/z＝230[M-H]-。
实施例42A
3-氰基-5-(三氟甲基)苯甲酸
首先将2.0g(7.43mmol)3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸[US2006/0069261-A1,化合物1.2]、995mg(8.48mmol)氰化锌和859mg(0.743mmol)四(三苯基膦)钯(0)在75ml DMF/水(99:1)中的混合物脱气，并在氩气气氛中于120℃加热3h。冷却至室温后，将混合物用约300ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，每次约150ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并用旋转蒸发仪浓缩至干燥。将产物用制备型HPLC(方法9)分离。将产物级分蒸发并在高真空下干燥残留物，得到421mg(理论值的26％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):14.03(br,1H),8.66(t,1H),8.60(t,1H),8.42(t,1H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.82min,m/z＝214[M-H]-。
实施例43A
2-叔丁基-6-氯异烟酸
将1.0g(4.39mmol)2-叔丁基-6-氯异烟酸甲酯[文献:O.Isler et al.,Helvetica Chimica Acta 1955,38(4),1033-1046]在17ml THF和8.8ml(8.8mmol)1M氢氧化钠溶液中在回流下加热30min。冷却后，用浓盐酸将混合物调至pH 1并在旋转蒸发仪上几乎完全浓缩。将形成的固体滤除、用少量水洗涤并干燥。由此得到870mg(理论值的93％)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.00min,m/z＝214[M+H]+。
实施例44A
2-叔丁基-6-(甲氨基)异烟酸
将1.0g(4.39mmol)2-叔丁基-6-异烟酸甲酯[文献:O.Isler et al.,Helvetica Chimica Acta 1955,38(4),1033-1046]和3.8ml(43.9mmol)浓度40％的甲胺水溶液在160℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热6h。冷却后，在旋转蒸发仪上移除挥发性组分。将残留物溶于4ml半浓缩的盐酸中并在130℃在微波中再次加热1h。随后将产物直接用制备型HPLC(方法12)分离。将产物级分蒸发并在高真空下干燥残留物，得到180mg(92％纯度，理论值的18％)标题化合物。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.39min,m/z＝209[M+H]+。
实施例45A
N-(3-溴-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将5.51g(29.6mmol)3-溴-4-甲基苯胺溶于127ml二氯甲烷，加入6.18g(29.6mmol)3-(三氟甲基)苯甲酰氯和4.54ml(32.6mmol)三乙胺并将混合物在室温下搅拌30min。减压下移除所有挥发性组分，并将残留物悬浮于50ml甲醇。滤除固体并将滤液搅拌加入至100ml 1M盐酸中。将形成的沉淀滤除、用水洗涤并干燥。由此得到7.05g(90％纯度，理论值的60％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.52(s,1H),8.29(s,1H),8.26(d,1H),8.10(d,1H),7.98(d,1H),7.80(t,1H),7.68(dd,1H),7.36(d,1H),2.33(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt＝1.44min,m/z＝360[M+H]+。
实施例46A
N-(3-溴-4-甲基苯基)-3-叔丁基苯甲酰胺
将285mg(1.53mmol)3-溴-4-甲基苯胺、300mg(1.68mmol)3-叔丁基苯甲酸和698mg(1.83mmol)HATU溶于3ml DMF，加入0.32ml(1.83mmol)N,N-二异丙基乙胺并将混合物在室温下搅拌16h。随后将反应搅拌加入至20ml 0.1M氢氧化钠溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。干燥残留物，得到490mg(理论值的88％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.26(s,1H),8.10(d,1H),7.76(d,1H),7.67(dd,1H),7.63(d,1H),7.46(t,1H),7.33(d,1H),2.33(s,3H),1.34(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.35min,m/z＝347[M+H]+。
实施例47A
4-[3-({4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将实施例16A的化合物(320mg,0.74mmol)溶于2.3ml DMF和HATU(309mg,0.81mmol)，随后加入4-甲基吗啉(0.32ml)，并将混合物在室温下搅拌30min。随后在-5℃下加入实施例7A的化合物(103mg,0.37mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。随后加入数毫升浓氨水溶液。将混合物在室温下搅拌15min并随后用乙酸乙酯萃取。将有机相用浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用制备型HPLC(方法28)纯化粗产物。由此得到210mg(纯度61％，理论值的50％)标题化合物，其不经进一步纯化用于下一个合成步骤。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.19min,m/z＝692[M+H]+。
实施例48A
N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将70mg(0.14mmol)实施例8A的化合物、62.9mg(0.14mmol)实施例17A的化合物和62mg(0.16mmol)HATU溶于0.79ml DMF，加入0.07ml(0.41mmol)N,N-二异丙基乙胺并将混合物在室温下搅拌1h。随后将混合物搅拌加入至10ml 0.1M氢氧化钠溶液中并在室温搅拌10min，随后将形成的沉淀滤除。将固体用水洗涤并在高真空下干燥。由此得到94mg(94％纯度，理论值的89％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.52(s,1H),8.05(s,1H),7.90(d,1H),7.77-7.71(m,5H),7.50(s,1H),7.44(d,1H),7.41(d,1H),7.23(d,2H),6.90(d,2H),5.90(s,1H),5.24(s,2H),2.26(s,3H),2.23(s,3H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.86min,m/z＝727[M+H]+。
实施例49A
N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-3-(吗啉-4-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将82mg(0.16mmol)实施例8A的化合物、59mg(0.18mmol)实施例18A的化合物和73mg(0.192mmol)HATU溶于1ml DMF。随后加入53μl(0.48mmol)4-甲基吗啉。将反应混合物在室温下搅拌16h后，加入10ml 0.1M氢氧化钠溶液，从而使产物作为固体沉淀出。将混合物继续搅拌10min，随后将产物抽滤，用水洗涤并在高真空下干燥。由此得到104mg(理论值的70％,77％纯度)作为灰棕色固体的标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.21min,m/z＝714[M+H]+。
实施例50A
N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将55mg(0.19mmol)实施例5A的化合物和74mg(0.21mmol)实施例45A的化合物溶于1.24ml DMF和0.12ml水，并小心地加入126mg(0.39mmol)双(四乙基铵)碳酸盐(bis(tetraethylammonium)carbonate)。将混合物用氩气脱气，随后加入14.3mg(0.08mmol)碘化亚铜(I)和10.9mg(0.08mmol)8-羟基喹啉。随后将反应在160℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热1h。冷却后，将混合物倒入10ml水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并减压浓缩。用制备型HPLC(方法11)纯化残留物。将产物级分浓缩并将残留物在高真空下干燥。由此得到26mg(57％纯度，理论值的14％)标题化合物，其以此形式进一步反应。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.14min,m/z＝571[M+H]+。
实施例51A
N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
按照与实施例48A类似的方法使60mg(0.12mmol)实施例8A的化合物和31.6mg(0.12mmol)3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸[文献:WO 2004/005281-A1，实施例91b]反应并进行后处理。由此得到61mg(理论值的77％)标题化合物。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.83min,m/z＝651[M+H]+。
实施例52A
3-叔丁基-N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)苯甲酰胺
步骤1：3-叔丁基-N-(3-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-1'-(4-甲氧基苄基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-基]氨基}-4-甲基苯基)苯甲酰胺
将200mg(0.44mmol,纯度85％)实施例2A的化合物及199mg(0.57mmol)实施例46A的化合物于2.18ml 1,4-二氧杂环己烷的溶液用氩气脱气。加入9.9mg(0.044mmol)乙酸钯(II)、38.3mg(0.066mmol)呫吨及431mg(1.32mmol)碳酸铯，并将混合物在150℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热30min。随后将反应通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩。将残留物在硅胶上进行快速色谱法(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯1:1)。将产物级分减压浓缩并将残留物干燥。由此得到180mg(理论值的63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.04(s,1H),8.03(s,1H),7.84(s,1H),7.71(s,1H),7.69(d,1H),7.58(d,1H),7.40(t,1H),7.28-7.22(m,4H),7.09(d,1H),6.96(s,1H),6.89(d,2H),6.11(s,1H),5.23(s,2H),4.82(t,1H),4.06(d,2H),3.63(m,2H),3.45(m,2H),2.21(s,3H),1.31(s,9H),1.06(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.38min,m/z＝651[M+H]+。
步骤2：3-叔丁基-N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)苯甲酰胺
将150mg(0.23mmol)实施例52A/步骤1的化合物于1.2ml乙醇和58μl(0.12mmol)2M硫酸的溶液在120℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热30min。随后将反应减压浓缩并将残留物干燥。由此得到140mg(78％纯度，理论值的85％)标题化合物，其不经进一步纯化用于后续反应。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.27min,m/z＝559[M+H]+。
实施例53A
3-叔丁基-N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺
按照与实施例48A类似的方法使70mg(0.14mmol)实施例8A的化合物和51mg(0.14mmol)实施例22A的化合物反应。由此得到83mg(88％纯度，理论值的83％)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.91min,m/z＝642[M+H]+。
实施例54A
N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例48A相似的方法使70mg(0.17mmol)实施例9A的化合物和78mg(0.17mmol)实施例17A的化合物反应并进行后处理。由此得到125mg(理论值的95％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.50(s,1H),8.08(s,1H),7.87(d,1H),7.76(s,1H),7.71(m,3H),7.50(s,1H),7.42(d,1H),7.25(d,2H),7.15(d,1H),6.91(d,2H),5.91(s,1H),5.23(s,2H),3.73(s,3H),2.34(s,3H),2.27(s,3H),2.23(s,3H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.97min,m/z＝741[M+H]+。
实施例55A
3-甲酰基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将320mg(1.11mmol)实施例6A的化合物、336mg(1.22mmol)实施例36A的化合物和504mg(1.33mmol)HATU溶于3.3ml DMF，并加入0.23ml(1.33mmol)N,N-二异丙基乙胺并将混合物在室温下搅拌3h。随后将反应搅拌加入至30ml半浓缩的碳酸氢钠溶液中。在室温下搅拌10min后，将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥。将用此方法得到的粗产物用制备型HPLC(方法12)纯化。将产物级分浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯并将混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将残留物干燥，得到100mg(理论值的16％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.88(s,1H),10.18(s,1H),9.05(d,1H),8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.66(s,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.96(d,1H),7.93(d,1H),7.82(m,1H),7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.42(dd,1H),6.38(s,1H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.98min,m/z＝548[M+H]+。
实施例56A
3-氰基-N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-3-甲基-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例48A类似的方法使100mg(0.24mmol)实施例9A的化合物和66mg(0.24mmol)实施例23A的化合物反应并进行后处理。由此得到153mg(77％纯度，理论值的73％)标题化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt＝2.66min,m/z＝576[M+H]+。
实施例57A
3-叔丁基-N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将65mg(0.13mmol)实施例8A的化合物、50mg(0.13mmol)实施例21A的化合物和58mg(0.15mmol)HATU溶于0.73ml DMF，并加入0.07ml(0.63mmol)4-甲基吗啉，并将混合物在室温搅拌16h。随后加入10ml 0.1M氢氧化钠溶液，并将混合物在室温下继续搅拌10min。将形成的沉淀过滤、用水洗涤并在高真空度下干燥。由此得到70mg(76％纯度，理论值的64％)标题化合物。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt＝1.16min,m/z＝657[M+H]+。
实施例58A
3-羟基-3-[3-({4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-苯基}氨甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]氮氧环丁烷-1-羧酸叔丁酯
首先将64mg(0.15mmol)实施例20A的化合物和70mg(0.18mmol)HATU加入0.88ml DMF中，加入0.13ml(1.22mmol)4-甲基吗啉并将混合物在室温下搅拌30min。在-5℃，加入44mg(0.15mmol)实施例6A的化合物，并将混合物随后在室温下搅拌16h。随后加入水和2M氢氧化钠溶液，并将混合物在室温下搅拌15min。将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥。由此得到67mg(93％纯度，理论值的60％)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.07min,m/z＝691[M+H]+。
实施例59A
1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
步骤1：2-氰基-1-(吡嗪-2-基)乙烯醇钠
将1.5g(10.9mmol)吡嗪-2-甲酸甲酯和446mg(10.9mmol)乙腈于16.5ml THF的溶液逐滴加入至在回流下加热的434mg氰化钠(在矿物油中浓度为60％的混悬液)于10ml THF的混悬液中。将反应混合物回流加热20h。冷却后，加入50ml甲基叔丁基醚并将混合物搅拌30min。将形成的沉淀用玻璃粉(frit)抽滤并用油泵真空干燥。由此得到1.77g(理论值的96％)标题化合物，其不经过进一步表征用于下一步骤。
步骤2：1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
将1.76g(10.4mmol)实施例59A/步骤1的所述钠盐悬浮于10.5ml乙醇，并顺序加入1.62g(10.9mmol)(2,2-二乙氧基乙基)肼、0.6ml(10.4mmol)乙酸和52μl 1M盐酸。回流加热2h后，将反应混合物冷却至室温并用200ml乙酸乙酯稀释。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶液各洗涤一次，每次30ml，用硫酸钠干燥并在过滤后，减压浓缩。将用此方法得到的粗产物用Biotage系统(50g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/0-10％甲醇)纯化。由此得到1.17g(理论值的40％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.00(d,1H),8.53(dd,1H),8.43(d,1H),5.87(s,1H),5.31(s,2H),4.84(t,1H),4.02(d,2H),3.63(dq,2H),3.41(dq,2H),1.04(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.79min,m/z＝278[M+H]+。
实施例60A
3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯胺
按照与实施例9A/步骤3类似的方法使490mg(1.14mmol)实施例8A/步骤2的化合物反应并进行后处理。在此情况下，将反应在回流下加热30min(而非1.5h)。由此得到436mg(理论值的77％，80％纯度)标题化合物。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.89min,m/z＝399[M+H]+。
实施例61A
5-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-2,4-二甲基苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-1'-(4-甲氧基苄基)-1H,1'H-3,4'-二吡唑-5-胺
按照与实施例9A类似的方法使980mg(2.64mmol)实施例2A的化合物反应。与其中描述的后处理不同的是，此处，将混合物通过硅藻土过滤，将滤液减压浓缩并用制备型HPLC(方法35)将残留物分离成其各组分。由此得到1.12g(理论值的66％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.06(s,1H),7.73(s,1H),7.33(d,2H),7.25(m,3H),6.91(d,2H),6.24(s,1H),5.24(s,2H),4.81(t,1H),4.06(d,2H),3.73(s,3H),3.58(m,2H),3.41(m,2H),2.42(s,3H),2.29(s,3H),1.00(t,6H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt＝2.68min,m/z＝535[M+H]+。
步骤2：1-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将1.12g(2.10mmol)实施例61A/步骤1的化合物在添加有2.5ml(5.03mmol)2M硫酸的21ml乙醇中的溶液在回流下加热16h。混合物冷却后，将形成的沉淀滤除，用乙醇洗涤并干燥。将滤饼溶于20ml乙酸乙酯，并将溶液分别用10ml饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸钠干燥。过滤后，在旋转蒸发仪上蒸除滤液中的溶剂，并将残留物在高真空下干燥。由此得到410mg(理论值的44％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.05(d,2H),7.79(d,1H),7.74(s,1H),7.62(s,1H),7.47(d,1H),7.23(d,2H),6.90(d,2H),5.96(s,1H),5.25(s,2H),3.73(s,3H),2.58(s,3H),2.33(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.06min,m/z＝443[M+H]+。
步骤3:5-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-2,4-二甲基苯胺
按照与实施例61A类似的方法使200mg(0.45mmol)实施例61A/步骤2的化合物反应。反应结束后，将混合物过滤，将滤液减压浓缩并将残留物用制备型HPLC(方法21)分离成其各组分。将含有产物的级分合并，减压下几乎完全浓缩并用少量饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。将产生的沉淀滤除，用水洗涤并在高真空下干燥。由此得到120mg(理论值的64％)标题化合物.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(s,1H),7.73(s,1H),7.66(d,1H),7.26-7.20(m,3H),6.94-6.88(m,3H),6.63(s,1H),5.78(s,1H),5.24(s,2H),4.96(s,2H),3.72(s,3H),2.07(s,3H),2.03(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.94min,m/z＝413[M+H]+。
实施例62A
3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例6A/步骤1描述的方法类似，用1.0g(3.62mmol)实施例4A的化合物和804mg(3.98mmol)1-溴-3-硝基苯得到1.26g(理论值的87％)标题化合物。在此情况下，通过MPLC(流动相环己烷/乙酸乙酯1:2)进行产物的色谱分离；省去了随后在二异丙醚中研磨的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.02(d,1H),8.57(dd,1H),8.08(dt,1H),7.80(t,1H),7.74(dd,1H),7.42(t,1H),7.34(dd,1H),7.28-7.25(m,2H,CHCl3信号被部分掩盖),6.47(s,1H),4.82(t,1H),4.30(d,2H),3.90-3.83(m,2H),3.64-3.56(m,2H),1.28(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.93min,m/z＝398[M+H]+。
步骤2：1-(3-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将3.8ml(7.55mmol)2M硫酸加入至1.25g(3.14mmol)实施例62A/步骤1的化合物于12.5ml乙醇的溶液中，并随后将混合物在130℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热15min。冷却至室温后，将反应混合物搅拌加入至约25ml的饱和碳酸钾溶液中。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次约50ml，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。将其用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩并随后将残留物在高真空下干燥。由此得到874mg(理论值的82％,91％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.13(d,1H),8.53(dd,1H),8.50(t,1H),8.26(dt,1H),8.22-8.19(m,2H),8.12(dd,1H),8.06(d,1H),7.86(t,1H),7.48(dd,1H),7.07(s,1H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt＝1.72min,m/z＝306[M+H]+。
步骤3:3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例9A/步骤3描述的方法类似，用855mg(2.80mmol)实施例62A/步骤2的化合物得到760mg(理论值的98％)标题化合物。在此情况下，反应时间为30min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.09(d,1H),8.51(dd,1H),8.21(dt,1H),7.91(d,1H),7.80(d,1H),7.46(dd,1H),7.17(t,1H),6.92(dd,1H),6.83(dd,1H),6.80(s,1H),6.49(dd,1H),5.41(s,宽的,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.57min,m/z＝276[M+H]+。
实施例63A
3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-(三氟甲基)苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-[5-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，用1.50g(5.43mmol)实施例4A的化合物和1.47g(5.43mmol)2-溴-4-硝基-1-(三氟甲基)苯得到2.03g(理论值的75％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.11(s,1H),9.00(d,1H),8.49(dd,1H),8.14(dt,1H),7.77(d,1H),7.39-7.45(m,2H),7.24(dd,1H),6.86(s,1H),4.84(t,1H),4.15(d,2H),3.56(dq,2H),3.36(dq,2H),0.94(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.24min,m/z＝466[M+H]+。
步骤2：1-[5-硝基-2-(三氟甲基)苯基]-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，用2.03g(4.36mmol)实施例63A/步骤1的化合物得到粗产物，将该粗产物通过单一色谱法用Biotage系统(50g Snap柱；流动相梯度的二氯甲烷/甲醇，从2％甲醇稳定地增至8％甲醇)纯化。由此得到1.17g(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.08(dd,1H),8.51(dd,1H),8.38(d,1H),8.20(dt,1H),8.14-8.18(m,2H),8.11(d,1H),8.08(d,1H),7.45(ddd,1H),7.20(s,1H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.05min,m/z＝374[M+H]+。
步骤3：3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-(三氟甲基)苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用1.17g(3.13mmol)实施例63A/步骤2的化合物得到866mg(理论值的78％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.05(dd,1H),8.50(dd,1H),8.17(dt,1H),7.95(d,1H),7.87(d,1H),7.41-7.48(m,2H),7.16(d,1H),6.96(dd,1H),6.89(d,1H),5.84(s,2H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.93min,m/z＝344[M+H]+。
实施例64A
4-氯-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：N-(2-氯-5-硝基苯基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例9A/步骤1描述的方法类似，用1.0g(3.62mmol)实施例4A的化合物和941mg(3.98mmol)1-溴-2-氯-5-硝基苯得到1.26g(理论值的80％)标题化合物。在该情况下，在140℃的温度下在微波反应器中的反应时间为1h。通过MPLC(流动相环己烷/乙酸乙酯1:2)进行产物的色谱分离。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.04(d,1H),8.58(dd,1H),8.09(dt,1H),8.04(d,1H),7.68(dd,1H),7.53-7.50(m,2H),7.36(dd,1H),6.55(s,1H),4.81(t,1H),4.30(d,2H),3.88-3.80(m,2H),3.66-3.58(m,2H),1.26(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.08min,m/z＝432/434[M+H]+。
步骤2:1-(2-氯-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将4ml(8mmol)2M硫酸加入至1.44g(3.33mmol)实施例64A/步骤1的化合物于14ml乙醇的溶液中，并随后将混合物在130℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热60min。冷却至室温后，将该反应混合物搅拌加入至约50ml饱和碳酸氢钠溶液。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次约50ml，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。通过MPLC(硅胶，二氯甲烷/甲醇50:1)从用此方法得到的残留物中分离出产物。由此得到160mg(理论值的14％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.05(d,1H),8.53(d,1H),8.50(dd,1H),8.34(dd,1H),8.19(dt,1H),8.08(d,1H),8.01(d,1H),7.69(d,1H),7.43(dd,1H),6.47(s,1H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.77min,m/z＝340/342[M+H]+。
步骤3:4-氯-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例9A/步骤3描述的方法类似，使310mg(0.912mmol)实施例64A/步骤2的化合物反应，在60min的反应时间后，得到267mg(73％纯度，理论值的68％)由标题化合物及实施例62A化合物以73:27比例组成的混合物。该混合物不经进一步纯化用于后续反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm,对于标题化合物):9.05(d,1H),8.53(dd,1H),8.16(dt,1H),7.48(d,1H),7.34-7.29(m,2H),7.08(d,1H),6.82(d,1H),6.67(dd,1H),6.12(s,1H),3.91(s,宽的,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.66min,m/z＝310/312[M+H]+。
实施例65A
3,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2,3-二甲基-5-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，分别使100mg(0.36mmol)实施例4A的化合物和92mg(0.40mmol)1-溴-2,3-二甲基-5-硝基苯及1.50g(5.43mmol)实施例4A的化合物和1.37g(5.97mmol)1-溴-2,3-二甲基-5-硝基苯分两批进行反应，得到总计1.31g(理论值的23％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.99(d,1H),8.47(dd,1H),8.13(dt,1H),7.54-7.60(m,2H),7.36-7.42(m,2H),6.62(s,1H),4.87(t,1H),4.13(d,2H),3.58(dq,2H),3.41(dq,2H),2.35(s,3H),2.23(s,3H),0.98(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.34min,m/z＝426[M+H]+。
步骤2:1-(2,3-二甲基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，用1.31g(3.08mmol)实施例65A/步骤1的化合物得到粗产物，将该粗产物通过单一色谱法用Biotage系统(50g Snap柱；流动相梯度的二氯甲烷/甲醇，从0％甲醇稳定地增至10％甲醇)纯化。由此得到670mg(理论值的63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.00(dd,1H),8.45(dd,1H),8.19(d,1H),8.14(dt,1H),8.10(d,1H),7.92(dd,1H),7.55(d,1H),7.38(ddd,1H),6.35(s,1H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.93min,m/z＝334[M+H]+。
步骤3：3,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用670mg(2.01mmol)实施例65A/步骤2的化合物得到524mg(理论值的86％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.00(dd,1H),8.43(dd,1H),8.14(dt,1H),7.78(dd,1H),7.36(ddd,1H),7.32(d,1H),6.50(d,1H),6.42(d,1H),6.19(d,1H),5.08(s,2H),2.17(s,3H),1.90(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.73min,m/z＝304[M+H]+。
实施例66A
3-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:N-(3-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，用1.5g(5.43mmol)实施例4A的化合物和1.4g(5.97mmol)1-溴-3-氟-2-甲基-5-硝基苯得到1.19g(理论值的50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.00(d,1H),8.49(dd,1H),8.14(dt,1H),7.89(s,1H),7.50(dd,1H),7.41(ddd,1H),7.28-7.31(m,1H),6.78(s,1H),4.87(t,1H),4.14(d,2H),3.51-3.61(m,2H),3.35-3.45(m,2H),2.24(d,3H),0.96(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.25min,m/z＝430[M+H]+。
步骤2：1-(3-氟-2-甲基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，用1.19g(2.77mmol)实施例66A/步骤1的化合物得到粗产物，将该粗产物通过单一色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从0％乙酸乙酯稳定地增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，甲醇的比例从0缓慢增至80％)纯化。由此得到587mg(理论值的60％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.01(d,1H),8.46(dd,1H),8.12-8.24(m,3H),7.97(dd,1H),7.64(d,1H),7.39(ddd,1H),6.48(s,1H),2.30(d,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.92min,m/z＝338[M+H]+。
步骤3:3-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用570mg(1.69mmol)实施例66A/步骤2的化合物得到520mg(理论值的100％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.01(d,1H),8.44(dd,1H),8.15(dt,1H),7.83(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),6.46(s,1H),6.41(dd,1H),6.31(s,1H),5.52(s,2H),1.95(d,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.79min,m/z＝308[M+H]+。
实施例67A
3-氯-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:N-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，用1.0g(3.62mmol)实施例4A的化合物和1.0g(3.98mmol)1-溴-3-氯-2-甲基-5-硝基苯得到670mg(理论值的42％)标题化合物。起始原料1-溴-3-氯-2-甲基-5-硝基苯可从2-氯-1-甲基-4-硝基苯通过美国专利5877191中记载的用于制备3-溴-5-氟-4-甲基-1-硝基苯的方法制备。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.00(d,1H),8.49(dd,1H),8.14(dt,1H),7.88(s,1H),7.71(d,1H),7.35-7.45(m,2H),6.76(s,1H),4.87(t,1H),4.13(d,2H),3.50-3.63(m,2H),3.33-3.46(m,2H),2.39(s,3H),0.96(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.40min,m/z＝446/448[M+H]+。
步骤2：1-(3-氯-2-甲基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，用670mg(1.50mmol)实施例67A/步骤1的化合物得到粗产物，将该粗产物通过单一色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从0％乙酸乙酯稳定地增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，甲醇的比例从0缓慢增至80％)纯化。由此得到309mg(理论值的52％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.01(d,1H),8.45(dd,1H),8.40(d,1H),8.27(d,1H),8.15(dt,1H),7.96(d,1H),7.62(d,1H),7.39(dd,1H),6.46(s,1H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.00min,m/z＝354/356[M+H]+。
步骤3：3-氯-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用253mg(0.72mmol)实施例67A/步骤2的化合物得到249mg(理论值的97％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.01(d,1H),8.44(dd,1H),8.15(dt,1H),7.83(d,1H),7.42(d,1H),7.37(dd,1H),6.73(d,1H),6.58(d,1H),6.30(s,1H),5.51(s,2H),2.04(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.86min,m/z＝324/326[M+H]+。
实施例68A
2,4-二甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2,6-二甲基-3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，分别用1.0g(3.62mmol)实施例4A的化合物和916mg(3.98mmol)4-溴-1,3-二甲基-2-硝基苯进行测试反应及用2.0g(7.24mmol)实施例4A的化合物和1.83g(7.96mmol)4-溴-1,3-二甲基-2-硝基苯进行主反应得到总计3.15g(理论值的75％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.83(d,1H),8.39(dd,1H),7.95-8.00(m,1H),7.70(d,1H),7.40(s,1H),7.34(d,1H),7.29(dd,1H),5.46(s,1H),4.97(t,1H),4.24(d,2H),3.62-3.73(m,2H),3.44-3.54(m,2H),2.27(s,3H),2.25(s,3H),1.06(t,6H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝1.15min,m/z＝426[M+H]+。
步骤2：1-(2,6-二甲基-3-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，在两个批次中，每个批次用1.58g(3.70mmol)实施例68A/步骤1的化合物得到粗产物，将该粗产物先用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从0％乙酸乙酯稳定地增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，甲醇的比例从0缓慢增至80％)纯化。随后将其用制备型HPLC(方法16)进行二次纯化。由此得到534mg(理论值的22％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.99(dd,1H),8.44(dd,1H),8.13(dt,1H),8.03(d,1H),7.92(dd,1H),7.55(d,1H),7.44(d,1H),7.37(ddd,1H),6.23(d,1H),2.14(s,3H),2.13(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝0.93min,m/z＝334[M+H]+。
步骤3：2,4-二甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用530mg(1.59mmol)实施例68A/步骤2的化合物得到507mg(理论值的99％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.99(dd,1H),8.42(dd,1H),8.13(dt,1H),7.80(dd,1H),7.35(ddd,1H),7.25(d,1H),6.91(d,1H),6.69(d,1H),6.08(d,1H),4.96(s,2H),1.86(s,3H),1.72(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝0.74min,m/z＝304[M+H]+。
实施例69A
2-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-甲基-3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例64A/步骤1描述的方法类似，用1.0g(3.62mmol)实施例4A化合物和860mg(3.98mmol)2-溴-6-硝基甲苯得到1.45g(理论值的97％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.00(d,1H),8.56(dd,1H),8.08(dt,1H),7.35-7.31(m,3H),7.22(t,1H),6.80(s,1H),6.37(s,1H),4.82(t,1H),4.27(d,2H),3.88-3.80(m,2H),3.66-3.58(m,2H),2.38(s,3H),1.26(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.02min,m/z＝412[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲基-3-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例64A/步骤2描述的方法类似，用1.43g(3.47mmol)实施例69A/步骤1的化合物得到1.09g(理论值的95％)标题化合物。在此情况下，在130℃在微波中的反应时间为15min。在此，可省去产物的色谱纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.06(d,1H),8.49(dd,1H),8.19(dt,1H),8.06(d,1H),7.97(d,1H),7.88(d,1H),7.66(t,1H),7.61(d,1H),7.42(dd,1H),6.44(s,1H),2.35(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.76min,m/z＝320[M+H]+。
步骤3：2-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例9A/步骤3描述的方法类似，用1.08g(3.38mmol)实施例69A/步骤2的化合物得到940mg(理论值的93％,97％纯度)标题化合物。在此情况下，反应时间为30min。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.04(d,1H),8.52(dd,1H),8.15(dt,1H),7.49(d,1H),7.32(dd,1H),7.14(t,1H),6.90(d,1H),6.80(d,1H),6.77(d,1H),5.96(s,1H),3.86(宽的,2H),2.06(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.63min,m/z＝290[M+H]+。
实施例70A
2-氟-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1：1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-氟-3-硝基苯基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例64A/步骤1描述的方法类似，用1.0g(3.62mmol)实施例4A的化合物和876mg(3.98mmol)1-溴-2-氟-3-硝基苯得到1.11g(理论值的73％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.00(d,1H),8.56(dd,1H),8.09(dt,1H),7.54-7.48(m,3H),7.34(t,1H),7.17(t,1H),6.44(s,1H),4.81(t,1H),4.31(d,2H),3.89-3.81(m,2H),3.65-3.57(m,2H),1.28(t,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.00min,m/z＝416[M+H]+。
步骤2：1-(2-氟-3-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例69A/步骤2描述的方法类似，用1.10g(2.65mmol)实施例70A/步骤1的化合物得到570mg(理论值的63％)标题化合物。为了纯化，随后在室温下将产物在少量乙腈中研磨。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.07(d,1H),8.51(dd,1H),8.21(dt,1H),8.18(d,1H),8.15(d,1H),8.04(d,1H),7.74(dd,1H),7.63(td,1H),7.45(dd,1H),6.66(d,1H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.73min,m/z＝324[M+H]+。
步骤3：2-氟-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例69A/步骤3描述的方法类似，用560mg(1.73mmol)实施例70A/步骤2的化合物得到490mg(理论值的96％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.07(d,1H),8.49(dd,1H),8.20(dt,1H),7.92(d,1H),7.57(dd,1H),7.43(dd,1H),7.03(td,1H),6.81(dd,1H),6.77(dd,1H),6.49(s,1H),5.56(s,宽的,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.60min,m/z＝294[M+H]+。
实施例71A
2-氨基-6-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯酚
步骤1:2-(苄氧基)-1-溴-3-硝基苯
将5.22g(23.9mmol)2-溴-6-硝基苯酚、3.0ml(25.1mmol)溴化苄和3.64g(26.3mmol)碳酸钾于50ml乙腈的混合物回流加热2h。冷却至室温后，将固体滤除，并用旋转蒸发仪除去滤液中溶剂。将所得残留物溶于乙酸乙酯并依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将混合物过滤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。将残留物在高真空下干燥。由此得到7.53g(理论值的99％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):7.84(dd,1H),7.79(dd,1H),7.57-7.53(m,2H),7.44-7.36(m,3H),7.16(t,1H),5.20(s,2H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.26min,无电离。
步骤2:N-[2-(苄氧基)-3-硝基苯基]-1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例64A/步骤1描述的方法类似，用1.0g(3.62mmol)实施例4A的化合物和1.23g(3.98mmol)实施例71A/步骤1的化合物得到1.44g标题化合物(理论值的63％，含量80％，杂质：脱苄基的产物)。在此，用环己烷/乙酸乙酯1:1的流动相进行色谱纯化。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt＝2.54min,m/z＝504[M+H]+。
步骤3:2-硝基-6-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯酚
将2.7ml(5.45mmol)2M硫酸加入至1.43g(2.27mmol,含量80％)实施例71A/步骤2的化合物于10ml乙醇的溶液中，并随后将混合物在130℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热20min。冷却至室温后，将反应混合物搅拌加入至约50ml饱和碳酸氢钠溶液中。将该混合物用乙酸乙酯萃取两次，每次约50ml，并将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将剩余的残留物在乙腈中研磨。将不溶的物质抽滤出并在高真空下干燥。由此得到75mg(理论值的10％)标题化合物。将所得的滤液进一步处理，参见如下步骤4。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.06(s,1H),8.55(d,1H),8.19-8.15(m,2H),7.89(d,1H),7.54(d,1H),7.36-7.33(m,2H),7.18(t,1H),6.22(s,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.68min,m/z＝322[M+H]+。
步骤4：1-[2-(苄氧基)-3-硝基苯基]-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
用旋转蒸发仪除去步骤3中所得的滤液中的溶剂，并将剩余的残留物用制备型HPLC(方法9)纯化。将产物级分蒸发并在高真空下干燥残余物，得到263mg(理论值的28％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.05(d,1H),8.57(dd,1H),8.15(dt,1H),7.82-7.78(m,2H),7.52(d,1H),7.40(t,1H),7.36(dd,1H),7.25-7.21(m,3H,被CHCl3信号部分掩盖),7.15-7.12(m,2H),6.19(s,1H),4.83(s,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.92min,m/z＝412[M+H]+。
步骤5：2-氨基-6-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯酚
变形A:从实施例71A/步骤3的化合物开始制备:
与实施例9A/步骤3描述的方法类似，用72mg(0.224mmol)实施例71A/步骤3的化合物得到57mg(理论值的87％)标题化合物。在此情况下，反应时间为1h。
变形B:从实施例71A/步骤4的化合物开始制备:
与实施例9A/步骤3描述的方法类似，用260mg(0.632mmol)实施例71A/步骤4的化合物得到200mg(理论值的86％,80％纯度)标题化合物。在此情况下，反应时间为1h。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.04(d,1H),8.47(dd,1H),8.18(dt,1H),7.80(d,1H),7.46(d,1H),7.41(dd,1H),6.76(t,1H),6.69-6.64(m,2H),6.32(s,1H),3.50(宽的,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.56min,m/z＝292[M+H]+。
实施例72A
4-甲基-3-[6-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，用1.16g(4.18mmol)实施例59A的化合物及994mg(4.60mmol)2-溴-4-硝基甲苯得到1.64g(理论值的86％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.14(d,1H),8.61(dd,1H),8.54(d,1H),7.63(s,1H),7.60(dd,1H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),6.71(s,1H),4.88(t,1H),4.20(d,2H),3.53-3.62(m,2H),3.36-3.46(m,2H),2.35(s,3H),0.97(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.29min,m/z＝413[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，用1.63g(3.95mmol)实施例72A/步骤1的化合物得到粗产物，将该粗产物通过单一色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的二氯甲烷/甲醇，从2％甲醇稳定地增至8％甲醇)纯化。由此得到346mg(理论值的25％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.16(d,1H),8.58(dd,1H),8.51(d,1H),8.28(d,1H),8.21(dd,1H),7.99(dd,1H),7.73(d,1H),7.70(d,1H),6.41(d,1H),5.72(s,2H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.02min,m/z＝321[M+H]+。
步骤3:4-甲基-3-[6-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用343mg(1.07mmol)实施例72A/步骤2的化合物得到255mg(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.14(d,1H),8.57(dd,1H),8.49(d,1H),7.85(dd,1H),7.48(d,1H),7.02(d,1H),6.62(d,1H),6.55(dd,1H),6.24(d,1H),5.19(br.s,2H),2.05(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.81min,m/z＝291[M+H]+。
实施例73A
3-氰基-5-(1-羟基环丁基)苯甲酸
步骤1：3-氨基甲酰基-5-碘代苯甲酸甲酯
将20ml 1M盐酸加入至3.88g(11.8mmol)3-碘-5-(甲氧羰基)苯甲酸钠[J.H.Ackermann et al.,J.Med.Chem.1966,9(1),165-168]于100ml水的溶液中。10min后，将混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次约100ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤后，将溶剂在旋转蒸发仪上移除。将剩余的残留物溶于75ml二氯甲烷，并在室温下加入5.2ml(59.1mmol)草酰氯及一小滴DMF。在室温下搅拌1h后，用旋转蒸发仪将所有挥发性组分移除。随后将残留物溶于50ml二氧杂环己烷，并在约0℃的温度下缓慢逐滴加入至44ml浓度25％的氨水溶液。滴加结束后，移除冷却浴并在室温下继续搅拌30min。随后将沉淀的产物抽滤，用冷水洗涤并在高真空下干燥。由此得到3.02g(理论值的81％,97％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.47(dd,1H),8.44(dd,1H),8.35(dd,1H),8.25(s,宽的,1H),7.63(s,宽的,1H),3.89(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.75min,m/z＝306[M+H]+。
步骤2：3-氰基-5-碘代苯甲酸甲酯
在约0℃的温度下，将2.8ml(16.5mmol)三氟甲磺酸酐于50ml二氯甲烷的溶液逐滴加入至2.80g(9.18mmol)实施例73A/步骤1的化合物和8ml(45.9mmol)N,N-二异丙基乙胺于150ml二氯甲烷的溶液中。在0℃反应30min后，加入50ml饱和碳酸氢钠溶液并将混合物在室温下剧烈搅拌10min。分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过抽滤将用此方法得到的粗产物纯化(约200g硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯3:1)。由此得到2.24g(理论值的85％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):8.59(dd,1H),8.28(dd,1H),8.15(dd,1H),3.97(s,3H)。
GC/MS(方法8,EIpos):Rt＝5.62min,m/z＝287[M]+。
步骤3：3-氰基-5-(1-羟基环丁基)苯甲酸甲酯
在-40℃的温度下，将1.1ml(1.46mmol)1.3M异丙基氯化镁/氯化锂复合物的THF溶液逐滴加入至400mg(1.39mmol)实施例73A/步骤2的化合物于10ml无水THF的溶液中。滴加结束后，在-40℃至-30℃将混合物继续搅拌1.5h，随后将温度降至-78℃。在-78℃，将该溶液缓慢滴加至209μl(2.79mmol)环丁酮于4ml无水THF的溶液中。滴加结束并在-78℃继续搅拌后10min，将反应混合物首先升温至0℃，并在45min后，升温至室温。在室温搅拌1h后，在约-20℃下加入250ml水。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。随后将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过MPLC(约50g硅胶，流动相梯度的环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1)由以此方法获得的残留物分离出产物。由此得到94mg(理论值的29％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):8.41(dd,1H),8.23(dd,1H),8.01(dd,1H),3.97(s,3H),2.60-2.52(m,2H),2.47-2.39(m,3H),2.18-2.08(m,1H),1.87-1.76(m,1H)。
GC/MS(方法8,EIpos):Rt＝6.60min,m/z＝213[M–H2O]+。
步骤4：3-氰基-5-(1-羟基环丁基)苯甲酸
将85mg(0.368mmol)实施例73A/步骤3的化合物溶于1ml甲醇和1ml THF的混合物中，并在室温下加入19mg(0.441mmol)氢氧化锂一水合物于1ml水的溶液。在将该反应混合物搅拌1h后，加入50ml水、50ml乙酸乙酯及2ml 1M盐酸并将该混合物剧烈搅拌。相分离后，用50ml乙酸乙酯再次萃取水相。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。由此得到78mg(理论值的95％，97％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.53(宽的,1H),8.33(dd,1H),8.17(dd,1H),8.14(dd,1H),5.90(s,宽的,1H),2.45-2.39(m,2H),2.34-2.27(m,2H),2.02-1.93(m,1H),1.77-1.69(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.68min,m/z＝216[M–H]-,433[2M–H]-。
实施例74A
3-(甲氧基甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将108mg(2.70mmol)氢化钠(矿物油中浓度60％的悬浮液)用戊烷除油并随后悬浮于5ml无水THF中。在0℃，将250mg(0.899mmol)实施例37A的化合物于2.5ml无水THF的溶液缓慢滴加至上述悬浮液。在0℃搅拌30min后，加入170μl(2.70mmol)碘甲烷并移除冷却浴。依据分析型HPLC，由于在室温下6h后转化仍然不完全，将混合物再次降温至0℃，并再次顺序加入560μl(9.0mmol)碘甲烷和36mg(0.897mmol)氢化钠(矿物油中浓度60％的悬浮液)。在室温下搅拌2h后，小心地加入约75ml水并通过加入1M盐酸使反应混合物酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次约25ml。将合并的有机萃取物依次用约30ml水和约30ml饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，过滤，并在旋转蒸发仪上移除溶剂，将得到的残留物在戊烷中研磨。将用此方法得到的粗产物用制备型HPLC(方法32)纯化。将产物级分合并，在旋转蒸发仪上移除溶剂，并在高真空下干燥，得到153mg(理论值的58％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.75(宽的,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),8.09(s,1H),4.60(s,1H),3.36(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.94min,m/z＝291[M–H]-。
实施例75A
3-氰基-N-(3-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-4-甲基苯基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例48A类似的方法使80mg(0.16mmol)实施例60A的化合物与66mg(0.24mmol)实施例23A的化合物彼此反应。与其中描述的后处理不同的是，此处，用制备型HPLC(方法21)将混合物直接分离成其各组分。将含有产物的级分减压浓缩并将残留物在高真空下干燥。由此得到84mg(理论值的64％,80％纯度)标题化合物。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.21min,m/z＝654[M+H]+。
实施例76A
3-氰基-N-(5-{6-[1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-基]-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基}-2,4-二甲基苯基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例48A类似的方法使105mg(0.26mmol)实施例61A的化合物和82mg(0.24mmol)实施例23A的化合物反应。与其中描述的后处理不同的是，此处，用制备型HPLC(方法21)将混合物直接分离成其各组分。将含有产物的级分减压浓缩并将残留物在高真空下干燥。由此得到125mg(理论值的71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.40(s,1H),8.86(s,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),8.04(s,1H),7.75(d,1H),7.74(s,1H),7.48(s,1H),7.37(d,2H),7.23(d,2H),6.90(d,2H),5.85(s,1H),5.24(s,2H),3.72(s,3H),2.30(s,3H),2.24(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.20min,m/z＝668[M+H]+。
实施例77A
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-甲酰基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将214mg(0.659mmol,85％纯度)实施例36A的化合物和301mg(0.791mmol)HATU溶于2.3ml无水DMF中，并加入140μl(0.791mmol)N,N-二异丙基乙胺。30min后，加入200mg(0.659mmol)实施例11A的化合物。将反应混合物在室温下搅拌1.5h后，加入约50ml水，并用乙酸乙酯将混合物萃取三次，每次约50ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发仪上移除溶剂。用MPLC(30g硅胶，流动相梯度的环己烷/乙酸乙酯1:1→1:5)将用此方法得到的粗产物纯化。将产物级分蒸发并将残留物在高真空下干燥，得到160mg(理论值的36％,85％纯度)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.98min,m/z＝562[M+H]+。
实施例78A
1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例59A/步骤1和2类似，用5.0g(32.9mmol)5-嘧啶羧酸乙酯得到3.01g标题化合物(两步总反应收率为理论值的27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.01(s,2H),5.85(s,1H),5.71(s,1H),5.33(s,2H),4.82(t,1H),4.00(d,2H),3.53-3.67(m,2H),3.41(dd,2H),1.04(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.75min,m/z＝278[M+H]+。
实施例79A
1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(哒嗪-4-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例59A/步骤1和2类似，用5.0g(32.9mmol)哒嗪-4-羧酸乙酯得到4.5g标题化合物(两步总反应收率为理论值的49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.46(dd,1H),9.10(dd,1H),7.79(dd,1H),5.94(s,1H),5.42(s,2H),4.83(t,1H),4.02(d,2H),3.55-3.68(m,2H),3.33-3.46(m,3H),1.03(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.75min,m/z＝278[M+H]+。
实施例80A
1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(哒嗪-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例59A/步骤1和2类似，用2.5g(16.4mmol)哒嗪-3-羧酸乙酯得到1.09g标题化合物(两步总反应收率为理论值的24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.05(dd,1H),7.97(dd,1H),7.60(dd,1H),6.00(s,1H),5.32(s,2H),4.83(t,1H),4.02(d,2H),3.57-3.68(m,2H),3.36-3.46(m,2H),1.04(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.76min,m/z＝278[M+H]+。
实施例81A
1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(1,3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺
步骤1:2-氰基-1-(1,3-噻唑-5-基)乙烯醇钠
将1.5g(10.5mmol)1,3-噻唑-5-羧酸甲酯和430mg(10.8mmol)乙腈于15ml THF的溶液逐滴加入至在回流下加热的419mg氢化钠(矿物油中浓度60％的悬浮液)于16ml THF的悬浮液中。将反应混合物回流加热20h。冷却后，加入50ml甲基叔丁基醚并将混合物搅拌30min。将产生的沉淀通过玻璃粉抽滤并用油泵真空干燥。由此得到1.71g(理论值的94％)标题化合物，将该标题化合物与由3.0g(21mmol)1,3-噻唑-5-羧酸甲酯开始的第二批反应产物(3.48g，理论值的95％)合并。该物质不经进一步表征用于下一步反应。
步骤2:1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(1,3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺
将5.19g(29.8mmol)实施例81A/步骤1的钠盐悬浮于30ml乙醇，并顺序加入4.64g(31.3mmol)(2,2-二乙氧基乙基)肼、1.7ml(29.8mmol)乙酸和149μl 1M盐酸。回流加热2h后，将反应混合物冷却至室温并用400ml乙酸乙酯稀释。将有机相各用50ml饱和碳酸氢钠溶液、50ml水和50ml氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。将用此方法得到的粗产物用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/0-8％甲醇)纯化。由此得到2.93g(理论值的34％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.88(s,1H),8.02(s,1H),5.65(s,1H),5.28(s,2H),4.76(t,1H),3.93(d,2H),3.53-3.68(m,2H),3.31-3.46(m,2H),1.03(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.85min,m/z＝283[M+H]+。
实施例82A
6-氨基-3-甲基-2-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯酚
步骤1：2-溴-3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯
在-78℃，将1ml(20.3mmol)溴于5ml二氯甲烷的溶液缓慢滴加至4.3ml(40.6mmol)叔丁胺于35ml二氯甲烷的溶液中。加入溴结束后，将混合物在-78℃继续搅拌1h，并随后加入4.0g(20.3mmol)3-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯于5ml二氯甲烷的溶液。约16h后，随后将反应混合物缓慢升至室温。这使固体沉淀，抽滤固体，并将该固体分别与约25ml二氯甲烷和25ml 2M盐酸一起搅拌。分离出二氯甲烷相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩(“残留物1”)。将以上所得的反应混合物的滤液在旋转蒸发仪上浓缩(“残留物2”)。用制备型HPLC(方法33)将残留物1分5份纯化，将残留物2分2份纯化。将作为残留物1和2分离出的产物级分合并，浓缩并在高真空下干燥。残留物1得到1.79g(理论值的31％)比例为85:15的标题化合物和同分异构的2-溴-5-羟基-4-硝基苯甲酸甲酯的混合物；残留物2得到0.77g(理论值的13％)比例为73:27的相同混合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.03(d,1H),7.28(d,1H),3.89(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.90min,m/z＝274/276[M-H]-(79Br/81Br)。
步骤2:3-(苄氧基)-2-溴-4-硝基苯甲酸甲酯
将1.79g(6.48mmol)实施例82A/步骤1的化合物(“残留物1”的产物混合物)与0.81ml(6.80mmol)溴化苄和0.99g(7.12mmol)碳酸钾于30ml乙腈的溶液回流加热2h。冷却至室温后，将固体滤除并将滤液减压浓缩。将剩余的残留物溶于约75ml乙酸乙酯并依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，将混合物过滤并将滤液蒸发至干燥。用MPLC(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯5:1)分离标题化合物。由此得到1.95g(理论值的82％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):7.79(d,1H),7.57-7.53(m,3H),7.43-7.37(m,3H),5.21(s,2H),3.99(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝1.20min,m/z＝364/366[M-H]-(79Br/81Br)。
步骤3:[3-(苄氧基)-2-溴-4-硝基苯基]甲醇
在-78℃，将2.9ml(2.93mmol)1M氢化铝锂的THF溶液逐滴加入至1.95g(5.32mmol)实施例82A/步骤2的化合物于40ml无水THF的溶液中。滴加完成后，移去冷却浴，将反应混合物升温至室温并在室温下继续搅拌1h。随后小心加入约5ml饱和氯化铵溶液。将混合物用乙酸乙酯稀释并用硫酸镁干燥。过滤后蒸除溶剂，将所得的残留物用MPLC(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯5:1)纯化。由此得到1.12g(理论值的62％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.04(d,1H),7.56(d,1H),7.50(d,2H),7.44-7.37(m,3H),5.75(t,1H),5.11(s,2H),4.59(d,2H)。
步骤4:2-(苄氧基)-3-溴-4-(溴甲基)-1-硝基苯
将1.02g(3.02mmol)实施例82A/步骤3的化合物溶于18ml THF，并加入0.95g(3.62mmol)三苯基膦。一旦形成溶液，就加入1.20g(3.62mmol)四溴甲烷并将反应混合物在室温下搅拌约20h。这导致细的白色沉淀的形成。加入50ml环己烷使沉淀完全。随后将混合物过滤并将滤液在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。从该残留物中，用MPLC(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯10:1)分离出产物。由此得到1.01g(理论值的83％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.01(d,1H),7.68(d,1H),7.49(d,2H),7.45-7.39(m,3H),5.12(s,2H),4.83(s,2H)。
步骤5:2-(苄氧基)-3-溴-4-甲基-1-硝基苯
在-78℃，将0.75ml(0.75mmol)1M氢化铝锂的THF溶液加入至1.0g(2.50mmol)实施例82A/步骤4的化合物于25ml无水THF的溶液中。加入完成后，移去冷却浴，将反应混合物升至室温并在室温下继续搅拌1h。由于依据TLC可知反应仍然不完全，将反应再次冷却至-78℃并再加入0.75ml(0.75mmol)1M氢化铝锂的THF溶液。升至室温后，将反应在室温下再搅拌1h，并随后小心加入约5ml饱和氯化铵溶液。将混合物用乙酸乙酯稀释并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发溶剂后，将所得的残留物用MPLC(硅胶，流动相环己烷/乙酸乙酯10:1)纯化。将产物级分浓缩并将残留物在高真空下干燥，得到622mg(理论值的77％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.93(d,1H),7.50(d,2H),7.45-7.39(m,4H),5.10(s,2H),2.54(s,3H)。
MS(DCI,NH3):m/z＝339/341[M-H]-(79Br/81Br)。
步骤6:N-[2-(苄氧基)-6-甲基-3-硝基苯基]-1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
及
2-{[1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-3-甲基-6-硝基苯酚
将452mg(1.64mmol)实施例82A/步骤5的化合物与580mg(1.80mmol)实施例4A的化合物、37mg(0.164mmol)乙酸钯(II)、142mg(0.245mmol)呫吨[4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽]和1.6g(4.91mmol)碳酸铯于10ml 1,4-二氧杂环己烷的溶液在140℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热1h。随后将混合物通过用硅藻土过滤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩。将用此方法得到的粗产物通过MPLC在硅胶上纯化(流动相梯度的环己烷/乙酸乙酯10:1→1:1)。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上除去溶剂。由此得到230mg(理论值的27％)两种标题化合物的混合物，该混合物直接用于后续反应。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.13min,m/z＝518[M+H]+(二苄醚)；
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.97min,m/z＝428[M+H]+(苯酚)。
步骤7:1-[2-(苄氧基)-6-甲基-3-硝基苯基]-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
及
3-甲基-6-硝基-2-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯酚
将230mg(0.444mmol)实施例82A/步骤6的混合物于2ml乙醇及533μl(1.07mmol)2M硫酸的溶液在130℃在微波炉(BiotageInitiator，具有动力场调谐)中加热30min。随后将反应用4ml DMF稀释，并在两个部分中，用制备型HPLC(方法36)分离成其各组分。这一操作也引起苄醚和苯酚产物的分离。随后将各产物级分合并，并在旋转蒸发仪上移除溶剂。最后在高真空下干燥，得到23mg(理论值的12％)苄醚和63mg(理论值的42％)苯酚。
1-[2-(苄氧基)-6-甲基-3-硝基苯基]-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑:
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.95min,m/z＝426[M+H]+。
3-甲基-6-硝基-2-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯酚:
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.73min,m/z＝336[M+H]+。
步骤8：6-氨基-3-甲基-2-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯酚
将实施例82A/步骤7的苄醚产物和苯酚产物再合并。将85mg(0.253mmol)上述混合物溶于1.7ml乙醇和0.8ml水。加入80mg(1.27mmol)甲酸铵和3.3mg钯(10％于活性炭上，0.003mmol)。随后将混合物回流加热约20h。由于约20h后反应仍不完全，将混合物过滤并向滤液中加入10mg新鲜的钯(10％于活性炭上，0.01mmol)。随后将混合物在室温、1巴氢气气氛中氢化约40h。随后将反应混合物用少量硅胶过滤并将滤液蒸发至干燥。将残留物用制备型HPLC(方法37)纯化。将产物级分浓缩并在高真空下干燥，得到40mg(理论值的51％)标题化合物。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.54min,m/z＝306[M+H]+。
实施例83A
3-[7-氟-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-甲基苯胺
步骤1：7-氟-1-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
在0℃，将1.91g(5.40mmol)1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)加入至1.15g(3.60mmol)实施例6A/步骤2的化合物于34.5ml乙腈的悬浮液中，并将混合物在此温度下搅拌45min。形成澄清溶液。随后加入约100ml水和100ml乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物调至弱碱性。相分离后，再用乙酸乙酯将水相萃取两次。将合并的有机萃取物依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，将混合物过滤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将剩余的残留物通过MPLC在约70g硅胶上纯化，所用流动相为二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇1:1:0→1:2:0→10:0:1。将产物级分合并，蒸除溶剂并在高真空下干燥，得到400mg(理论值的32％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.98(dd,1H),8.56(dd,1H),8.37(d,1H),8.27(dd,1H),8.14(dt,1H),7.98(dd,1H),7.79(d,1H),7.70(d,1H),7.50(dd,1H),2.47(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.90min,m/z＝338[M+H]+。
步骤2：3-[7-氟-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-甲基苯胺
将400mg(1.18mmol)实施例83A/步骤1的化合物溶于8ml乙醇和0.8ml水中。加入374mg(5.93mmol)甲酸铵和15mg(0.014mmol)钯(10％于活性炭上)。将混合物回流加热2.5h。冷却至室温后，将混合物通过少量硅藻土(Celite)过滤并在旋转蒸发仪上除去大部分溶剂。随后将残留物溶于二氯甲烷，加入固体硫酸镁并搅拌混合物，一会儿后过滤。将滤液浓缩，并在两个部分中，通过制备型HPLC(方法37)分离成其各组分。将产物级分合并并浓缩。将残留物溶于少量甲醇并通过碳酸氢盐滤柱(购自Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3 MP SPE,容量0.9mmol)。再浓缩并在高真空下干燥得到191mg(理论值的52％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.15(m,1H),8.55(dd,1H),8.19(dt,1H),7.38(m,1H),7.36(dd,1H),7.13(d,1H),6.89(d,1H),6.70-6.68(m,2H),2.22(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.68min,m/z＝308[M+H]+。
实施例84A
4-氯-2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:N-(2-氯-4-甲基-5-硝基苯基)-1-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，进行两批反应：(273mg和1.58g；总计6.72mmol)实施例4A化合物与250mg和1.45g(总计7.4mmol)1-溴-2-氯-4-甲基-5-硝基苯，回流加热2h后得到粗产物，将该粗产物用Biotage系统的双色谱法(每种情况下50g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从20％乙酸乙酯快速增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，缓慢增至100％甲醇)纯化。由此得到1.96g(理论值的69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.99(d,1H),8.48(dd,1H),8.13(dt,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),7.45(s,1H),7.41(ddd,1H),6.84(s,1H),4.83(t,1H),4.15(d,2H),3.60(dq,2H),3.43(dq,2H),2.39(s,3H),0.99(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.31min,m/z＝446/448[M+H]+(35Cl/37Cl)。
步骤2：1-(2-氯-4-甲基-5-硝基苯基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，用2.32g(5.2mmol)实施例84A/步骤1制备的化合物，通过双柱色谱法用Biotage系统(每种情况下50g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从20％乙酸乙酯快速增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，缓慢增至100％甲醇)纯化后，得到420mg(理论值的10％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.00(d,1H),8.46(dd,1H),8.30(s,1H),8.14(dt,1H),7.97(s,1H),7.94(d,1H),7.59(d,1H),7.39(dd,1H),6.40(s,1H),2.57(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.96min,m/z＝354/356[M+H]+(35Cl/37Cl)。
步骤3：4-氯-2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用420mg(1.2mmol)实施例84A/步骤2制备的化合物得到395mg(理论值的102％)作为粗产物的标题化合物，该产物仍然非常不纯，且不经进一步纯化用于后续反应。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.85min,m/z＝324/326[M+H]+(35Cl/37Cl)。
实施例85A
4-甲基-3-[6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，用2.22g(8.01mmol)实施例78A的化合物和1.90g(8.81mmol)2-溴-4-硝基甲苯，在回流加热3h后得到粗产物，将该粗产物通过色谱法用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯//0-8％甲醇)纯化。由此得到1.93g(理论值的49％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.18(s,2H),9.10(s,1H),7.58-7.64(m,2H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),6.84(s,1H),4.87(t,1H),4.17(d,2H),3.52-3.63(m,2H),3.35-3.45(m,2H),2.35(s,3H),0.97(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.22min,m/z＝413[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，用1.93g(4.7mmol)实施例85A/步骤1制备的化合物，通过色谱法用Biotage系统(50g Snap柱；流动相梯度的二氯甲烷/0-7％甲醇)纯化后，得到180mg(理论值的11％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.18(s,2H),9.07(s,1H),8.28(d,1H),8.24(dd,1H),7.98(d,1H),7.76(d,1H),7.66(d,1H),6.53(s,1H),2.39(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.95min,m/z＝321[M+H]+。
步骤3：4-甲基-3-[6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用169mg(0.53mmol)实施例85A/步骤2制备的化合物得到113mg(理论值的63％,纯度约85％)作为粗产物的标题化合物，该粗产物不经进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.17(s,2H),9.05(s,1H),7.83(dd,1H),7.43(d,1H),7.03(d,1H),6.54-6.61(m,2H),6.38(d,1H),5.19(s,2H),2.03(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.77min,m/z＝291[M+H]+。
实施例86A
2,4-二甲基-5-[6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-3-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，用3.01g(10.8mmol)实施例78A的化合物和2.75g(11.9mmol)5-溴-2,4-二甲基硝基苯，在回流加热3h后得到粗产物，该粗产物通过色谱法用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/0-8％甲醇)纯化。由此得到3.70g(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.16(s,2H),9.09(s,1H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),7.26(s,1H),6.73(s,1H),4.87(t,1H),4.16(d,2H),3.51-3.65(m,2H),3.34-3.47(m,2H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),0.98(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.31min,m/z＝427[M+H]+。
步骤2：1-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，进行两批反应：每种情况下用1.85g(4.3mmol)实施例86A/步骤1制备的化合物，得到粗产物，该粗产物通过色谱法用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的二氯甲烷/0-7％甲醇)纯化。由此得到502mg(理论值的17％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.17(s,2H),9.07(s,1H),8.09(s,1H),7.95(d,1H),7.59-7.63(m,2H),6.50(s,1H),2.55(s,3H),2.31(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.06min,m/z＝335[M+H]+。
步骤3：2,4-二甲基-5-[6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用498mg(1.49mmol)实施例86A/步骤2制备的化合物得到331mg(理论值的62％,纯度约85％)作为粗产物的标题化合物，该粗产物不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.17(s,2H),9.05(s,1H),7.82(d,1H),7.40(d,1H),6.93(s,1H),6.63(s,1H),6.35(s,1H),4.96(s,2H),2.05(s,3H),2.00(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.90min,m/z＝305[M+H]+。
实施例87A
4-甲基-3-[6-(哒嗪-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(哒嗪-4-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，用4.5g(16.2mmol)实施例79A的化合物和3.86g(17.8mmol)2-溴-4-硝基甲苯，在回流加热3h后得到粗产物，将该产物通过色谱法用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/0-8％甲醇)纯化。由此得到5.52g(理论值的82％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.62(dd,1H),9.20(dd,1H),7.96(dd,1H),7.65(s,1H),7.62(dd,1H),7.47(d,1H),7.41(d,1H),6.95(s,1H),4.88(t,1H),4.20(d,2H),3.52-3.62(m,2H),3.35-3.46(m,2H),2.35(s,3H),0.97(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.19min,m/z＝413[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(哒嗪-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，进行两批反应：每种情况下用2.76g(6.7mmol)实施例87A/步骤1制备的化合物，得到合并的粗产物，该粗产物通过色谱法用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的二氯甲烷/0-7％甲醇)纯化。由此得到1.56g(理论值的36％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.63(dd,1H),9.17(dd,1H),8.29(d,1H),8.24(dd,1H),8.01(d,1H),7.96(dd,1H),7.76(d,1H),7.71(d,1H),6.68(s,1H),2.38(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.91min,m/z＝321[M+H]+。
步骤3:4-甲基-3-[6-(哒嗪-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，进行两批反应：分别用500mg(1.56mmol)和1.06g(3.31mmol)实施例87A/步骤2制备的化合物，得到总计1.14g(理论值的80％)作为粗产物的标题化合物，该粗产物不经进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.63(dd,1H),9.15(dd,1H),7.95-7.98(m,1H),7.87(dd,1H),7.49(d,1H),7.04(d,1H),6.56-6.61(m,2H),6.53(s,1H),5.20(s,2H),2.03(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.81min,m/z＝291[M+H]+。
实施例88A
2,4-二甲基-5-[6-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-3-(哒嗪-3-基)-1H-吡唑-5-胺
与实施例13A/步骤1类似，用1.09g(3.93mmol)实施例80A的化合物和996mg(4.33mmol)5-溴-2,4-二甲基硝基苯，在回流加热3h后得到粗产物，该粗产物通过色谱法用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/0-8％甲醇)纯化。由此得到1.38g(理论值的77％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.13(dd,1H),8.11(dd,1H),7.70(dd,1H),7.52(s,1H),7.37(s,1H),7.27(s,1H),6.72(s,1H),4.87(t,1H),4.19(d,2H),3.53-3.64(m,2H),3.36-3.46(m,2H),2.41(s,3H),2.30(s,3H),0.98(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.28min,m/z＝427[M+H]+。
步骤2：1-(2,4-二甲基-5-硝基苯基)-6-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
与实施例13A/步骤2类似，用1.38g(3.24mmol)实施例88A/步骤1制备的化合物，通过色谱法用Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的二氯甲烷/0-7％甲醇)纯化后，得到277mg(理论值的23％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.11(dd,1H),8.09-8.16(m,2H),7.97(d,1H),7.69(dd,1H),7.65(d,1H),7.60(s,1H),6.52(s,1H),2.55(s,3H),2.33(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.01min,m/z＝335[M+H]+。
步骤3：2,4-二甲基-5-[6-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
与实施例13A/步骤3类似，用272mg(0.81mmol)实施例88A/步骤2制备的化合物，得到182mg(理论值的63％,约85％纯度)作为粗产物的标题化合物，该粗产物不经进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.09(dd,1H),8.11(dd,1H),7.84(d,1H),7.68(dd,1H),7.45(d,1H),6.94(s,1H),6.67(s,1H),6.34(s,1H),4.97(s,2H),2.06(s,3H),2.05(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.85min,m/z＝305[M+H]+。
实施例89A
4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
步骤1:1-(2,2-二乙氧基乙基)-N-(2-甲基-5-硝基苯基)-3-(1,3-噻唑-5-基)-1H-吡唑-5-胺
在氮气下，将2.93g(10.4mmol)实施例81A的化合物和2.47g(11.4mmol)2-溴-4-硝基甲苯、233mg(1.04mmol)乙酸钯(II)和901mg(1.56mmol)呫吨[4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽]及10.2g(31.1mmol)碳酸铯于43ml 1,4-二氧杂环己烷的溶液回流加热3h。冷却后，将混合物通过硅藻土(Celite)过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤并将滤液减压浓缩。将用此方法得到的粗产物用Biotage系统纯化(100g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/0-8％甲醇)。由此得到3.26g(理论值的75％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.99(s,1H),8.21(s,1H),7.60(dd,1H),7.57(s,1H),7.47(d,1H),7.39(d,1H),6.61(s,1H),4.80(t,1H),4.11(d,2H),3.51-3.61(m,2H),3.35-3.44(m,2H),2.33(s,3H),0.96(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.31min,m/z＝418[M+H]+。
步骤2：1-(2-甲基-5-硝基苯基)-6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑
将0.9ml(1.77mmol)2M硫酸加入至308mg(0.82mmol)实施例89A/步骤1的化合物于2.6ml乙醇的溶液中，随后将该混合物在125℃在微波反应器中加热20min。冷却后，将反应混合物与另外两个反应合并，所述另外两个反应在每种情况下用1.63g(3.9mmol)实施例89A/步骤1的化合物进行，并用350ml乙酸乙酯稀释。将有机相用30ml饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液各洗涤一次。用硫酸钠干燥并过滤后，将混合物减压浓缩。将用此方法获得的粗产物经Biotage系统(100g Snap柱；流动相梯度的二氯甲烷/0-7％甲醇)纯化。由此得到1.94g(理论值的69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.97(s,1H),8.26(d,1H),8.22(dd,1H),8.20(d,1H),7.89(d,1H),7.75(d,1H),7.60(d,1H),6.31(s,1H),2.38(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.04min,m/z＝326[M+H]+。
步骤3：4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯胺
将13mg钯(10％于活性炭上)加入至132mg(0.41mmol)实施例89A/步骤2的化合物于3.2ml乙醇和0.01ml水的混合物的溶液中。加入128mg(2.3mmol)甲酸铵后，将反应混合物回流加热1h。冷却后，将混合物通过硅藻土(Celite)过滤，将滤饼用乙酸乙酯洗涤并将滤液用200ml乙酸乙酯稀释。有机相用30ml水和30ml饱和氯化钠溶液各洗涤一次。用硫酸钠干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。用此方法获得的粗产物仍包含起始原料并因此在相似条件下与另外1.81g(5.56mmol)实施例89A/步骤2的化合物再次反应。由于从该反应得到的粗产物仍含有起始原料，因此使该物质再次反应，其中在该情况下仅使用一半量的钯催化剂。最后将用此方法得到的粗产物用Biotage系统(500g Snap柱；流动相己烷/60-100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/0-15％甲醇)纯化。由此得到904mg(理论值的49％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.94(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,1H),7.38(d,1H),7.02(d,1H),6.53-6.60(m,2H),6.14(s,1H),5.18(s,2H),2.03(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.85min,m/z＝296[M+H]+。
实施例90A
3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸
步骤1:3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸甲酯
在微波反应容器中，将500mg(2.33mmol)3-溴苯甲酸甲酯和366mg(2.33mmol)4,4-二氟哌啶盐酸盐于15ml二氧杂环己烷的溶液通过通入氩气脱氧。加入52mg(0.233mmol)乙酸钯(II)、202mg 4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(呫吨)和2.27g(6.98mmol)碳酸铯。将微波反应容器用密封塞密封，并在磁力搅拌下，在120-140℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热1.5h。反应结束后将反应混合物通过少量硅藻土过滤，随后蒸发至干燥。将残留物用制备型HPLC(方法33)分离成其各组分。将产物级分蒸发并将残留物在高真空下干燥，得到342mg(理论值的57％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.52-7.50(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.32-7.28(m,1H),3.83(s,3H),3.38(m,4H),2.06(m,4H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.09min,m/z＝256[M+H]+。
步骤2:3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯甲酸
将335mg(1.31mmol)实施例90A/步骤1的化合物溶于13ml甲醇中，并加入3.9ml(3.94mmol)1M氢氧化钠溶液。将反应混合物在室温搅拌7h后，用旋转蒸发仪将甲醇移除，在冰浴冷却下，将残留的含水残留物用1M盐酸酸化。沉淀出部分产物并将其抽滤，用水洗至中性并在高真空下干燥(280mg,理论值的88％)。第二部分产物通过用乙酸乙酯萃取含水母液并蒸发及干燥有机萃取物得到。由此，得到总计312mg(理论值的98％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.51(m,1H),7.39(dt,1H),7.35(t,1H),7.27(ddd,1H),3.37(m,4H),2.06(m,4H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.90min,m/z＝242[M+H]+。
实施例91A
3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲酸
步骤1:2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟丙-2-醇
在氩气及搅拌条件下，在0℃将22.7ml(22.7mmol)1M甲基溴化镁的乙醚溶液逐滴加入至5.22g(20.6mmol)1-(3-溴苯基)-2,2,2-三氟乙酮于40ml无水THF的溶液中。滴加结束后，将反应混合物在0℃继续搅拌30min。随后，仍然在0℃通过小心地加入水使过量的格氏试剂水化。随后通过加入2M盐酸将混合物调至pH约为5。相分离并用乙醚将水相萃取两次，每次约20ml。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。由此得到5.32g(理论值的95％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.76(s,1H),7.58(d,2H),7.38(t,1H),6.77(s,1H),1.69(s,3H)。
GC/MS(方法8,EIpos):Rt＝3.62min,m/z＝268/270[M]+,199/201[M-CF3]+(79Br/81Br)。
步骤2:2-(3-溴苯基)-1,1,1-三氟丙-2-基-甲磺酸酯
在氩气及搅拌条件下，在室温下将3.15g(11.7mmol)实施例91A/步骤1的化合物于20ml无水THF的溶液逐滴加入至937mg(23.4mmol)氢化钠(60％于矿物油中)于30ml无水THF的混悬液中。滴加结束后，将混合物在室温下继续搅拌1h。随后将混合物升温至40℃。30min后，仍然在40℃逐滴加入1.8ml(23.4mmol)甲磺酰氯于5ml无水THF的溶液。随后将反应混合物在该温度下搅拌1h并随后冷却至室温。小心地逐滴加入50ml水和50ml饱和碳酸氢钠溶液。相分离，并且用乙酸乙酯将水相萃取两次，每次约100ml。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。将用此方法得到的粗产物在室温下在少量己烷中研磨。过滤并减压干燥，得到3.70g(理论值的91％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.81(s,1H),7.71(d,1H),7.69(d,1H),7.47(t,1H),3.44(s,3H),2.27(s,3H)。
GC/MS(方法8,EIpos):Rt＝5.34min,m/z＝346/348[M]+,250/252[M-CH3SO3H]+(79Br/81Br)。
步骤3:1-溴-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯
在氩气及搅拌条件下，在0℃将11.5ml(23.0mmol)2M三甲基铝的甲苯溶液逐滴加入至4.0g(11.5mmol)实施例91A/步骤2的化合物于20ml二氯甲烷的溶液中。滴加结束后，移去冰/水浴并在室温下继续搅拌1.5h。随后，小心地逐滴加入40ml饱和碳酸氢钠水溶液，随后加入12ml饱和氯化钠水溶液。将产生的有机盐沉淀通过少量硅藻土滤除。将滤饼用二氯甲烷洗涤两次。将合并的滤液用饱和氯化钠溶液洗涤并用硫酸镁干燥。在旋转蒸发仪上蒸除溶剂，得到2.9g(理论值的84％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.69(s,1H),7.57(d,2H),7.38(t,1H),1.55(s,6H)。
GC/MS(方法8,EIpos):Rt＝3.14min,m/z＝266/268[M]+,197/199[M-CF3]+(79Br/81Br)。
步骤4:3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲酸
在氩气及搅拌条件下，在0℃将824μl(2.06mmol)2.5M正丁基锂的己烷级分的溶液逐滴加入至500mg(1.87mmol)实施例91A/步骤3的化合物于15ml无水乙醚的溶液中。滴加结束后，将混合物在0℃继续搅拌1h，并随后向装置中通入干燥的二氧化碳气体。在0℃再经过1h后，将反应混合物升至室温并加入约50ml水。相分离，并将醚相用水萃取一次。随后通过加入1M盐酸将合并的水相酸化，并随后用乙酸乙酯萃取三次，每次约50ml。用硫酸镁将合并的有机萃取物干燥并在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。在高真空下干燥残留物，得到95mg(理论值的21％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.07(宽的,1H),8.08(s,1H),7.93(d,1H),7.82(d,1H),7.55(t,1H),1.59(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.96min,m/z＝231[M-H]-。
实施例92A
3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酸
在-78℃在氩气下，将4ml(9.95mmol)2.5M正丁基锂的己烷级分的溶液逐滴加入至1.0g(4.97mmol)3-溴苯甲酸于20ml无水THF的溶液中。20min后，在相同温度下逐滴加入730μl(9.95mmol)丙酮。将反应混合物在-78℃继续搅拌1h，并随后使其在约1h的时间内升至室温。随后小心地加入几滴饱和氯化铵溶液使反应混合物水解。将混合物用200ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取五次，每次约25ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。所得的残留物分4份用制备型HPLC(方法36)纯化。将产物级分合并，在高真空下蒸发并且干燥，得到356mg(理论值的39％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.85(宽的,1H),8.08(t,1H),7.78(dt,1H),7.69(dt,1H),7.42(t,1H),5.14(s,1H),1.44(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.62min,m/z＝179[M-H]-。
实施例93A
3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酸
步骤1:3-溴-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸甲酯
将5.0g(15.3mmol)实施例15A的化合物溶于150ml甲醇中，并在室温下逐滴加入2.2ml(30.6mmol)亚硫酰氯。随后将反应混合物回流加热4h。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上将大部分溶剂除去，使残余体积约为50ml。用乙酸乙酯将残留物稀释，并依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，将混合物过滤并浓缩。将用此方法得到的粗产物通过用约50g硅胶抽滤进行纯化，流动相为二氯甲烷。再浓缩得到5.06g(理论值的97％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.51(t,1H),8.35(s,1H),8.27(dd,1H),3.92(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.27min,未电离。
步骤2:3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酸
将200mg(0.586mmol)实施例93A/步骤1的化合物、70μl(0.704mmol)哌啶、27mg(0.029mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯、42mg(0.088mmol)2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯和141mg(1.47mmol)叔丁醇钠于6ml甲苯的混合物在80℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热90min。冷却至室温后，加入约20ml水，并将混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次约20ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将所得残留物用制备型HPLC(方法33)分离成其各组分。由此得到两种级分：41mg(理论值的21％)标题化合物及27mg(理论值的13％)相应的甲酯。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.28min,m/z＝332[M+H]+。
实施例94A
3-(4-氰基哌啶-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
与实施例93A/步骤2描述的方法类似，用400mg(1.17mmol)实施例93A/步骤1的化合物和155mg(1.41mmol)4-氰基哌啶得到158mg(理论值的37％)标题化合物及104mg(理论值的23％)相应的甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.61(宽的,1H),7.67-7.65(m,2H),7.59(t,1H),3.54-3.48(m,2H),3.24-3.17(m,2H),3.12-3.05(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.87-1.78(m,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.99min,m/z＝357[M+H]+。
实施例95A
3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
与实施例93A/步骤2描述的方法类似，用200mg(0.586mmol)实施例93A/步骤1的化合物及81mg(0.704mmol)4-甲氧基哌啶得到49mg(理论值的23％)标题化合物及23mg(理论值的10％)相应的甲酯。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.06min,m/z＝362[M+H]+。
实施例96A
3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
步骤1:3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸甲酯
与实施例93A/步骤2描述的方法类似，用220mg(0.645mmol)实施例93A/步骤1的化合物和120mg(0.967mmol)3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐得到88mg(理论值的37％)标题化合物及35mg(理论值的16％)相应的苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.54(m,1H),7.14(m,1H),7.04(t,1H),4.37-4.32(m,1H),4.18(dd,2H),3.88(s,3H),3.78(dd,2H),3.25(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.21min,m/z＝348[M+H]+。
步骤2:3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将80mg(0.230mmol)实施例96A/步骤1的化合物溶于3ml甲醇中并加入691μl(0.691mmol)1M氢氧化钠溶液。先将反应混合物在室温搅拌约18h并随后在50℃搅拌10h。随后加入1M盐酸将反应混合物酸化。将混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次约10ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残留物在高真空下干燥，得到78mg(理论值的96％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.49(宽的,1H),7.54(m,1H),7.15(m,1H),7.00(t,1H),4.37-4.32(m,1H),4.17(dd,2H),3.77(dd,2H),3.25(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.02min,m/z＝334[M+H]+。
实施例97A
3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
步骤1:3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸甲酯
在氩气下，首先将2.40g(36.6mmol)锌粉加入至20ml无水乙醚中并加入265μl(2.09mmol)三甲基氯硅烷。在室温搅拌15min后，将混合物回流加热。随后移除加热浴，并在混合物保持沸腾的状态下向其中逐滴加入5.4ml(36.6mmol)溴乙酸叔丁酯。滴加结束后，借助于加热浴将混合物继续回流加热1h。随后将用此方法得到的有机锌溶液冷却至室温。
在氩气下，将2.5g(7.33mmol)实施例93A/步骤1的化合物于15ml无水THF的溶液加入至9ml上文制备的有机锌溶液[对应于约14.7mmol溴代(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)锌]中。随后加入104mg(0.147mmol)1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔丁基膦)二茂铁(Q-Phos)和84mg(0.147mmol)双(二亚苄基丙酮)钯，并将混合物在室温下搅拌16h。由于在此阶段反应仍不完全，加入残余的有机锌溶液并将所得混合物在60℃加热20h。冷却至室温后，将混合物用400ml乙酸乙酯稀释。将混合物依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，每种情况下约200ml。将混合物用硫酸镁干燥并过滤，并在旋转蒸发仪上移除溶剂。将用此方法得到的粗产物通过约120g硅胶抽滤进行纯化，所用流动相为石油醚/二氯甲烷2:1→1:3。将产物级分蒸发并在高真空下干燥残留物，得到1.21g(理论值的43％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):8.33(t,1H),8.10(s,1H),7.88(t,1H),3.96(s,3H),3.65(s,2H),1.45(s,9H)。
GC/MS(方法8,EIpos):Rt＝5.37min,m/z＝289[M-87]+。
步骤2:3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
在室温下，将25.7ml(6.43mmol)0.25M氢氧化锂溶液加入至1.21g(3.22mmol)实施例97A/步骤1的化合物于28ml THF的溶液中。在室温下2h后，将反应混合物倒入至250ml水中，并用乙酸将其调至弱酸性pH。将混合物用乙酸乙酯快速萃取三次，每次约75ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上移除溶剂。在室温下，将用此方法得到的粗产物于20ml戊烷/二异丙醚20:1的混合物中搅拌20min。将固体抽滤，用戊烷洗涤并在高真空下干燥。由此得到845mg(理论值的72％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.68(宽的,1H),8.18(dd,1H),8.13(s,1H),8.11(dd,1H),3.87(s,2H),1.41(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝1.12min,m/z＝361[M-H]-。
实施例98A
3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
步骤1:3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸2-甲氧基乙酯
在0℃，将86mg(2.16mmol)氢化钠(矿物油中浓度60％的悬浮液)加入至200mg(0.719mmol)实施例37A的化合物于5.7ml无水DMF的溶液中，并随后将混合物升至室温。随后加入300mg(2.16mmol)2-溴乙基甲基醚，并将反应混合物在60℃搅拌约16h。冷却至室温后，加入1ml甲醇。随后，在两部分中，将反应混合物用制备型HPLC(方法33)分离为其各组分。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩，并将残留物在高真空下干燥。由此得到58mg(理论值的20％)标题化合物。此外，分离得到138mg(理论值的57％)3-(羟甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸2-甲氧基乙酯，随后通过上文描述的方法使其与2-溴乙基甲基醚再次反应，进一步得到30mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):8.34(t,1H),8.17(s,1H),7.97(s,1H),4.67(s,2H),4.52(m,2H),3.74(m,2H),3.69(m,2H),3.61(m,2H),3.43(s,3H),3.41(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.12min,m/z＝395[M+H]+。
步骤2:3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将85mg(0.194mmol)实施例98A/步骤1的化合物溶于2ml THF并加入204μl(0.204mmol)1M氢氧化锂的水溶液。随后将反应混合物首先在室温下搅拌1h并随后在5-8℃搅拌约16h。升至室温后，加入2ml水和14μl(0.242mmol)冰醋酸，并随后将反应混合物用制备型HPLC(方法36)分离成其各组分。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩，并将残留物在高真空下干燥。由此得到60mg(理论值的92％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):13.70(宽的,1H),8.20(t,1H),8.17(s,1H),7.11(t,1H),4.68(s,2H),4.63(m,2H),3.51(m,2H),3.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.96min,m/z＝335[M-H]-。
实施例99A
3-(3-溴苯基)-3-甲基氧杂环丁烷
步骤1:(3-溴苯基)丙二酸二乙酯
3-溴苯基乙酸乙酯的制备：将浓硫酸加入至25g(116mmol)3-溴苯基乙酸于170ml乙醇的溶液中。将混合物回流加热20h。冷却后将混合物减压浓缩并将残留物溶于800ml乙酸乙酯中。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次50ml，并用饱和氯化钠溶液洗涤两次，每次50ml，用硫酸钠干燥并在过滤后，减压浓缩。将用此方法得到的残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化，所用流动相为己烷/0-20％乙酸乙酯。由此得到27.8g(理论值的98％)3-溴苯基乙酸乙酯。
标题化合物的制备：在150℃，在30分钟的时间内将27.8g(114mmol)3-溴苯基乙酸乙酯于100ml甲苯的溶液逐滴加入至13.7g(343mmol)氢化钠(矿物油中浓度60％的混悬液)于299ml甲苯及54g(457mmol)碳酸二乙酯的混悬液中，并随后将混合物回流加热3h。冷却后，将反应混合物倒入至冰水中，并用乙酸乙酯萃取三次，每次250ml。将合并的有机相用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，并在过滤后，减压浓缩。将用此方法得到的残留物通过柱色谱法在硅胶上纯化，所用流动相为己烷/0-20％乙酸乙酯。由此得到31.8g(理论值的88％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.56(t,1H),7.52(dt,1H),7.34-7.39(m,1H),7.32(d,1H),5.00(s,1H),4.06-4.18(m,4H),1.14(t,6H)。
LC/MS(方法7,ESIneg):Rt＝1.32min,m/z＝315[M-H]-。
步骤2:3-(3-溴苯基)-3-甲基氧杂环丁烷
甲基化：在室温下，将6.55g(121mmol)甲醇钠加入至31.8g(101mmol)实施例99A/步骤1的化合物于220ml乙醇的溶液中。完全溶解后，逐滴加入7.54ml(121mmol)碘甲烷并将混合物在室温搅拌24h。随后，将反应混合物减压浓缩并将残留物溶于800ml乙酸乙酯中。将有机相用水洗涤两次，每次50ml，并且用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，并在过滤后减压浓缩。由于用此方法得到的粗产物仍含有起始原料，用上文描述的方法使粗产物再反应三次，每次仅使用1.5g(24.1mmol)甲醇钠和1.5g(27.8mmol)碘甲烷。将最终得到的粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化，所用流动相为己烷/0-20％乙酸乙酯。由此得到25.7g以(3-溴苯基)(甲基)丙二酸二乙酯为主要组分的甲基和乙酯的混合物。
还原：在0℃，将溶于100ml THF中的988mg(3.0mmol)上文制备的二酯，逐滴加入至171mg(4.5mmol)氢化铝锂于200mlTHF的溶液中。将混合物先在室温搅拌30min随后在40℃搅拌4h。随后将混合物冷却至0℃，并小心加入20ml饱和碳酸氢钠溶液。将混合物通过硅藻土(Celite)过滤并随后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，并在过滤后减压浓缩。将该粗产物与用21g(44.8mmol)上文制备的二酯进行的第二类似反应所得的粗产物一起通过柱色谱法在硅胶上纯化，所用流动相为己烷/乙酸乙酯8:1→1:2。由此得到9.0g(理论值的76％)2-(3-溴苯基)-2-甲基丙烷-1,3-二醇。
标题化合物的制备：将428mg(1.63mmol)三苯基膦加入至5.0ml(0.82mmol)上文制备二醇于200mg甲苯的溶液中。在室温下搅拌10min后，加入374mg(1.22mmol)福美锌(ziram)(二甲基二硫代氨基甲酸锌)，并逐滴加入浓度40％的甲苯溶液形式的284mg(1.63mmol)偶氮二羧酸二乙酯。随后将反应混合物在室温下搅拌18h。通过硅藻土(Celite)过滤后，将滤液减压浓缩。将粗产物与另外两个反应(分别使用200mg和1.1g二醇)的粗产物合并并通过柱色谱法在硅胶上纯化，所用流动相为己烷/0-10％乙酸乙酯。将用此方法得到的700mg仍然不纯的物质与另外四个反应(一个反应使用1.1g二醇，三个反应分别使用2.33g二醇)获得的物质一起以相同的方式再次纯化。由此得到5.0g(理论值的69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):7.37-7.43(m,2H),7.29(t,1H),7.19-7.24(m,1H),4.74(d,2H),4.48(d,2H),1.57(s,3H)。
操作实施例：
实施例1：
N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
室温下，将210mg(0.19mmol,纯度61％)实施例47A的化合物在4.4ml浓度25％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中搅拌30min。随后将混合物减压浓缩。将残留物溶于少量甲醇并加入半浓缩的碳酸氢钠溶液。在室温下搅拌15min后，加入15ml乙酸乙酯。将形成的沉淀滤除，并分离出滤液的有机相，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物减压干燥，得到41mg(理论值的37％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.85(br.s,1H),10.55(s,1H),8.01(br.s,1H),7.90(d,1H),7.78(m,3H),7.75(d,1H),7.72(s,1H),7.55(s,1H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),5.92(s,1H),3.38(m,4H),3.06(m,4H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.75min,m/z＝593[M+H]+。
实施例2
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
在80℃，将90mg(0.12mmol)实施例48A的化合物在0.61ml三氟乙酸中搅拌3h。随后将反应浓缩并将残留物用制备型HPLC(方法18)纯化。将产物级分浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将残留物在高真空下干燥，得到40mg(理论值的53％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.85(br,1H),10.53(s,1H),8.01(br,1H),7.90(d,1H),7.81-7.71(m,5H),7.51(s,1H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),5.92(s,1H),2.27(s,3H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.75min,m/z＝607[M+H]+。
实施例3
N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(吗啉-4-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
在80℃，将98mg(0.14mmol)实施例49A的化合物在0.56ml三氟乙酸中搅拌3h。随后将反应浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯并将溶液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物在高真空下干燥后，将粗产物用制备型HPLC(方法29)纯化。将产物级分合并并浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。在高真空下干燥得到第一产物级分(39mg)。由HPLC分离的合并的混合级分通过将这些级分浓缩并通过相同的方法用制备型HPLC再次纯化而获得另外19mg的第二产物级分。由此得到总计58mg(理论值的69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.85(br.s,1H),10.53(s,1H),8.01(br.s,1H),7.90(d,1H),7.81-7.75(m,4H),7.71(s,1H),7.52(t,1H),7.45(d,1H),7.41(d,1H),5.92(s,1H),3.76(m,4H),2.27(s,3H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.04min,m/z＝594[M+H]+。
实施例4
3-(2-羟基丙-2-基)-N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将实施例7A的化合物(2.63g,9.45mmol)溶于55ml DMF。加入HATU(7.91g,20.8mmol)和N-甲基吗啉(8.31ml,75.6mmol)，将混合物在室温搅拌30min。随后，将混合物冷却至-5℃并加入实施例19A的化合物(5.79g,18.9mmol)。将混合物继续搅拌45min，随后加入浓氨水溶液，并随后将混合物继续搅拌15min。随后，将混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机萃取物用浓氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物用制备型HPLC[柱：Waters Sunfire C-18 5μm,250mm x 20mm；三元梯度的水/乙腈/含1％TFA的水：0-6.7min 45:50:5，到6.9-9.0min0:95:5]纯化。由此得到3.86g(理论值的72％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.64(s,1H),8.28(d,2H),8.17(s,1H),7.92(m,3H),7.79(d,1H),7.76(d,1H),7.46(d,1H),7.43(d,1H),5.95(s,1H),2.27(s,3H),1.51(s,6H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.04min,m/z＝594[M+H]+。
实施例5
N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
在80℃，将25mg(0.025mmol,57％纯度)实施例50A的化合物在0.5ml三氟乙酸中搅拌6h。将混合物减压浓缩后，将残留物用制备型HPLC(方法11)纯化。由此得到6.0mg(理论值的53％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.62(s,1H),8.30(s,1H),8.27(d,1H),7.98(d,1H),7.95(d,1H),7.91(s,2H),7.82-7.77(m,3H),7.45(d,1H),7.43(d,1H),5.94(s,1H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.94min,m/z＝451[M+H]+。
实施例6
3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
按照与实施例2类似的方法使60mg(0.09mmol)实施例51A的化合物反应并进行后处理。由此得到20mg(理论值的40％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.85(s,1H),10.66(s,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.02(s,1H),7.93(d,1H),7.79(m,3H),7.50(d,1H),7.47(d,1H),7.42(d,1H),6.99(d,1H),5.92(s,1H),2.36(s,3H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt＝0.91min,m/z＝531[M+H]+。
实施例7
3-叔丁基-N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例2类似的方法使140mg(0.2mmol)实施例52A的化合物反应。此处，粗产物的纯化通过方法11的制备型HPLC进行。由此得到38mg(理论值的44％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.36(s,1H),7.95(d,1H),7.91(m,3H),7.80-7.77(m,3H),7.63(d,1H),7.48-7.41(m,3H),5.94(s,1H),2.26(s,3H),1.33(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.02min,m/z＝439[M+H]+。
实施例8
3-叔丁基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
首先将68mg(76％纯度,79μmol)实施例57A的化合物加入至0.32ml三氟乙酸中并在80℃搅拌3h。随后将混合物直接用制备型HPLC(方法29)纯化。将产物级分减压浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。由此得到41mg(理论值的97％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.84(br.s,1H),10.25(s,1H),8.01(br.s,1H),7.92(d,1H),7.84-7.74(m,3H),7.44-7.39(m,2H),7.37(s,1H),7.27(s,1H),7.14(s,1H),5.92(s,1H),3.23(m,4H),2.31(m,2H),2.25(s,3H),1.31(s,9H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.76min,m/z＝537[M+H]+。
实施例9
3-叔丁基-N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺
按照与实施例2类似的方法使80mg(0.13mmol)实施例53A的化合物反应。由此得到27mg(理论值的39％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.84(br,1H),10.36(s,1H),8.02(s,1H),7.94(d,1H),7.81-7.77(m,3H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.42(m,2H),5.93(s,1H),3.65(br,2H),2.46(br,2H),2.26(s,3H),1.71(br,4H),1.33(s,9H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.76min,m/z＝522[M+H]+。
实施例10
N-{4-甲基-3-[3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
首先将65mg(0.16mmol)实施例9A的化合物、68mg(0.158mmol)实施例16A的化合物及72mg(0.19mmol)HATU加入至0.9ml DMF中，并加入0.033ml(0.19mmol)N,N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温搅拌1h。随后将反应搅拌加入至10ml 0.1M氢氧化钠溶液中。在室温继续搅拌10min后，将形成的沉淀过滤，用水洗涤并干燥。将用此方法得到的中间体溶于0.5ml三氟乙酸并在80℃搅拌6h。随后将混合物减压浓缩并将残留物用双制备型HPLC(方法18)纯化。由此得到18mg(理论值的19％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.84(br,1H),10.51(s,1H),8.10-7.80(br,2H),7.88(d,1H),7.74-7.69(m,3H),7.46(t,1H),7.43(d,1H),7.15(d,1H),5.93(s,1H),3.22(m,4H),2.84(m,4H),2.41(s,3H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.77min,m/z＝607[M+H]+。
实施例11
N-{4-甲基-3-[3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例2类似的方法使115mg(0.16mmol)实施例54A的化合物反应并进行后处理。由此得到64mg(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.85(br,1H),10.51(s,1H),8.05-7.78(br,2H),7.89(d,1H),7.74-7.71(m,3H),7.50(s,1H),7.43(d,1H),7.14(d,1H),5.93(s,1H),2.41(s,3H),2.27(s,3H),2.23(s,3H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.82min,m/z＝621[M+H]+。
实施例12
3-氰基-N-{4-甲基-3-[3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
在90℃，将115mg(0.23mmol)实施例56A的化合物在1.5ml三氟乙酸中搅拌60min。随后将反应减压浓缩，并用制备型HPLC(方法21)纯化。将产物级分合并，减压下使其几乎完全浓缩并用少量饱和碳酸氢钠溶液调至弱碱性。将形成的沉淀滤除，用水洗涤并在高真空下干燥。由此得到60mg(理论值的46％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.85(br,1H),10.76(s,1H),8.85(s,1H),8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.05-7.78(br,2H),7.90(d,1H),7.73(dd,1H),7.46(d,1H),7.16(d,1H),5.93(s,1H),2.41(s,3H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.07min,m/z＝548[M+H]+。
实施例13
3-甲氧基-N-{4-甲基-3-[3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例10类似的方法使60mg(0.15mmol)实施例9A的化合物和40mg(0.15mmol)实施例25A的化合物反应，不同之处在于此处的反应在80℃与三氟乙酸仅搅拌3h(而非6h)。由此得到36mg(理论值的43％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.84(br,1H),10.59(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.90(d,1H),7.83(s,1H),7.80(s,1H),7.73(dd,1H),7.63(s,1H),7.43(d,1H),7.15(s,1H),5.93(s,1H),3.94(s,3H),2.41(s,3H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.10min,m/z＝553[M+H]+。
实施例14
3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[3-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
按照与实施例13类似的方法使70mg(0.17mmol)实施例9A的化合物和50mg(0.19mmol)3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸[文献：WO2004/005281-A1，实施例91b]反应。由此得到58mg(理论值的71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.84(br,1H),10.63(s,1H),8.35(s,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.92(d,1H),7.80(s,1H),7.75(dd,1H),7.50(d,1H),7.45(d,1H),7.15(d,1H),6.99(d,1H),5.93(s,1H),2.41(s,3H),2.35(s,3H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.73min,m/z＝545[M+H]+。
实施例15
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
首先将150mg(0.52mmol)实施例6A的化合物、128mg(0.52mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸和237mg(0.62mmol)HATU加入至1.8mlDMF中，加入0.11ml(0.62mmol)N,N-二异丙基乙胺并将反应在室温下搅拌1h。随后将反应搅拌加入至15ml 0.1M氢氧化钠溶液中。在室温继续搅拌10min后，将形成的沉滤除，用水洗涤并干燥。由此得到235mg(理论值的83％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.69(s,1H),9.06(s,1H),8.48(d,1H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.20-8.16(m,2H),7.96(d,1H),7.92(d,1H),7.84-7.79(m,2H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法2,ESIpos):Rt＝2.24min,m/z＝520[M+H]+。
实施例16
3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
首先将50mg(0.17mmol)实施例6A的化合物、57mg(0.17mmol)实施例26A的化合物和79mg(0.207mmol)HATU加入至0.6ml DMF中，加入36μl(0.207mmol)N,N-二异丙基乙胺并将混合物在室温搅拌16h。随后将反应搅拌加入至10ml 0.1M氢氧化钠溶液中。在室温继续搅拌10min后，将形成的沉淀滤除，用水洗涤并干燥。由此得到66mg(理论值的62％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.70(s,1H),9.05(s,1H),8.47(m,2H),8.36(s,2H),8.19(d,1H),7.94(m,2H),7.80(d,1H),7.55(d,1H),7.49(m,2H),7.42(m,2H),6.99(s,1H),6.36(s,1H),2.35(s,3H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt＝1.86min,m/z＝600[M+H]+。
实施例17
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使120mg(0.42mmol)实施例6A的化合物和179mg(0.42mmol)实施例16A的化合物反应并进行后处理。以这种方法，得到260mg(理论值的89％)Boc-保护的中间体4-[3-({4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。将该化合物溶于3ml 1,4-二氧杂环己烷和1ml甲醇中，加入0.31ml(1.24mmol)4M盐酸的1,4-二氧杂环己烷溶液，并将混合物在80℃搅拌1h。随后将混合物减压浓缩，并将残留物用制备型HPLC(方法18)纯化。将产物级分浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物干燥得到155mg(理论值的62％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.54(s,1H),9.06(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(m,1H),7.92(m,2H),7.78(dd,1H),7.72(s,1H),7.69(s,1H),7.55(d,1H),7.47(m,2H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),3.22(m,4H),2.85(m,4H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法1,ESIpos):Rt＝0.96min,m/z＝604[M+H]+。
实施例18
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使50mg(0.17mmol)实施例6A的化合物和79.6mg(0.17mmol)实施例17A的化合物反应并进行后处理。由此得到82mg(理论值的77％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.55(s,1H),9.06(d,1H),8.48(d,1H),8.19(m,1H),7.93(m,2H),7.79(m,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),3.22(m,4H),2.85(m,4H),2.28(s,3H),2.23(s,3H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.76min,m/z＝618[M+H]+。
实施例19
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(吗啉-4-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将50mg(0.17mmol)实施例6A的化合物、58mg(0.17mmol)实施例18A的化合物和79mg(0.21mmol)HATU溶于1.0ml DMF中，加入38μl(0.35mmol)4-甲基吗啉并将混合物在室温搅拌16h。随后加入10ml 0.1M氢氧化钠溶液，并将混合物在室温继续搅拌10min。将形成的沉淀滤除，用水洗涤并在高真空下干燥。随后将该粗产物用制备型HPLC(方法29)纯化。将产物级分减压浓缩并将残留物溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。由此得到55mg(理论值的53％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.56(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.93(t,2H),7.81-7.76(m,2H),7.72(s,1H),7.55(d,1H),7.53(s,1H),7.48(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),3.77(t,4H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.03min,m/z＝605[M+H]+。
实施例20
3-羟基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
首先将300mg(1.04mmol)实施例6A的化合物、301mg(1.14mmol)实施例24A的化合物和473mg(1.24mmol)HATU加入至3.6ml DMF中，加入0.36ml(2.07mmol)N,N-二异丙基乙胺并将混合物在室温搅拌2天。随后将反应直接用制备型HPLC(方法18)分离成其各组分。由此得到180mg(理论值的31％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.73(s,1H),10.60(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(m,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.86(s,1H),7.79(dd,1H),7.65(s,1H),7.55(d,1H),7.48-7.40(m,3H),6.37(s,1H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.92min,m/z＝536[M+H]+。
实施例21
3-甲氧基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使30mg(0.10mmol)实施例6A的化合物和29mg(0.10mmol)实施例25A的化合物反应并进行后处理。由此得到32mg(理论值的55％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.63(s,1H),9.06(d,1H),8.48(d,1H),8.19(m,1H),8.00(s,1H),7.94(d,1H),7.92(d,1H),7.84(s,1H),7.79(dd,1H),7.63(s,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),3.94(s,3H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.08min,m/z＝550[M+H]+。
实施例22
3-(2-氨基乙氧基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使40mg(0.14mmol)实施例6A的化合物和62mg(0.15mmol)实施例29A的化合物反应并进行后处理。以这种方法，得到81mg(理论值的86％)Boc-保护的中间体{2-[3-({4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯。在室温下，将该化合物在1ml二氯甲烷和0.5ml三氟乙酸中搅拌2h。随后将混合物减压浓缩，并将残留物用制备型HPLC(方法18)纯化。将含有产物的级分合并并减压浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将残留物干燥，得到61mg(理论值的76％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.63(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(m,1H),7.99(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.84(s,1H),7.79(dd,1H),7.63(t,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),4.11(t,2H),2.91(t,2H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.71min,m/z＝579[M+H]+。
实施例23
3-(3-氨基丙氧基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使50mg(0.17mmol)实施例6A的化合物和73mg(0.17mmol)实施例30A的化合物反应并进行后处理。以这种方式，得到118mg(理论值的98％)Boc保护的中间体{3-[3-({4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁酯。将该化合物溶于3ml 1,4-二氧杂环己烷和1ml甲醇中，向其中加入0.13ml(0.52mmol)4M盐酸的1,4-二氧杂环己烷溶液，并将混合物在80℃搅拌1h。随后将混合物减压浓缩并将残留物用制备型HPLC(方法18)纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物干燥，得到41mg(理论值的38％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.61(br,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(m,1H),7.98(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.84(s,1H),7.80(dd,1H),7.63(t,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),4.22(t,2H),2.71(t,2H),2.28(s,3H),1.83(m,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.76min,m/z＝593[M+H]+。
实施例24
3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使37.6mg(0.13mmol)实施例6A的化合物和60mg(0.14mmol)实施例31A的化合物反应，不同之处在于，此处的中间体Boc-保护的化合物3-[3-({4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯氧基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的分离通过制备型HPLC(方法11)进行。以这种方法，得到42mg(理论值的47％)Boc-保护的中间体。将该化合物溶于1ml二氯甲烷中，加入0.5ml三氟乙酸并将混合物在室温搅拌2h。随后将混合物减压浓缩，并将残留物用制备型HPLC(方法18)纯化。将包含产物的级分浓缩后，将残留物溶于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物干燥得到24mg(90％纯度,理论值的28％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.64(br,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(m,1H),8.01(s,1H),7.94(d,1H),7.92(d,1H),7.79(d,1H),7.67(s,1H),7.55(d,1H),7.47(m,2H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),5.22(quint,1H),3.80(t,2H),3.52(t,1H),2.28(s,3H),1.83(m,1H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.73min,m/z＝591[M+H]+。
实施例25
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)苯甲酰胺
将150mg(0.28mmol)实施例20的化合物、89mg(0.34mmol)3-[(甲基磺酰基)氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[文献，如:P.Kocalka et al.,Tetrahedron 2006,62(24),5763-5774]及201mg(0.62mmol)碳酸铯于3ml DMF的溶液在90℃加热6h。随后将反应搅拌加入至15ml 0.1M氢氧化钠溶液中，并将混合物在室温继续搅拌10min。将形成的沉淀滤除，用水洗涤并减压干燥。将以此方法所得的中间体在室温下于3ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中搅拌1h。随后将混合物减压浓缩并将残留物用制备型HPLC(方法18)纯化。将含有产物的级分浓缩后，将残留物溶于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物干燥得到101mg(90％纯度,理论值的60％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.70(br,1H),9.05(s,1H),8.48(d,1H),8.19(d,1H),7.99(s,1H),7.94(s,1H),7.92(d,1H),7.81(s,1H),7.55(m,2H),7.47(s,1H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),5.09(br,1H),3.07(dd,1H),2.89(m,2H),2.79(m,1H),2.28(s,3H),2.05(m,1H),1.78(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.76min,m/z＝605[M+H]+。
实施例26
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(甲基磺酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将66mg(0.228mmol)实施例6A的化合物和74mg(0.228mmol)实施例32A的化合物溶于1.5ml无水DMF中，并依次加入104mg(0.273mmol)HATU和48μl(0.273mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌4h并随后用制备型HPLC(方法9)完全分离成其各组分。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。由此得到其甲酸盐形式的标题化合物。为转化为不含盐的形式，将甲酸盐溶于约5ml甲醇并使其通过碳酸氢盐滤柱(购自Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3MP SPE,容量0.9mmol)。再次蒸发后，在室温下将残留物在少量异丙醚中研磨。将固体抽滤并在高真空下干燥得到72.6mg(理论值的53％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.73(br.s,1H),8.97(s,1H),8.69-8.68(m,2H),8.49(d,1H),8.44(s,1H),8.08(d,1H),7.80(s,1H),7.73(dd,1H),7.47(d,1H),7.38(d,1H),7.31(dd,1H),6.95(d,1H),5.94(s,1H),3.12(s,3H),2.31(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.97min,m/z＝598[M+H]+。
实施例27
3-氯-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例26描述的方法类似，由80mg(0.276mmol)实施例6A的化合物和78mg(0.276mmol)实施例33A的化合物得到101mg(理论值的66％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.00(d,1H),8.85(br.s,1H),8.50(dd,1H),8.22(s,1H),8.11(dt,1H),8.08(s,1H),7.91(t,1H),7.81(s,1H),7.63(dd,1H),7.48(d,1H),7.39(d,1H),7.32(dd,1H),6.95(d,1H),5.96(s,1H),2.31(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.15min,m/z＝554/556[M+H]+。
实施例28
3-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将1.00g(3.46mmol)实施例6A的化合物、944mg(3.46mmol)实施例23A的化合物和1.58g(4.15mmol)HATU溶于12.1ml无水DMF中，加入0.72ml(4.15mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌1h并随后搅拌加入至120ml 0.1M氢氧化钠溶液中。在室温继续搅拌10min后，将形成的沉淀过滤并干燥。随后将粗产物用制备型HPLC(方法23)分离成其各组分。将产物级分合并，并在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将所得的产物悬浮于10ml乙腈和10ml水的混合物中，用少量饱和碳酸氢钠溶液调至碱性并在室温搅拌10min。将固体滤除，用水洗涤并干燥。由此得到1.12g(理论值的69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.80(s,1H),9.05(d,1H),8.86(s,1H),8.75(s,1H),8.66(s,1H),8.49(d,1H),8.19(dt,1H),7.94(dd,2H),7.79(dd,1H),7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.01min,m/z＝545[M+H]+。
实施例29
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)异酞酰胺
在实施例28的制备和后处理中，作为副产物分离出标题化合物。将由HPLC分离出的合适的级分(依据方法23)合并并在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。随后将所得产物悬浮于2ml乙腈和2ml水中，用少量饱和碳酸氢钠溶液调至碱性并在室温搅拌10min。将固体滤除，用水洗涤并干燥。由此得到154mg标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.80(s,1H),9.05(d,1H),8.77(s,1H),8.55(d,2H),8.48(dd,1H),8.46(br,1H),8.19(dt,1H),7.96(d,1H),7.93(d,1H),7.86(br,1H),7.81(dd,1H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.87min,m/z＝563[M+H]+。
实施例30
3-甲基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例26描述的方法类似，用80mg(0.276mmol)实施例6A的化合物和73mg(0.276mmol)实施例34A的化合物得到101mg(理论值的61％,90％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.02(d,1H),8.51(br.s,1H),8.51(dd,1H),8.13(dt,1H),8.09(s,1H),7.86-7.84(m,2H),7.73(s,1H),7.60(dd,1H),7.49(d,1H),7.38(d,1H),7.31(dd,1H),6.95(d,1H),5.99(s,1H),2.49(s,3H),2.30(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.10min,m/z＝534[M+H]+。
实施例31
3-(羟甲基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使62mg(0.21mmol)实施例6A的化合物和60mg(0.21mmol)实施例37A的化合物反应并进行后处理。以此方法得到的产物用制备型HPLC(方法15)再次纯化。将含有产物的级分合并，减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物干燥得到40mg(理论值的48％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.70(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.19(dt,1H),8.05(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.81(dd,1H),7.56(d,1H),7.48(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),5.65(t,1H),4.69(d,2H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.95min,m/z＝550[M+H]+。
实施例32
3-(2-羟基丙-2-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例19类似的方法使50mg(0.17mmol)实施例6A的化合物和52.9mg(0.17mmol)实施例19A的化合物反应并进行后处理。由此得到49mg(理论值的49％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.65(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.29(s,1H),8.27(s,1H),8.21-8.14(m,2H),7.94(d,1H),7.92(d,1H),7.79(dd,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),5.54(s,1H),2.28(s,3H),1.51(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.97min,m/z＝578[M+H]+。
实施例33
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使45mg(0.16mmol)实施例6A的化合物和70mg(0.16mmol)实施例38A的化合物反应，不同之处在于，此处的反应在反应结束后直接用制备型HPLC(方法15)分离成其各组分。将含有产物的级分合并，减压浓缩，并将残留物溶于乙酸乙酯并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。将残留物干燥得到48mg(理论值的51％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.68(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),8.19(m,1H),8.03(s,1H),7.95(d,1H),7.93(d,1H),7.80(dd,1H),7.56(d,1H),7.48(d,1H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),3.79(br,2H),2.28(s,3H),1.73(br,4H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.80min,m/z＝603[M+H]+。
实施例34
3-{[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基}-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例33方法类似，用44mg(0.15mmol)实施例6A的化合物和70mg(0.15mmol)实施例39A的化合物得到38mg(理论值的39％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.69(br,1H),9.05(d,1H),8.48(d,1H),8.32(s,1H),8.19(m,2H),8.00(s,1H),7.94(d,1H),7.92(d,1H),7.78(d,1H),7.55(d,1H),7.46(d,1H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),4.75(br,1H),4.21(m,1H),3.75(quart,2H),2.70(quart,1H),2.63(quart,1H),2.45(m,1H),2.35(dd,1H),2.27(s,3H),2.01(m,1H),1.57(m,1H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.75min,m/z＝619[M+H]+。
实施例35
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(哌嗪-1-基甲基)苯甲酰胺
将90mg(0.16mmol)实施例55A的化合物和34mg(0.18mmol)哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于3.2ml二氯甲烷中，加入52mg(0.25mmol)三乙酰氧基硼氢化钠并将混合物在室温搅拌3h。随后加入3ml水，并将混合物用6ml乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，过滤并减压浓缩。随后将残留物在2ml二氯甲烷和1ml三氟乙酸中于室温搅拌2h。随后将该反应在旋转蒸发仪上浓缩，并用制备型HPLC(方法24)将残留物分离成其各组分。将含有产物的级分合并，减压浓缩，并将残留物在高真空下干燥。由此得到11mg(理论值的11％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.67(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.32(s,1H),8.21-8.17(m,2H),8.03(s,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.80(dd,1H),7.55(d,1H),7.48(d,1H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),3.63(s,2H),2.71(br,4H),2.34(br,4H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.77min,m/z＝616[M-H]-。
实施例36
3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例33方法类似，用60mg(0.18mmol)实施例6A的化合物和85mg(0.18mmol)实施例40A的化合物得到73mg(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.68(s,1H),9.06(s,1H),8.48(d,1H),8.32(s,1H),8.19(m,2H),8.03(s,1H),7.95(d,1H),7.93(d,1H),7.80(d,1H),7.56(d,1H),7.48(d,1H),7.41(dd,1H),6.38(s,1H),3.66(s,2H),2.50-2.20(br,8H),2.28(s,3H),2.15(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.74min,m/z＝632[M+H]+。
实施例37
3-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺双(三氟乙酸盐)
将65mg(0.09mmol)实施例58A的化合物溶于0.5ml 1,4-二氧杂环己烷中，加入2.0ml 4M盐酸的二氧杂环己烷溶液并将混合物在室温搅拌30min。随后将混合物减压浓缩，将残留物溶于少量甲醇中并搅拌加入至半浓缩的碳酸氢钠溶液中，并将混合物在室温继续搅拌15min。将形成的固体滤除，用水洗涤并干燥。将以此方法获得的产物用制备型HPLC(方法30)再纯化。由此得到33mg(理论值的43％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.77(s,1H),9.29(br.s,1H),9.12(s,1H),8.82(br,1H),8.58(d,1H),8.45(m,2H),8.40(d,1H),8.25(t,1H),7.97(m,2H),7.79(dd,1H),7.63-7.57(m,2H),7.51(d,1H),7.15(s,1H),6.44(s,1H),4.48(m,2H),4.13(m,2H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.74min,m/z＝591[M+H]+。
实施例38
3-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
与实施例33方法类似，使50mg(0.17mmol)实施例6A的化合物和40mg(0.18mmol)实施例41A的化合物彼此反应。用制备型HPLC将粗产物纯化后，将包含产物的级分浓缩至小的残余体积并用少量饱和碳酸氢钠溶液调至碱性。将形成的沉淀滤除，用水洗涤并干燥。由此得到56mg(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.69(s,1H),9.05(d,1H),8.49(m,2H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),8.19(dt,1H),7.95(d,1H),7.93(d,1H),7.79(dd,1H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.98min,m/z＝503[M+H]+。
实施例39
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
首先将19mg(0.1mmol)3-(三氟甲基)苯甲酸加入至96孔多滴定板的孔中。将27.1mg(0.1mmol)实施例6A的化合物和41.7mg(0.13mmol)N-[(1H-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐(TBTU)各自溶于0.3ml DMF中，加入26mg(0.2mmol)N,N-二异丙基乙胺。覆盖多滴定板并在室温震荡18h。随后将混合物过滤并将滤液直接用以下方法之一通过制备型LC/MS纯化：
方法A:
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters；柱：Phenomenex Luna 5μC18(2)100A,AXIA Tech.50mm x 21.2mm；流动相A：水+0.05％甲酸，流动相B：甲醇+0.05％甲酸，具有梯度；流速：40ml/min；UV检测(DAD)：210-400nm。
方法B:
MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters；柱：Phenomenex Luna 5μC18(2)100A,AXIA Tech.50mm x 21.2mm；流动相A：水+0.05％三乙胺，流动相B：甲醇+0.05％三乙胺，具有梯度；流速：40ml/min；UV检测(DAD)：210-400nm。
将含有产物的级分用离心干燥器减压浓缩。将各单独组分的残留物各自溶于0.6ml DMSO中并随后将该溶液合并。随后用离心干燥器完全蒸除溶剂。由此得到28.5mg(理论值的62％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.25min,m/z＝462[M+H]+,纯度100％。
实施例40
3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使35mg(0.12mmol)实施例6A的化合物和33mg(0.12mmol)3-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸[文献：WO2004/005281A1，实施例91b]反应并进行后处理。由此得到53mg(理论值的81％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.67(s,1H),9.05(d,1H),8.48(d,1H),8.36(s,1H),8.32(s,1H),8.18(m,1H),8.16(s,1H),7.96(d,1H),7.92(d,1H),7.81(d,1H),7.55(d,1H),7.49(m,2H),7.41(dd,1H),6.99(s,1H),6.37(s,1H),2.35(s,3H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.69min,m/z＝542[M+H]+。
实施例41
3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
按照与实施例33类似的方法使40mg(0.14mmol)实施例6A的化合物和44mg(0.14mmol)3-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸[文献：WO2004/029038-A1，实施例14.2]反应并进行后处理。由此得到43mg(理论值的53％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.50(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.94(d,1H),7.92(d,1H),7.80(dd,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.55(d,1H),7.46(d,1H),7.41(dd,1H),7.38(s,1H),6.37(s,1H),2.47(m,4H),2.27(s,3H),2.23(s,3H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.70min,m/z＝560[M+H]+。
实施例42
3-{[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基}-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
按照与实施例33类似的方法使40mg(0.14mmol)实施例6A的化合物和57mg(0.15mmol)实施例35A的化合物反应并进行后处理，不同之处在于此处使用3当量的N,N-二异丙基乙胺进行反应。由此得到22mg(90％纯度，理论值的25％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.47(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.80(dd,1H),7.55(d,1H),7.47-7.40(m,4H),7.13(s,1H),6.37(s,1H),3.47(t,2H),3.00(s,3H),2.27(s,3H),2.21(t,2H),2.11(s,6H),1.65(quint,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.79min,m/z＝576[M+H]+。
实施例43
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3,5-双(三氟甲基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3,5-双(三氟甲基)苯甲酸得到17.8mg(理论值的34％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.36min,m/z＝530[M+H]+,纯度100％。
实施例44
3-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
与实施例26描述的方法类似，用80mg(0.276mmol)实施例6A的化合物和60mg(0.276mmol)实施例42A的化合物得到72mg(理论值的54％)标题化合物。在此情况下，反应时间为18h，且可以省去随后该产物在二异丙基醚中研磨的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.38(br.s,1H),8.98(s,1H),8.50-8.46(m,3H),8.11(d,1H),8.05(s,1H),7.84(s,1H),7.70(dd,1H),7.48(d,1H),7.40(d,1H),7.32(dd,1H),6.96(d,1H),5.97(s,1H),2.31(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.99min,m/z＝487[M+H]+。
实施例45
4-氟-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸得到32.2mg(理论值的67％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.27min,m/z＝480[M+H]+，纯度100％。
实施例46
2-氟-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和2-氟-3-(三氟甲基)苯甲酸得到20.6mg(理论值的43％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.24min,m/z＝480[M+H]+，纯度100％。
实施例47
3-叔丁基-5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使50mg(0.17mmol)实施例6A的化合物和64mg(0.17mmol)实施例27A的化合物反应并进行后处理。由此得到65mg(97％纯度，理论值的69％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.48(s,1H),9.05(d,1H),8.48(d,1H),8.19(d,1H),8.00(s,1H),7.96(d,1H),7.92(d,1H),7.84(s,1H),7.80(d,1H),7.69(s,1H),7.55(d,1H),7.47(d,1H),7.41(m,1H),7.40(s,1H),6.95(s,1H),6.37(s,1H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),1.37(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.84min,m/z＝530[M+H]+。
实施例48
3-叔丁基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使35mg(0.12mmol)实施例6A的化合物和47mg(0.12mmol)实施例21A的化合物反应并进行后处理。由此得到25mg(95％纯度，理论值的38％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.26(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.94(d,1H),7.91(d,1H),7.79(dd,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.41(m,1H),7.36(s,1H),7.27(s,1H),7.13(s,1H),6.37(s,1H),3.21(t,4H),2.47(t,4H),2.26(s,3H),2.23(s,3H),1.31(s,9H)。
LC/MS(方法4,ESIneg):Rt＝0.72min,m/z＝546[M-H]-。
实施例49
3-叔丁基-5-(2-羟基丙-2-基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例33类似的方法使40mg(0.14mmol)实施例6A的化合物和33mg(0.14mmol)实施例28A的化合物反应并进行后处理。由此得到31mg(理论值的44％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.33(s,1H),9.06(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.95(d,1H),7.92(d,1H),7.83-7.78(m,2H),7.76(s,1H),7.73(s,1H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),5.14(s,1H),2.27(s,3H),1.47(s,6H),1.34(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.95min,m/z＝508[M+H]+。
实施例50
3-叔丁基-5-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
将144mg(0.38mmol)HATU和81mg(0.63mmol)N,N-二异丙基乙胺加入至91mg(0.31mmol)实施例6A的化合物和173mg(纯度37％,0.31mmol)3-叔丁基-5-氰基苯甲酸[文献:WO2008/021388A1，中间体E，第164页]于2.0ml DMSO的溶液中。将反应在25℃搅拌16h。随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并进行相分离。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次50ml，随后用硫酸钠干燥。过滤后，将混合物减压浓缩并将用此方法得到的残留物通过双柱色谱法用Biotage系统纯化(第一轮：25g Snap柱，流动相梯度的乙酸乙酯/己烷，从20％乙酸乙酯开始，随后快速增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，从0％甲醇稳定增至50％甲醇；第二轮：10g Snap柱，流动相梯度的乙酸乙酯/己烷，从20％乙酸乙酯开始，随后快速增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，从0％甲醇稳定增至50％甲醇)。由此得到17.8mg(理论值的11％)标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm):9.03(s,1H),8.51(d,1H),8.09-8.18(m,3H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.84(s,1H),7.56(d,1H),7.50(d,1H),7.40(d,1H),7.32(dd,1H),6.96(d,1H),6.02(s,1H),2.32(s,3H),1.37(s,9H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝1.23min,m/z＝475[M+H]+。
实施例51
3-叔丁基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使35mg(0.12mmol)实施例6A的化合物和47mg(0.12mmol)实施例22A的化合物反应并进行后处理。由此得到55mg(95％纯度，理论值的81％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.36(s,1H),9.06(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.96(d,1H),7.91(d,1H),7.83-7.78(m,2H),7.71(s,1H),7.55(d,1H),7.53(s,1H),7.45(d,1H),7.41(dd,1H),6.37(s,1H),3.63(s,2H),2.45(br,4H),2.27(s,3H),1.70(br,4H),1.33(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.76min,m/z＝531[M-H]-。
实施例52
3,5-二甲基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3,5-二甲基苯甲酸得到9.6mg(理论值的22％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.23min,m/z＝422[M+H]+，纯度95％。
实施例53
2-羟基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(丙-2-基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和2-羟基-5-异丙基苯甲酸得到9.2mg(理论值的18％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.32min,m/z＝452[M+H]+，纯度89％。
实施例54
3'-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}联苯-3-酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3'-氰基联苯-3-羧酸得到9.1mg(理论值的18％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.28min,m/z＝495[M+H]+，纯度100％。
实施例55
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3-(1H-吡唑-1-基)苯甲酸得到31.7mg(理论值的69％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.14min,m/z＝460[M+H]+，纯度100％。
实施例56
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3-(吡咯烷-1-基)苯甲酸得到26.3mg(理论值的57％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.26min,m/z＝463[M+H]+，纯度100％。
实施例57
2-氯-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和2-氯-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸得到15.2mg(理论值的31％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.28min,m/z＝497[M+H]+，纯度100％。
实施例58
4-氯-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和4-氯-3-(哌啶-1-基)苯甲酸得到23.2mg(理论值的45％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.39min,m/z＝511[M+H]+，纯度100％。
实施例59
3-(二甲基氨基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3-(二甲基氨基)苯甲酸得到26.1mg(理论值的60％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.14min,m/z＝437[M+H]+，纯度100％。
实施例60
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(丙-2-基氧基)苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3-异丙氧基苯甲酸得到41.2mg(理论值的69％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.23min,m/z＝452[M+H]+，纯度76％。
实施例61
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-丙氧基苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3-丙氧基苯甲酸得到40.3mg(理论值的67％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.26min,m/z＝452[M+H]+，纯度75％。
实施例62
3-(2-甲基丙氧基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3-异丁氧基苯甲酸得到26.9mg(理论值的58％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.32min,m/z＝466[M+H]+，纯度100％。
实施例63
3,5-二甲氧基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和3,5-二甲氧基苯甲酸得到18.3mg(理论值的40％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝1.17min,m/z＝454[M+H]+，纯度100％。
实施例64
2-叔丁基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}异烟酰胺
按照与实施例33类似的方法使60mg(0.21mmol)实施例6A的化合物和37mg(0.21mmol)2-叔丁基异烟酸反应并进行后处理，不同之处在于在该情况下的反应时间为16h。由此得到13mg(96％纯度，理论值的13％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.63(br,1H),9.05(d,1H),8.69(d,1H),8.48(d,1H),8.19(d,1H),7.95(s,1H),7.91(d,1H),7.86(s,1H),7.76(d,1H),7.68(d,1H),7.54(d,1H),7.44(d,1H),7.41(m,1H),6.36(s,1H),2.27(s,3H),1.36(s,9H)。
LC/MS(方法4,ESIneg):Rt＝0.92min,m/z＝449[M-H]-。
实施例65
2-叔丁基-6-氯-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}异烟酰胺
按照与实施例15类似的方法使50mg(0.17mmol)实施例6A的化合物和37mg(0.17mmol)实施例43A的化合物反应，不同之处在于此处仅使用6ml 0.1M氢氧化钠溶液(而非15ml)进行后处理。将所得产物通过制备型HPLC(柱：Reprosil-Pur C18,10μm,250mm x 30mm；流动相：甲醇/含0.05％TFA的水，具有梯度)再纯化。将含有产物的级分合并，并减压浓缩，将残留物溶于乙酸乙酯中并依次用饱和碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残留物干燥，得到44mg(97％纯度，理论值的51％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.68(br,1H),9.05(d,1H),8.48(d,1H),8.19(d,1H),7.93(m,2H),7.84(s,1H),7.82(s,1H),7.78(dd,1H),7.55(d,1H),7.49(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),2.28(s,3H),1.35(s,9H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.15min,m/z＝485[M+H]+。
实施例66
2-叔丁基-6-(甲基氨基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}异烟酰胺
按照与实施例33类似的方法使60mg(0.21mmol)实施例6A的化合物和43mg(0.21mmol)实施例44A的化合物反应，不同之处在于在该情况下的反应时间为16h。由此得到31mg(理论值的31％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.40(s,1H),9.05(d,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.93(d,1H),7.91(d,1H),7.77(dd,1H),7.54(d,1H),7.45(d,1H),7.41(dd,1H),6.89(s,1H),6.67(s,1H),6.60(quart,1H),6.37(s,1H),2.82(d,3H),2.27(s,3H),1.30(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIneg):Rt＝0.78min,m/z＝478[M-H]-。
实施例67
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-羧酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-羧酸得到8.6mg(理论值的19％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝0.82min,m/z＝462[M+H]+，纯度100％。
实施例68
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-2-(哌啶-1-基)吡啶-4-羧酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和2-(哌啶-1-基)-吡啶-4-羧酸得到30.0mg(理论值的63％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIpos):Rt＝0.98min,m/z＝478[M+H]+，纯度100％。
实施例69
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-2-(吗啉-4-基)吡啶-4-羧酰胺
通过实施例39描述的方法，用实施例6A的化合物和2-(吗啉-4-基)-吡啶-4-羧酸得到10.9mg(理论值的23％)标题化合物。
LC/MS(方法31,ESIneg):Rt＝1.01min,m/z＝478[M-H]-，纯度100％。
实施例70
N-{4-氟-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例50的方法类似，用70mg(0.24mmol)实施例13A的化合物和59mg(0.24mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到粗产物，与实施例50不同，该粗产物在第一轮用Biotage系统纯化后，进一步用制备型厚层色谱法(流动相乙酸乙酯/甲醇9:1)纯化。由此得到39mg(理论值的27％)标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm):9.09(d,1H),8.53(dd,1H),8.37(s,1H),8.32(t,1H),8.24(dd,1H),8.15(dt,1H),8.07(d,1H),7.97(dd,1H),7.64(t,1H),7.51(d,1H),7.40-7.46(m,1H),7.30-7.36(m,2H),7.28(t,1H),6.34(s,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt＝1.17min,m/z＝524[M+H]+。
实施例71
3-氰基-N-{4-氟-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例50的方法类似，用80mg(0.27mmol)实施例13A的化合物和74mg(0.27mmol)实施例23A的化合物得到粗产物，与实施例50不同，该粗产物在第二轮用Biotage系统的纯化中使用25g Snap柱(而非10g)。由此得到38mg(理论值的25％)标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.85(s,1H),9.03(d,1H),8.84(t,1H),8.72(s,1H),8.64(t,1H),8.48(dd,1H),8.13-8.21(m,2H),7.96(d,1H),7.74(ddd,1H),7.63(t,1H),7.56(dd,1H),7.41(dd,1H),6.54(s,1H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt＝1.17min,m/z＝549[M+H]+。
实施例72
N-{4-甲氧基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例16类似的方法使45mg(0.15mmol)实施例10A的化合物和37mg(0.15mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸反应并进行后处理。由此得到72mg(理论值的91％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.63(s,1H),9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.42(s,1H),8.29(d,1H),8.21-8.14(m,2H),8.03(d,1H),7.88(d,1H),7.85-7.77(m,2H),7.57(d,1H),7.43(dd,1H),7.34(d,1H),6.43(s,1H),3.91(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.98min,m/z＝536[M+H]+。
实施例73
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例38类似的方法使45mg(87％纯度，0.13mmol)实施例11A的化合物和32mg(0.153mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸反应并进行后处理。由此得到36mg(96％纯度，理论值的50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.32(s,1H),9.04(s,1H),8.48(d,1H),8.42(s,1H),8.29(d,1H),8.17(m,2H),7.90(d,1H),7.81(t,1H),7.51(s,1H),7.49(d,1H),7.43-7.37(m,2H),6.31(s,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.03min,m/z＝534[M+H]+。
实施例74
3-氰基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
变形A:
按照与实施例38类似的方法使60mg(87％纯度，0.17mmol)实施例11A的化合物及55mg(85％纯度，0.17mmol)实施例23A的化合物反应并进行后处理。由此得到38mg(理论值的40％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.42(s,1H),9.04(d,1H),8.86(s,1H),8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.50(dd,1H),8.17(dt,1H),7.90(d,1H),7.53(s,1H),7.49(d,1H),7.43-7.38(m,2H),6.31(s,1H),2.31(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.00min,m/z＝559[M+H]+。
变形B:
将5.75g(18.9mmol)实施例11A的化合物和5.18g(18.9mmol)实施例23A的化合物溶于30ml DMF中，并依次加入8.65g(22.7mmol)HATU和6.6ml(37.9mmol)N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌4h后，将反应混合物搅拌加入至约120ml冷的饱和碳酸氢钠溶液中。随后将混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次约100ml。将合并的有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。将所得残留物用MPLC纯化(350g硅胶，流动相二氯甲烷/甲醇100:1→50:1)。将产物级分蒸发，得到纯度约95％的产物。通过用由100ml异丙醇和80ml水组成的溶剂混合物重结晶进行进一步纯化。在室温下过滤并在高真空下干燥固体，得到9.01g(理论值的84％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.42(s,1H),9.04(d,1H),8.86(s,1H),8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.48(dd,1H),8.17(dt,1H),7.90(d,1H),7.53(s,1H),7.49(d,1H),7.42(dd,1H),7.40(s,1H),6.31(s,1H),2.31(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.06min,m/z＝559[M+H]+。
实施例75
3-氰基-N-{2-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例38类似的方法使55mg(0.18mmol)实施例12A的化合物和58mg(85％纯度，0.18mmol)实施例23A的化合物反应并进行后处理。由此得到43mg(理论值的42％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.77(s,1H),9.04(d,1H),8.87(s,1H),8.72(s,1H),8.67(s,1H),8.48(dd,1H),8.18(dt,1H),7.92(d,1H),7.84(d,1H),7.54-7.50(m,2H),7.42(d,1H),6.35(s,1H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.98min,m/z＝563[M+H]+。
实施例76
N-{2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例50方法类似，用100mg(0.35mmol)实施例14A的化合物和86mg(0.35mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到粗产物，与实施例50不同的是，该粗产物在第一次用Biotage系统纯化后，进一步先用制备型厚层色谱法(流动相乙酸乙酯/甲醇95:5)再用制备型HPLC(方法15)纯化。将以此方法得到的7mg产物溶于少量乙酸乙酯并依次用15ml饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩。由此得到5.6mg(理论值的2.6％)标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm):9.11(br.s,1H),8.54(d,1H),8.40(d,1H),8.35(s,1H),8.19(d,1H),8.04(d,1H),7.99(dd,1H),7.85(s,1H),7.67(t,1H),7.51(d,1H),7.30-7.43(m,4H),6.47(s,1H),2.41(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt＝1.15min,m/z＝520[M+H]+。
实施例77
3-氰基-N-{2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将315mg(0.83mmol)HATU和179mg(1.38mmol)N,N-二异丙基乙胺加入至189mg(0.69mmol)实施例14A的化合物和200mg(0.69mmol)实施例23A的3-氰基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸于4.4ml DMSO的溶液中。将反应物在25℃搅拌16h。随后加入另外60mg(0.22mmol)3-氰基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸、150mg(0.41mmol)HATU和74mg(0.57mmol)N,N-二异丙基乙胺，并将混合物在数小时内升至40℃。冷却后，将反应混合物加入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，每次50ml，用50ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，并用硫酸钠干燥。过滤后，将混合物减压浓缩并将由此方法得到的残留物通过色谱法用Biotage系统纯化(25g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/己烷，从20％乙酸乙酯开始，随后快速增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，从0％甲醇稳定增至50％甲醇)。将以此方法得到的产物溶于乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，每次25ml，用饱和氯化钠溶液洗涤一次，并用硫酸钠干燥。过滤后，将混合物减压浓缩。由此得到60mg(理论值的15％)标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.47(s,1H),9.06(d,1H),8.84(s,1H),8.75(s,1H),8.69(s,1H),8.48(dd,1H),8.19(dt,1H),7.93(d,1H),7.91(d,1H),7.75(d,1H),7.58(dd,1H),7.39-7.48(m,2H),6.85(s,1H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt＝1.15min,m/z＝545[M+H]+。
实施例78
3-溴-5-叔丁基-N-{2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例77方法类似，用200mg(0.69mmol)实施例14A的化合物和248mg(0.96mmol)3-溴-5-叔丁基苯甲酸得到粗产物，该粗产物先通过如上所述的色谱法用Biotage系统纯化。由此得到145mg(理论值的40％)标题化合物，其不经进一步纯化用于后续反应，以及60mg仍然不纯的物质，该物质通过制备型HPLC(方法16)进一步分离纯化。由此得到另外14mg(理论值的3.6％)标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm):9.13(d,1H),8.55(dd,1H),8.48(d,1H),8.20(dt,1H),7.90(s,1H),7.79(s,1H),7.74(t,2H),7.51(d,1H),7.30-7.40(m,3H),7.25(dd,1H),6.50(s,1H),2.41(s,3H),1.38(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt＝1.32min,m/z＝528/530[M+H]+。
实施例79
3-氰基-5-叔丁基-N-{2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将35.5mg(0.30mmol)氰化锌和19mg(0.016mmol)四(三苯基膦)钯(0)加入至145mg(0.28mmol)实施例78的化合物于5.0ml DMF的溶液中(在氩气中脱气)，并将混合物回流加热2h。冷却后，将乙酸乙酯加入至反应混合物并将有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥后过滤，将滤液减压浓缩。将以此方法得到的残留物通过色谱法用Biotage系统纯化(10g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/己烷，从20％乙酸乙酯开始，随后快速增至100％乙酸乙酯，随后乙酸乙酯/甲醇，从0％甲醇稳定增至30％甲醇)。由此得到44mg(理论值的29％)标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm):9.12(d,1H),8.55(dd,1H),8.45(d,1H),8.16-8.25(m,2H),7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.51(d,1H),7.30-7.41(m,3H),6.50(s,1H),2.42(s,3H),1.41(s,9H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt＝1.18min,m/z＝475[M+H]+。
实施例80
3-氰基-N-{2-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将100mg(0.346mmol)实施例69A的化合物和111mg(0.346mmol,85％纯度)实施例23A的化合物溶于1.9ml无水DMF中，并依次加入158mg(0.415mmol)HATU和72μl(0.415mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜(约15h)并随后搅拌加入至约10ml水中。将所得的沉淀抽滤，溶于二氯甲烷并依次用半饱和的碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥后，过滤，并在旋转蒸发仪上除去溶剂，将以此方法得到的残留物用制备型HPLC(方法33)纯化。将产物级分蒸发后，将固体溶于乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，以将产物转化为游离碱的形式。将有机相用无水硫酸镁干燥后，过滤并蒸发，最终将产物在3ml已加入几滴异丙基醚的戊烷中研磨。抽滤并将固体在高真空下干燥，得到66mg(理论值的35％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.00(s,1H),8.69(s,宽的,1H),8.63(s,1H),8.52(d,1H),8.45(s,1H),8.23(s,1H),8.15(dt,1H),7.70(d,1H),7.52(d,1H),7.44(t,1H),7.37(d,1H),7.33(dd,1H),6.95(d,1H),5.96(s,1H),2.24(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝0.97min,m/z＝545[M+H]+。
实施例81
3-氰基-N-{2-氟-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例96中描述的方法类似，用100mg(0.341mmol)实施例70A的化合物和110mg(0.341mmol,85％纯度)实施例23A的化合物得到52mg(理论值的28％)标题化合物。此处，依据方法33通过制备型HPLC进行纯化，且可以省去产物的最后研磨的步骤。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.05(d,1H),8.59(宽的,1H),9.58(s,1H),8.55(dd,1H),8.39(s,1H),8.27-8.23(m,2H),8.17(dt,1H),7.55(d,1H),7.45(td,1H),7.39(t,1H),7.35(dd,1H),7.18(t,1H),6.25(s,1H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.00min,m/z＝549[M+H]+。
实施例82
N-{2-羟基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将80mg(0.192mmol)实施例71A的化合物和48mg(0.192mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸溶于1.5ml无水DMF中，并依次加入88mg(0.231mmol)HATU和40μl(0.231mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌30min并随后搅拌加入至约10ml水中。将形成的沉淀抽滤并溶于3ml甲醇，并加入385μl(0.385mmol)1M氢氧化钠溶液。随后将混合物在室温搅拌30min并随后用制备型HPLC完全分离成其各组分(方法33)。将产物级分合并并除去溶剂。在室温下将残留物在5ml戊烷和1ml二氯甲烷的混合物中研磨。将固体抽滤并在高真空下干燥得到32mg(理论值的32％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.36(s,宽的,1H),9.78(s,宽的,1H),9.05(d,1H),8.51(s,1H),8.49(dd,1H),8.33(d,1H),8.20-8.15(m,2H),7.87(d,1H),7.82(t,1H),7.57(d,1H),7.47-7.41(m,3H),7.07(t,1H),6.40(s,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.98min,m/z＝522[M+H]+。
实施例83
3-氰基-N-{2-羟基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将74mg(0.178mmol,70％纯度)实施例71A的化合物和44mg(0.160mmol)实施例23A的化合物溶于1ml无水DMF，并依次加入81mg(0.213mmol)HATU和37μl(0.213mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌30min随后搅拌加入至约10ml水中。将形成的沉淀抽滤并溶于约3ml甲醇，并用制备型HPLC(方法33)分离成其各组分。将产物级分合并并除去溶剂。在室温下将所得残留物在少量二氯甲烷中研磨。将固体抽滤并在高真空下干燥得到36mg(理论值的37％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.49(s,宽的,1H),9.81(s,宽的,1H),9.05(s,1H),8.86(s,1H),8.76(s,1H),8.75(s,1H),8.49(d,1H),8.19(d,1H),7.88(d,1H),7.57(d,1H),7.48-7.41(m,3H),7.07(t,1H),6.41(s,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.97min,m/z＝547[M+H]+。
实施例84
N-{4-甲基-3-[6-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，用80mg(0.28mmol)实施例72A的化合物和75mg(0.30mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到64mg(理论值的45％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.65(s,1H),9.16(d,1H),8.58(dd,1H),8.50(d,1H),8.37(t,1H),8.24(d,1H),8.12(dd,1H),7.94(t,2H),7.72-7.82(m,2H),7.62(d,1H),7.43(d,1H),6.36(d,1H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.29min,m/z＝521[M+H]+。
实施例85
3-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
在90℃将80mg(0.10mmol)实施例75A的化合物在0.8ml三氟乙酸中搅拌60min。随后将反应减压浓缩并用制备型HPLC(方法34)将残留物纯化。由此得到49mg(理论值的90％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.86(宽的,1H),10.78(s,1H),8.86(s,1H),8.74(s,1H),8.66(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,1H),7.82-7.74(m,3H),7.48(d,1H),7.42(d,1H),5.92(s,1H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.03min,m/z＝534[M+H]+。
实施例86
3-氰基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
按照与实施例12类似的方法使120mg(0.19mmol)实施例76A的化合物反应并进行后处理。由此得到61mg(理论值的61％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.84(宽的,1H),10.40(s,1H),8.85(s,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),7.99(s,1H),7.76(d,2H),7.49(s,1H),7.36(d,2H),5.86(s,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.03min,m/z＝548[M+H]+。
实施例87
3-氰基-5-(五氟-λ6-硫烷基)-N-{3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例26中描述的方法类似，用100mg(0.363mmol)实施例62A的化合物和117mg(0.363mmol)实施例23A的化合物得到62mg(理论值的32％)标题化合物。在此情况下，反应时间为约15h。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.57(s,宽的,1H),9.09(d,1H),8.68(s,1H),8.55-8.53(m,2H),8.22-8.16(m,3H),7.53-7.51(m,3H),7.36(dd,1H),7.32-7.27(m,2H),6.47(s,1H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.04min,m/z＝531[M+H]+。
实施例88
3-氟-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例26中描述的方法类似，用100mg(0.346mmol)实施例6A的化合物和97mg(0.363mmol)3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(JRDFluorochemicals Ltd.,United Kingdom)得到165mg(理论值的89％)标题化合物。在此情况下，反应时间为约15h。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.72(s,宽的,1H),9.06(d,1H),8.49(dd,1H),8.30(s,1H),8.25(dt,1H),8.21-8.17(m,2H),7.95(d,1H),7.93(d,1H),7.79(dd,1H),7.56(d,1H),7.49(d,1H),6.42(dd,1H),6.37(s,1H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法4,ESIpos):Rt＝1.08min,m/z＝538[M+H]+。
实施例89
3-溴-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将10.0g(34.6mmol)实施例6A的化合物和11.3g(34.6mmol)实施例15A的化合物溶于120ml无水DMF中，并依次加入15.8g(41.5mmol)HATU和7.2ml(41.5mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌过夜(约15h)并随后搅拌加入至1.6l水中。40min后，将产生的沉淀抽滤，用另外0.5l水彻底洗涤并最终溶于1.8l乙酸乙酯中。将有机相依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸镁干燥后，将混合物过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过抽滤将以此方法得到的粗产物纯化(约330g硅胶，流动相梯度的环己烷/乙酸乙酯1:1→1:3)。由此得到11.95g(理论值的57％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.73(s,宽的,1H),9.06(d,1H),8.50(s,1H),8.48(dd,1H),8.43(s,1H),8.40(s,1H),8.19(dt,1H),7.93(m,2H),7.79(dd,1H),7.55(d,1H),7.49(d,1H),7.42(dd,1H),6.37(s,1H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.12min,m/z＝598/600[M+H]+。
实施例90
2-甲氧基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将394mg(1.04mmol)HATU和127mg(1.04mmol)4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入至200mg(0.69mmol)实施例6A的化合物和288mg(1.04mmol)2-甲氧基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸于2.2ml DMF的溶液中。将反应在50℃搅拌16h。随后将反应混合物直接用制备型HPLC(方法16)纯化。由此得到222mg(理论值的53％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.40(s,1H),9.01(d,1H),8.45(dd,1H),8.15(dt,1H),7.96-8.05(m,2H),7.87(d,2H),7.68(dd,1H),7.49(d,1H),7.29-7.44(m,3H),6.30(s,1H),3.93(s,3H),2.22(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.32min,m/z＝550[M+H]+。
实施例91
2-甲基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，用200mg(0.69mmol)实施例6A的化合物和272mg(1.04mmol)2-甲基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到150mg(理论值的39％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.65(s,1H),9.01(d,1H),8.44(dd,1H),8.14(dt,1H),7.82-7.95(m,4H),7.67(dd,1H),7.53(d,1H),7.49(d,1H),7.42(d,1H),7.38(ddd,1H),6.30(s,1H),2.41(s,3H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.29min,m/z＝534[M+H]+。
实施例92
3-氰基-5-(1-羟基环丁基)-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例26中描述的方法类似，用80mg(0.276mmol)实施例6A的化合物和60mg(0.276mmol)实施例73A的化合物得到115mg(理论值的82％，96％纯度)标题化合物。在此情况下，反应时间为1h。最后将产物在10ml戊烷和2ml二异丙醚的混合物中研磨。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.61(s,宽的,1H),9.06(d,1H),8.48(dd,1H),8.33(dd,1H),8.30(dd,1H),8.19(dt,1H),8.12(dd,1H),7.96(d,1H),7.93(d,1H),7.81(dd,1H),7.56(d,1H),7.48(d,1H),7.42(dd,1H),6.38(s,1H),5.92(s,1H),2.51-2.43(m,2H,被DMSO信号部分掩盖),2.37-2.27(m,2H),2.28(s,3H),2.03-1.92(m,1H),1.80-1.69(m,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.88min,m/z＝489[M+H]+。
实施例93
2-叔丁基-6-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}异烟酰胺
在氩气下，将137mg(0.28mmol)实施例65的化合物、4.04mg(0.012mmol)三氯乙酸钯(II)、9.91mg(0.025mmol)外消旋的2-二-叔丁基磷-1,1'-联萘、3.51mg(0.054mmol)锌片和18.6mg(0.16mmol)氰化锌于1.5ml N,N-二甲基乙酰胺的混合物在95℃搅拌20h。冷却后，将混合物用80ml乙酸乙酯稀释并将混合物用10ml水和10ml饱和氯化钠溶液各洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，并在过滤后减压浓缩。将以此方法得到的残留物通过色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/己烷，从70％乙酸乙酯开始，随后快速增至100％乙酸乙酯)纯化。通过制备型厚层色谱法(浓缩区层厚度2mm，流动相乙酸乙酯，用二氯甲烷/甲醇7:3洗脱)进行进一步纯化。由此得到56mg(理论值的38％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.75(s,1H),9.01(d,1H),8.45(dd,1H),8.29(d,1H),8.11-8.19(m,2H),7.90(dd,2H),7.75(dd,1H),7.51(d,1H),7.46(d,1H),7.38(dd,1H),6.32(s,1H),2.25(s,3H),1.34(s,9H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.21min,m/z＝476[M+H]+。
实施例94
3-溴-5-(五氟-λ6-硫烷基)-N-{3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺
与实施例90类似，用660mg(1.92mmol)实施例63A的化合物和692mg(2.12mmol)实施例15A的化合物得到253mg(70％纯度，理论值的14％)标题化合物。在此情况下，总反应时间为80h，温度为60℃，其中每隔一段时间加入更多HATU和DMAP。粗产物的纯化通过双柱色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相初始梯度的乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯比例快速增至100％，随后乙酸乙酯/甲醇，从0缓慢增至20％甲醇)进行。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.36min,m/z＝652/654[M+H]+。
实施例95
3-氰基-5-(五氟-λ6-硫烷基)-N-{3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-(三氟甲基)苯基}苯甲酰胺
与实施例79类似，用253mg(0.39mmol)实施例94的化合物得到27mg(理论值的11％)标题化合物。此处，粗产物的纯化通过制备型HPLC(方法16)进行。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.83(s,1H),9.08(d,1H),8.87(t,1H),8.69(s,2H),8.50(dd,1H),8.20(dt,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.89-7.97(m,3H),7.44(ddd,1H),7.05(s,1H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝1.23min,m/z＝599[M+H]+。
实施例96
N-{4-氯-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将130mg(0.420mmol)实施例64A的化合物和104mg(0.420mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸溶于2.5ml无水DMF中，并依次加入191mg(0.504mmol)HATU和88μl(0.504mmol)N,N-二异丙基乙胺。将反应混合物在室温搅拌15h并随后用数毫升甲醇稀释，随后用制备型HPLC(方法9)完全分离成其各组分。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上蒸发至干燥。以此方法，以其甲酸盐的形式获得标题化合物。为将所述产物转化为不含盐的形式，加入饱和碳酸氢钠溶液并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。最后将以此方法获得的残留物在3ml已加入数滴二异丙醚的戊烷中研磨。将固体抽滤并在高真空下干燥得到53mg(理论值的22％,95％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.10(s,宽的,1H),9.02(s,1H),8.49(d,1H),8.35(s,1H),8.12-8.04(m,3H),7.94(d,1H),7.71(d,1H),7.64-7.55(m,2H),7.48(s,1H),7.32(dd,1H),7.17(d,1H),6.09(s,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.07min,m/z＝540/542[M+H]+。
实施例97
N-{4-氯-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-氰基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例96中描述的方法类似，用130mg(0.420mmol)实施例64A的化合物和135mg(0.420mmol,85％纯度)实施例23A的化合物得到49mg(理论值的19％,95％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.95(s,宽的,1H),9.02(d,1H),8.67(s,1H),8.53(s,1H),8.51(dd,1H),8.18(s,1H),8.11(d,1H),8.07(d,1H),7.80(dd,1H),7.58(d,1H),7.50(d,1H),7.34(dd,1H),7.19(d,1H),6.11(s,1H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.07min,m/z＝565/567[M+H]+。
实施例98
3-溴-N-{4-甲氧基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例50类似，用400mg(1.31mmol)实施例10A的化合物和428mg(1.31mmol)实施例15A的化合物，通过用Biotage系统进行单一色谱纯化后，得到701mg(理论值的78％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.61(s,1H),9.02(d,1H),8.47(s,1H),8.46(dd,1H),8.36-8.40(m,2H),8.15(dt,1H),7.98(d,1H),7.84(d,1H),7.74(dd,1H),7.52(d,1H),7.39(ddd,1H),7.31(d,1H),6.38(s,1H),3.87(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.27min,m/z＝614/616[M+H]+。
实施例99
3-氰基-N-{4-甲氧基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，用700mg(1.14mmol)实施例98的化合物，通过用Biotage系统进行双色谱纯化和最终制备型HPLC(方法16)纯化后，得到75mg(理论值的11％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.68(s,1H),9.02(d,1H),8.80(dd,1H),8.71(s,1H),8.61-8.66(m,1H),8.47(dd,1H),8.17(dt,1H),7.99(d,1H),7.85(d,1H),7.73(dd,1H),7.53(d,1H),7.41(dd,1H),7.32(d,1H),6.38(s,1H),3.87(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.24min,m/z＝561[M+H]+。
实施例100
N-{3,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，用150mg(0.49mmol)实施例65A的化合物和134mg(0.54mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到178mg(理论值的66％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.58(s,1H),9.02(s,1H),8.45(d,1H),8.38(t,1H),8.23(d,1H),8.17(dt,1H),8.12(dd,1H),7.88(d,1H),7.77(dd,2H),7.68(d,1H),7.46(d,1H),7.39(dd,1H),6.29(s,1H),2.34(s,3H),2.09(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.21min,m/z＝534[M+H]+。
实施例101
3-溴-N-{3,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，用370mg(1.22mmol)实施例65A的化合物和439mg(1.34mmol)实施例15A的化合物得到粗产物，与实施例90不同，将该粗产物通过色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从70％乙酸乙酯快速增至100％乙酸乙酯)纯化。由此得到977mg(>理论值的100％)标题化合物，其不经进一步纯化。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.36min,m/z＝612/614[M+H]+。
实施例102
3-氰基-N-{3,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，用970mg(1.58mmol)实施例101的化合物，通过HPLC(方法16)纯化后，得到221mg(理论值的24％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.68(s,1H),9.01(d,1H),8.81(d,1H),8.70(s,1H),8.63(d,1H),8.44(dd,1H),8.14(dt,1H),7.88(d,1H),7.76(d,1H),7.66(d,1H),7.45(d,1H),7.38(ddd,1H),6.27(s,1H),2.35(s,3H),2.10(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.20min,m/z＝559[M+H]+。
实施例103
N-{3-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，用150mg(0.49mmol)实施例66A的化合物和133mg(0.54mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到151mg(理论值的58％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.78(s,1H),9.02(d,1H),8.45(dd,1H),8.37(t,1H),8.24(d,1H),8.11-8.18(m,2H),7.92(d,1H),7.71-7.85(m,3H),7.55(d,1H),7.39(dd,1H),6.41(s,1H),2.17(d,3H).
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.24min,m/z＝538[M+H]+。
实施例104
3-溴-N-{3-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，用400mg(1.30mmol)实施例66A的化合物和468mg(1.43mmol)实施例15A的化合物得到粗产物，该粗产物通过色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的己烷/乙酸乙酯，从70％乙酸乙酯稳定增至100％乙酸乙酯)纯化。由此得到772mg(理论值的94％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.80(s,1H),9.02(d,1H),8.43-8.48(m,2H),8.40(t,1H),8.36(t,1H),8.15(dt,1H),7.92(d,2H),7.79(dd,1H),7.71(s,1H),7.54(d,1H),7.39(ddd,1H),6.40(d,1H),2.17(d,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.38min,m/z＝616/618[M+H]+。
实施例105
3-氰基-N-{3-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，用755mg(1.23mmol)实施例104的化合物，通过HPLC(方法16)纯化后，得到287mg(理论值的41％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.87(s,1H),9.02(dd,1H),8.83(dd,1H),8.70(s,1H),8.62(dd,1H),8.46(dd,1H),8.15(dt,1H),7.92(dd,1H),7.78(dd,1H),7.71(s,1H),7.55(d,1H),7.39(ddd,1H),6.39(s,1H),2.17(d,3H)。
LC/MS(方法5,ESIpos):Rt＝1.22min,m/z＝563[M+H]+。
实施例106
N-{3-氯-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，用240mg(0.74mmol)实施例67A的化合物和202mg(0.82mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到242mg(理论值的59％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.75(s,1H),9.02(d,1H),8.45(dd,1H),8.39(t,1H),8.24(d,1H),8.11-8.18(m,2H),8.06(d,1H),7.92(d,1H),7.88(d,1H),7.79(t,1H),7.54(d,1H),7.38(ddd,1H),6.39(s,1H),2.26(s,3H).
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.30min,m/z＝554/556[M+H]+.
实施例107
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例26中描述的方法类似，用100mg(0.330mmol)实施例11A的化合物和88mg(0.330mmol)3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸(JRDFluorochemicals Ltd.,United Kingdom)得到103mg(理论值的56％)标题化合物。在此情况下，反应时间为1h。此处，由于在HPLC纯化后已经以游离碱的形式获得产物，可以省去最后用碳酸氢盐滤柱中和的过程。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.36(s,1H),9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.30(s,1H),8.25(dt,1H),8.22-8.15(m,2H),7.90(d,1H),7.50-7.49(m,2H),7.44(dd,1H),7.40(s,1H),6.32(s,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.06min,m/z＝552[M+H]+。
实施例108
3-氯-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例107中描述的方法类似，用90mg(0.297mmol)实施例11A的化合物和84mg(0.297mmol)实施例33A的化合物得到119mg(理论值的70％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.38(s,1H),9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.38-8.35(m,3H),8.19(dt,1H),7.90(d,1H),7.51-7.49(m,2H),7.43(dd,1H),7.40(s,1H),6.31(s,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.10min,m/z＝568/570[M+H]+。
实施例109
3-溴-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例89中描述的方法类似，用1.75g(5.77mmol)实施例11A的化合物和1.89g(5.77mmol)实施例15A的化合物得到3.02g(理论值的85％)标题化合物。此处，最后将经色谱纯化后得到的产物在戊烷/二氯甲烷10:1中研磨。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.38(s,1H),9.04(s,1H),8.50-8.47(m,2H),8.44(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,1H),7.90(d,1H),7.51-7.48(m,2H),7.41(dd,1H),7.39(s,1H),6.31(s,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.14min,m/z＝612/614[M+H]+。
实施例110
3-({2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸
将100mg(0.142mmol,80％纯度)实施例77A的化合物溶于2mlDMSO中，并在室温下加入48mg(0.350mmol)磷酸二氢钠水合物于0.7ml水的溶液。随后逐滴加入39mg(0.342mmol)亚氯酸钠于0.3ml水的溶液。将反应混合物在室温搅拌24h并随后用100ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次，每次约100ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将以此方法得到的粗产物用制备型HPLC(方法32)纯化。将产物级分蒸发后，将残留物在2ml戊烷、0.5ml二氯甲烷和0.5ml二异丙醚的混合物中搅拌10min。将固体抽滤并在高真空下干燥得到43mg(理论值的52％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):14.04(宽的,1H),10.53(s,1H),9.04(s,1H),8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.49-8.46(m,2H),8.18(dt,1H),7.90(d,1H),7.50-7.49(m,2H),7.41(dd,1H),7.40(s,1H),6.32(s,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.01min,m/z＝578[M+H]+。
实施例111
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-甲基-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例107中描述的方法类似，用100mg(0.330mmol)实施例11A的化合物和86mg(0.330mmol)实施例34A的化合物得到105mg(理论值的58％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.27(s,1H),9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.22(s,1H),8.20(dt,1H),8.11(s,1H),8.00(s,1H),7.90(d,1H),7.49(d,1H),7.48(s,1H),7.43(dd,1H),7.39(s,1H),6.32(s,1H),2.29(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.17min,m/z＝548[M+H]+。
实施例112
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(甲氧基甲基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将75mg(0.198mmol)HATU、24mg(0.198mmol)4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和50mg(0.165mmol)实施例11A的化合物加入至51mg(0.173mmol)实施例74A的化合物于1ml无水DMF的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h，随后用约2ml甲醇稀释，并随后直接用制备型HPLC(方法32)分离成其各组分。将产物级分蒸发并将残留物在高真空下干燥得到60mg(理论值的63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.36(s,1H),9.06(s,1H),8.50(d,1H),8.36(s,1H),8.24(d,1H),8.22(d,1H),8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.45(dd,1H),7.39(s,1H),6.33(s,1H),4.62(s,2H),3.38(s,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.06min,m/z＝578[M+H]+。
实施例113
3-溴-5-叔丁基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
按照与实施例77类似的方法使250mg(0.82mmol)实施例11A的化合物和212mg(0.82mmol)3-溴-5-叔丁基苯甲酸反应并进行后处理。将以此方法得到的粗产物通过单一色谱法用Biotage系统纯化(25gSnap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/己烷，从70％乙酸乙酯开始，随后快速增至100％乙酸乙酯)。由此得到352mg(理论值的71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.05(s,1H),9.00(d,1H),8.44(dd,1H),8.14(dt,1H),7.91-7.97(m,2H),7.85(d,1H),7.74(t,1H),7.28-7.46(m,4H),6.26(s,1H),2.25(s,3H),2.21(s,3H),1.29(s,9H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.36min,m/z＝542/544[M+H]+。
实施例114
3-叔丁基-5-氰基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例79类似，用347mg(0.64mmol)实施例113的化合物得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(方法16)纯化。由此得到82mg(理论值的26％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.11(s,1H),9.03(d,1H),8.48(dd,1H),8.18-8.24(m,3H),8.06(t,1H),7.86(d,1H),7.42-7.49(m,3H),7.35(s,1H),6.29(s,1H),2.28(s,3H),2.22(s,3H),1.31(s,9H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.20min,m/z＝489[M+H]+。
实施例115
2-叔丁基-6-氯-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}异烟酰胺
按照与实施例77类似的方法使250mg(0.82mmol)实施例11A的化合物和176mg(0.82mmol)2-叔丁基-6-氯-4-吡啶甲酸反应并进行后处理。将以此方法获得的粗产物通过单一色谱法用Biotage系统(25gSnap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/己烷，从70％乙酸乙酯开始，随后快速增至100％乙酸乙酯)纯化。由此得到341mg(理论值的71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.27(s,1H),9.00(d,1H),8.44(dd,1H),8.13(dt,1H),7.81-7.87(m,2H),7.77(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.32-7.41(m,2H),6.26(s,1H),2.26(s,3H),2.22(s,3H),1.31(s,9H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.28min,m/z＝499[M+H]+。
实施例116
2-叔丁基-6-氰基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}异烟酰胺
与实施例79类似，用337mg(0.68mmol)实施例115的化合物得到粗产物，将其该粗产物用制备型HPLC(方法16)纯化。由此得到105mg(理论值的32％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.33(s,1H),9.01(d,1H),8.45(dd,1H),8.28(d,1H),8.13-8.19(m,2H),7.86(d,1H),7.49(s,1H),7.45(d,1H),7.40(dd,1H),7.37(s,1H),6.26(s,1H),2.28(s,3H),2.23(s,3H),1.34(s,9H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.20min,m/z＝490[M+H]+。
实施例117
3-溴-5-叔丁基-N-{2-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例50类似，用235mg(0.77mmol)实施例12A的化合物和197mg(0.77mmol)3-溴-5-叔丁基苯甲酸，通过单一色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的己烷/70-100％乙酸乙酯)纯化后，得到180mg(66％纯度，理论值的29％)标题化合物。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.37min,m/z＝546/548[M+H]+。
实施例118
3-叔丁基-5-氰基-N-{2-氟-4-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例79类似，用180mg(0.33mmol)实施例117的化合物，经制备型HPLC(方法16)纯化后，得到35mg(理论值的22％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.42(s,1H),9.01(dd,1H),8.44(dd,1H),8.20(dt,2H),8.14(dt,1H),8.07(t,1H),7.87(dd,1H),7.76(d,1H),7.42-7.50(m,2H),7.37(ddd,1H),6.30(d,1H),2.24(s,3H),1.31(s,9H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.17min,m/z＝493[M+H]+。
实施例119
N-{2,4-二甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例50类似，用125mg(0.41mmol)实施例68A的化合物和102mg(0.41mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到粗产物，将该粗产物第一轮用Biotage系统纯化后，进一步通过制备型HPLC(方法16)纯化。由此得到90mg(理论值的41％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.37(s,1H),9.01(d,1H),8.44(dd,1H),8.41(s,1H),8.27(d,1H),8.09-8.19(m,2H),7.89(d,1H),7.78(t,1H),7.43(d,1H),7.29-7.40(m,3H),6.13(s,1H),2.07(s,3H),1.91(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.13min,m/z＝534[M+H]+。
实施例120
3-溴-N-{2,4-二甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例50类似，用370mg(1.22mmol)实施例68A的化合物和398mg(1.22mmol)实施例15A的化合物得到粗产物，将该粗产物通过单一色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的己烷/70-100％乙酸乙酯)纯化。由此得到573mg(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.41(s,1H),9.00(dd,1H),8.48(s,1H),8.43(dd,1H),8.37-8.41(m,2H),8.14(dt,1H),7.88(dd,1H),7.43(d,1H),7.34-7.40(m,2H),7.32(d,1H),6.12(s,1H),2.65(s,6H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝1.27min,m/z＝612/614[M+H]+。
实施例121
3-氰基-N-{2,4-二甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，分别用560mg(0.91mmol)和535mg(0.87mmol)实施例120化合物进行两个单独的反应，经制备型HPLC(方法16)纯化后，得到47mg(理论值的4.8％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.48(s,1H),9.00(d,1H),8.82(s,1H),8.71(s,1H),8.65(s,1H),8.43(dd,1H),8.14(dt,1H),7.89(d,1H),7.45(d,1H),7.35-7.41(m,2H),7.33(d,1H),6.13(s,1H),2.07(s,3H),1.93(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝1.14min,m/z＝559[M+H]+。
实施例122
N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-氨磺酰基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
与实施例90类似，用150mg(0.52mmol)实施例6A的化合物和129mg(0.47mmol)3-氨磺酰基-5-(三氟甲基)苯甲酸，经50℃搅拌3h及HPLC纯化(方法16)后，得到68.5mg(理论值的23％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.83(s,1H),9.08(d,1H),8.63(s,1H),8.51-8.55(m,2H),8.35(dt,1H),8.30(s,1H),7.93(d,1H),7.91(d,1H),7.77(dd,1H),6.42(s,1H),7.69(s,2H),7.53-7.59(m,2H),7.47(d,1H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.27min,m/z＝451[M+H]+。
实施例123
3-叔丁基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例90类似，用200mg(0.69mmol)实施例6A的化合物和136mg(0.76mmol)3-叔丁基苯甲酸，经室温搅拌16h及HPLC纯化(方法16)后，得到165mg(理论值的52％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.32(s,1H),9.02(d,1H),8.44(dd,1H),8.15(dt,1H),7.94(d,1H),7.89(t,1H),7.87(dd,1H),7.72-7.79(m,2H),7.58-7.62(m,1H),7.50(d,1H),7.35-7.46(m,3H),6.32(s,1H),2.23(s,3H),1.30(s,9H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.22min,m/z＝450[M+H]+。
实施例124
3-甲基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-氨磺酰基苯甲酰胺
与实施例90类似，150mg(0.52mmol)实施例6A的化合物和123mg(0.57mmol)3-甲基-5-氨磺酰基苯甲酸，经室温搅拌3h及HPLC纯化(方法16)后，得到92.7mg(理论值的35％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.59(s,1H),9.08(d,1H),8.53(dd,1H),8.36(dt,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.95(d,1H),7.91(d,1H),7.82(s,1H),7.77(dd,1H),7.52-7.59(m,2H),7.39-7.47(m,3H),6.42(s,1H),2.24(s,3H)[其他信号被溶剂峰掩盖]。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝0.85min,m/z＝487[M+H]+。
实施例125
4-叔丁基-N-{4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}吡啶-2-羧酰胺
与实施例90类似，200mg(0.691mmol)实施例6A的化合物和119mg(0.63mmol)4-叔丁基吡啶-2-羧酸，经50℃搅拌3h及HPLC纯化(方法16)后，得到172mg(理论值的54％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.82(s,1H),9.02(d,1H),8.61(d,1H),8.45(dd,1H),8.16(dt,1H),8.10(t,2H),7.86-7.94(m,2H),7.67(dd,1H),7.51(d,1H),7.35-7.44(m,2H),6.35(s,1H),2.24(s,3H),1.30(s,9H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.22min,m/z＝451[M+H]+。
实施例126
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酰胺
将80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和62mg(0.277mmol)3-[(三氟甲基)硫烷基]苯甲酸溶于2ml DMF中，并依次加入120mg(0.316mmol)HATU和60μl(0.343mmol)N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌约16h后，将反应混合物用1ml乙腈稀释并用制备型HPLC(方法36)分离为其各组分。将产物级分合并，蒸发并在高真空下干燥，得到89mg(95％纯度，理论值的63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.18(s,1H),9.06(s,1H),8.50(d,1H),8.29(s,1H),8.23-8.19(m,2H),7.96(d,1H),7.90(d,1H),7.73(t,1H),7.51(s,1H),7.49(d,1H),7.45(dd,1H),7.38(s,1H),6.32(s,1H),2.31(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.05min,m/z＝508[M+H]+。
实施例127
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺
与实施例126描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和57mg(0.277mmol)3-(三氟甲氧基)苯甲酸得到85mg(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.14(s,1H),9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.20(dt,1H),8.04(d,1H),7.91(s,1H),7.89(d,1H),7.70(t,1H),7.62(d,1H),7.50(s,1H),7.48(d,1H),7.43(dd,1H),6.38(s,1H),6.32(s,1H),2.31(s,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.02min,m/z＝492[M+H]+。
实施例128
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(二氟甲氧基)苯甲酰胺
与实施例126描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和52mg(0.277mmol)3-(二氟甲氧基)苯甲酸得到106mg(理论值的84％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.07(s,1H),9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.21(dt,1H),7.89(d,1H),7.87(d,1H),7.75(s,1H),7.61(t,1H),7.51-7.33(m,6H),6.31(s,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H).
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.93min,m/z＝474[M+H]+.
实施例129
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和66mg(0.277mmol)3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯甲酸得到87mg(理论值的63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.14(s,1H),9.06(s,1H),8.50(d,1H),8.23(d,1H),8.00(d,1H),7.89(d,1H),7.86(s,1H),7.66(t,1H),7.53(d,1H),7.50-7.45(m,3H),7.38(s,1H),6.86(t,1H),6.33(s,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.01min,m/z＝524[M+H]+。
实施例130
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和61mg(0.277mmol)3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸得到95mg(理论值的71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.96(s,1H),9.07(d,1H),8.50(dd,1H),8.23(dt,1H),7.89(d,1H),7.67-7.64(m,2H),7.53-7.45(m,4H),7.37(s,1H),7.30(dd,1H),6.31(s,1H),4.85(quart,2H),2.30(s,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.99min,m/z＝506[M+H]+。
实施例131
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-甲氧基苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和42mg(0.277mmol)3-甲氧基苯甲酸得到83mg(理论值的71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.93(s,1H),9.10(d,1H),8.56(d,1H),8.37(d,1H),7.90(d,1H),7.60-7.55(m,2H),7.52-7.50(m,3H),7.45(t,1H),7.37(s,1H),7.16(dd,1H),6.37(s,1H),3.83(s,3H),2.30(s,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.88min,m/z＝438[M+H]+。
实施例132
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-异丙氧基苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和50mg(0.277mmol)3-异丙氧基苯甲酸得到88mg(理论值的71％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.90(s,1H),9.05(d,1H),8.50(d,1H),8.22(d,1H),7.89(d,1H),7.53-7.43(m,5H),7.42(t,1H),7.36(s,1H),7.14(dd,1H),6.31(s,1H),4.70(sept,1H),2.30(s,3H),2.24(s,3H),1.29(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.99min,m/z＝466[M+H]+。
实施例133
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-异丁氧基苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和54mg(0.277mmol)3-异丁氧基苯甲酸得到84mg(理论值的66％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.93(s,1H),9.05(d,1H),8.49(d,1H),8.20(d,1H),7.89(d,1H),7.55-7.41(m,6H),7.36(s,1H),7.16(dd,1H),6.30(s,1H),3.82(d,1H),2.29(s,3H),2.25(s,3H),2.04(m,1H),1.00(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.10min,m/z＝480[M+H]+。
实施例134
3-叔丁氧基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用100mg(0.330mmol)实施例11A的化合物和74mg(0.363mmol,含量95％)3-叔丁氧基苯甲酸得到131mg(理论值的83％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.93(s,1H),9.04(d,1H),8.48(d,1H),8.19(d,1H),7.88(d,1H),7.69(d,1H),7.54-7.36(m,6H),7.21(d,1H),6.29(s,1H),2.30(s,3H),2.24(s,3H),1.34(s,9H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.02min,m/z＝480[M+H]+。
实施例135
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和58mg(0.277mmol)3-(2-乙氧基乙氧基)苯甲酸得到103mg(理论值的78％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.93(s,1H),9.06(d,1H),8.50(d,1H),8.23(dt,1H),7.89(d,1H),7.59-7.53(m,2H),7.50-7.42(m,4H),7.37(s,1H),7.18(dd,1H),6.32(s,1H),4.16(dd,2H),3.72(dd,2H),3.51(quart,2H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),1.13(t,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.94min,m/z＝496[M+H]+。
实施例136
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(2-羟基乙氧基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用100mg(0.330mmol)实施例11A的化合物和63mg(0.346mmol)3-(2-羟基乙氧基)苯甲酸得到82mg(理论值的51％,97％纯度)标题化合物。在此情况下，使用方法38进行制备型HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.92(s,1H),9.14(d,1H),8.61(d,1H),8.49(d,1H),7.92(d,1H),7.69(dd,1H),7.56-7.50(m,4H),7.44(t,1H),7.38(s,1H),7.17(dd,1H),6.42(s,1H),4.06(t,2H),3.74(t,2H),2.31(s,3H),2.24(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.78min,m/z＝486[M+H]+。
实施例137
3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用80mg(0.264mmol)实施例11A的化合物和68mg(0.277mmol)3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯甲酸的盐酸盐[文献：US 6069149，生产实施例8]得到72mg(理论值的55％)标题化合物。与实施例126不同，此处使用2.5当量(115μl,0.659mmol)N,N-二异丙基乙胺。经制备型HPLC纯化后，最初以甲酸盐的形式分离出标题化合物。通过将该甲酸盐溶于少量甲醇并随后通过碳酸氢盐滤柱(自Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3MP SPE,容量0.9mmol)过滤而释放出碱。将滤过液蒸发并在高真空下干燥得到上述量的标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.92(s,1H),9.04(d,1H),8.48(d,1H),8.17(d,1H),7.88(d,1H),7.56-7.39(m,6H),7.36(s,1H),7.17(dd,1H),6.29(s,1H),4.12(t,2H),2.64(t,2H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.22(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.69min,m/z＝495[M+H]+。
实施例138
3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用100mg(0.330mmol)实施例11A的化合物和87mg(0.363mmol)实施例90A的化合物得到110mg(理论值的63％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.88(s,1H),9.05(d,1H),8.49(dd,1H),8.21(dt,1H),7.89(d,1H),7.54(s,1H),7.48-7.35(m,6H),7.23(d,1H),6.30(s,1H),3.41(m,4H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.07(m,4H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.00min,m/z＝527[M+H]+。
实施例139
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用100mg(0.330mmol)实施例11A的化合物和80mg(0.346mmol)实施例91A的化合物得到115mg(理论值的64％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.05(s,1H),9.06(d,1H),8.50(dd,1H),8.23(d,1H),8.10(s,1H),7.99(d,1H),7.89(dd,1H),7.78(d,1H),7.57(t,1H),7.50(s,1H),7.49(d,1H),7.45(dd,1H),7.38(s,1H),6.31(s,1H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),1.61(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.05min,m/z＝518[M+H]+。
实施例140
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺
在微波反应容器中，将302mg(1.98mmol)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)加入至200mg(0.660mmol)实施例11A的化合物、150mg(0.660mmol)实施例99A的化合物、209mg(0.793mmol)六羰基钼、19mg(0.066mmol)三叔丁基磷四氟硼酸盐和62mg(0.066mmol)反式-双-(乙酸合)-双-[邻-(二邻甲苯基膦)苄基]二钯(II)于4.5ml THF的混合物中。加入DBU后，将反应容器用密封塞快速密封。随后将混合物在140℃在微波炉(Biotage Initiator，具有动力场调谐)中加热30min。冷却至室温后，加入约15ml水，并将反应混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次约15ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤并随后用硫酸镁干燥。过滤并蒸除溶剂后，将留下的残留物用制备型HPLC(方法33)分离成其各组分。由于产物级分仍然不纯，将该级分用同样方法用制备型HPLC重复纯化。由此得到15mg不纯的级分和由6mg(理论值的2％)标题化合物组成的纯级分。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.99(s,1H),9.05(s,1H),8.48(s,1H),8.18(d,1H),7.90-7.82(m,3H),7.54-7.46(m,4H),7.41(dd,1H),7.37(s,1H),6.30(s,1H),4.87(d,2H),4.58(d,2H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.67(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.87min,m/z＝478[M+H]+。
实施例141
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
将250mg(0.824mmol)实施例11A的化合物和156mg(0.865mmol)实施例92A的化合物溶于6.3ml DMF中，依次加入376mg(0.989mmol)HATU和215μl(1.24mmol)N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌约16h后，将反应混合物用约3ml乙腈稀释，并且随后在三部分中，用制备型HPLC(方法36)将其分离成其各组分。将产物级分合并并蒸发后，将所得残留物溶于少量甲醇中，并通过碳酸氢盐滤柱(自Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3MP SPE,容量0.9mmol)以由HPLC纯化得到的甲酸盐制备游离碱。由于以此方法获得的产物仍然不纯，将其进一步用MPLC(约15g硅胶，流动相：环己烷/乙酸乙酯/甲醇50:50:0→0:100:0→0:91:9)纯化。将产物级分蒸发并将残留物在高真空下干燥得到238mg(理论值的58％,95％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):9.94(s,1H),9.04(d,1H),8.48(dd,1H),8.18(dt,1H),8.07(s,1H),7.88(d,1H),7.82(d,1H),7.68(d,1H),7.50-7.39(m,4H),7.37(s,1H),6.30(s,1H),5.13(s,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),1.47(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.83min,m/z＝466[M+H]+。
实施例142
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(2-氟丙-2-基)苯甲酰胺
在-78℃，将含34μl(0.258mmol)二乙氨基三氟化硫(DAST)于0.5ml无水二氯甲烷的溶液逐滴加入至100mg(0.215mmol)实施例141的化合物于4.5ml无水二氯甲烷的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1h，随后加入约5ml饱和碳酸氢钠溶液并将混合物升至室温。将混合物用约10ml水稀释并用二氯甲烷萃取三次，每次约10ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤一次并用硫酸镁干燥。过滤并蒸发后，将所得残留物用制备型HPLC(方法9)分离成其各组分。将产物级分蒸发并在高真空下干燥得到40mg(理论值的39％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.02(s,1H),9.04(d,1H),8.48(dd,1H),8.17(dt,1H),8.00(s,1H),7.92(d,1H),7.88(d,1H),7.64(d,1H),7.54(t,1H),7.49(s,1H),7.48(d,1H),7.41(dd,1H),7.37(s,1H),6.29(s,1H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),1.70(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.96min,m/z＝468[M+H]+。
实施例143
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)-5-(哌啶-1-基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用35mg(0.115mmol)实施例11A的化合物和40mg(0.121mmol)实施例93A的化合物得到53mg(理论值的74％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.20(s,1H),9.05(s,1H),8.48(m,1H),8.19(d,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.70(s,1H),7.49-7.39(m,5H),6.30(s,1H),3.32(m,4H,被水信号部分掩盖),2.28(s,3H),2.25(s,3H),1.66-1.55(m,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.27min,m/z＝617[M+H]+。
实施例144
3-(4-氰基哌啶-1-基)-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用122mg(0.401mmol)实施例11A的化合物和150mg(0.421mmol)实施例94A的化合物得到120mg(理论值的44％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.21(s,1H),9.04(d,1H),8.48(dd,1H),8.18(dt,1H),7.90(d,1H),7.77(s,1H),7.75(s,1H),7.55(t,1H),7.48(d,1H),7.46(s,1H),7.41(dd,1H),7.39(s,1H),6.30(s,1H),3.59-3.52(m,2H),3.27-3.20(m,2H),3.13-3.07(m,1H),2.29(s,3H),2.26(s,3H),2.05-1.98(m,2H),1.89-1.80(m,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.08min,m/z＝642[M+H]+。
实施例145
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用39mg(0.127mmol)实施例11A的化合物和48mg(0.133mmol)实施例95A的化合物得到54mg(理论值的66％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.21(s,1H),9.04(d,1H),8.48(dd,1H),8.18(dt,1H),7.89(d,1H),7.76(s,1H),7.71(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.46(s,1H),7.41(dd,1H),7.39(s,1H),6.30(s,1H),3.67-3.61(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.28(s,3H),3.13-3.07(m,1H),2.28(s,3H),2.25(s,3H),1.99-1.92(m,2H),1.59-1.50(m,2H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.14min,m/z＝647[M+H]+。
实施例146
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用61mg(0.200mmol)实施例11A的化合物和70mg(0.210mmol)实施例96A的化合物得到75mg(理论值的61％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.16(s,1H),9.04(d,1H),8.48(dd,1H),8.17(dt,1H),7.88(d,1H),7.66(s,1H),7.47(d,1H),7.45(s,1H),7.41(dd,1H),7.38(s,1H),7.26(s,1H),6.98(t,1H),6.29(s,1H),4.38-4.33(m,1H),4.19(dd,2H),3.78(dd,2H),3.26(s,3H),2.28(s,3H),2.25(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.09min,m/z＝619[M+H]+。
实施例147
3-氰基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺二盐酸盐
将1.0g(1.79mmol)实施例74化合物溶于9ml二氧杂环己烷中，并加入4.5ml(17.9mmol)4M盐酸的二氧杂环己烷溶液。将混合物在室温搅拌16h后，将其在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。将残留物在高真空下干燥。由此得到1.14g(100％理论值的)标题化合物。通过用23ml乙醇进行重结晶，使496mg该物质转变为晶体状态。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.58(s,1H),9.26(d,1H),8.88(d,1H),8.85(s,1H),8.80(s,1H),8.78(d,1H),8.68(s,1H),8.03(dd,1H),7.98(d,1H),7.60(d,1H),7.54(s,1H),7.42(s,1H),6.62(s,1H),2.33(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.04min,m/z＝559[M+H]+。
实施例148
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用250mg(0.824mmol)实施例11A的化合物和252mg(0.824mmol)实施例19A的化合物得到281mg(理论值的57％)标题化合物。此处，将粗产物分两份通过制备型HPLC纯化。将产物级分合并，浓缩，溶于少量甲醇并随后通过碳酸氢盐滤柱(自Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3MP SPE,容量0.9mmol)以由HPLC纯化得到的甲酸盐制备游离碱。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.31(s,1H),9.04(d,1H),8.48(dd,1H),8.32(s,1H),8.28(s,1H),8.19-8.16(m,2H),7.89(d,1H),7.49-7.47(m,2H),7.41(dd,1H),7.40(s,1H),7.29(s,1H),5.52(s,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.51(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.03min,m/z＝592[M+H]+。
实施例149
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(2-氟丙-2-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
在-78℃，将27μl(0.203mmol)二乙氨基三氟化硫(DAST)于0.5ml无水二氯甲烷的溶液加入至100mg(0.169mmol)实施例148的化合物于3.5ml无水二氯甲烷的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1h后，加入1ml饱和碳酸氢钠溶液并将混合物升至室温。使用Extrelut滤柱NT3(购自Merck,Darmstadt,Germany)，将混合物从盐和含水组分游离出。浓缩后，将所得残留物用制备型HPLC(方法36)分离成其各组分。将产物级分蒸发并在高真空下干燥得到50mg(理论值的50％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.37(s,1H),9.04(d,1H),8.48(dd,1H),8.38(s,1H),8.31(s,1H),8.17(dt,1H),8.07(s,1H),7.89(d,1H),7.49(s,1H),7.47(d,1H),7.41(dd,1H),7.40(s,1H),6.29(s,1H),2.30(s,3H),2.26(s,3H),1.75(d,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.15min,m/z＝594[M+H]+。
实施例150
[3-({2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙酸叔丁酯
将836mg(2.31mmol)实施例97A的化合物和1.05g(2.77mmol)HATU溶于14ml DMF中，并缓慢加入338mg(2.77mmol)4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。随后加入700mg(2.31mmol)实施例11A的化合物。将反应混合物在室温搅拌3h。随后加入约200ml水，将混合物用乙酸乙酯萃取三次，每次约200ml。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干燥。将以此方法得到的粗产物通过MPLC在约100g硅胶上纯化，流动相为环己烷/乙酸乙酯50:50→0:100。将产物级分蒸发并将残留物在高真空下干燥，得到966mg(理论值的64％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.04(d,1H),8.52(dd,1H),8.19-8.15(m,2H),7.95-7.93(m,2H),7.88(s,1H),7.83(s,1H),7.49(d,1H),7.33(dd,1H),6.94(d,1H),6.01(s,1H),3.69(s,2H),2.39(s,3H),2.28(s,3H),1.46(s,9H)[另一信号被CHCl3峰掩盖]。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.21min,m/z＝648[M+H]+。
实施例151
[3-({2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙酸
将920mg(1.42mmol)实施例150的化合物溶于18ml(71mmol)4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h后，加入约5ml甲醇并随后在旋转蒸发仪上除去全部挥发性组分。将以此方法得到的85mg粗产物用制备型HPLC(方法36)纯化。将产物级分合并、蒸发并在高真空下干燥，得到31mg标题化合物及34mg相应甲酯(见实施例152)。将剩余的粗产物用MPLC在30g硅胶上纯化，流动相为乙酸乙酯。此处，将产物级分合并后，蒸发并在高真空下干燥，得到301mg标题化合物和387mg相应甲酯。由此得到总计332mg(理论值的39％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):12.62(宽的,1H),10.30(s,1H),9.04(s,1H),8.48(d,1H),8.33(s,1H),8.18-8.16(m,2H),8.08(s,1H),7.89(d,1H),7.49-7.47(m,2H),7.41(dd,1H),7.39(s,1H),6.30(s,1H),3.87(s,2H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.95min,m/z＝592[M+H]+。
实施例152
[3-({2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}氨基甲酰基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯基]乙酸甲酯
将18ml 920mg(1.42mmol)实施例150的化合物溶于18ml(71mmol)4M氯化氢的二氧杂环己烷溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h，并随后加入约5ml甲醇，随后在旋转蒸发仪上除去所有挥发性组分。将以此方法得到的85mg粗产物用制备型HPLC(方法36)纯化。将产物级分合并、蒸发并在高真空度下干燥，得到34mg标题化合物及31mg相应羧酸(见实施例151)。将剩余的粗产物通过MPLC在约30g硅胶上纯化，流动相为乙酸乙酯。此处，将产物级分合并后，蒸发并在高真空度下干燥，得到387mg标题化合物和301mg相应羧酸。由此得到总计421mg(理论值的48％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.03(s,1H),9.52(d,1H),8.20(s,1H),8.17(s,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.93-7.86(m,3H),7.49(d,1H),7.32(dd,1H),6.94(d,1H),6.00(s,1H),3.79(s,2H),3.75(s,3H),2.39(s,3H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.05min,m/z＝606[M+H]+。
实施例153
3-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
首先将85mg(0.128mmol)实施例151的化合物和58mg(0.154mmol)HATU溶于2ml DMF中，随后加入67μl(0.384mmol)N,N-二异丙基乙胺和1.3ml(0.640mmol)0.5M氨的THF溶液。将反应混合物在室温搅拌16h后，将全部混合物通过制备型HPLC(方法36)分离成其组分。将产物级分合并，并在旋转蒸发仪上浓缩至干燥。为了进一步纯化，在室温下将产物在几毫升戊烷/二异丙醚4:1中研磨10min。将固体分离并在高真空下干燥。由此得到9mg(理论值的11％,95％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.33(s,1H),9.04(s,1H),8.48(d,1H),8.33(s,1H),8.18(d,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),7.89(d,1H),7.63(s,1H),7.49-7.48(m,2H),7.41(dd,1H),7.39(s,1H),7.06(s,1H),6.31(s,1H),3.64(s,2H),2.29(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝0.88min,m/z＝591[M+H]+。
实施例154
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
在0℃在氩气下，将661μl(0.661mmol)1M甲基溴化镁的THF溶液加入至100mg(0.165mmol)实施例152化合物于3ml无水THF的溶液中。移除冰/水浴并在室温继续搅拌。约16h后，向反应混合物中加入0.5ml饱和氯化铵溶液。将混合物继续搅拌几分钟并随后用约20ml乙酸乙酯稀释。边搅拌边加入固体硫酸镁。随后将混合物过滤并将滤液浓缩至干燥。将所得残留物溶于5ml戊烷中，并加入几滴二异丙醚。在室温下将固体在混合物中搅拌10min。随后将固体抽滤，用戊烷洗涤并在高真空下干燥。由此得到60mg(理论值的57％,95％纯度)标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):9.00(s,1H),8.50(d,1H),8.16(s,1H),8.14(dt,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.91(s,1H),7.82(s,1H),7.47(d,1H),7.31(dd,1H),7.25(s,1H),6.93(d,1H),5.97(s,1H),2.90(s,2H),2.37(s,3H),2.27(s,3H),1.27(s,6H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.04min,m/z＝606[M+H]+。
实施例155
N-{2,4-二甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将58mg(0.173mmol)实施例98A的化合物和75mg(0.198mmol)HATU溶于1ml DMF中，并缓慢加入24mg(0.198mmol)4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)。随后加入50mg(0.165mmol)实施例11A的化合物。将反应混合物在室温搅拌约16h，随后将其用制备型HPLC(方法36)分离成其各组分。将产物级分合并、蒸发并在高真空下干燥，得到76mg(理论值的75％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.33(s,1H),9.06(d,1H),8.50(dd,1H),8.35(s,1H),8.24-8.21(m,2H),8.07(s,1H),7.89(d,1H),7.50-7.48(m,2H),7.46(dd,1H),7.39(s,1H),6.32(s,1H),4.70(s,2H),3.65(dd,2H),3.52(dd,2H),3.26(s,3H),2.30(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.07min,m/z＝622[M+H]+。
实施例156
3-氰基-N-{2-羟基-4-甲基-3-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例155中描述的方法类似，37mg(0.109mmol)实施例82A的化合物和28mg(0.104mmol)实施例23A的化合物反应，得到9mg(理论值的15％)标题化合物。此处，根据方法37进行制备型HPLC纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.39(s,1H),9.62(s,1H),9.10(s,1H),8.83(s,1H),8.73-8.72(m,2H),8.56(d,1H),8.41(d,1H),7.86(d,1H),7.62(dd,1H),7.45(d,1H),7.36(d,1H),6.96(d,1H),6.27(s,1H),2.10(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.00min,m/z＝561[M+H]+。
实施例157
N-{4-氯-2-甲基-5-[6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，330mg(1.02mmol)实施例84A的化合物和278mg(0.63mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸，经50℃搅拌16h及HPLC纯化(方法16)后，得到57.2mg(理论值的10％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.37(s,1H),9.01(d,1H),8.46(dd,1H),8.38(t,1H),8.25(d,1H),8.11-8.18(m,3H),7.90(d,1H),7.79(t,1H),7.74(s,1H),7.68(s,1H),7.51(d,1H),7.39(dd,1H),6.32(s,1H),2.31(s,3H).
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.30min,m/z＝554/556[M+H]+.
实施例158
N-{3-[7-氟-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-甲基苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用60mg(0.195mmol)实施例83A的化合物和48mg(0.195mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸得到35mg(理论值的33％)标题化合物。将由制备型HPLC纯化得到的产物溶于少量甲醇并通过碳酸氢盐滤柱(自Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3MP SPE,容量0.9mmol)。将洗脱液浓缩后，将残留物在高真空下干燥。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):8.98(m,1H),8.55(dd,1H),8.41(m,1H),8.28(d,1H),8.17-8.12(m,2H),7.98(m,1H),7.94(d,1H),7.84-7.78(m,2H),7.61(d,1H),7.51-7.47(m,2H),2.30(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.12min,m/z＝538[M+H]+。
实施例159
3-氰基-N-{3-[7-氟-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-甲基苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例126中描述的方法类似，用60mg(0.195mmol)实施例83A的化合物和53mg(0.195mmol)实施例23A的化合物得到61mg(理论值的55％)标题化合物。将由制备型HPLC纯化得到的产物溶于少量甲醇并通过碳酸氢盐滤柱(自Polymerlabs,Stratospheres SPE,PL-HCO3MP SPE,容量0.9mmol)。将洗脱液浓缩后，将残留物在高真空下干燥。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.79(s,1H),8.99(d,1H),8.84(dd,1H),8.74(s,1H),8.66(t,1H),8.55(dd,1H),8.13(dt,1H),7.96(d,1H),7.94(d,1H),7.78(dd,1H),7.61(d,1H),7.51-7.48(m,2H),2.31(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.12min,m/z＝563[M+H]+。
实施例160
N-{3-[7-氟-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]-4-甲基苯基}-3-(2-羟基丙-2-基)-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将60mg(0.195mmol)实施例83A的化合物和60mg(0.195mmol)实施例19A的化合物溶于2ml DMF中，并依次加入89mg(0.234mmol)HATU和41μl(0.234mmol)N,N-二异丙基乙胺。在室温搅拌约16h后，将反应混合物用1ml乙腈稀释，并通过制备型HPLC(方法36)分离成其各组分。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残留物溶于少量甲醇中并通过碳酸氢盐滤柱(购自Polymerlabs，Stratospheres SPE，PL-HCO3MP SPE，容量0.9mmol)，以将从制备型HPLC获得的甲酸盐转化为游离碱。蒸发并在高真空下干燥得到42mg(理论值的35％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.66(s,1H),8.99(m,1H),8.55(dd,1H),8.29(s,1H),8.27(t,1H),8.17(t,1H),8.13(dt,1H),7.97(d,1H),7.94(dd,1H),7.79(dd,1H),7.61(d,1H),7.51-7.47(m,2H),5.52(s,1H),2.30(s,3H)。
LC/MS(方法3,ESIpos):Rt＝1.09min,m/z＝596[M+H]+。
实施例161
3-溴-N-{4-甲基-3-[6-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，170mg(0.59mmol)实施例72A的化合物和211mg(0.64mmol)实施例15A的化合物，经室温20h后，得到粗产物，该粗产物通过色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/甲醇增至8％甲醇)纯化后，得到261mg(理论值的65％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.71(s,1H),9.19(d,1H),8.61(dd,1H),8.53(d,1H),8.49(s,1H),8.37-8.44(m,2H),7.96(dd,2H),7.76(dd,1H),7.64(d,1H),7.47(d,1H),6.39(s,1H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.42min,m/z＝599/601[M+H]+。
实施例162
3-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(吡嗪-2-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，241mg(0.40mmol)实施例161的化合物，经HPLC(方法16)纯化后，得到58.4mg(理论值的25％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.75(s,1H),9.16(d,1H),8.80(dd,1H),8.71(s,1H),8.61-8.63(m,1H),8.59(dd,1H),8.51(d,1H),7.92-7.96(m,2H),7.73(dd,1H),7.62(d,1H),7.46(d,1H),6.36(s,1H),2.28(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.27min,m/z＝546[M+H]+。
实施例163
N-{4-甲基-3-[6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，107mg(0.37mmol)实施例85A的化合物和101mg(0.41mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸，经室温20h后，得到粗产物，该粗产物经HPLC(方法16)纯化后，得到108mg(理论值的54％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.65(s,1H),9.18(s,2H),9.06(s,1H),8.38(t,1H),8.24(d,1H),8.12(dd,1H),7.90-7.94(m,2H),7.74-7.81(m,2H),7.55(d,1H),7.45(d,1H),6.45(s,1H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.26min,m/z＝521[M+H]+。
实施例164
N-{2,4-二甲基-5-[6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，80mg(0.26mmol)实施例86A的化合物和72mg(0.29mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸，经室温搅拌20h及HPLC(方法16)纯化后，得到75.8mg(理论值的54％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.29(s,1H),9.20(s,2H),9.09(s,1H),8.41(s,1H),8.28(d,1H),8.14(dd,1H),7.92(d,1H),7.80(t,1H),7.47-7.52(m,2H),7.39(s,1H),6.41(s,1H),2.29(s,3H),2.24(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.26min,m/z＝535[M+H]+。
实施例165
3-溴-N-{2,4-二甲基-5-[6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，210mg(0.69mmol)实施例86A的化合物和248mg(0.76mmol)实施例15A的化合物，经室温20h后，得到粗产物，该粗产物通过色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/甲醇增至8％甲醇)纯化后，得到356mg(理论值的72％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.33(s,1H),9.17(s,2H),9.06(s,1H),8.46(s,1H),8.35-8.40(m,2H),7.90(d,1H),7.48(d,1H),7.46(s,1H),7.36(s,1H),6.38(s,1H),2.26(s,3H),2.21(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.38min,m/z＝613/615[M+H]+(79Br/81Br)。
实施例166
3-氰基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，340mg(0.55mmol)实施例165的化合物，经HPLC(方法16)纯化后，得到117mg(理论值的36％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.40(s,1H),9.19(s,2H),9.09(s,1H),8.83(t,1H),8.72(s,1H),8.65(s,1H),7.92(d,1H),7.49-7.53(m,2H),7.40(s,1H),6.41(s,1H),2.31(s,3H),2.24(s,3H)。
LC/MS(方法6,ESIpos):Rt＝1.25min,m/z＝560[M+H]+。
实施例167
3-溴-N-{4-甲基-3-[6-(哒嗪-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，250mg(0.86mmol)实施例87A的化合物和310mg(0.95mmol)实施例15A的化合物，经室温20h后，得到粗产物，该粗产物通过色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/甲醇增至8％甲醇)纯化，得到429mg(理论值的79％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.69(s,1H),9.63(dd,1H),9.16(dd,1H),8.47(s,1H),8.38(dt,2H),7.94-7.99(m,2H),7.90(d,1H),7.77(dd,1H),7.61(d,1H),7.47(d,1H),6.58-6.62(m,1H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.34min,m/z＝599/601[M+H]+(79Br/81Br)。
实施例168
3-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(哒嗪-4-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，413mg(0.69mmol)实施例167的化合物，经HPLC(方法16)纯化后，得到39mg(理论值的10％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.77(s,1H),9.63(dd,1H),9.16(dd,1H),8.82(t,1H),8.70(s,1H),8.63(t,1H),7.94-7.99(m,2H),7.90(d,1H),7.77(dd,1H),7.62(d,1H),7.48(d,1H),6.61(s,1H),2.24(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.26min,m/z＝546[M+H]+。
实施例169
N-{2,4-二甲基-5-[6-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，50mg(0.16mmol)实施例88A的化合物和45mg(0.18mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸，经室温搅拌20h及HPLC(方法16)纯化后，得到61.3mg(理论值的70％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.29(s,1H),9.12(dd,1H),8.41(s,1H),8.28(d,1H),8.10-8.18(m,2H),7.94(d,1H),7.80(t,1H),7.71(dd,1H),7.59(d,1H),7.54(s,1H),7.38(s,1H),6.47(s,1H),2.30(s,3H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.24min,m/z＝535[M+H]+。
实施例170
3-溴-N-{2,4-二甲基-5-[6-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，115mg(0.38mmol)实施例88A的化合物和136mg(0.42mmol)实施例15A的化合物，经室温20h后，得到粗产物，将该粗产物通过色谱法用Biotage系统(10g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/甲醇增至8％甲醇)纯化，得到226mg(理论值的78％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.33(s,1H),9.10(dd,1H),8.46(s,1H),8.37(d,2H),8.12(dd,1H),7.92(d,1H),7.65-7.72(m,1H),7.56(d,1H),7.51(s,1H),7.36(s,1H),6.44(s,1H),2.27(s,3H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):R＝1.36min,m/z＝613/615[M+H]+(79Br/81Br)。
实施例171
3-氰基-N-{2,4-二甲基-5-[6-(哒嗪-3-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，215mg(0.35mmol)实施例170的化合物，经HPLC(方法16)纯化后，得到76mg(理论值的39％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.40(s,1H),9.12(dd,1H),8.82(s,1H),8.73(s,1H),8.66(s,1H),8.15(dd,1H),7.94(d,1H),7.71(dd,1H),7.59(d,1H),7.57(s,1H),7.39(s,1H),6.47(s,1H),2.31(s,3H),2.29(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.23min,m/z＝560[M+H]+。
实施例172
N-{4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将193mg(0.51mmol)HATU和62mg(0.51mmol)4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入至100mg(0.34mmol)实施例89A的化合物和92mg(0.37mmol)3-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸于2ml DMF的溶液中。将该反应物在室温搅拌20h。随后将反应混合物直接用制备型HPLC(方法16)纯化。由此得到50.2mg(理论值的27％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.66(s,1H),8.98(s,1H),8.40(s,1H),8.27(d,1H),8.23(s,1H),8.15(dd,1H),7.93(d,1H),7.87(d,1H),7.78-7.84(m,2H),7.53(d,1H),7.46(d,1H),6.25(s,1H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.30min,m/z＝526[M+H]+。
实施例173
3-氟-N-{4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，100mg(0.34mmol)实施例89A的化合物和99mg(0.37mmol)3-氟-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酸，经室温20h和HPLC纯化(方法16)后,得到27.8mg(理论值的15％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.68(s,1H),8.98(s,1H),8.28(s,1H),8.19-8.24(m,2H),8.17(d,1H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),7.78(dd,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),6.25(s,1H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.34min,m/z＝544[M+H]+。
实施例174
3-氯-N-{4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，100mg(0.34mmol)实施例89A的化合物和105mg(0.37mmol)实施例33A的化合物，经室温搅拌20h和HPLC纯化(方法16)后，得到47.2mg(理论值的25％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.71(s,1H),8.98(s,1H),8.35-8.38(m,2H),8.32-8.34(m,1H),8.22(s,1H),7.91(d,1H),7.87(d,1H),7.78(dd,1H),7.53(s,1H),7.47(d,1H),6.25(s,1H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.41min,m/z＝560/562[M+H]+(35Cl/37Cl)。
实施例175
3-溴-N-{4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，250mg(0.85mmol)实施例89A的化合物和305mg(0.93mmol)实施例15A的化合物，经室温20h后，得到粗产物，将该粗产物通过色谱法用Biotage系统(25g Snap柱；流动相梯度的乙酸乙酯/甲醇增至8％甲醇)纯化，得到264mg(理论值的49％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.69(s,1H),8.96(s,1H),8.46(s,1H),8.38-8.41(m,1H),8.35-8.38(m,1H),8.20(s,1H),7.88(d,1H),7.85(d,1H),7.76(dd,1H),7.51(d,1H),7.45(d,1H),6.23(s,1H),2.23(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.42min,m/z＝604/606[M+H]+(79Br/81Br)。
实施例176
3-(甲基磺酰基)-N-{4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
将193mg(0.51mmol)HATU和62mg(0.51mmol)4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)加入至100mg(0.34mmol)实施例89A的化合物和122mg(0.37mmol)实施例32A的化合物于2ml DMF的溶液中。将该反应在室温搅拌20h。随后将反应混合物直接用制备型HPLC(方法16)纯化。由此得到86.4mg(理论值的42％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.91(s,1H),8.98(d,1H),8.79(s,1H),8.74(t,1H),8.55(t,1H),8.22(d,1H),7.92(d,1H),7.87(dd,1H),7.80(dd,1H),7.53(d,1H),7.49(d,1H),6.25(s,1H),3.45(s,3H),2.27(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.23min,m/z＝604[M+H]+。
实施例177
3-氰基-N-{4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例79类似，260mg(0.43mmol)实施例175的化合物，经HPLC(方法16)纯化后，得到57.2mg(理论值的23％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.77(s,1H),7.91(d,1H),8.98(s,1H),8.81-8.85(m,1H),8.73(s,1H),8.63-8.68(m,1H),8.22(s,1H),7.87(d,1H),7.78(dd,1H),7.53(d,1H),7.49(d,1H),6.24(s,1H),2.26(s,3H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.29min,m/z＝551[M+H]+。
实施例178
3-(2-羟基丙-2-基)-N-{4-甲基-3-[6-(1,3-噻唑-5-基)-1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-1-基]苯基}-5-(五氟-λ6-硫烷基)苯甲酰胺
与实施例90类似，100mg(0.34mmol)实施例89A的化合物和114mg(0.37mmol)实施例19A的化合物，经室温搅拌20h和HPLC纯化(方法16)后，得到76.2mg(理论值的35％)标题化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm):10.63(s,1H),8.98(s,1H),8.25-8.30(m,2H),8.23(s,1H),8.16(t,1H),7.92(d,1H),7.87(d,1H),7.79(dd,1H),7.52(d,1H),7.47(d,1H),6.25(s,1H),5.49-5.52(m,1H),2.25(s,3H),1.50(s,6H)。
LC/MS(方法7,ESIpos):Rt＝1.27min,m/z＝584[M+H]+。
B.药理学活性的评价
本发明的化合物的药理学活性可通过本领域技术人员公知的体外和体内研究证实。以下用途实施例描述了本发明的化合物的生物学活性，本发明不限于这些实施例。
缩写和首字母缩写
Ahx         6-氨基己酸
ATP         三磷酸腺苷
BSA         牛血清白蛋白
DMSO        二甲基亚砜
EDTA        乙二胺-N,N,N',N'-四乙酸
EGTA        乙二醇-双(氨基乙基醚)-N,N,N'N'-四乙酸
ELISA       酶联免疫吸附试验
FCS         胎牛血清
GST         谷胱甘肽S-转移酶
HEPES       4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸
HRP         辣根过氧化物酶
HUVEC       人脐静脉内皮细胞
PAGE        聚丙烯酰胺凝胶电泳
PBS         磷酸盐缓冲盐水
PEG         聚乙二醇
PMSF        苯甲基磺酰氟
pTyr        磷酸酪氨酸
SDS         十二烷基硫酸钠
Tris        三(羟基甲基)氨基甲烷
VEGF        血管内皮生长因子
v/v         (溶液的)体积比
w/v         (溶液的)重量比
B-1.Tie2激酶实验：
本发明化合物的Tie2抑制活性借助于以下部分描述的Tie2-TR-FRET实验在ATP浓度1mM时测定(TR-FRET＝时间分辨荧光共振能量转移)：
所用的酶为谷胱甘肽S-转移酶(GST)和由杆状病毒感染的昆虫细胞(Hi5)表达的人Tie2的胞内结构域(氨基酸776-1124)的重组融合蛋白并通过亲和色谱在谷胱甘肽-琼脂糖上纯化。或者，也可使用可商购的GST-His6-Tie2融合蛋白(ProQinase GmbH,Freiburg im Breisgau,Germany)。所述激酶反应所用的底物为可商购的(例如购自Biosyntan,Berlin,Germany)生物素化的肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG(C-末端为酰胺形式)。
对于实验，将50nl各实验物质的DMSO的100倍浓缩的溶液用移液器移至黑色低容积384孔微量滴定板(Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)。加入2μl Tie2融合蛋白的实验缓冲液[50mM HEPES/HCl pH 7,10mM MgCl2,2.5mM MnCl2,1mM二硫苏糖醇,0.01％(v/v)Nonidet P-40,0.1％(w/v)牛血清白蛋白(BSA),1x Complete EDTA-free蛋白酶抑制剂混合物(Roche)]溶液，并将混合物孵育15min以使所述物质在激酶反应之前与酶预结合。随后加入3μl三磷酸腺苷(ATP,1.67mM→在5μl实验体积中的最终浓度＝1mM)和底物(1.67μM→在5μl实验体积中的最终浓度＝1μM)在实验缓冲液中的溶液使激酶开始反应，并将所得混合物在22℃孵育60min的反应时间。Tie2融合蛋白的浓度根据酶的各自活性而调节并且被调节使得测定在线性范围内进行。常用浓度在30ng/ml的范围内。
加入5μl TR-FRET检测试剂[200nM链酶亲和素-XL665和2nMPT66-Eu螯合物,铕螯合物-标记的抗磷酸酪氨酸抗体(Perkin-Elmer)；或者，也可以使用PT66-Tb穴状化合物(Cisbio Bioassays,Codolet,France)]的EDTA水溶液[90mM EDTA,0.28％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)的50mM HEPES pH 7.5]而终止反应。将所得混合物在22℃孵育1h以使生物素化的磷酸化底物和检测试剂形成复合物。随后通过测量从PT66-Eu螯合物到链酶亲和素-XL665的共振能量转移来确定磷酸化底物的量。为此，在TR-FRET测量仪器(例如Viewlux,Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm的荧光发射。将665nm和620nm处的发射的比例作为磷酸化底物的量的量度。将以此方法得到的数据标准化(不含抑制剂的酶促反应＝0％抑制；含所有其他实验组分但不含酶＝100％抑制)。
通常，受试物质在同一微量滴定板上以20μM至0.073nM范围内的10个不同的浓度(例如20μM、5.7μM、1.6μM、0.47μM、0.13μM、38nM、11nM、3.1nM、0.89nM、0.25nM和0.073nM)进行测试，每个浓度测试两次。在实验之前的100倍浓缩溶液阶段通过一系列的稀释来制备稀释系列(可以根据每种情况下使用的移液器来改变确切的浓度)。借助于内部软件，使用4-参数拟合计算IC50值。
下表1列出了本实验的各个操作实施例的IC50值(在一些情况下为数个独立单个测定值的平均值)：
表1
B-2.Tie2-pTyr-ELISA
本发明的化合物作为Tie2激酶抑制剂的细胞活性在人内皮细胞(HUVEC)中通过借助于Tie2/磷酸酪氨酸夹心ELISA测量通过用原钒酸盐处理而提高的内源性Tie2受体的自磷酸化的抑制来确定。
细胞培养：
从Cellsystems(FC-0003)获得人内皮细胞(人脐静脉内皮细胞，HUVEC)，将其在含有2％胎牛血清(FCS)的Vasculife VEGF完全培养基(Cellsystems,LL-1020)中在37℃/5％CO2下培养，并将该细胞用于Tie2-ELISA测量最高达第八代。
细胞处理：
将HUVEC以每孔30000细胞的细胞浓度置于透明的胶原覆盖的96孔细胞培养板(Falcon,#353075)中的培养体积为100μl的VasculifeVEGF完全培养基中，并在37℃/5％CO2培养箱中培养过夜。将溶于DMSO的实验物质用于制备在每种情况下的一种不含原钒酸钠的Vasculife VEGF低血清培养基[含有LifeFactors(Cellsystems,LM-0002)的基础培养基，不含FCS，含有0.1％BSA]的稀释系列及一种含有8mM原钒酸钠、所需浓度为10pM至10μM、DMSO终浓度为1％的VasculifeVEGF低血清培养基的稀释系列。将完全培养基移除后，在细胞上用移液器每孔移入100μl不含原钒酸钠的低血清培养基中的稀释物质，并将板在37℃/5％CO2培养箱中孵育10min。随后在各孔中用移液器移入另外100μl的含有8mM原钒酸钠的低血清培养基中的相同物质稀释物并将细胞在现有的200μl体积中、在4mM原钒酸钠的存在下、以所需的物质浓度、于37℃/5％CO2培养箱中再孵育20min。随后将板中的细胞上清液移除并将细胞每孔用250μl含4mM原钒酸钠的冷PBS洗涤一次。随后向每孔中的细胞加入120μl Duschl裂解缓冲液[50mM HEPESpH 7.2,150mM NaCl,1mM MgCl2,10％甘油,1.5％Triton X-100,4mM原钒酸钠,250μl S-PIC磷酸酶抑制剂混合剂2(Sigma,P5726)且每10ml含有1片完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche,#1836145)]。将板震荡片刻并随后在冰上孵育20min，并随后将细胞培养板中的裂解物在-80℃冷冻至少30min。
夹心ELISA：
为测定制备的细胞裂解物中内源性Tie2受体的自磷酸化，使用针对所述Tie-2受体N-末端的自制抗-Tie2抗体(1.09mg/ml)和HRP偶联的抗磷酸酪氨酸抗体(Sigma,A4595,克隆pY-20)。将白色96孔ELISA板(Lumitrac600,Greiner,#655074)用每孔100μl 1:1000稀释的抗-Tie2抗体的包被缓冲液[15mM Na2CO3,35mM NaHCO3,pH 9.6]在4℃震荡孵育过夜。用250μl PBST缓冲液[含0.1％吐温-20的PBS]将包被的ELISA板洗涤三次，所述孔用250μl含3％BSA的PBST缓冲液在室温震荡封闭1-6h，并用250μl PBST缓冲液再次洗涤3次。从在冰箱中解冻的细胞裂解板中，每种情况下将100μl裂解物转移至ELISA板的经过包被的孔中，并将所述板在4℃震荡孵育过夜。将板用PBST缓冲液洗涤3次，每次250μl，并随后向每孔中用移液器移入100μl 1:5000稀释的抗磷酸酪氨酸HRP抗体的3％Prionex(Calbiochem,#529600)的PBST，并将板在4℃避光震荡孵育过夜。将板用PBST洗涤三次，每次250μl，并随后向每孔中用移液器移入100μl化学荧光底物[BM化学荧光ELISA底物(POD)试剂A和B 1:100,Roche,#1582950]，并在3min后将板用发光读数器测量。利用Microsoft Excel从三次测量值计算各个测量值的平均值和标准偏差。对于数据分析和IC50值的确定，使用GraphPad Prism 5软件套装。
下表2列出了由该实验的代表性操作实施例由2-7个独立测量值确定的IC50值：
表2
B-3.体内Ang1介导的Tie2磷酸化的抑制
为测定所选的本发明的化合物对目标蛋白的体内活性，利用活体外分析来测定免疫缺陷小鼠肺部的Tie2磷酸化的抑制。
为此，在时间点通过口服向每组3只小鼠分别给予0、50或100mg/kg各受试物质，并且通过向每只动物静脉给予12.5μg血管生成素-1(R&D Systems,订单号923-AN/CF)2h 45min后诱导Tie2磷酸化。15min后，将所述动物处死并移除肺并将其在液氮中立即冷击。在干冰冷却下将肺粉碎并用Ultra-Turrax(T10basic,IKA-Werke,Germany)在含有原矾酸盐和蛋白酶抑制剂的裂解缓冲液[50mM Tris-Cl pH～8,150mM NaCl,10％甘油,1.5％Triton X-100,1mM EGTA,50mM NaF,10mM Na4P2O7,4mM Na3VO4,1％磷酸酶抑制剂混合剂2(Sigma,P5726),1mM PMSF,Complete mini EDTA-free蛋白酶抑制剂混合片剂(Roche,订单号1836170)]中分散。在冰上孵育20min后，将所述肺匀浆物在4℃、13000rpm离心10min，并通过BCA实验(Pierce ThermoScientific,订单号23225)确定上清液(肺裂解物)的蛋白质浓度。
对于免疫沉淀，将5-8mg裂解物蛋白质与5μg针对人Tie2受体的单克隆抗体(抗-人Tie2小鼠单克隆抗体,USBiological,#T5498-72)混合，并在4℃在旋转架空的旋转器上孵育1h。随后将30μl在裂解缓冲液中洗涤过的紧密的蛋白质G-Sepharose小球(蛋白质G Sepharose 4FastFlow,GE Healthcare,订单号17-0618-01)加入至裂解物抗体溶液并将混合物在相同条件下再孵育过夜。将所述蛋白质G-Sepharose小球离心(30秒)沉淀，弃去上清液并将小球用冷裂解缓冲液洗涤三次。将所述小球在每种情况下在40-70μl还原性SDS-PAGE样品缓冲液[NuPAGE LDS样品缓冲液(4x),Invitrogen,#NP0007,NuPAGE样品还原试剂,Invitrogen,#NP0004]中于95℃加热7min，并且每个样品每凝胶泳道15-25μl在4-12％Criterion凝胶(Criterion XT预制凝胶,BIO-RAD)上分离。将所述蛋白质用转移印记半干转印仪器(Trans-BlotSemi-Dry apparatus)(BIO-RAD Trans-Blot SD半干电泳转移细胞,目录编号170-3940)从聚丙烯酰胺凝胶转移至硝化纤维素膜(BIO-RADTrans-Blot Transfer Medium Pure Nitrocellulose Membrane,目录编号162-0114)上。为封闭非特异性结合位点，将所述膜在室温下于TBST缓冲液[50mM Tris-Cl pH 7.5,150mM NaCl,0.05％吐温-20]中用3％BSA震荡孵育1h。
对于磷酸化Tie2的检测，将所述膜在4℃用0.5μg/ml抗-磷光体(Y992)-Tie2抗体(R&D系统，订单号AF2720)在相同的含有BSA的缓冲液的溶液中孵育过夜，用TBST洗涤3次并在室温用适当的HRP-偶联第二抗体(Dianova，订单号711-035-152)孵育1h。三个进一步的洗涤步骤后，利用BIO-RAD分子成像仪ChemiDoc XRS通过化学荧光法West Dura Extended Duration Substrate,Pierce ThermoScientific,#34075)检测在酪氨酸-992磷酸化的Tie2蛋白质的对应条带。对于印记膜上Tie2总蛋白质的检测，通过在含有2％SDS和100mMβ-巯基乙醇的Tris-HCl缓冲液(62.5mM Tris-Cl pH 6.5)中在50℃水浴中加热30分钟并随后洗涤3次而除去膜上最初结合的抗体。随后将膜与可识别总Tie2蛋白质的抗体(Anti-mouse Tie2goat polyclonal Ab,R&D Systems,#AF762,0.2μg/ml)在4℃孵育过夜。洗涤并用适当第二抗体(Dianova,#705-035-147)孵育后，用以上描述的方法检测Tie2蛋白质条带。用BIO-RAD成像仪软件用密度评价所述蛋白质条带并确定磷酸化Tie2蛋白质占总Tie2蛋白质的比例。
B-4.人肿瘤异种移植模型中肿瘤生长的抑制
免疫缺陷小鼠的人肿瘤异种移植模型用于评估物质的效力。为此，将肿瘤细胞进行体内培养并皮下植入nu/nu小鼠。所述动物在肿瘤确立后通过口服给予测试物质进行处理。每天检查所述动物的健康状况，并按照动物福利法(animal welfare regulations)进行处理。肿瘤面积用游标卡尺(长度L，宽度B＝较短的尺寸)进行测定。肿瘤体积通过公式(L x B2)/2进行计算。肿瘤生长的抑制在研究结束时以肿瘤面积和肿瘤重量的T/C比和TGI值进行确定(肿瘤生长抑制，由公式[1-(T/C)]x 100计算)(T＝处理组的肿瘤尺寸；C＝未处理的对照组的肿瘤尺寸)。
B-5.静脉和口服给药后的药物动力学参数的确定
将待检测的物质以溶液的形式(例如在加入少量DMSO的相应血浆中或在PEG/乙醇/水混合物中)经静脉给予动物(例如小鼠或大鼠)，并以溶液的形式(例如在Solutol/乙醇/水或PEG/乙醇/水混合物中)或悬液的形式(例如，在甲基纤维素中)口服给药，每种情况下通过管饲法进行。给予所述物质后，在固定时间从所述动物采集血液。将所述血液肝素化，随后将其离心获得血浆。通过LC-MS/MS分析定量血浆中的物质。从按此方法确定的血浆浓度/时间曲线，利用内标并借助于经过验证的计算机程序，计算药物动力学参数，例如AUC(浓度/时间曲线下的面积)、C最高(最高血药浓度)、t1/2(半衰期)、VSS(分布容积)和CL(清除率)及绝对和相对生物利用度F和Frel(静脉/口服比较或口服给药后悬液和溶液的比较)。
C.药学组合物的操作实施例
本发明的化合物可如下被转化为药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF,Ludwigshafen,Germany)和2mg硬脂酸镁。
片重212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％(w/w)PVP的水溶液治制粒。烘干后，将所述颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物用常规压片机(片剂尺寸见上文)压片。用于压片的压力指导值为15kN。
用于口服给药的悬液：
组成：
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(黄原胶，购自FMC，Pennsylvania,USA)和99g水。
100mg本发明化合物的单一剂量对应于10ml口服悬液。
制备：
将Rhodigel悬浮于乙醇并将本发明的化合物加入至悬液。在搅拌下加入水。将所述混合物搅拌约6h直至Rhodigel的溶胀停止。
用于口服给药的溶液：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。100mg本发明化合物的单一剂量对应于20g口服溶液。
制备：
边搅拌边将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。搅拌操作持续至本发明的化合物完全溶解。
静脉注射溶液：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶于生理上可接受的溶剂(例如等渗的盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG 400溶液)。将所述溶液无菌过滤并分装于无菌和无热源的注射容器中。

Claims (12)

1.式(I)的化合物
其中
ArN代表5-或6-元氮杂杂芳基，选自
其中＊表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表O、S或NH，
R1代表氢或氟，
R2代表氢或(C1-C4)-烷基，
R3代表氢，
R4A和R4B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙基、羟基、甲氧基或三氟甲氧基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表C-R7A或N，
Z2代表C-R7B或N，
Z3代表C-R8或N，
Z4代表C-R9或N，
且
Z5代表C-R10或N，
其中总计最多环成员Z1、Z2、Z3、Z4和Z5中的一个代表N
且其中
R7A和R7B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、羟基或甲氧基，
R8代表氢、氟、氯或甲基，
R9代表氢、五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、三甲基甲硅烷基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基或四氢吡喃基，
其中(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基可最多被氟取代六次
且
(C3-C6)-环烷基、氧杂环丁烷基和四氢吡喃基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代两次，
且
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C6)-烷基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C3-C6)-环烷基、苯基、5-或6-元杂芳基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C6)-烷基和(C1-C6)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代或最多被氟取代六次
且
(C3-C6)-环烷基可最多被相同或不同的选自甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代两次
且
苯基和5-或6-元杂芳基可最多被相同或不同的选自氟、氯、氰基、甲基和三氟甲基的基团取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键或-CH2-，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
其中(C1-C4)-烷基在每个情况下可被选自羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基和二甲基氨基的基团取代，
或
R12A和R12B以及R13A和R13B分别彼此连接且与它们分别连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包含另一个选自N、O和S的环杂原子且可最多被相同或不同的选自氟、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和氧代的基团取代两次，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含选自N、O和S的环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂环可最多被相同或不同的选自氟、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基和氧代的基团取代两次，
其中如果Z4代表CH或N，则R10不代表氢、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，则Z5不代表N，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中
ArN代表5-或6-元氮杂杂芳基，选自
其中＊表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表S或NH，
R1代表氢或氟，
R2代表氢或(C1-C4)-烷基，
R3代表氢，
R4A和R4B彼此独立地代表氢、氟、氯、甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基或甲氧基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表C-R7A或N，
Z2代表C-R7B或N，
Z3代表C-R8或N，
Z4代表C-R9
且
Z5代表C-R10或N，
其中总计最多环成员Z1、Z2、Z3和Z5中的一个代表N
且其中
R7A和R7B彼此独立地代表氢或氟，
R8代表氢或氟，
R9代表氢、五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可最多被氟取代六次
且
环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基可最多被相同或不同的选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代两次，
且
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基磺酰基、5-元氮杂杂芳基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次
且
5-元氮杂杂芳基可最多被甲基取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A、R12B、R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
或
R12A和R12B以及R13A和R13B分别彼此相连且与它们分别连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包含另一个选自N和O的环杂原子且可最多被相同或不同的选自氟、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基的基团取代两次，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含选自N和O的环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂环可最多被相同或不同的选自氟、氰基、甲基、乙基、羟基、甲氧基和乙氧基的基团取代两次，
其中如果Z4代表CH，则R10不代表氢、氟、氯或溴，且如果Z4代表CH，则Z5不代表N，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
3.权利要求1或2的式(I)的化合物，其中
ArN代表下式的5-或6-元氮杂杂芳基
其中＊表示连接至咪唑并吡唑基团的位点
且
Y代表S或NH，
R1代表氢或氟，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4A代表氯、甲基或三氟甲基，
R4B代表氢、氟、氯或甲基，
R5代表氢、氟、氯或甲基，
R6代表氢、氟、甲基或羟基，
Z1代表CH，
Z2代表CH，
Z3代表CH或N，
Z4代表C-R9，其中
R9代表五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、(C2-C4)-烷基、(C2-C4)-烷氧基、环丙基、环丁基或氧杂环丁烷-3-基，
其中(C2-C4)-烷基和(C2-C4)-烷氧基可最多被氟取代五次
且
环丙基、环丁基和氧杂环丁烷-3-基可被选自氟、甲基、三氟甲基和羟基的基团取代，
且
Z5代表C-R10，其中
R10代表氢、氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、甲基磺酰基、1H-咪唑-1-基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次
且
1H-咪唑-1-基可最多被甲基取代两次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢或(C1-C4)-烷基，
R12A和R12B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基
或
R12A和R12B彼此连接且与它们连接的氮原子一起构成4-至6-元杂环，该杂环可包括另一个选自N和O的环杂原子且可被选自氰基、甲基、羟基和甲氧基的基团取代或最多被氟取代两次，
R13A和R13B彼此独立地代表氢或(C1-C4)-烷基，
且
R14代表通过环碳原子连接且包含氮原子作为环杂原子的4-至6-元杂环，且该杂环可被选自氰基、甲基、羟基和甲氧基的基团取代或最多被氟取代两次，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
4.权利要求1、2或3的式(I)的化合物，其中
ArN代表下式的5-或6-元氮杂杂芳基
其中＊表示连接至咪唑并吡唑基团的位点，
R1代表氢，
R2代表氢或甲基，
R3代表氢，
R4A代表氯或甲基，
R4B代表氢、氟、氯或甲基，
R5代表氢，
R6代表氢，
Z1代表CH，
Z2代表CH，
Z3代表CH或N，
Z4代表C-R9，其中
R9代表五氟硫烷基、(三氟甲基)硫烷基、三氟甲基、2-氟丙-2-基、叔丁基、1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基、三氟甲氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基或3-甲基氧杂环丁烷-3-基，
且
Z5代表C-R10，其中
R10代表氢、氟、氯、氰基、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、甲基磺酰基、2-甲基-1H-咪唑-1-基或式-L1-C(＝O)-OR11、-L1-NR12AR12B、-L1-C(＝O)-NR13AR13B、-L2-S(＝O)2-NR13AR13B或-L3-R14的基团，
其中(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基可被选自羟基、甲氧基、乙氧基和氨基的基团取代或最多被氟取代三次，
且其中
L1代表键或-CH2-，
L2代表键，
L3代表键或-O-，
R11代表氢，
R12A和R12B彼此独立地代表氢或甲基
或
R12A和R12B彼此连接且与它们连接的氮原子一起构成氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基-或哌啶-1-基环，其各自可被选自氰基、羟基和甲氧基的基团取代，或构成哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或吗啉-4-基环，
R13A和R13B彼此独立地代表氢或甲基，
且
R14代表氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基环，其各自可被羟基取代，
及其盐、溶剂化物及所述盐的溶剂化物。
5.制备权利要求1-4任一项定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于
[A]式(II)的苯胺衍生物
其中ArN、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5和R6具有权利要求1-4中任一项给出的含义
且
在ArN中的Y代表NH的情况下，(PG-)代表任选的氮保护基团，
在缩合剂的存在下，在惰性溶剂中与式(III)的羧酸偶联
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有权利要求1-4任一项给出的含义，以得到式(IV)的羧酰胺
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
且保护基团PG——如果存在——随后被移除，
或
[B]式(V)的1H-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物
其中ArN、R1、R2和R3具有权利要求1-4任一项给出的含义
且
在ArN中的Y代表NH的情况下，(PG-)代表任选的氮保护基团，在铜(I)催化下在惰性溶剂中与式(VI)的溴苯偶联
其中R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有权利要求1-4任一项给出的含义，
以得到式(IV)的1-苯基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
且保护基团PG——如果存在——随后被移除，
或
[C]式(VII)的氨基吡唑衍生物
其中ArN、R1、R2和R3具有权利要求1-4任一项给出的含义，
R15代表甲基或乙基，
且
在ArN中的Y代表NH的情况下，(PG-)代表任选的氮保护基团，
在钯催化下在惰性溶剂中与式(VI)的溴苯偶联
其中R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有权利要求1-4任一项给出的含义，
以得到式(VIII)的化合物
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、R15、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
随后式(VIII)的化合物通过用酸处理而环化以得到式(IV)的1-苯基-1H-咪唑并[1，2-b]吡唑衍生物
其中ArN、(PG-)、R1、R2、R3、R4A、R4B、R5、R6、Z1、Z2、Z3、Z4和Z5具有上文给出的含义，
且保护基团PG——如果存在——随后被移除，
且以此方式得到的式(I)的化合物任选地用适当的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂化物、盐和/或所述盐的溶剂化物。
6.权利要求1-4任一项定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
7.权利要求1-4任一项定义的化合物，其用在治疗和/或预防肿瘤性疾病和肿瘤疾病的方法中。
8.权利要求1-4任一项定义的化合物用于制备治疗和/或预防肿瘤性疾病和肿瘤疾病的药物的用途。
9.药物，包含权利要求1-4任一项定义的化合物与一种或多种惰性、无毒、药学上合适的助剂。
10.药物，包含权利要求1-4任一项定义的化合物与一种或多种其他活性化合物。
11.权利要求9或10的药物，其用于治疗和/或预防肿瘤性疾病和肿瘤疾病。
12.治疗和/或预防人和动物的肿瘤性疾病和肿瘤疾病的方法，所述方法使用有效量的至少一种权利要求1-4任一项定义的化合物或权利要求9-11任一项定义的药剂。
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