CN104349815B - 用于调节血压和心率的装置 - Google Patents

Abstract

用于在受试者中治疗与血压和/或心率受损相关的病症的方法和设备，其包括应用电治疗信号，其中选择电治疗信号以至少部分地阻滞神经脉冲，或者在一些实施方案中以提高神经脉冲。在多个实施方案中，所述设备提供第一疗法程序以向一种或多种包括肾动脉、肾神经、迷走神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经、发端于T10与L5之间的脊神经的神经提供下调信号。在多个实施方案中，所述设备提供第三疗法程序以向包括舌咽神经和/或包含压力感受器的组织的一种或多种神经提供上调信号。

Description

用于调节血压和心率的装置

交叉参考

本申请在2013年3月4日作为PCT国际专利申请提交，并要求2012年3月7日提交的美国临时专利申请号61/607,701的优先权，其公开内容通过提及而将其整体收入本文。

背景技术

在美国估计有约5000万人具有高血压。用于诊断高血压的标准已经改变：认为120/80mmHg的血压是正常的；120-139/80-89mmHg定义为前高血压的；大于或等于140-159mmHg收缩期的/90-99mmHg舒张期的是I期高血压；而大于或等于160mmHg收缩期的/大于或等于100mmHg舒张期的是II期高血压(The Seventh Report of the Joint NationalCommittee on Prevention,Detection,Evaluation and Treatment of High BloodPressure,(JNC 7),NHLBI publication,Hypertension 42:1206,2003)。那些已经诊断的人之中，约三分之二没有实现小于140/90mmHg的血压控制，而接近15％根本没有接受治疗。约半数的患有高血压的人由于缺乏特定的症状而从来不知道他们具有血压高。在高血压的大多数病例中，原因是未知的，因此诊断称作原发性高血压。在约5至10％的人中，血压高是一些其它医学病症的继发性症状。例如，可能有器官原因诸如肾病、肾上腺肿瘤、心脏缺陷、或神经系统病症。

长期血压高的攻击性药物治疗可以在男性和女性两者中显著降低来自心脏病和其它原因的死亡发生率。在患有糖尿病的人中，控制血压和血糖水平两者预防该疾病的严重并发症。若患者具有轻度高血压而没有心脏问题，则生活方式变化可足以控制病症。对于更严重的高血压或对于一年内不响应饮食和生活方式变化的轻度病例，药物治疗通常是必需的。单一药物方案对于控制轻度至中度高血压是通常的。更严重的高血压常常需要两种或更多种药物的组合。正在开发延长释放药物，使得它们在清晨期(此时患者有心脏病发作或中风的最高风险)期间是最有效的。

严格维持药物方案是非常重要的。中断抗高血压疗法的患者，特别是吸烟者和较年轻的成人有显著升高的中风风险。用于高血压的所有药物具有副作用。常见的副作用包括疲劳、咳嗽、皮疹、性功能障碍、抑郁、心脏功能障碍、或电解质异常。由于这些副作用，寻找用于患者的最好的药物同时鼓励进行中的患者顺从性可能是困难的。

充血性心力衰竭(CHF)是一种心脏的心脏泵效率(心脏输出)变得如此之低以至于血液循环不足以满足组织需要的状况。充血性心力衰竭通常是一种逐渐恶化的病症，导致重度失能和死亡。约5百万美国人(其中显著的百分比在60岁的年龄下)罹患CHF。过去的研究提示了减缓升高的心率可以改善心脏性能。

尽管许多疗法可用，高血压和充血性心力衰竭仍然是主要的健康问题。许多疗法具有不想要的副作用，或者没有实现血压或心率的足够控制。如此，仍需要开发用于调节血压和/或心率的系统和方法。

发明内容

本公开内容提供了用于治疗涉及受损的血压、心率控制、代谢疾病、和/或慢性肾病的病症的装置和方法。在实施方案中，一种在受试者中治疗与受损的心率、血压、和/或慢性肾病有关的病症的方法包括对受试者的靶神经或接近靶神经的组织应用间歇的电治疗信号，其中所述电治疗信号选择为在开启时间期间至少部分调节该神经上的神经活性，而且在关闭时间期间至少部分恢复该神经上的神经活性。在具体的实施方案中，可以应用该方法来治疗高血压、充血性心力衰竭、慢性肾病、代谢疾病、代谢综合征、睡眠呼吸暂停和心血管病。

在多个实施方案中，设备包括适合于放置在第一靶神经或血管(诸如肾动脉、肾神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经和发端于T10与L5之间的脊神经)上的第一电极；可植入神经调节器，其与所述电极连接，并配置为向第一靶神经或血管投递第一疗法程序，其中所述第一疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地向第一靶神经或血管投递电信号，其中所述第一疗法程序投递具有频率并具有关闭时间的电信号疗法，选择所述频率以在开启时间期间下调在第一神经或血管上的神经活性，选择所述关闭时间以提供神经功能的至少部分恢复；以及外部线圈，其中配置所述外部线圈以将数据和能量信号通信至所述神经调节器并将数据通信至另一编程装置。

在一些其它实施方案中，设备包括另一电极，所述另一电极适合于放置在第二靶神经或血管诸如肾动脉、肾神经、迷走神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经、发端于T10与L5之间的脊神经、舌咽神经以及包含压力感受器的组织上。在多个实施方案中，所述第一和另一电极各自放置于相同神经或不同神经上。

在另一实施方案中，当所述另一电极适合于放置在选自肾动脉、肾神经、迷走神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经、发端于T10与L5之间的脊神经的第二靶神经或组织上时，将可植入神经调节器配置为向第二靶神经或组织投递第一疗法程序。

在另一实施方案中，当所述另一电极适合于放置在选自肾动脉、肾神经、迷走神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经、发端于T10与L5之间的脊神经的第二靶神经或组织上时，将可植入神经调节器配置为向第一靶神经或组织投递第一疗法程序，和向第二靶神经或组织投递第二疗法程序，其中各疗法程序投递具有频率并具有关闭时间的电信号疗法，选择所述频率以在开启时间期间下调在第一神经或血管和/或第二神经或血管上的神经活性，选择所述关闭时间以提供神经功能的至少部分恢复；以及外部线圈，其中配置所述外部线圈以将数据和能量信号通信至所述神经调节器并将数据通信至另一编程装置。

在一种进一步的实施方案中，设备还包括当所述另一电极适合于放置在选自舌咽神经、包含压力感受器的组织以及它们组合的第二靶神经或组织上时，可植入神经调节器配置为向第二靶神经或组织投递第三疗法程序，其中所述第三疗法程序向第二靶神经或血管一天多次以开启时间和关闭时间间歇地投递电信号，其中所述第三疗法程序投递具有频率的电信号疗法以上调神经活性。

在一些其它实施方案中，设备是闭环设备并且还包括传感器。传感器可测量心率、血压、均值动脉压、激素等。传感器可位于血管诸如颈动脉、主动脉弓和肾动脉。作为选择，对于测量心率和/或血压，传感器可位于外部，并将信息通信至外部控制器或可植入神经调节器。

在多个实施方案中，可植入调节器配置为响应来自所述传感器的信息以改变或修正疗法程序，依赖于以预定水平对心率、血压、均值动脉压、激素以及它们的组合的作用。例如，大于约120/80mm Hg的血压可导致激活第一、第二和/或第三疗法程序，或者约120/80mmHg或以下的血压可导致第一、第二和/或第三疗法程序的暂停。同样，在患者站立时大于约3ng/ml/hr的肾素水平可激发第一、第二和/或第三疗法程序的激活，或者约3ng/ml./hr或以下的肾素水平可导致第一和/或第二疗法程序的暂停。在患者站立时大于约30ng/dl的醛固酮水平可激发第一、第二和/或第三疗法程序的激活，或者约30ng/dl以下的醛固酮水平可导致第一、第二和/或第三疗法程序的暂停。在患者站立时大于约0.3微克/分升的血管紧张素II水平可激发第一、第二和/或第三疗法程序的激活，或者约0.3微克/分升以下的血管紧张素水平可导致第一、第二和/或第三疗法程序的暂停。

在一种具体的实施方案中，可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一、第二和/或第三疗法程序。在多个实施方案中，高血压阈值为至少130mmHg收缩压、90mm Hg舒张压，或者二者。

很多因素影响心率和血压。因素包括神经活性、激素、压力感受器活性、血液体积和伤害。与心脏区、肾脏区、内脏区和肌肉区相关的神经影响心率和血压。肾脏区的神经活性包括第一腰内脏神经、肾神经、腹腔丛的神经和迷走神经。心脏区神经活性包括在颈动脉窦或主动脉弓处的迷走神经、神经支配心脏的交感神经设备(nerve apparatus)、舌咽神经和压力感受器。在内脏区的神经活性包括第一腰内脏神经以及发端于T10至L5的脊髓的脊椎交感神经。

影响心率和血压的一个因素是交感神经活性。交感神经活性具有对每种器官特异性的基线活性水平，并依赖于多种输入进行上调或下调。输入包括血液体积、动脉压力感受器、化学感受器和激素水平。血压的急性变化由于急性应激事件诸如失血、休克或伤害而发生。交感神经响应的特征在于神经活性因身体响应触发“或战或逃响应”的事件而快速同步爆发。血压的慢性变化反映器官或血管的疾病或慢性变化。

例如，患有原发性高血压的一些患者在发作时不显示心脏或肾的变化。其它患者连同肥胖症一起发展高血压或心力衰竭。与各器官相关的交感神经活性在不同的疾病或病症中发生改变。在患有高血压的正常体重的个体中，肾脏和心脏交感神经活性得到提高。在患有高血压的肥胖个体中，肾脏交感神经活性的提高大于心脏交感神经活性。在患有心力衰竭、肥胖症和高血压的患者中，交感神经激活水平是最高的。

影响高血压的其它因素包括动脉压力感受器活性、迷走神经活性和激素因素。动脉压力感受器活性在患有动脉粥样硬化或者损失血管弹性的患者中受损。激素因素包括释放激素诸如来普汀、血管紧张素、肾素和去甲肾上腺素。

电信号疗法可应用于在治疗与血压和心率变化相关的病症中改变神经活性和/或压力感受器活性。在多个实施方案中，将电信号疗法调整为解决在疾病或病症诸如心力衰竭、原发性高血压、与肥胖症相关的高血压、睡眠呼吸暂停、与肥胖症相关的心力衰竭、动脉粥样硬化、慢性肾病、代谢疾病以及与糖尿病有关的高血压或肾病中的神经和/或压力感受器活性的一种或多种变化。电信号疗法还可与可用于治疗高血压、心力衰竭、慢性肾病、肥胖症和糖尿病的药理试剂组合使用。

在多个实施方案中，对于治疗高血压，应用电信号疗法以下调迷走神经、下调脊椎交感神经、下调肾神经、激活压力感受器以及它们的组合。在某些实施方案中，间歇地应用电信号疗法以下调迷走神经和/或交感神经例如脊椎交感神经的活性。在某些实施方案中，间歇地应用电信号疗法以下调迷走神经和/或肾脏神经或血管的活性。在一些情形中，电信号疗法在开启时间期间爆发地(in bursts)应用，然后经历关闭时间从而允许神经的恢复。具体而言，交感神经活性已知以协调爆发的形式(in coordinated bursts)发生。虽然不意在限制本发明的范围，但是间歇地和/或爆发地应用电信号疗法可提高下调交感神经活性的效率和避免神经调节或复位(resetting)。(Malpas,Physiological reviews 90:513-557(2010))。存在一些证据，神经消融或者压力感受器的连续刺激可导致压力感受器响应或神经再生的复位，由此逐渐减小治疗响应。(Malpas，同上)。

在一些实施方案中，应用电治疗信号以至少部分下调迷走神经，并针对频率、脉冲宽度、振幅和时机选择电信号。在一些实施方案中，在包括应用信号的开启时间然后期间不应用信号于神经的关闭时间的循环中间歇地应用电信号，其中在多天中，每天多次应用开启时间和关闭时间。在多个实施方案中，选择关闭时间以允许神经的至少部分恢复。

在一些实施方案中，应用电治疗信号以至少部分下调交感神经，并针对频率、脉冲宽度、振幅和时机选择电信号。在一些实施方案中，在包括应用信号的开启时间然后期间不应用信号于神经的关闭时间的循环中间歇地应用电信号，其中在多天中，每天多次应用开启时间和关闭时间。在多个实施方案中，选择关闭时间以允许神经的至少部分恢复。

在多个实施方案中，电信号以多路的方式应用于肾神经，其中将一系列的脉冲以第一组参数投递于肾神经，然后以第二组参数投递，或者交错地以第一组参数与第二组参数投递。在多个实施方案中，第一组参数和第二组参数仅仅在单个参数诸如频率或脉冲振幅上不同。在一种具体的实施方案中，第一组脉冲的频率为约200至10,000Hz然后第二组脉冲的频率为1至199Hz。在多个实施方案中，引导体(lead body)包括多个电极或接触。当引导体具有圆形横截形状时，接触可具有通常环型的形状并可沿引导体的长度在轴向上间隔。接触中的一个或多个用于提供信号，接触中的另一个或多个提供信号返回路径。因此，引导体投递单极的调制(例如，若返回接触与投递接触显著地间隔)，或者二极的调制(例如，若返回接触位于投递接触的附近，具体而言，处于与投递接触相同的靶神经总体(target neural population))。

在一些实施方案中，应用电治疗信号以至少部分激活压力感受器，并针对频率、脉冲宽度、振幅和时机选择电信号。在一些实施方案中，信号应用于心血管、舌咽神经或者位于心切迹的迷走神经。在一些实施方案中，在循环中间歇应用电信号，所述循环包括应用信号的开启时间，接着为关闭时间，期间不对神经或血管应用信号，其中在多天中每天多次应用开启和关闭时间。在多个实施方案中，选择所述关闭时间以允许神经的至少部分恢复。

设备(apparatus)包含进行编程以投递电治疗信号的装置，该电治疗信号具有为提供血压和/或心率控制而选择的频率、开启和关闭时间、振幅、位置、神经特征。在一些实施方案中，疗法程序中的一些参数固定而另一些可调节。

在一方面，本发明提供设备，其包括：至少2个电极；可植入神经调节器，其与电极相连并配置为向第一靶神经或血管投递第一疗法程序和向第二靶神经或血管投递第三疗法程序，其中第一和第三疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地投递电信号至各靶神经。在多个实施方案中，第一疗法程序投递具有频率并具有关闭时间的电信号疗法，选择所述频率以在开启时间期间下调在该神经上的神经活性，选择所述关闭时间以提供神经功能的至少部分恢复，其中第三疗法程序投递具有频率的电信号疗法以上调神经活性；以及外部装置，其中配置所述外部装置以将数据和能量信号通信至所述神经调节器并将数据通信至另一编程装置。

在一种实施方案中，设备配置为提供适合于放置在神经或血管上的至少一个电极；与所述电极相连并配置为投递疗法程序的神经调节器，其中疗法程序包括以开启时间和关闭时间间歇地应用的电信号疗法，所述电信号疗法具有频率，选择该频率以下调肾神经的活性；以及外部装置，其中外部装置配置为将数据和能量信号通信至神经调节器并将数据通信至另一编程装置。

本公开内容的装置可与药物治疗进行联用。在多个实施方案中，设备配置为存储关于有用于治疗高血压或心力衰竭的不同药物的数据，包括患者服用的一种或多种药物以及药物剂量。

本公开内容的另一方面提供治疗在受试者中与受损的心率和/或血压相关的病症的方法，包括将间歇的电治疗信号应用于受试者的肾脏附近的靶神经或血管，其中所述电治疗信号选择为在开启时间期间至少部分下调该神经上的神经活性并且在关闭时间期间至少部分恢复该神经上的神经活性，其中开启时间和关闭时间在多天中每天多次应用。

在另一方面，本公开内容提供治疗高血压或充血性心力衰竭的方法，包括：a)选择用于治疗患者的高血压的药物，其中用于治疗所述患者的高血压的有效剂量与令人不愉快的副作用或者不当的血压控制相关联；以及b)用并行疗法治疗患者的高血压，包括：i)每天多次和在多天中将间歇的电治疗信号应用于患者的肾神经或肾动脉，其中选择阻滞以下调在该神经上的输入和/或输出神经活性而且在所述阻滞中断后至少部分恢复神经活性；以及ii)向患者给予所述药物。

附图说明

图1是用于对迷走神经应用电信号的可植入设备结构的图示；

图2是例示性神经调节器和导线的图示；

图3显示了另一个例示性实施方案的图示，该实施方案包含可植入组件，其包含可再充电的神经调节器510、连接器(515，例如IS-1连接器)治疗导线(513)和接受线圈516。将两根导线连接至连接器以连接至植入的电路。这两者都具有用于在神经上放置的顶端电极。

图4显示了应用阻滞信号后迷走神经的恢复；

图5显示了一种典型的工作循环。

图6对如本文中所描述的实施例1研究中的患者显示了电信号疗法对过度重量减轻的影响；

图7A对接受治疗且在治疗开始时没有升高的血压并完成6个月的如实施例1中所述疗法的受试者显示了电信号疗法对血压的影响。均值基线收缩压是115.4mmHg，而均值基线舒张压是68.0mmHg。在第1个月、第3个月或第6个月时在具有正常的基线收缩血压(SBP)和舒张血压(DBP)的受试者中没有看到显著的变化；

图7B对完成6个月的如实施例1中所述疗法的具有升高的血压的肥胖受试者显示了电信号疗法对血压变化的影响。通过升高的大于或等于140mmHg的收缩压或大于或等于90mmHg的舒张血压或高血压史来限定分组。均值基线收缩压是141mmHg，而均值基线舒张压是88mmHg。在所有时间点时在具有高血压基线收缩血压(SBP)和舒张血压(DBP)的受试者中看到显著的变化；

图7C对完成6个月的如实施例1中所述疗法的具有升高的血压的肥胖受试者显示了电信号疗法对血压变化的影响。分组包括具有大于或等于140mmHg的收缩压和/或大于或等于90mmHg的舒张压且不是糖尿病患者的患者；作为糖尿病患者且具有大于或等于130的收缩压和/或大于80mmHg的舒张压的患者；在植入时诊断为高血压的患者；或者没有糖尿病且具有120-139的收缩压和/或80-89的舒张压的前高血压的患者。均值基线收缩压是132.6mmHg，而均值基线舒张压是84.6mmHg。在所有时间点时在具有高血压基线收缩血压(SBP)和舒张血压(DBP)的受试者中看到显著的变化。星号表示P值对于自基线+/-SEM.的变化是显著的；

图8显示了在6个月的如实施例1中所述疗法时具有和没有升高的血压的肥胖患者中的血压变化。

图9对在如实施例2中所述的研究中完成18个月的治疗的具有升高的血压的肥胖和糖尿病受试者显示了应用于迷走神经的电信号疗法对平均动脉血压变化的影响。均值动脉压的降低在早至在装置的激活之后的1个星期即出现，并保持至少18个治疗月。

图10对在如实施例2中所述的研究中完成18个月的治疗的肥胖和糖尿病受试者显示了应用于迷走神经的电信号疗法对舒张血压变化的影响。舒张血压的降低在早至在装置的激活之后的1个星期即出现，并保持至少18个治疗月。

图11对在如实施例2中所述的研究中完成18个月的治疗的肥胖和糖尿病受试者显示了应用于迷走神经的电信号疗法对收缩血压变化的影响。收缩血压的降低在早至在装置的激活之后的1个星期即出现，并保持至少18个治疗月。

图12A-B显示过度重量减轻作为在实施例3的研究中投递的疗法的小时数的函数的关联性。存在强的并且统计显著的关联性(重复测量回归分析；p<.001)，每天装置使用的小时数越多则相对于基线重量的％EWL越得到改善(不论治疗组)。当装置使用≥12h/天时，％EWL和％TBWL在治疗组(n＝16)中分别是30±4和11.4±1.7，在对照组(n＝14,p＝.42)中分别是22±8和8.3±3.0。

图13A-B显示过度重量减轻作为在实施例3的研究中投递的疗法的小时数的函数的关联性。图13A显示过度重量减轻作为基于在治疗组中投递的疗法的小时数每组的治疗月数的函数。图13B显示过度重量减轻作为基于在对照组中投递的疗法的小时数每组的治疗月数的函数。

图14A-B显示在12个月的时期在接受9小时以上的治疗的肥胖受试者中过度重量减轻与收缩(图14A)和舒张(图14B)血压的降低的关系。

图15显示高血压的药物在接受9小时以上的治疗的肥胖受试者中的变化。

发明详述

通过提及而将下列共同转让的专利和美国专利申请收入本文：2007年1月23日公告的Knudson等的美国专利号7,167,750；2005年6月16日公布的US 2005/0131485 A1、2005年2月17日公布的US 2005/0038484 A1、2004年9月2日公布的US 2004/0172088 A1、2004年9月2日公布的US 2004/0172085 A1、2004年9月9日公布的US 2004/0176812 A1和2004年9月2日公布的US 2004/0172086。

本公开内容包括用于在受试者中调节心率、血压、和/或慢性肾病的装置和方法。该设备提供降低血压和/或心率的可逆的、可控的、最小侵害的、安全有效的方式。在多个实施方案中，一种在受试者中治疗与升高的血压、心率、代谢疾病和/或慢性肾病有关的病症的方法包括对所述受试者的靶神经应用间歇的神经传导信号，其中所述神经传导信号选择为调节所述神经上的神经活性，而且在所述阻滞中断后至少部分恢复所述神经上的神经活性。

在一些实施方案中，所述靶神经是迷走神经或肾神经或二者。在多个实施方案中，第一电极和另一电极放置于相同的神经或不同的神经上。在一些实施方案中，在心脏的迷走神经神经支配下应用所述信号。在一些实施方案中，针对频率、振幅、脉冲宽度、和时机选择电信号。还可以进一步选择电信号以调节心率和/或血压。在一些实施方案中，选择信号来下调神经活性以基于来自传感器的信息降低收缩和/或舒张血压至预定的水平。在一些其它实施方案中，可以应用信号来上调神经活性以调节血压。在一些实施方案中，选择电信号治疗的参数以降低心率。

A.心率和/或血压的神经控制

高血压是心脏病和其它相关心脏同病(co-morbidity)的一个原因。高血压是主要心脏事件的一项主要风险因素，而且与由心脏事件所致的死亡率有关。高血压一般涉及血压高，诸如全身动脉血压短暂的或持续的升高至有可能诱导心血管损伤或其它不利后果的水平。高血压已经定义为等于或高于140mmHg的收缩血压和/或等于或高于90mmHg的舒张血压，或者对于糖尿病患者为等于或高于130mmHg的收缩血压和/或等于或高于80mmHg的舒张血压。均值动脉压(MAP)考虑动脉中的搏动血流量，而且是对器官的灌注压的最好的测量。前高血压已经定义为120至139mmHg的收缩血压和/或80-90mmHg的舒张血压(JNC 7，上文所引用的)。当血管收缩时，发生高血压，而且心脏工作更辛苦以便以较高的血压维持流动。不受控制的高血压的后果包括但不限于视网膜血管疾病、中风、左心室肥大和衰竭、心力衰竭、心肌梗死、夹层动脉瘤(dissecting aneurysm)、和肾血管疾病。

当心脏不能维持足够血流量以供应组织灌注和代谢要求时发生心力衰竭。高血压在90％的病例中先于心力衰竭，而且使心力衰竭的风险增加2至3倍。用一些种类的血压药物进行的药物治疗对于控制疾病行进是有用的。控制血压是治疗心力衰竭的一种方式。已经显示了降低收缩血压是同样有益的(JNC 7，在第35页，上文所引用的)。

控制血压和/或心率发挥作用的其它病症包括冠状动脉疾病、缺血性心脏病、代谢疾病、糖尿病、慢性肾病、肥胖症和脑血管疾病。这些病症的治疗常常包括用药物治疗以降低血压(JNC 7；上文所引用的)。

自主神经设备(ANS)调节“不随意”动作，而随意(骨骼)肌的收缩受体运动神经控制。进行不随意动作的器官的例子包括呼吸和消化器官，而且还包括血管和心脏。通常，ANS以不随意的、反射性的方式发挥功能以调节腺，调节皮肤、眼、胃、肠和膀胱中的肌肉，及调节心肌和血管周围的肌肉。心率和血压两者经由ANS来控制。

ANS包括但不限于交感神经设备、肠神经设备、和副交感神经设备。交感神经设备与“或战或逃响应”有关，导致血压和心率升高以增加骨骼肌血流量，和消化降低以提供能量。肠神经系统设备(有时称作第二脑)控制胃、肠、和许多胃肠功能。副交感神经设备与控制身体功能有关，而且降低血压和心率，并且提高消化并管理能量平衡。

心血管(CV)中枢位于脑中的髓中枢，而且控制心血管功能诸如心率、收缩性、和血管。心血管中枢自脑中的高等中枢及来自交感和副交感神经(包括迷走神经)的传入纤维接受输入。经由由迷走神经携带的传出脉冲通过副交感神经活性，CV中枢降低心率，而且能引起血管舒张。经由交感神经刺激，CV中枢还能提高心率，并引起血管收缩。副交感神经颅流出的主要部分是经由迷走神经。

与心脏区、肾脏区、内脏区和肌肉区相关的神经有助于调节心率和血压。肾脏区的神经包括第一腰内脏神经、肾神经、腹腔丛的神经和迷走神经。心脏区的神经包括在颈动脉窦或主动脉弓处的迷走神经、神经支配心脏的交感神经设备、舌咽神经以及压力感受器。内脏区的神经包括第一腰内脏神经以及发端于T10至L5的脊髓的脊椎交感神经。

影响心率和/或血压的一个因素是迷走神经活性。迷走神经将一大批信号传送至中枢神经系统(CNS)，其影响心和血管舒缩功能和血压、心率、神经免疫调控、内分泌功能及胃肠功能的调节。例如，CNS整合来自外周位置如肝的信号以调控血压和葡萄糖(Bernal-Mizrachi等,Cell Metabolism 5:91-102,2007)。长链脂肪酸输注入门静脉(即一种通向肝的主要导管)中具有如下的效果，其提示了牵涉CNS，包括肾上腺素和去甲肾上腺素的循环水平升高、血压升高、和肝葡萄糖生成加速(Benthem等,Am.J.Physio.Endocrin.Metab.279:E1286-E1293,2000；Grekin等,Hypertension 26:193-198,1995)。有可能通过迷走神经将肝信号传送至CNS，因为迷走神经活性通过脂质的门或空肠输注而提高。迷走神经和交感神经神经支配心脏和接近心脏的血管。来自迷走神经和其它神经诸如舌咽神经、颅窦神经的神经信号均可以影响心率和/或血压。在脑干中，迷走神经传入信号被传递，而且影响调控血压和心率的许多脑干心血管控制区。

影响心率和血压的另一个因素是交感神经活性。交感神经活性具有对每种器官特异性的基线活性水平，并依赖于多种输入进行上调或下调。输入包括血液体积、动脉压力感受器、化学感受器和激素水平。血压的急性变化由于急性应激事件诸如失血、休克或伤害而发生。血压的慢性变化反映器官或血管的疾病或慢性变化。在对该输入的响应中，发生交感神经的快速同步触发(firing)。

例如，患有原发性高血压的一些患者在发作时不显示心脏或肾的有害变化。其它患者发展高血压或心力衰竭以及肥胖症。各器官相关的交感神经活性在不同的疾病或病症中发生改变。在患有高血压的正常体重的个体中，肾脏和心脏交感神经活性得到提高。在患有高血压的肥胖个体中，肾脏交感神经活性的提高大于心脏交感神经活性。在患有心力衰竭、肥胖症和高血压的患者中，交感神经激活水平是最高的。

影响高血压的其它因素包括动脉压力感受器活性、迷走神经活性和激素因素。动脉压力感受器活性在患有动脉粥样硬化或者损失血管弹性的患者中受损。也影响高血压的激素因素包括诸如来普汀、血管紧张素、肾素和去甲肾上腺素。

B.疗法投递设备

本公开内容提供了用于调节血压和/或心率的装置，其包含提供信号以调控靶神经上的神经活性的神经调节器。所述装置和方法在治疗高血压、前高血压、充血性心力衰竭、和与冠状动脉疾病、缺血性心脏病、慢性肾病、肥胖症、代谢疾病、糖尿病、和脑血管疾病有关的高血压等中是有用的。

在一种实施方案中，用于治疗诸如高血压和/或充血性心力衰竭等病症的设备(图1中示意性显示的)包括神经调节器104、外部移动充电器101、和至少一个电极106。所述神经调节器104适合于植入要治疗的患者内。在一些实施方案中，就在皮肤层103下植入神经调节器104。在多个实施方案中，设备包括用于传感诸如血压、心率、氧饱和度、葡萄糖、心脏输出、肺容量、激素和血细胞比容等参数的传感器。

i.电极

在一些实施方案中，参见图1，导线组合装置106、106a通过导体114、114a电连接至脉冲发生器104的电路。各导线包括至少一个电极。提供工业标准的连接器122、122a，用于将导线组合装置106、106a连接至导体114、114a。因此，导线116、116a和神经调节器104可以分开植入。还有，植入后，导线116、116a可以留在原地，而最初放置的神经调节器104被不同的神经调节器替换。

基于由又称为神经调节器104的神经调节器提供的疗法信号，导线组合装置106、106a提供了上调和/或下调患者神经的电信号。在一种实施方案中，导线组合装置106、106a包括远端电极212、212a，它们被放置在患者的一条或多条神经上。在多个实施方案中，引导体包括多个电极或接触。当引导体具有圆形横截形状时，接触可具有通常环型的形状并可沿引导体的长度在轴向上间隔。例如，可以将电极212、212a个别地放置在患者的迷走神经干上。例如，导线106、106a具有远端电极212、212a，分别将它们个别地放置在患者的前和后迷走神经AVN、PVN上，例如，就在患者的膈下。可以将或少或多的电极在或少或多的神经上或者附近放置。在一些实施方案中，电极是卡肤电极。

通过放置在神经或血管上，至少一个电极适合于投递电信号疗法。在多个实施方案中，当电信号疗法应用于动脉压力感受器或者在神经和血管的复合诸如肾神经或腹腔丛上时，可优选将电极放置在血管上。适合于放置在血管上的电极可以是血管内的或血管外的。在多个实施方案中，适合于血管内放置在血管上的电极包括保持电极在神经附近的位置的附件结构。在多个实施方案中，外部应用于血管的电极适合于血管的尺寸，因为一些血管比其它大得多。在一些其它实施方案中，电极适合于放置在神经诸如迷走神经或内脏神经上。

在多个实施方案中，第一电极适合于放置在选自肾动脉、肾神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经和发端于T10与L5之间的脊神经的第一靶神经或血管上，至少一个另一电极适合于放置在选自迷走神经、肾动脉、肾神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经、发端于T10与L5之间的脊神经、舌咽神经和包含压力感受器的组织的第二靶神经或血管上。在多个实施方案中，所述第一和另一电极各自放置于相同神经或不同神经上。

在一些其它实施方案中，可以将电极放置在接近心脏的SA结、颈动脉窦或主动脉弓的位置上的迷走神经上。还可以将电极血管内放置在升主动脉或颈动脉中。在一些其它实施方案中，可以将电极放置在膈上位置处的迷走神经上。在一些实施方案中，可以将电极放置在膈下位置处的迷走神经上，而将另一个电极放置在接近心脏的SA结的右迷走神经上或者在舌咽神经或心脏窦神经周围的组织中，或者在包含压力感受器的组织上。在一些实施方案中，一个电极适合于放置在迷走神经上，另一个电极适合于放置在心脏交感神经、脊椎交感神经或者内脏神经上。在多个实施方案中，电极放置的任何组合可用于本发明的方法中。

在一些其它实施方案中，可以将第一电极放置在交感神经诸如第一腰内脏神经、神经支配心脏的交感神经、肾神经以及发端于T10至L5的脊髓的交感神经上。电极也可血管内放置于肾动脉中。在一些实施方案中，可以将一个电极放置在膈下位置处的迷走神经上，而将另一个电极放置在肾神经或第一腰内脏神经上。在一些其它实施方案中，可以将一个电极放置在心脏窦或主动脉弓区的迷走神经上，而将另一个电极放置在肾神经或第一腰内脏神经上。在多个实施方案中，在多个实施方案中，电极放置的任何组合可用于本发明的方法中。

在另一实施方案中，另一电极适合于放置在舌咽神经、和/或包含压力感受器的组织上。对于在包含压力感受器的组织上的放置，可将电极放置在血管内或血管外。在多个实施方案中，将电极放置于主动脉弓内或主动脉弓上或者颈动脉内。

电极与神经调节器的电连接可如先前图1中所述，具有将电极直接与可植入神经调节器(例如104)连接的导线(例如106,106a)。作为选择，如前所述，电极可与植入的天线相连，用于接收信号以向电极供能。

虽然前述电极之任一个可以是平坦的金属垫(例如铂)，但是可以出于不同目的而配置电极。在一种实施方案中，在补片(patch)上携带电极。在一些其它实施方案中，将电极分割成两部分，这两者都连接至共同的导线，而且这两者都连接至共同的补片。在一些实施方案中，将每个电极连接至导线，并放置以将疗法自一个电极投递至另一个。柔性补片容许电极的各部分咬合以减轻对神经VN的应力。在多个实施方案中，为了投递多路电信号，导线包括电极的阵列。当引导体具有圆形横截形状时，接触可具有通常环型的形状并可沿引导体的长度在轴向上间隔。

ii.外部充电器

外部移动充电器101包括用于与植入的神经调节器(神经调节器)104通信的电路。在一些实施方案中，通信是一种穿过皮肤103的双向射频(RF)信号途经，如由箭A所标示的。外部充电器101与神经调节器104之间传送的例示性通信信号包括治疗指令、患者数据、和其它信号，如本文中会描述的。能量或动力也可以从外部充电器101传送至神经调节器104，如本文中会描述的。

在所显示的例子中，所述外部充电器101可以经由双向遥测(例如经由射频(RF)信号)与植入的神经调节器104通信。图1中所显示的外部充电器101包括线圈102，其能发送和接受RF信号。可以将类似的线圈105植入患者内，并耦合至神经调节器104。在一种实施方案中，线圈105与神经调节器104是集成的。线圈105用来接受来自外部充电器101的线圈102的信号和将信号传送至外部充电器101的线圈102。

例如，外部充电器101能通过RF载波的振幅调制或频率调制来将信息编码为比特流。优选地，线圈102、105之间传送的信号具有约6.78MHz的载波频率。例如，在信息通信阶段期间，可以通过切换半波整流与无整流之间的整流水平来传送参数数值。然而，在其它一些实施方案中，可以使用或高或低的载波频率。

在一种实施方案中，神经调节器104使用负载移动(例如外部充电器101上感应的负载的改变)来与外部充电器101通信。可以通过感应耦合的外部充电器101来感测负载的这种变化。然而，在其它一些实施方案中，神经调节器104和外部充电器101可以使用其它类型的信号进行通信。

在一种实施方案中，神经调节器104自可植入的电源151诸如电池接受动力以产生疗法信号。在一种优选的实施方案中，所述神经调节器进一步包含电源，其中所述电源151是可再充电电池。在一些实施方案中，电源151能在不连接外部充电器101时向植入的神经调节器104提供动力。在其它实施方案中，还可以配置外部充电器101以提供神经调节器104的内部电源151的周期性再充电。然而，在一种备选的实施方案中，神经调节器104可以完全依赖于自外部来源接受的动力。例如，外部充电器101可以经由RF连接(例如线圈102、105之间的)将动力传送至神经调节器104。

在一些实施方案中，神经调节器104启动疗法信号的产生和向导线组合装置106、106a传送疗法信号。在一种实施方案中，神经调节器104在由内部电池151提供动力时启动疗法。然而，在其它一些实施方案中，外部充电器101触发神经调节器104以开始产生疗法信号。在自外部充电器101接受启动信号后，神经调节器104产生疗法信号(例如起搏信号)，并将疗法信号传送至导线组合装置106、106a。

在其它一些实施方案中，外部充电器101还可以提供指令，依照所述指令产生疗法信号(例如脉冲宽度、振幅、和其它此类参数)。在一种优选的实施方案中，外部充电器101包括存储器，其中可以存储数种程序/疗法日程表以传送至神经调节器104。外部充电器101还可以使用户能够选择存储器中存储的程序/疗法日程表以传送至神经调节器104。在另一种实施方案中，外部充电器101可以提供具有每种启动信号的治疗指令。

典型地，内科医生可以调节外部充电器101上存储的程序/疗法日程表之每种以适合患者的个体需要。例如，可以将计算装置(例如笔记本式计算机、个人计算机、平板电脑等)100在通信上连接至外部充电器101。凭借建立的此类连接，内科医生能使用计算装置100来将疗法或者疗法程序的个别参数编程入外部充电器101中以存储或传送至神经调节器104。在多个实施方案中，计算装置是临床医生程序设计器，其专用地传达用于疗法程序的参数的指令，接受和存储来自外部移动充电器和/或神经调节器的信息、每个患者的临床信息诸如药物和剂量，以及产生具有本文所述的植入治疗装置的一个或多个患者的报告。

参照图1，可以将外部移动充电器101的电路170连接至外部线圈102。线圈102与植入患者内并连接至神经调节器104的电路150的类似线圈105通信。外部移动充电器101与神经调节器104之间的通信包括起搏参数和将会描述的其它信号的传送。

已经通过来自外部移动充电器101的信号编程，神经调节器104对导线106、106a产生上调信号或下调信号。如会描述的，外部移动充电器101可以具有别的功能，该功能在于其可以提供神经调节器104内的电池的周期性再充电，而且还容许记录保持和监测。

虽然优选神经调节器104的可植入(可再充电)电源，但是备选的设计可以利用外部动力源，将动力经由RF连接(即线圈102、105之间的)传送至植入的模块。在此备选的构造中，虽然在外部提供动力，但是特定的阻滞信号的来源可以源自外部电源单元或植入的模块。

若想要的话，电子增能包(electronic energization package)对于身体而言可以主要为外部的。RF动力装置可以提供必要的能量水平。植入的组件可以限于导线/电极组合装置、线圈和DC整流器。凭借此类布置，用RF载波将用想要的参数编程的脉冲传送穿过皮肤，此后整流信号来再生脉冲信号以作为刺激对迷走神经应用，从而调控迷走神经活性。这最终会消除对电池充电的需要。

然而，外部发射机必须在患者个人上携带，这是不方便的。还有，用简单的整流设备检测是更困难的，并且激活比如果完全植入设备需要更大的动力。在任何情况中，预期完全植入的设备展现出相对较长的使用寿命，潜在地总计数年，这是由于大多数治疗应用的相对较小的动力要求。还有，如本文较早所记录的，虽然不太想要，但是有可能采用外部神经调节器，其中导线经皮延伸至植入的神经电极组。后一种技术遭遇的主要问题是感染的可能。它的优点是患者可以经历相对简单的规程来容许短期测试确定与此特定患者的过度重量有关的病症是否适合成功的治疗。如果适合，那么可以提供更永久的植入物。

依照本发明的一个实施方案，公开了一种用于将电信号应用于患者的内部解剖特征的装置。该装置包括至少一个用于植入患者内并在解剖特征(例如神经)处放置的电极，用于在将信号应用至电极后将信号应用至所述特征。将可植入的组件放置在患者在皮层下的身体中，并让植入的电路连接至电极。植入的电路包括植入的通信天线。外部组件具有外部电路，其具有在皮肤上放置且适合于经由射频传输穿过皮肤与植入的天线在电学上耦合的外部通信天线。外部电路具有多个用户界面，包括用于向用户提供信息的信息界面和用于自用户接收输入的输入界面。

iii.神经调节器

参照图2，显示了一种用于将信号应用至神经的例示性装置。提供迷走神经仅仅出于示例说明的目的，其它神经可类似地与本文所述的装置接触。例如，为了便于理解应用迷走神经调控信号，示意性显示了胃S。食管E在开口或裂孔H处通过膈D。在食管E通过膈D的区域中，迷走神经干(显示为前迷走神经AVN和后迷走神经PVN)位于食管E的相对侧。会领会的是，前和后迷走神经AVN、PVN相对于彼此和食管E的精确位置在患者群体内有广泛程度的变化。然而，对于大多数患者，前和后迷走神经AVN、PVN极其接近裂孔H处的食管E，在裂孔H处食管E通过膈D。

前和后迷走神经AVN、PVN分成多个干，其直接地和经由肠神经设备神经支配胃，而且可以包括可以行进至其它器官诸如胰、肾、胆囊和肠的神经部分。通常，前和后迷走神经AVN、PVN在食管E和胃S接合的区域处仍极其接近食管E和胃(而且尚未广泛分支)。在裂孔H的区域中，有自食管组织向胃组织的过渡。此区域称为Z线(在图中标记为“Z”)。在Z线以上，食管的组织缺少绒毛膜。在Z线以下，食管E和胃S的组织是实质性增厚的且更多血管的。在患者群体内，Z线在下食道括约肌的一般区域中。此位置可以略高于、略低于或位于裂孔H的位置。电极适合于放置于迷走神经或患者的膈下的腹腔丛上。

图3中显示了如本文中所描述的可用于治疗与血压调节受损有关的病症的装置的另一个实施方案。参照图3，装置包含可植入的装置，其包含产生电脉冲的可再充电的神经调节器(5101)，所述电脉冲通过电导线投递至神经或血管。除了投递电脉冲之外，可再充电的神经调节器还接受来自临床医生程序设计器(未示出)的命令信号以及经由外部充电器(未示出)将数据上传至程序设计器。可再充电的神经调节器通过内部可再充电电池供电。内部电池通过RF电源周期性再充电，所述RF电源通过发射线圈(未示出)射出和通过在可再充电的神经调节器上的接受天线(516)拾起。两个两极导线将可再充电的神经调节器连接至神经(512)。在该实施方案中，各导线具有2个电极(513)。在多个实施方案中，一个电极位于神经干的周围，另一个电极与周围组织电接触。外部充电器(未示出)提供发射线圈的电激发，需要所述发射线圈将RF电源投递至可再充电的神经调节器。此外，它用作可再充电的神经调节器(510)与临床医生程序设计器(未示出)的通信界面(未示出)。在多个实施方案中，可再充电的电池用于向外部充电器供电。

在一种实施方案中，通过将电信号穿过神经周围的组织来间接刺激神经。在一些实施方案中，电极是双极对(即交替阳极和阴极电极)。在一些实施方案中，可以在前和/或后迷走神经AVN、PVN上放置多个电极。因此，增能所述多个电极会导致向前和后迷走神经AVN、PVN和/或其分支应用信号。在一些治疗应用中，可以将电极中的一些连接至阻滞电信号源(具有阻滞频率和如下文所描述的其它参数)。当然，可以仅使用一组电极，其中所有电极连接至阻滞或下调信号。

神经调节器根据程序化方案产生电脉冲形式的电信号。在多个实施方案中，疗法程序包括具有提供第一靶神经的至少部分下调的参数的第一疗法程序，具有提供第二靶神经的至少部分下调的参数的第二疗法程序，以及具有提供第一靶神经或第二靶神经的至少部分上调的参数的第三疗法程序。在各程序中，单独参数的每一个可以是固定的或者可调的。疗法程序的组合可应用于相同的神经或不同的神经。可在相同开启时间或不同开启时间投递疗法程序的组合。例如，可同时应用用于下调第一靶神经的第一疗法程序和用于下调第二靶神经的第二疗法。在另一实例中，应用下调迷走神经或肾神经的第二疗法程序，同时应用上调舌咽神经和/或压力感受器的第三疗法程序。

神经调节器利用微处理器和其它电和电子组件，并通过异步串行通信来与外部程序设计器和/或监视器通信以控制或指明装置状态。对数据完整性采用口令(Passwords)、信号交换(handshake)和奇偶校验(parity checks)。神经调节器还包括用于保存能量的手段(其在任何电池运转的装置中是重要的，而且在植入装置以医学治疗病症的情况中尤其如此)，和用于提供各种安全功能诸如防止装置意外复位的手段。

为了患者的安全和舒适，可以将特征引入神经调节器中。在一些实施方案中，会通过斜增信号的应用来增加患者的舒适。装置还可以具有箝位电路以限制可投递至迷走神经的最大电压(例如20伏)，以防止神经损伤。可以如下提供别的安全功能，即响应手动停用(deactivation)执行该装置来停止信号应用，这经由与上文所描述的那些技术和手段类似的技术和手段进行。因此，患者可以中断信号应用，若出于任何原因，它突然变得不能忍受的话。

在多个实施方案中，采用一个或多个神经调节器以提供上调或下调神经或血管。使用植入的神经调节器来进行本发明的方法是优选的，但是想得到的是可以使用外部设备对门诊患者给予治疗，虽然仅比完全住院限制稍小。当然，一个或多个神经调节器的植入容许患者是完全能走动的，从而正常每日常规活动(包括工作性能方面的)不受影响。

神经调节器104还可以包括存储器，其中可以存储治疗指示和/或患者数据。例如，神经调节器104可以存储一个或多个疗法程序，指明应当对患者投递何种疗法。神经调节器104还可以存储患者数据，指明患者如何利用疗法设备和/或对投递的疗法做出反应。神经调节器还可存储与任何感觉的参数相关的数据，其然后可被健康护理提供者所访问。例如，若血压稳定一段时期，则健康护理提供者可选择对神经调节器编程维护模式。

可植入神经调节器配置为投递第一疗法程序、第二疗法程序和/或第三疗法程序。在多个实施方案中，第一疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地将信号疗法投递至第一靶神经或血管，其中第一疗法程序投递具有频率并具有关闭时间的电信号疗法，选择所述频率以在开启时间期间下调在第一神经或血管上的神经活性，选择所述关闭时间以提供神经功能的至少部分恢复。在多个实施方案中，第二疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地将电信号投递至第二靶神经或血管，其中第二疗法程序投递具有下调神经活性的频率的电信号疗法。第一疗法程序和第二疗法程序可在一种或多种参数存在不同，但是二者均具有提供神经活性下调的电信号参数。在一些实施方案中，第一疗法程序应用于第一和第二靶神经二者。在一些实施方案中，第二疗法程序应用于第一和第二靶神经。在多个实施方案中，第三疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地将电信号投递至第一和/或第二靶神经或血管，其中第三疗法程序投递具有上调神经活性的频率的电信号疗法。用户可选择电信号疗法的其它参数诸如频率、脉冲宽度、振幅、电压、开启时间、关闭时间等。

神经调节器可保持和存储大量与疗法程序相关的参数。在多个实施方案中，所述参数包括频率、振幅、脉冲宽度、开启时间、关闭时间、斜升时间、斜降时间等。在一些实施方案中，一些参数值是固定的，其它参数是可通过健康护理提供者编程的，以剪裁用于病症的治疗和功效。选择这些参数中的一个或多个从而构成对于具体应用可调正的疗法程序。在多个实施方案中，第一、第二和第三疗法程序存储于神经调节器中。在一些情形中，各疗法程序是可调正的。

例如，存储用于电信号疗法的参数，所述电信号疗法向迷走神经提供下调信号。在一些其它实施方案中，存储电信号疗法参数用于下调在交感神经上或在肾神经上的神经活性。在多种实施方案中，用于下调肾神经的疗法程序涉及多路电信号疗法，其中将一系列脉冲投递至肾神经，第一组参数之后第二组参数，或者第一组参数与第二组参数交错。在又一些其它实施方案中，存储电信号参数用于上调压力感受器。疗法程序中的一个或多个可存储在神经调节器上或者在外部充电器上，或者在二者上。

电信号疗法的间歇方面在于根据预定的工作循环应用信号。脉冲信号进行程序化以具有预定的开启时间，在该开启时间中将一列或者一系列具有预设参数的电脉冲应用于神经或血管，然后经历预定的关闭时间。但是，连续应用电脉冲信号也可以是有效的。

在一些实施方案中，还可以在远离膈下位置处的迷走神经的神经设备的部分处诸如在心脏切迹处或附近应用信号。还可以与对迷走神经应用诸如下调信号的信号组合在其它交感神经和/或压力感受器处应用信号。这里，将至少一个神经调节器与一个或多个电极一起植入，所述电极随后经由导线可操作耦合至神经调节器以在内部产生并应用电信号至患者的神经设备的一部分，从而在想要位置附近提供迷走神经或其它神经或受体的间接阻滞、下调、或上调。不同疗法程序存储在神经调节器上，以投递针对患者的病症和治疗功效进行裁剪的电信号疗法。

在一些实施方案中，在不对迷走神经或其它神经应用任何其它下调和/或上调信号的情况下，间歇应用电信号以下调心脏区的迷走神经。

令人惊讶的是，在远离心脏区的神经支配的位置处(例如在膈下)的迷走神经的下调会有效降低血压和心率。在一些情况中，将血压降低至正常范围或正常范围附近。在高血压的一种典型情况中，迷走神经用于减缓心率以帮助降低血压，并且因此，令人惊讶的是，下调和/或阻滞迷走神经会有效降低心率和血压。另外，临床益处可以包括在治疗早期且以最小程度的不利临床效果降低血压。与常与药物治疗有关的副作用形成对比的是，用此治疗观察到很少的副作用或无副作用。没有高血压或没有前高血压的患者在电信号治疗过程中没有显示对血压的影响。将在膈下的位置的迷走神经的下调电信号治疗与下调第二靶神经或者上调第二靶神经的电信号治疗组合提供额外的控制血压的功效。

在一些实施方案中，在未在迷走神经或其它神经上应用任何其它下调和/或上调信号的情况下，间歇地应用电信号以下调肾神经。在多个实施方案中，肾神经的电信号治疗与给药药剂和/或在血压和/或心率上感受提高的结果相结合。

作为选择，可以将电信号非侵入性地应用至血管用于非直接应用电信号治疗。可以对血管内安置的电极应用电信号以例如向压力感受器提供上调信号或者向肾神经提供下调信号。

将大量的与疗法程序相关的不同参数存储在神经调节器上以允许医师选择可有益于患者的电信号疗法的组合，这取决于患者表现的病症和/或作为治疗功效的结果而改进的病症。在多个实施方案中，为了降低心率和/或血压，疗法程序提供基于靶神经和患者的疾病或障碍的电信号疗法。在又一些其它实施方案中，健康护理提供者能够从大量疗法程序选项中进行选择，这取决于患者的病症和下述的靶神经。

在多个实施方案中，可植入神经调节器配置为多重模式工作。在多个实施方案中，所述模式包括第一模式、第二模式和维持模式。在多个实施方案中，第一模式包括向第一电极提供第一疗法程序和向另一电极提供第二疗法程序，其中第一疗法和第二疗法程序投递下调第一和第二靶神经上的活性的电信号，并且第二模式包括向第一电极提供第一疗法程序和向另一电极提供第三疗法程序，其中第三疗法程序投递上调靶神经的活性的电信号疗法。

在多个实施方案中，维持模式是其中神经调节器投递与安全检查和阻抗检查相关的低能量电信号9小时以下的时间的模式。出于保存电池功率的考虑，装置可保持开启但是投递安全和阻抗检查30分钟至9小时、1小时至8小时、1小时至7小时、1小时至6小时、1小时至5小时、1小时至4小时、1小时至3小时和1小时至2小时。在多个实施方案中，安全检查至少每0.2μs以50Hz以下投递，阻抗检查每2分钟1次以1000Hz以上的频率投递。尽管不意在限制本发明的范围，但是据信若应用至少9小时/天并且不是较短的时间则治疗效果与该低能量电单独治疗(low energy electrical single treatment)相关。若患者病症稳定或者得到解决，则健康护理提供者可将装置程序化为维持模式，使日后再次开始疗法程序的选项开放。

在多个实施方案中，神经调节器还收集和传送关于给予抗高血压的药物的剂量和时机的有效性的信息。例如，患者可始于所推荐的具体避免副作用的较低剂量的药物以及电信号疗法，并且仅当未达到适宜的血压控制时才提高剂量。此外，患者可尝试在该天的不同时段服药以确定药物的功效是否提高。

可以使用依照本文中已经描述过的编程需要和信号参数开发的合适的编程软件用编程笔(programming wand)和个人计算机来编程神经调节器。当然，目的是容许在植入电子包之后与电子包的非侵入性通信，用于监测和编程功能两者。除了基本功能之外，应当构造编程软件，使得提供直接的菜单驱动的操作、HELP功能、提示、和消息以促进简单且快速的编程，同时完全告知用户在序列的每步发生的每件事。编程能力应当包括修改电子包的可调节参数、测试装置诊断学、及存储和回收遥测数据的能力。期望的是，在询问植入元件时，在PC监视器上显示可调节参数的目前状态，使得然后程序设计器可以同时便利地改变那些中任一或所有参数；并且若选择特定的参数进行变化，则显示该参数的所有可容许的数值，使得程序设计器可以选择适合的期望数值进入神经调节器中。

在多个实施方案中，可调节参数包括频率、脉冲宽度、开启和关闭时间、电流、和开启/关闭斜面(ramp)。选择一项或多项参数来降低心率和/或血压而没有不利的临床效果。在多个实施方案中，可调节参数是电流振幅、开启时间和关闭时间以及斜面时间。

第一疗法和/或第二疗法程序投递下调神经上的活性的电信号疗法。频率选择为提供第一和/或第二靶神经活性的至少部分降低。在一些实施方案中，配置神经调节器以投递约200Hz至25kHz、200Hz至约15kHz、200Hz至约10kHz、200至5000Hz、250至5000Hz、300至5000Hz、400至5000Hz、500至5000Hz、200至2500Hz、300至2500Hz、400至2500Hz、500至2500Hz以及在200Hz至25kHz间的任何频率或它们组合的信号。

在多个实施方案中，可使用低频率基线调控来阻滞神经活性。例如在两相脉冲的初始负部分中，提高振幅(或者可能降低振幅)(例如)100μA，产生可有效实现神经阻滞的直流电偏移。在两相脉冲的随后正部分中，补偿性振幅提高相同的100μA，也产生可有效实现神经阻滞的直流电偏移，并且确保在一个两相脉冲循环期间传送至组织的净电流/电荷为0。在一些其它实施方案中，在两相脉冲的负区和正区中脉冲宽度的增大(或减小)实现直流电/电荷偏移的相同效应，同时保持每个两相脉冲循环的净电荷为0。

第三疗法程序投递上调神经上的活性的电信号疗法。在多个实施方案中，选择频率提供神经诸如舌咽神经或压力感受器活性的至少部分提高。在一些实施方案中，神经调节器配置为投递约0至200Hz、1至175Hz、1至150Hz、1至125Hz、1至100Hz、1至75Hz、1至50Hz、1至25Hz、1至10Hz以及在1至200Hz间的任何频率或者它们的组合的信号。净电流/电荷为0通过使用如上所述的低频率基线调节实现。

尽管本公开内容预期不同的疗法程序将应用于不同的靶神经或血管，不同的疗法程序可用于在不同位置的相同的神经或血管上。低频率和高频率信号的组合也可应用于单一神经类型。例如，下调信号可应用于心脏的迷走神经神经支配下的迷走神经，上调信号可用于在颈动脉或主动脉弓处的迷走神经。另一实例涉及维持模式，其使用用于阻抗检查的高频率信号与用于安全检查的低频率信号的组合。可在相同的开启时间或者不同的时间期间应用下调和上调信号。

在多个实施方案中，当调节交感神经活性时，调整电信号疗法的时机和频率从而至少部分阻滞神经活性的快速同步爆发。在多个实施方案中，电信号以多路的方式应用于肾神经，其中一系列脉冲投递于肾神经，第一组参数然后第二组参数或者第一组参数与第二组参数交错。在多个实施方案中，第一组参数和第二组参数仅仅在单个参数诸如频率或脉冲振幅上不同。在一种具体的实施方案中，第一组脉冲的频率为约200至10,000Hz然后第二组脉冲的频率为1至199Hz。在多个实施方案中，信号的电流振幅为约0.5至18mA，但是优选至少6mA。

开启时间选择为提供神经活性的至少部分降低或升高。在多个实施方案中，配置神经调节器以投递30秒至30分钟、30秒至20分钟、30秒至10分钟、30秒至5分钟、30秒至3分钟、30秒至2分钟、或30秒至1分钟或它们组合的开启时间。关闭时间选择为容许神经活性的至少部分恢复。在多个实施方案中，配置神经调节器以投递30秒至30分钟、30秒至20分钟、30秒至10分钟、30秒至5分钟、30秒至3分钟、30秒至2分钟、或30秒至1分钟或它们组合的关闭时间。

在其它实施方案中，酌情针对患者的病症和对治疗的响应可以利用其它开启和关闭时间。例如，开启时间可以是30分钟或更长，接着是24小时或更长的关闭时间。一种具体的实施方案包括一个或多个多至30分钟的疗法开启期及居间的多至7天或更长的疗法关闭期。

在多个实施方案中，基于对患者治疗的安全性和功效调节电流和/或电压。在一些实施方案中，信号振幅范围可以为0.5mA至约18mA，包括之间相差0.25mA或其它更大或更小增量的振幅，其基于患者响应来向上或向下调节。电压范围可以为0.25伏至20伏或之间相差0.25伏或其它更大或更小增量的电压，其基于患者响应来向上或向下调节。在多个实施方案中，电流振幅是约0.5至14、0.5至12、0.5至10、0.5至8、0.5至6、0.5至4、0.5至2和0.5至mA。

治疗时间可以是至少9小时，整个24小时时段、18至24小时、16至24小时、12至24小时、和8至24小时、6至24小时、4至24小时或与患者的治疗需要和/或日常生活活动匹配的其它间隔或它们组合。治疗时间可以根据患者在睡眠时是否经历血压下降而变化(Pickering等,N.Eng.J.Med.354:22(2002))。一些高血压患者在他们醒着时具有大于或等于135/85mmHg的血压，而在他们睡着时具有小于或等于120/75mmHg的血压。对于那些患者，不会在患者的一些睡眠时数期间给予治疗。然而，在大多数情况中，治疗会早在上午4点便恢复以使可以导致心脏病发作或中风的血压清晨峰值最小化(Pickering等,上文引用的)。在其它情况中，对于那些在他们睡觉时没有经历血压下降的患者，可以给予治疗达完全的24小时时段。

合适的软件和相关电子学的其它期望特征会包括存储和回收历史数据，包括患者代码、装置序列号、电池运转的小时数、输出的小时数、感受的参数、和磁性激活的数目(指明患者调解(intercession))的能力，与显示最近一次或多次激活的日期和时间的信息一起在屏幕上显示。

应当执行诊断学测试以检验装置的正确操作，及指明问题的存在，诸如关于通信、电池、或导线/电极阻抗的。例如，低电池读数会指明电池寿命逼近结束和需要植入新装置。然而，电池寿命应当相当大地超过其它可植入医学装置诸如心脏起搏器的寿命，这是因为需要激活本发明的脉冲发生器的频率相对较小。无论如何，神经电极在诊断学测试上没有观察到关于它们的问题的指示的情况中能够无限期的使用。

装置也可以利用生理节奏或与患者经历的血压或心率的历史提高(包括清晨血压峰值和/或者由于睡眠呼吸暂停的心率和/或血压峰值)相关的其它编程。

也可以由患者通过多种手段之任一种通过装置的适当执行来手动激活神经调节器。这些技术包括患者使用外部磁体或外部RF信号发生器，或者在神经调节器上的表面上轻拍，以激活神经调节器，并由此引起对电极应用想要的调控信号。可以通过编程神经调节器来执行另一种形式的治疗，从而以编程的时间间隔周期性投递产生血糖生成控制的迷走神经活性调控。

iv.传感器

在多个实施方案中，设备包括患者状态的传感器。在多个实施方案中，传感器测量例如，心率、血压、血氧饱和水平、睡眠呼吸暂停事件、肺活量、血细胞比容、心脏输出、血糖以及它们的组合。传感器可整合至电极中或者单独地布置从而针对一种或多种参数测量患者状态。可植入传感器通过导线工作耦合至可植入神经调节器。传感器可位于外部，并且借助移动装置通过无线通信向可植入装置和/或健康护理提供者提供信息。

血压、心率升高至超过预定水平和/或血氧饱和水平降低至低于预定水平时，将触发选择电信号疗法以将血压、心率和氧水平调回至预定水平。在多个实施方案中，血压的预定水平包括收缩压130mmHg以上和舒张压80mmHg以上。对于心率，预定水平包括85次/分钟以上。对于血氧饱和水平，预定水平包括94％氧饱和以下。在多个实施方案中，可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一、第二和/或第三疗法程序。在多个实施方案中，高血压阈值为约130mm Hg收缩压、80mmHg舒张压，或者二者。在多个实施方案中，选择的疗法程序将针对患者进行剪裁，和/或由健康护理提供者因传感器的输入而调正。

例如，大于约120/80mm Hg的血压可导致激活第一、第二和/或第三疗法程序，或者约120/80mm Hg以下的血压可导致暂停第一、第二和/或第三疗法程序。同样，在患者站立时超过3ng/ml/hr的肾素水平可触发第一、第二和/或第三疗法程序的激活，或者3ng/ml./hr以下的肾素水平可导致暂停第一、第二和/或第三疗法程序。在患者站立时大于30ng/dl的醛固酮水平可触发第一、第二和/或第三疗法程序的激活，或者30ng/dl以下的醛固酮水平可导致暂停第一、第二和/或第三疗法程序。在患者站立时大于约0.3微克/分升的血管紧张素II水平可触发第一、第二和/或第三疗法程序的激活，或者约0.3微克/分升以下的血管紧张素水平可导致暂停第一、第二和/或第三疗法程序。

在多个实施方案中，神经调节器和/或外部控制器具有程序和存储器用于收集和传送感受的参数诸如心率、血压、激素和氧饱和水平。所述数据无线通信至外部控制器和/或程序设计器，从而可监控治疗功效并且可变化疗法程序参数以提高疗效或者响应患者病症的改善。例如，在高血压和肥胖症患者中，当患者至少3个月具有稳定的120mmHg以下收缩血压和80mmHg舒张血压以下时，可选择疗法程序终止或者进入维持模式。

v.疗法程序

在多个实施方案中，本公开内容提供针对患者疾病或病症剪裁的疗法程序。疗法程序包括电信号疗法的参数。在多个实施方案中，参数值将取决于靶神经或者取决于电信号是上调信号还是下调信号而变化。健康护理提供者可针对患者选择疗法程序，并且可在各疗法程序中选择单独的参数。

在一些情形中，如本申请所述，第一和/或第二疗法程序向位于心脏的迷走神经神经支配下的位置的迷走神经、向交感神经或者肾神经提供下调信号。第三疗法程序提供应用于别处的另一信号，诸如在SA结处的右迷走神经处、向压力感受器或舌咽神经应用上调信号。在一些其它实施方案中，第一或第二疗法程序向迷走神经提供下调信号，而第三疗法程序提供应用于压力感受器的上调信号。

在多个实施方案中，对于患有高血压或心力衰竭而没有肥胖症或糖尿病的患者，疗法程序涉及向压力感受器或舌咽神经提供上调信号的参数以及向膈下位置处的迷走神经和/或肾神经提供间歇的下调信号的参数。在一些其它实施方案中，提供下调信号的疗法程序参数包括约200至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间以及0.5mA至18mA的振幅。在一些其它实施方案中，向肾神经提供下调信号的疗法程序参数包括约1000Hz至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间以及约3mA至18mA的振幅。

设备包括至少2个电极。一个电极适合于接触动脉压力感受器，另一电极适合于接触膈下位置中的迷走神经和/或肾神经。在多个实施方案中，适合于接触肾神经的电极适合于放置在血管外或血管内。在多个实施方案中，对于放置于肾神经上，引导体包括多个电极或接触。当引导体具有圆形横截形状时，接触可具有通常环型的形状并可沿引导体的长度在轴向上间隔。在多个实施方案中，适合于接触压力感受器的电极适合于放置在血管外或血管内。在多个实施方案中，电极适合于放置在膈下的前或后迷走神经上。在多个实施方案中，还选择动脉硬化增加的患者，所述动脉硬化增加通过主动脉脉搏波速度(aortic pulsewave velocity)测量。进一步选择任一疗法程序的参数以避免在心率或其它心脏功能上的副作用。

在多个实施方案中，对于患有高血压或心力衰竭和肥胖症或糖尿病的患者，疗法程序包括选择用于向膈下的迷走神经提供间歇的下调信号和在肾神经和/或脊椎交感神经上提供下调信号的参数。在一些其它实施方案中，所述疗法程序的参数包括200至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间和0.5mA至18mA的振幅。在又一些其它实施方案中，疗法程序还包括脊椎内脏和/或肾神经的下调信号的参数。所述内脏神经包括第一腰内脏神经。在一些情形中，下调内脏或肾神经的参数包括约1000Hz至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间和约3mA至18mA的振幅。在一些其它实施方案中，在迷走神经、内脏神经或肾神经中任一神经上的下调信号与在压力感受器上的上调信号组合。

在多个实施方案中，对于患有高血压和/或慢性肾病、患有或不患有糖尿病的患者，疗法程序包括向肾脏和/或迷走神经提供间歇的下调信号的参数。在多个实施方案中，对于患有高血压、心力衰竭和/或慢性肾病的患者，疗法程序包括独立于任何其它疗法程序选择用于向肾神经提供间歇的下调信号的参数。在一些其它实施方案中，所述疗法程序的参数包括200至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间、0.5mA至18mA的振幅。在一些其它实施方案中，在肾神经上的下调信号进行协调以提供下调信号，从而阻滞神经活性的同步爆发，包括参数诸如约1000Hz至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间以及约6mA至18mA的振幅。

在又一些其它实施方案中，在正常体重的高血压受试者(他们用药物未能实现适当的血压控制)中，将至少一个电极放置在肾神经上，选择疗法程序以向肾神经提供间歇的下调信号。在治疗所述受试者的进一步的实施方案中，将电极置于组织中或者在影响压力感受器的神经或血管上，选择疗法程序以向组织、神经或血管提供上调信号。在治疗受试者的又进一步的实施方案中，将电极置于脊椎交感神经或迷走神经上，选择提供间歇的下调信号的疗法程序。可选择电极放置和疗法程序的任何组合。此外，疗法程序或者疗法程序的参数可因感受的信息和/或治疗期间患者的健康状况而调整。

在多个实施方案中，在治疗开始之后调整一个或多个参数从而改善功效或患者顺应性。由健康护理提供者调整的参数包括频率、振幅、开启时间、关闭时间、脉冲宽度、治疗时期、斜升时间和斜降时间。可调整参数以响应感受的患者状态或者生物标记的变化。例如，若血压超过某一预定水平，则可调整疗法程序以响应该事件。例如，在患有高血压和肥胖症的患者中，当患者具有稳定的120mmHg以下和80mmHg以下的血压至少3个月时，可选择疗法程序为终止或进入维持模式。

在多个实施方案中，维持模式是其中神经调节器投递与安全检查和阻抗检查相关的低能量电信号9小时以下的时间的模式。出于保存电池功率的考虑，装置可保持开启但是投递安全和阻抗检查30分钟至9小时、1小时至8小时、1小时至7小时、1小时至6小时、1小时至5小时、1小时至4小时、1小时至3小时和1小时至2小时。在多个实施方案中，安全检查至少每0.2μs以50Hz以下投递，阻抗检查每2分钟1次以1000Hz以上的频率投递。尽管不意在限制本发明的范围，但是据信若应用至少9小时/天并且不是较短的时间则治疗效果与该低能量电单独治疗相关。若患者病症稳定或者得到解决，则健康护理提供者可将装置程序化为维持模式，使日后再次开始疗法程序的选项打开。

在多个实施方案中，在患者中评价生物标记(biomarker)，并将其用于选择患者的初始疗法程序。例如，对于患有高血压并且动脉硬化增加(如通过例如主动脉脉搏波速度测量)的患者，选择包括压力感受器的上调信号的疗法程序。在一些其它实施方案中，对于患有高血压并且脂联素降低的患者，选择包括用于下调迷走神经的参数的疗法程序。在又一些其它实施方案中，对于半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平升高的并且患有高血压的患者，选择向肾神经提供下调信号的疗法程序。在又一些其它实施方案中，对于C反应蛋白和其它炎症标记诸如白细胞介素6的水平升高的患者，选择疗法程序使其包括下调迷走神经和肾神经的参数。

动脉硬化的其它生物标记包括使用冠状动脉CT造影(coronary computedtomography angioplasty)或其它相似方法对血管中的钙沉积水平成像。检查心电图也可用于提供广泛的健康参数信息。心电图信号可使用如US 7082327和US 20100004515(它们通过引用并入本文中)中所述的小波变换技术进行分析。

在一些实施方案中，使用工具诸如贝克抑郁量表(Beck Depression inventory)和/或体重和生活方式表(Weight and Lifestyle Inventory，WALI)评定患者的精神病学状况。表现抑郁的患者可在植入和激活装置之前对抑郁进行治疗。

可在整个治疗过程中监控生物标记，从而评定是否需要对疗法程序和/或药物进行调整。在多个实施方案中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、C反应蛋白和/或白细胞介素6中任一项相对于无肥胖症、糖尿病、肾病和/或高血压的受试者中观察到的水平的下降指示该治疗起作用并且该治疗可调整为维持模式而不是治疗模式。在多个实施方案中，与无高血压的受试者相比脂联素的升高指示该治疗起作用并且该疗法程序可进行调整。血压稳定达到至少3个月时期也可保证电信号疗法治疗调整为维持模式。

vi.药剂的选择

在本公开内容的另一方面，选择与电信号疗法联用的药剂用于治疗患者的高血压或心力衰竭。在多个实施方案中，治疗设备包括关于以下方面的信息：患者和在一段时期在血压和心率参数上对药物的响应，包括给药的剂量和时机。所述信息可存储在神经调节器、外部充电器和/或在临床医生程序设计器上。然后可查询该信息以评定给药的剂量和时机的有效性。在多个实施方案中，该信息与从传感器获得的关于血压和心率的信息(也发至建康护理提供者)组合，从而在患者的药物和/或电信号治疗疗法中进行调节。

可以基于应用信号以改变靶神经的神经活性的补充治疗的能力来选择影响血压控制受损的药剂。如本文中所描述的，选择药剂，其可以提供与应用信号以调控靶神经诸如迷走神经上的神经活性互补的或协同的效果。可以通过测定与单独的一种或这两种治疗相比患者是否具有如本文中所描述的血压和/或心率改善来确定协同或互补效果。

也可以或另外可以选择施用如下的药剂，该药剂在推荐的剂量可以具有不想要的副作用，其阻止所述药剂的使用，或者提供不充分的血压控制。另外，心脏病症、肝病、或肾病患者可以由于不利的副作用而不能耐受在推荐的剂量用一种或多种药剂的治疗。

组合给予具有不想要的副作用的药物与调控靶神经上的神经活性可以容许以较低的剂量给予药物，由此使副作用最小化，可以容许给予单一药物替换多种药物，或者可以容许给予较高剂量的药物。另外，可以选择如下的药物，其在吸收通过因本文中所描述的应用于迷走神经的神经下调所致胃排空延迟而减缓时具有改变的药动学。在一些其它实施方案中，可以将推荐的剂量降低至具有较少不利副作用的量。在多个实施方案中，预期可以能够将推荐的剂量降低至少25％。在一些其它实施方案中，可以将剂量降低至推荐剂量的至少25％或更大的任何百分比。在一些实施方案中，将剂量降低推荐剂量的至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％。

在多个实施方案中，对于患有肾功能受损和高血压的患者，可优选地选择影响肾素血管紧张素路径的药剂。所述药剂包括血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂。类似地，对于C反应蛋白水平升高且患有高血压的患者，优选选择影响动脉粥样硬化的药剂诸如斯达汀(statins)，单独地，或者与肾素血管紧张素抑制剂一起。在多个实施方案中，对于肥胖并且患有高血压或心力衰竭的患者，血管紧张素肾素抑制剂、β-阻滞剂和/或斯达汀的组合是优选的。

C.方法

本公开内容提供调节心率和/或血压的方法。在一些实施方案中，方法包括：在某一处的靶神经应用间歇的电信号，其中选择所述电信号以下调和/或上调该神经上的神经活性，在中断所述信号时神经活性至少部分得到恢复。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者给予组合物，所述组合物包括控制血压或者治疗充血性心力衰竭的有效量的药剂。在一些实施方案中，通过植入装置或者使用本申请所述的设备对神经应用电信号。

在一些实施方案中，治疗受试者的高血压或前高血压的方法，包括对患有高血压的受试者的靶神经应用间歇的神经传导信号，其中选择所述神经传导信号以下调该神经上的神经活性并且在中断所述信号时至少部分恢复该神经上的神经活性。在一些其它实施方案中，在治疗时间期间连续应用神经传导信号。在多个实施方案中，在迷走神经或其它神经上没有任何其它上调或下调信号的情况下，对肾神经应用治疗。在多个实施方案中，选择治疗和/或信号特征从而不出现其它负面临床作用。

在一些实施方案中，治疗受试者的血压过低的方法包括对血压过低的受试者的靶神经应用间歇的神经传导信号，其中选择所述神经传导信号以上调该神经上的神经活性并且在中断所述信号时至少部分恢复该神经上的神经活性。在一些其它实施方案中，在治疗时间期间连续应用神经传导信号。

在一些实施方案中，本公开内容提供治疗慢性肾病的方法，包括向受试者的肾附近的靶神经或血管应用间歇的电治疗信号，其中选择所述电治疗信号以在开启时间期间至少部分下调该神经上的神经活性和在关闭时间期间至少部分恢复该神经上的神经活性并且其中开启时间和关闭时间在多天中每天应用多次。在一些其它实施方案中，本公开内容提供治疗慢性肾病的方法，包括向受试者的肾附近的靶神经或血管应用间歇的电治疗信号，其中选择所述电治疗信号以在开启时间期间至少部分下调该神经上的神经活性和在关闭时间期间至少部分恢复该神经上的神经活性，并且其中开启时间和关闭时间在多天中每天应用多次，其中该神经上的神经活性的下调周期性调整以保持期望的肾功能和避免适应性。在多个实施方案中，受试者患有慢性肾病，但没有高血压、肥胖症或糖尿病。在一些其它实施方案中，受试者患有高血压和慢性肾病。

在多个实施方案中，对于患有高血压或心力衰竭但没有肥胖症或糖尿病的患者，疗法程序涉及向压力感受器提供上调信号的参数以及向迷走神经和/或肾神经提供间歇的下调信号的参数。在一些其它实施方案中，提供下调信号的疗法程序参数包括200至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间以及0.5mA至18mA的振幅。在一些其它实施方案中，向肾神经提供下调信号的疗法程序参数包括约1000Hz至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间以及约6mA至18mA的振幅。设备包括至少2个电极。

一个电极适合于接触动脉压力感受器，另一电极适合于接触迷走神经或肾神经。在多个实施方案中，适合于接触肾神经的电极适合于放置在血管外或者血管内。在多个实施方案中，适合于接触压力感受器的电极适合于放置在血管外或者血管内。在多个实施方案中，电极适合于放置在膈下的前或后迷走神经上。在多个实施方案中，还选择动脉硬化增加的患者，所述动脉硬化增加通过主动脉脉搏波速度测量。进一步选择任一疗法程序的参数以避免在心率或其它心脏功能上的副作用。

在多个实施方案中，对于患有高血压或心力衰竭和肥胖症的患者，疗法程序包括独立于任何其它疗法程序选择用于向迷走神经提供间歇的下调信号的参数。在一些其它实施方案中，所述疗法程序的参数包括200至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间以及0.5mA至18mA的振幅。在又一些其它实施方案中，所述疗法程序进一步包括内脏和/或肾神经的下调信号的参数。内脏神经包括第一腰内脏神经。在一些情形中，下调内脏或肾神经的参数包括约1000Hz至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间和约6mA至18mA的振幅。

在多个实施方案中，将电信号以多路的方式应用于肾神经，其中将一系列的脉冲投递于肾神经，第一组参数然后第二组参数或者第一组参数与第二组参数交错。在多个实施方案中，第一组参数和第二组参数仅仅在单个参数诸如频率或脉冲振幅上不同。在一种具体的实施方案中，第一组脉冲的频率为约200至10,000Hz，然后第二组脉冲的频率为1至199Hz。在一些其它实施方案中，在第一和第二组参数之间超过1个参数不同。在多个实施方案中，对于患有高血压或心力衰竭、糖尿病和肥胖症的患者，疗法程序包括独立于任何其它疗法程序选择用于向迷走神经提供间歇的下调信号的参数。在一些其它实施方案中，所述疗法程序的参数包括200至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间和0.5mA至18mA的振幅。在又一些其它实施方案中，所述疗法程序进一步包括内脏和/或肾神经的下调信号的参数。内脏神经包括第一腰内脏神经。在一些情形中，下调内脏或肾神经的参数包括约1000Hz至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间和约6mA至18mA的振幅。在一些其它实施方案中，在迷走神经、内脏神经或肾神经中的任一神经上的下调信号与在压力感受器上的上调信号进行组合。

在多个实施方案中，对于患有高血压和慢性肾病并且有或者没有糖尿病的患者，疗法程序包括向肾脏和/或迷走神经提供间歇的下调信号的参数。在多个实施方案中，对于患有高血压或心力衰竭和慢性肾病的患者，疗法程序包括独立于任何其它疗法程序选择用于向肾神经提供间歇的下调信号的参数。在一些其它实施方案中，所述疗法程序的参数包括200至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间和0.5mA至18mA的振幅。在一些其它实施方案中，在肾神经上的下调信号进行协调以提供下调信号，从而阻滞神经活性的同步爆发，包括参数诸如约1000Hz至25kHz的频率、30秒至30分钟的开启时间、30秒至30分钟的关闭时间以及约6mA至18mA的振幅。

在又一些其它实施方案中，在正常体重的高血压受试者(他们用药物未能实现适当的血压控制)中，将至少一个电极放置在肾神经上，选择疗法程序以向肾神经提供间歇的下调信号。在治疗所述受试者的进一步的实施方案中，将电极置于组织中或者在影响压力感受器的神经或血管上，选择疗法程序以向组织、神经或血管提供上调信号。在治疗所述受试者的又进一步的实施方案中，将电极置于交感神经或迷走神经上，选择提供间歇的下调信号的疗法程序。可选择电极放置和疗法程序的任何组合。此外，疗法程序或者疗法程序的参数可因感受的信息和/或治疗期间患者的健康状况而调整。

疗法程序可针对各位患者依据生物标记的变化进行设计。例如，对于患有高血压并且动脉硬化增加(如通过例如主动脉脉搏波速度测量)的患者，选择包括压力感受器的上调信号的疗法程序。在一些其它实施方案中，对于患有高血压并且脂联素降低的患者，选择包括用于下调迷走神经的参数的疗法程序。在又一些其它实施方案中，对于半胱氨酸蛋白酶抑制剂C水平升高的并且患有高血压的患者，选择向肾神经提供下调信号的疗法程序。在又一些其它实施方案中，对于C反应蛋白和其它炎症标记诸如白细胞介素6的水平升高的患者，选择疗法程序使其包括下调迷走神经和肾神经的参数。

动脉硬化的其它生物标记包括使用冠状动脉CT造影(coronary computedtomography angioplasty)或其它相似方法对血管中的钙沉积水平成像。检查心电图也可用于提供广泛的健康参数信息。心电图信号可使用如US 7082327和US 20100004515(它们通过引用并入本文中)中所述的小波变换技术进行分析。

可在整个治疗过程中监控生物标记，从而评定是否需要对疗法程序和/或药物进行调整。在多个实施方案中，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、C反应蛋白和/或白细胞介素6中任一项相对于无肥胖症、糖尿病、肾病和/或高血压的受试者中观察到的水平的下降指示该治疗起作用并且该治疗可调整为维持模式而不是治疗模式。在多个实施方案中，与无高血压的受试者相比脂联素的升高指示该治疗起作用并且该疗法程序可进行调整。血压稳定达到至少3个月时期也可保证电信号疗法治疗调整为维持模式。

在多个实施方案中，在治疗开始之后调整一个或多个参数从而改善功效或患者顺应性。由健康护理提供者调整的参数包括频率、振幅、开启时间、关闭时间、脉冲宽度、治疗时期、斜升时间和斜降时间。可调整参数以响应感受的患者状态或者生物标记的变化。若生物标记指示患者改善，则疗法程序可以终止或者变为维持模式。例如，若血压超过某一预定水平，则可调整疗法程序以响应该事件。在一些其它实施方案中，若患者的病症改善并且血压稳定在120mmHg和80mmHg以下至少3个月，则疗法程序可终止或者变换为维持模式。

在多个实施方案中，维持模式是其中神经调节器投递与安全检查和阻抗检查相关的低能量电信号9小时以下的时间的模式。出于保存电池功率的考虑，装置可保持开启但是投递安全和阻抗检查30分钟至9小时、1小时至8小时、1小时至7小时、1小时至6小时、1小时至5小时、1小时至4小时、1小时至3小时和1小时至2小时。在多个实施方案中，安全检查至少每0.2μs以50Hz以下投递，阻抗检查每2分钟1次以1000Hz以上的频率投递。尽管不意在限制本发明的范围，但是据信若应用至少9小时/天并且不是较短的时间则治疗效果与该低能量电单独治疗相关。若患者病症稳定或者得到解决，则健康护理提供者可将装置程序化为维持模式，使日后再次开始疗法程序的选项打开。

在一些其它实施方案中，方法包括治疗高血压、充血性心力衰竭、前高血压或具有高血压作为一组分的其它病症，包括选择用于治疗患者的高血压、充血性心力衰竭或其它病症的药物，其中用于治疗所述患者的所述病症的有效剂量与令人不愉快的副作用或者受损的血压控制相关联；以及用并行疗法治疗患者，包括：a)每天多次和在多天中将间歇的神经阻滞应用于患者的靶神经，其中选择阻滞以下调该神经上的输入和/或输出神经活性而且在所述阻滞中断后至少部分恢复神经活性；以及b)向患者给予所述药物。

另一方法包括制造设备的方法，包括：配置可植入神经调节器为向第一靶神经或血管投递第一疗法程序，其中所述第一疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地向第一靶神经或血管投递电信号，其中所述第一疗法程序投递具有频率并具有关闭时间的电信号疗法，选择所述频率以在开启时间期间下调在第一神经或血管上的神经活性，选择所述关闭时间以提供神经功能的至少部分恢复；配置所述可植入神经调节器为向第二靶神经或组织投递第三疗法程序，其中所述第三疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地向第二靶神经或血管投递电信号，其中所述第三疗法程序投递具有上调神经活性的频率的电信号疗法；以及c)配置所述可植入神经调节器为可选择的多模式工作，所述多模式包括包含向第一和另一电极提供第一疗法程序的第一模式、包含向第一电极提供第一疗法程序以及向所述另一电极提供第三疗法程序的第二模式、和维持模式。在多个实施方案中，第一和第三疗法程序配置为在相同的开启时间期间或者在不同的开启时间投递。

在另一实施方案中，方法包括提供第一电极，其适合于放置在选自肾动脉、迷走神经、肾神经、迷走神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经和发端于T10与L5之间的脊神经的第一靶神经或血管上。在又一进一步的实施方案中，方法提供另一电极，其适合于放置在选自肾动脉、肾神经、迷走神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经、发端于T10与L5之间的脊神经、舌咽神经和包含压力感受器的组织的第一靶神经或血管上。

在多个实施方案中，方法包括提供传感器，其中所述传感器检测选自血压、心率、均值动脉压、激素以及它们的组合的参数。在多个实施方案中，方法包括配置可植入神经调节器为若血压超过高血压阈值则激活第一、第二、和/或第三疗法程序。

i.信号应用

在本公开内容的一方面，将可逆的间歇性调控信号应用于靶神经从而下调和/或上调该神经上的神经活性。在一些其它实施方案中，在治疗时间期间连续地将信号应用于靶神经以上调或下调神经活性。在多个实施方案中，所述靶神经是迷走神经。

在本文中所描述的方法的多种实施方案中，在某一位置处对靶神经应用神经传导阻滞，其中所述神经传导阻滞选择为下调该神经上的神经活性，而且其中神经活性在所述信号中断后至少部分恢复。

在一些实施方案中，所述调控信号包含应用电信号。信号选择为下调或上调神经活性，并容许在所述信号中断后至少部分恢复神经活性。可以采用神经调节器(如上文所描述的)来调控信号的应用以改变信号特征，从而提供可逆的间歇信号。信号的特征包括信号的位置、信号的频率、信号的振幅、信号的电压、信号的脉冲宽度、斜升和斜降特征和信号的施用循环。在一些实施方案中，信号特征选择为提供改善的心率和/或血压。

在一些实施方案中，用间歇的阻滞或下调信号来增能应用于靶神经的电极。将信号应用有限的时间(例如5分钟)。神经活性恢复的速度在受试者间有所变化。然而，20分钟是恢复至基线所需要的时间的一个合理例子。恢复后，阻滞信号的应用再次下调神经活性，然后其可以在信号停止后至少部分恢复。可以在完全恢复前应用信号的更新应用。例如，有限的时间时段(例如10分钟)后，可以更新阻滞，导致不超过与基线相比显著降低的水平的平均神经活性。在一些实施方案中，在循环中间歇应用电信号，所述循环包括应用信号的开启时间，接着为关闭时间，期间不对神经应用信号，其中在多天中每天多次应用开启和关闭时间。

识别神经活性诸如迷走神经活性的恢复容许具有增强的控制和增强的治疗选项的治疗疗法和设备。图4显示了响应阻滞信号应用随时间的迷走神经活性，如上文所描述的，而且进一步显示了阻滞信号停止后迷走神经活性的恢复。应领会的是，图4的图仅是例示性的。预期会有显著的患者间变化。例如，一些患者对阻滞信号的响应可以没有显示的那样显著。其它患者可以经历比所显示更陡或更缓的恢复斜率。还有，一些受试者中的迷走神经活性在向基线活性升高前可以在降低的水平保持平坦。然而，基于前述动物实验，认为图4是对阻滞的生理响应的公允呈现。

在图4中，迷走神经活性显示为基线(即不进行本发明治疗的迷走神经活性)的百分比。可以以许多方式测量迷走神经活性。例如，每单位时间所生成的胰外分泌分泌数量是此类活性的一项间接测量。还有，可以通过监测迷走神经上或接近迷走神经的电极来直接测量活性。也可以定性确定此类活性(例如通过患者对发胀感觉或胃肠蠕动常态的感觉)。

在图4中，垂直轴是患者基线活性(其在患者间有所变化)的百分比形式的假设患者迷走神经活性。水平轴表示时间推移，并呈现了患者接受如所描述的阻滞信号或者关闭阻滞信号(标记为“无阻滞”)时的例示性间隔。如图4中所显示的，在接受阻滞信号的短时段期间，迷走神经活性显著降低(在所显示的例子中，至基线活性的约10％)。停止阻滞信号后，迷走神经活性开始向基线上升(上升的斜率在患者间会有所变化)。可以容许迷走神经活性恢复至基线，或者如图4中所显示的，可以在迷走神经活性仍然降低时再设立阻滞信号。在图4中，阻滞信号在迷走神经活性升高至基线的约50％时开始。因此，平均迷走神经活性降低至基线活性的约30％。会领会的是，通过改变阻滞时间持续时间和“无阻滞”时间持续时间，可以大大改变平均迷走神经活性。

信号可以是间歇的或连续的。优选的神经传导阻滞是由可植入神经调节器(诸如神经调节器104或外部控制器)控制的电极在靶神经处的信号产生的电子阻滞。电子阻滞可包括低频率基线调控。神经传导阻滞可以是任何可逆的阻滞。例如，可以使用超声、温度变化、或药物阻滞。电子阻滞可以是Peltier固态装置，其响应电流而冷却，而且可以在电学上受控制以调节冷却。可以使用压电装置来对神经应用机械能以调控活性。药物阻滞可以包括泵控制的皮下药物投递。不同类型的神经活性阻滞可用于不同的靶神经或血管。

凭借此类电极传导阻滞，可以通过神经调节器来改变阻滞参数(信号类型和时机)，并可以与上调信号协调。例如，针对肌肉的神经传导阻滞参数披露于Solomonow等,“Control of Muscle Contractile Force through Indirect High-FrequencyStimulation”,Am.J.of Physical Medicine,第62卷，第2期，第71页-第82页(1983)。在一些实施方案中，用电信号应用神经传导阻滞，所述电信号选择为在应用阻滞信号的位置处阻滞神经(例如传入的、传出的、有髓鞘的和无髓鞘的纤维两者)的整个横截面(相对于选定的神经纤维亚组或仅传出的而不是传入的或反之)，并且更优选地，具有选择为超过200Hz阈频率的频率。此外，更优选的参数是5000Hz的频率(作为非限制性例子，其它参数是6mA的振幅、0.09毫秒的脉冲宽度、和5分钟开启和5分钟关闭的工作循环)。如会更为全面描述的，本发明在针对个体患者的选定的起搏(pacing)和阻滞参数上给予内科医生极大的自由(latitude)。

在实施方案中，信号参数提供了心率和/或血压的降低，优选地而不影响其它心脏功能。频率选择为提供神经活性的至少部分降低。在一些实施方案中，配置神经调节器以投递约200Hz至25kHz、200Hz至约15kHz、200Hz至约10kHz、200至5000Hz、250至5000Hz、300至5000Hz、400至5000Hz、500至5000Hz、200至2500Hz、300至2500Hz、400至2500Hz、500至2500Hz、和200Hz至25kHz间的任何频率或它们组合的信号。

在多个实施方案中，可使用低频率基线调控来阻滞神经活性。例如，在两相脉冲的初始负部分中，提高振幅(或者可能降低振幅)例如100μA，产生可有效实现神经阻滞的直流电偏移。在两相脉冲的随后正部分中，补偿性振幅提高相同的100μA，也产生可有效实现神经阻滞的直流电偏移，并且确保在一个两相脉冲循环期间传送至组织的净电流/电荷为0。在一些其它实施方案中，在两相脉冲的负区和正区中脉冲宽度的增大(或减小)实现直流电/电荷偏移的相同效应，同时保持每个两相脉冲循环的净电荷为0。

在一些情形中，单独地或者组合地将下调信号应用于迷走神经、内脏神经、脊椎交感神经、或者肾神经。

在多个实施方案中，当调节交感神经活性时，调整电信号疗法的时机和频率从而至少部分阻滞神经活性的快速同步爆发。在多个实施方案中，电信号以多路的方式应用于肾神经，其中一系列脉冲投递于肾神经，第一组参数然后第二组参数或者第一组参数与第二组参数交错。在多个实施方案中，第一组参数和第二组参数仅仅在单个参数诸如频率或脉冲振幅上不同。在一种具体的实施方案中，第一组脉冲的频率为约200至10,000Hz然后第二组脉冲的频率为1至199Hz。在一些其它实施方案中，在第一和第二组参数之间超过1个参数不同。

信号是间歇的，具有“开启时间”和“关闭时间”。在多个实施方案中，每个开启时间包括斜升(ramp-up)，其中5,000Hz信号从零安培斜升至6-8mA的目标。每个开启时间进一步包括从全电流斜降至开启时间结束时的零电流。对于约50％的患者，斜坡持续时间是20秒，而对于剩余部分，斜坡持续时间是5秒。在一些实施方案中，开启时间选择为具有不小于30秒或不大于180秒的持续时间或者二者。开启时间的持续时间选择为提供神经活性的至少部分阻滞或下调。关闭时间选择为提供神经活性的至少部分恢复。

斜升和斜降的使用是保守的措施以避免患者感觉突然应用或终止全电流5,000Hz信号的可能性。

在一些实施方案中，可以应用迷你工作循环。在一个实施方案中，迷你工作循环包含在如下电流的5,000Hz的180毫秒时段的迷你开启时间，所述电流从迷你开启时间至迷你开启时间逐渐升高直至达到全电流(或者在斜降的情况中逐渐降低)。每个此类迷你开启时间之间，有迷你关闭时间，其可以有所变化但是其通常是约20毫秒的持续时间，期间不应用信号。因此，在每次20秒斜升或斜降中，有约100个迷你工作循环，其各具有200毫秒的持续时间，而且各包含约180毫秒的开启时间和约20毫秒的关闭时间。图5显示了一种例示性的工作循环。

开启时间选择为提供神经活性的至少部分降低。在多个实施方案中，配置神经调节器以投递30秒至30分钟、30秒至20分钟、30秒至10分钟、30秒至5分钟、30秒至3分钟、30秒至2分钟、或30秒至1分钟或它们组合的开启时间。关闭时间选择为容许神经活性的至少部分恢复。在多个实施方案中，配置神经调节器以投递30秒至30分钟、30秒至20分钟、30秒至10分钟、30秒至5分钟、30秒至3分钟、30秒至2分钟、或30秒至1分钟或它们组合的关闭时间。

在其它一些实施方案中，酌情针对患者的病症和对治疗的响应可以利用其它开启和关闭时间。例如，开启时间可以是30分钟或更长，接着是至少30分钟的关闭时间，或者至少30分钟的开启时间，接着是24小时或更长的关闭时间。一个具体的实施方案包括一个或多个至少30分钟的疗法开启期及多至7天或更长的居间疗法关闭期。

在多个实施方案中，基于对患者治疗的安全性和功效调节电流和/或电压。在一些实施方案中，信号振幅范围可以为0.5mA至约18mA，包括之间相差0.25mA或其它更大或更小增量的振幅，其基于患者响应来向上或向下调节。电压范围可以为0.25伏至20伏或之间相差0.25伏或其它更大或更小增量的电压，其基于患者响应来向上或向下调节。

治疗时间可以是整个24小时时段、18至24小时、16至24小时、12至24小时、和9至24小时、6至24小时、4至24小时或与患者的治疗需要和/或日常生活活动匹配的其它间隔或其组合。治疗时间可以根据患者在睡眠时是否经历血压下降而变化(Pickering等,N.Eng.J.Med.354:22(2002))。一些高血压患者在他们醒着时具有大于或等于135/85mmHg的血压，而在他们睡着时具有大于或等于120/75mmHg的血压。对于那些患者，不会在患者的一些睡眠时数期间给予治疗。然而，在大多数情况中，治疗会早在上午4点便恢复以使可以导致心脏病发作或中风的血压清晨峰值最小化(Pickering等，上文引用的)。在其它情况中，对于那些在他们睡觉时没有经历血压下降的患者，可以给予治疗达完全的24小时时段。

在多个实施方案中，对心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经应用下调信号。在一些其它实施方案中，对心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经应用下调信号，并对神经支配心脏的交感神经应用下调信号。

在本文中所描述的方法的实施方案中，在某一位置处对靶神经应用信号，其中所述信号选择为上调该神经上的神经活性，而且神经活性在所述信号中断后至少部分恢复。在一些实施方案中，可以与下调信号组合应用上调信号以改善心率和/或血压。

信号选择为上调神经活性，并容许在信号中断后恢复神经活性。为了降低心率和血压，可在接近心脏的SA结的右迷走神经处应用上调信号或者可以对压力感受器应用上调信号。采用神经调节器(如上文所描述的)来调节信号的应用以改变信号特征，从而提供可逆的间歇信号。信号的特征包括信号的频率、信号的位置、和信号的施用循环。

在一些实施方案中，用上调信号对应用于靶神经的电极进行增能。将信号应用有限的时间(例如5分钟)。神经活性恢复的速度在受试者间有所变化。然而，20分钟是恢复至基线所需要的时间的一个合理例子。恢复后，向上信号的应用再次上调神经活性，然后其可以在信号停止后恢复。可以在完全恢复前应用信号的更新应用。例如，在有限的时间时段(例如10分钟)后，可以更新上调信号。用于上调的频率包括约0至200Hz、1至150Hz、1至100Hz、1至75Hz、1至50Hz、1至25Hz、或它们组合的频率。

在一些实施方案中，可以与下调信号组合应用上调信号以改善心率和/或血压。可以将上调和下调信号在相同时间对不同神经应用，在不同时间对相同神经应用，或者在不同时间对不同神经应用。例如，可以在白天期间在血压趋于较高时应用下调信号，接着是睡觉时应用刺激信号。

通常，患者仅会在醒着时使用所述装置。临床医生可以将疗法投递的时数编程至装置中(例如在5:00AM自动开启而在10pm至1:00am之间任何时间自动关闭)。在一些情况中，会修改疗法的时数以对应血压波动的时间诸如白天期间。例如，可以调节疗法的时数以在清晨当心脏病发作和中风更有可能发生时开始。在多个实施方案中，配置装置以在患者醒着时投递疗法不小于12小时。

治疗时间可以是整个24小时时段、18至24小时、16至24小时、12至24小时、9至24小时、6至24小时、4至24小时、或提供患者响应性的任何间隔、或其组合。治疗时间可以根据患者在睡眠时是否经历血压下降而变化。一些高血压患者在他们醒着时具有大于或等于135/85mmHg的血压，而在他们睡着时具有大于或等于120/75mmHg的血压。对于那些患者，不会在患者的一些睡眠时数期间给予治疗。然而，在大多数情况中，治疗会早在4am便恢复以避免可以导致心脏病发作或中风的血压清晨峰值。在其它情况中，对于那些在他们睡觉时没有经历血压下降的患者，可以给予治疗达完全的24小时时段。

在RF供能型式的神经调节器中，装置的使用受患者控制。例如，患者可以选择不戴外部天线。装置通过记录接受天线经由穿过患者皮肤的射频(RF)耦合与外部天线耦合的次数来跟踪使用。

在一些情况中，外部控制器101与植入的神经调节器104之间的信号接触丢失大多是在线圈102、105之间未对准(misalignment)的情况中发生的。认为线圈未对准至少部分源自全天身体表面几何学的变化(例如坐、站立或躺下所致变化)。这些变化可以改变线圈102、105之间的距离、线圈102、105的侧面排列和线圈102、105的平行排列。可以通过装置检测未对准，并由患者或内科医生调节线圈的排列以确保恢复信号。装置可以包括对患者或内科医生的通知，若有未对准的话。

在一些实施方案中，外部组件101可以对神经调节器组件104询问多种信息。在一些实施方案中，每个工作循环30秒至180秒的疗法时间比每个工作循环小于30秒或每个工作循环大于180秒的疗法时间优选。

在10分钟工作循环(即预定的5分钟疗法，接着为5分钟关闭时间)期间，患者可以具有多次治疗启动。例如，若在任何给定的5分钟预定开启时间内，患者经历35秒开启时间和1.5分钟实际开启时间(其中5分钟预定开启时间的剩余部分是由于信号中断的无疗法时段)，则患者可以具有两个实际的治疗启动，尽管仅一个是预定的。治疗启动的数目与由患者经历的开启时间的长度相反地变化。

改变平均神经活性诸如迷走神经活性的灵活性(flexibility)在治疗患者时给予主治内科医生极大的自由。例如，在治疗高血压时，可以以短的“无阻滞”时间应用阻滞信号。若患者经历不适，则可以延长“无阻滞”时段的持续时间以改善患者舒适。可以调节阻滞和无阻滞持续时间以实现患者舒适。可以调节其它参数，包括电流幅度和频率。

虽然患者舒适作为用于确定阻滞和无阻滞持续时间的合适参数的反馈可以是足够的，但是可以开发更客观的测试。例如，可以调节阻滞和无阻滞的持续时间以实现想要水平的血压控制。可以按每名患者测量和应用此类测试，或者对患者的统计学取样实施此类测试，并将其应用至患者的一般群体。

在一些实施方案中，可采用传感器。可添加感测电极SE以监控神经活性作为确定如何调控神经活性和工作循环的方式。虽然感测电极可以是阻滞电极之外的电极，但是会领会单一电极能履行这两种功能。可以将感测和阻滞电极连接至控制器，如图1中所显示的。此类控制器与先前所描述的具有从感测电极接受信号的附加功能的控制器102相同。此外，传感器可以是体外的传感器并且能够测量血压、心率和血氧饱和以及与治疗设备无线通信。

在一些实施方案中，传感器可以是感测电极、传感器、或感测其它感兴趣的生物学分子或激素的传感器。还可以采用传感器来测量心率、血压、或心脏功能或其任何组合。在感测电极SE产生代表预先选定的血压(例如大于或等于130mmHg和/或大于或等于80mmHg)或靶定的最大迷走神经活性或紧张度(例如基线的50％，如图4中所显示的)的信号时，具有自感测电极接受信号的附加功能的控制器给阻滞电极BE增能阻滞信号。如参照控制器102所描述的，可以关于阻滞持续时间和无阻滞持续时间的参数以及启动阻滞信号的目标遥远地编程具有从感测电极接受信号的附加功能的控制器。

在多个实施方案中，传感器是外部传感器，其测量心率、血压、氧饱和和血糖(例如在泪中)并将该信息通信至神经调节器、外部控制器和/或临床医生程序设计器。所述信息可用于调整电信号疗法治疗和/或药物疗法。

ii.改变受试者血压的药剂

本公开内容提供了用于治疗与血压和/或心率受损有关的病症的方法，包括对受试者给予包含影响受试者中的血压和/或心率的药剂的组合物。在一些实施方案中，患者对一种或多种用于治疗血压升高的药物可以是不应的。在该情况中，可以在不施用其它药剂的情况中采用迷走神经活性的调控。在其它情况中，对于对一种或多种药物不应的患者，调控迷走神经活性与施用一种或多种药剂的组合可以是有益的。在一些其它实施方案中，用于治疗心脏病症的药物可以与低血压效果有关，因此可以与提高血压的电处理信号一起施用该药物。

可以基于补充应用信号以改变靶神经的神经活性的治疗的能力来选择影响血压控制受损的药剂。如本文中所描述的，选择如下的药剂，其可以提供与应用信号以调控靶神经诸如迷走神经上的神经活性互补的或协同的效果。可以通过测定与单独的一种或这两种治疗相比患者是否具有如本文中所描述的血压和/或心率改善来确定协同或互补效果。

在一些实施方案中，可以选择在不同位置或经由不同途径起作用的药剂来用于本文中所描述的方法。补充治疗的药剂是那些包括用于影响受试者的心率和/或血压控制的不同作用机制的。

也可以或另外可以选择施用如下的药剂，该药剂在推荐的剂量可以具有不想要的副作用，其阻止所述药剂的使用，或者提供不充分的血压控制。另外，心脏病症、肝病、或肾病患者可以由于不利的副作用而不能耐受在推荐的剂量用一种或多种药剂的治疗。

组合施用具有不想要的副作用的药物与调控靶神经上的神经活性可以容许以较低的剂量施用药物，由此使副作用最小化，可以容许施用单一药物替换多种药物，或者可以容许施用较高剂量的药物。另外，可以选择如下的药物，其在吸收通过如本文中所描述的神经下调所致胃排空延迟而减缓时具有改变的药动学。在其它一些实施方案中，可以将推荐的剂量降低至具有较少不利副作用的量。在多个实施方案中，预期可以能够将推荐的剂量降低至少25％。在其它实施方案中，可以将剂量降低至推荐剂量的至少25％或更大的任何百分比。在一些实施方案中，将剂量降低推荐剂量的至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、或100％。

在一种实施方案中，方法提供了一种用于与血压和/或心率受损有关的病症的治疗。与血压和/或心率受损有关的病症包括高血压、前高血压、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、冠状动脉疾病、慢性肾病、和脑血管病。方法包括选择可用于治疗高血压或充血性心力衰竭并具有如下的为功效推荐的剂量(其中患者在所述推荐的剂量有可能经历不合意的副作用)的药物；并用并行疗法治疗患者，所述并行疗法包括：在多天中和每天多次对所述患者的靶神经应用间歇的神经阻滞，其中所述阻滞选择为下调所述神经上的传入和/或传出神经活性，而且神经活性在所述阻滞中断后恢复；并以小于所述推荐剂量的剂量对患者施用所述药物。在一些实施方案中，对此类患者有效的剂量与不合意的副作用有关，所述不合意的副作用促成所述患者不服从药物治疗。在一些实施方案中，患者是那些如下的患者，其患有心脏病症、肝、或肾病症，而且可以不能耐受用一种或多种药剂的治疗。

方法包括选择可用于治疗心脏病症且具有如下的为功效推荐的剂量(其中患者在所述推荐的剂量有可能经历不合意的副作用诸如低血压)的药物；并用并行疗法来治疗患者，包括：在多天中和每天多次对所述患者的靶神经应用间歇的神经传导信号，其中信号选择为上调神经活性，而且神经活性在所述信号中断后恢复；并对所述患者以小于所述推荐剂量的剂量施用所述药物。在多个实施方案中，靶神经是心脏的迷走神经神经支配下的位置处的迷走神经。

许多口服和胃肠外药物可用于治疗高血压。通常还采用这些药物中一些来治疗充血性心力衰竭。

β-阻滞剂(β-肾上腺素能阻滞剂)通过降低对心脏的交感神经输入来起作用。如此，心脏每分钟频率较低地且力量较小地搏动。随后，心脏降低其工作，并且血压下降。β-阻滞剂包括普萘洛尔(propranolol)、美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、和许多其它的。α-阻滞剂(α-肾上腺素能阻滞剂)靶向神经设备以使血管松弛，这容许血液更容易地通过。α-阻滞剂的例子是多沙唑嗪(doxazosin)、哌唑嗪(prazosin)、和特拉唑嗪(terazosin)。α-β-阻滞剂(α-和β-肾上腺素能阻滞剂)基本上具有与组合的α-阻滞剂和β-阻滞剂相同的效果。它们靶向神经设备以使血管松弛，以及起作用以减缓心搏。因此，较少的血液被泵送流过较宽的血管，这降低总血压。α-β-阻滞剂包括拉贝洛尔(labetalol)和卡维地洛(carvedilol)。

利尿剂引起身体排泄水和盐。这导致血浆体积降低，随后其降低全身血压。利尿剂包括速尿(furosemide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、和螺内酯(spironolactone)。

血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂通过阻止身体生成血管紧张素II(一种通常引起血管变窄的激素)来起作用。因此，血管保持较宽，这降低血压。血管紧张素II通常还刺激另一种称作醛固酮的激素(其负责身体的钠保留)的释放。因此，在产生较宽的血管外，ACE抑制剂在某种程度上模拟利尿剂的效果。因此，血管受到较小的压力，而且心脏执行较少的工作。ACE抑制剂的例子包括依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、和赖诺普利(lisinopril)。血管紧张素II拮抗剂主要用于形成咳嗽作为服用ACE抑制剂的副作用的患者。此药物拮抗血管紧张素II，如此抑制其效果。例子包括氯沙坦(losartan)和缬沙坦(valsartan)。

钙通道阻滞剂阻止钙进入心脏和血管的肌细胞。心脏和血管松弛，这容许血压下降。一些钙通道阻滞剂是硝苯地平(nifedipine)、维拉帕米(verapamil)、和地尔硫卓(diltiazem)。

血管舒张剂通过使血管壁中的肌肉松弛来起作用。肼屈嗪(hydralazine)和米诺地尔(minoxidil)都是血管舒张剂的通用形式。

用于高血压或充血性心力衰竭的所有药物都具有副作用。常见的副作用包括疲劳、咳嗽、皮疹、性功能障碍、抑郁、心脏功能障碍、或电解质异常。另外，一些药物可能与对具有心脏问题的人施用的其它药物不相容。进行中的患者顺从性可能是困难的。一些临床医生已经担心抗高血压药物对心理过程的长期影响。

本领域技术人员可以容易地确定用于对受试者施用的剂量。关于剂量的指导可以例如通过参照相似种类的药物中的其它药物找到。例如，已经对批准的药物或临床试验中的药物之任一种建立了剂量，并且剂量范围会取决于药物类型。与不利的副作用有关的剂量是已知的或者也可以基于模型研究容易地确定。可以通过动物或人研究来测定实现血压控制改善同时使副作用最小化的有效剂量的确定。

会以与优良医学实践一致的方式将药剂配制、剂量给药、并施用。在此背景中考虑的因素包括所治疗的特定病症、个体患者的临床病症、病症的原因、药剂的投递位置、施用方法、施用的日程表安排、和开业医生已知的其它因素。药剂不必须，但是任选地与一种或多种目前用于预防或治疗所讨论病症的药剂一起配制。此类其它药剂的有效量取决于配制剂中存在的改善受试者血糖生成控制的药剂量、病症或治疗的类型、和上文所讨论的其它因素。这些一般以迄今为止所使用的相同剂量和施用路径或者迄今为止所采用剂量的约1至99％使用。

通过将具有期望纯度的药剂与任选的生理学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(Remington’s Pharmaceutical Sciences,第16版,Osol,A.编(1980))混合，以水溶液、冻干的或其它干燥的配制剂形式制备包含所述药剂的治疗性配制剂供贮存。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，包括缓冲剂，诸如磷酸盐、柠檬酸盐、组氨酸和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如氯化十八烷基二甲基苄基铵；氯化己烷双胺；苯扎氯铵、苄索氯铵；酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烃基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白质，诸如血清清蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸、或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合剂，诸如EDTA；糖类，诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐相反离子，诸如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。

本文中的配制剂还可以含有所治疗具体适应症所必需的超过一种活性化合物。在此类实施方案中，该化合物具有彼此没有不利影响的互补活性。此类分子以对于预定目的有效的量合适地组合存在。

通过任何合适的手段(包括胃肠外、皮下、口服、皮内、腹膜内、和通过气雾剂)来施用治疗剂。胃肠外输注包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内、或皮下施用。可以利用泵以及药物流出(eluting)装置和胶囊。

实施例1

材料和方法/实验设计

进行开放标签的、前瞻的、基线对照的、四中心的临床研究以评估如本文中所描述的装置的可行性和安全性及功效，所述装置引起前和后迷走神经干的间歇的电阻滞。参与的中心包括弗林德斯医学中心(Flinders Medical Centre)，阿德莱德(Adelaide)，澳大利亚；护理圈(Circle of Care)，悉尼，澳大利亚；大学医院(University Hospital)，巴塞尔(Basel)，瑞士；和圣奥拉维斯大学医院(St.Olavs University Hospital)，特隆赫姆(Trondheim)，挪威。

患者

在四个中心招募年龄为25-60岁(包括端点)的男性或女性肥胖受试者(BMI 31.5-55kg/m²)。该研究评估装置安全性和功效达6个月。

完成所有研究访问和规程的能力是合格要求。相关的排除标准包括：用口服降血糖剂控制较差或具有相关自主神经病(包括胃轻瘫)的当前的1型糖尿病(DM)或2型DM；在先前三个月内用重量减轻药物疗法治疗或停止吸烟或在前12个月中体重减轻超过10％；在先的胃切除术或其它重大腹部手术，排除胆囊切除术和子宫切除术；临床上显著的食管裂孔疝(hiatal hernias)或术中确定的食管裂孔疝，其要求在手术时在食管胃接合处的手术修复或广泛剥离(extensive dissection)；和永久性植入的电供能医学装置或植入的胃肠装置或假体的存在。

并行地用三环药治疗甲状腺病症、癫痫或抑郁对于参与是可接受的，若治疗方案对于前6个月是稳定的话。

装置的植入

装置包括两个电极(每个迷走神经干一个)、皮下放置的神经调节器(神经调节器)和用于编程该装置的外部控制器。

在全身麻醉下，通过腹腔镜植入迷走神经阻滞设备(图4)的两条导线(电极)。由参与研究的有经验的外科医生进行的装置植入通常花费60至90分钟；通常使用5个端口(port)。电极自身具有10mm²的活性表面积，而且是“c”形的以部分环绕神经。

以如下次序实现腹内解剖和电极放置。解剖胃肝韧带以暴露食管胃接合处(EGJ)，并向下和在侧面缩进胃以便保持对EGJ的略微张力。为了定位后迷走神经干，鉴别右膈脚(right diaphragmatic crus)，并与其食管附着物分开。前迷走神经干通过将其定位来鉴别，因为它穿过膈裂孔。在鉴别出这两条迷走神经干后，使用直角抓紧器在后迷走神经干下面解剖5mm窗。然后通过将直角抓紧器安置穿过已经在迷走神经干下创建的窗来放置电极。然后抓紧电极的远端缝线包头，并将电极拉入位置中，这将神经安置在电极杯内。重复相同的步骤以在前迷走神经干周围放置第二电极。最后，使用经由每个电极远端的缝线包头放置并固定于食管外层的单一缝线在适当的位置固定每个电极。

然后将导线连接至神经调节器，并将其在皮下袋中在中线中就在剑突下植入。然后在植入时以两种不同的方式确定正确的电极放置。第一，在视觉上证实正确的解剖电极-神经排列。第二，手术中并且此后以频繁的时间间隔使用阻抗测量证实有效的电接触。自手术恢复后，使用含有可再充电电源的可编程外部控制器经由外部传送线圈来经皮地与植入的神经调节器通信。

电信号应用

可以对外部控制器编程频率、振幅和工作循环。基于胰外分泌分泌的迷走神经抑制的动物研究，选择用于阻滞迷走神经干上的神经脉冲的治疗频率是5000Hz。所利用的振幅范围为1-6mA；然而，在几乎所有情况中，振幅是6mA。在早晨激活该装置，并在睡觉前关闭。方案规定如下的算法，5分钟阻滞，交替5分钟不进行阻滞，每天12小时。在手术后以频繁的时间间隔使用阻抗测量来证实有效的电接触。

实验疗法和追踪研究

为了聚焦于迷走神经阻滞设备的效果，在6个月试验期期间阻止研究受试者接受针对肥胖症的伴随的饮食或行为咨询或药物疗法。所有研究参加人员均植入装置。植入后2周，在所有受试者中开始间歇的、高频率的电算法。每周追踪受试者达4周，然后每两周直至12周，然后每月访问，询问体重、身体检查和不利事件(AE)。另外，在核心实验室分析12-导线心电图(ECG)和临床化学。

百分比过度重量减轻的计算

通过测量每名受试者的高度，然后确定会对所述受试者导致25.0的BMI的体重来计算理想体重，即理想体重(kg)＝25x高度²(m)。通过用重量减轻除以过度的体重[(总体重)–(理想体重)]并乘以100来计算EWL。如此，EWL％＝(重量减轻(kg)/过度体重(kg))x100。

数据和统计学分析

使用描述统计学来汇总基线特征和人口统计状况。通过均值和相应的均值标准误差(SEM)汇总连续变量。通过频数分布汇总分类(包括二元的)变量。

用于评估对重量减轻的影响的主要终点是在规定时间点(4和12周和6个月)时的均值百分数过度重量减轻(EWL％)，并在显著性水平5％的双侧、单样本t检验中与零比较。对多重比较未校正所报告的P值。然而，在应用Hochberg氏多重比较规程后统计学显著性没有改变。

使用均值和SEM来随时间汇总心率和血压的变化。ECG记录由独立的核心实验室(Mayo医学实验室,Rochester,MN,USA)收集和分析。终点包括心率(HR)、PR时间间隔、QRS持续时间和QTcB时间间隔(QT时间间隔Bazett修正)的变化。在所有已知的例子中，在迷走神经阻滞关闭的情况下记录ECG以检测持续的效果，若有的话。

将不利事件(AE)列表并报告。没有对不利事件的发生率实施不利事件的正式统计学分析，因为没有规定先验的假设。

结果

参加人员、人口统计状况和手术规程的结果

39名受试者(均值体重指数41.2±4.1kg/m²)接受装置。表I中显示了人口统计状况。

表I:研究群体的人口统计状况(均值±SEM)

装置植入没有重大术中并发症。具体地，我们没有遇到器官穿孔、显著出血、术后腹膜内感染、或电极迁移或组织糜烂。6个月研究后让装置留在原地。继续追踪那些参加人员，作为此类装置的安全性分组的一部分，并进行进一步的研究以确定是否可以修改电参数以使装置的功效最大化。

重量减轻

装置植入后4和12周和6个月时的均值过度重量减轻分别是9.1％、15％和20.2％(与基线相比，所有变化都是显著的，p<.0001)。在所有四个中心都观察到治疗的有益总体效果。图6显示了EWL百分比变化的分布。还观察到腰围减小。腰围自123.4cm的均值基线在第3个月时减小约6.4+/-1.4cm及在第6个月时减小7.8cm+/-1.7cm。

不利事件

研究期间没有死亡、没有与医学装置或电信号疗法有关的严重不利事件(SAE)及没有意料之外的不利装置影响。三名受试者(他们具有与装置或迷走神经阻滞疗法无关的SAE)要求短暂的住院：一例术后下呼吸道感染(住院1天)，一例皮下植入位置血清肿(住院3天)，和一例进入试验期2周的艰难梭菌(Clostridium difficile)腹泻(住院5天)。这三例SAE是完全可逆的，并且患者在该研究中继续。

对心率和血压的影响

还对患者评估了心率和血压的变化。

在对所有完成6个月治疗的患者评估血压变化时，在6个月时段里看到收缩和舒张血压的约10％降低(数据未显示)。一些患者在启动治疗时具有正常的血压，这些患者没有经历对血压的任何显著影响。那些患者具有115.4mmHg的均值基线收缩压和68.0mmHg的均值基线舒张压。在治疗时间里没有观察到血压的显著变化。参见图7A。

具有大于或等于140mmHg的升高的血液收缩压和/或大于等于90mmHg的舒张血压或具有高血压史的患者在电信号治疗前具有141mmHg的均值基线收缩压和88mmHg的舒张压。治疗6个月后，收缩压自均值基线起始压降低17mmHg(约12％降低)，而舒张压降低7.6mmHg(约8.6％)。参见图7B。

具有大于或等于140mmHg的升高的血液收缩压和/或大于等于90mmHg的舒张血压且不是糖尿病患者的患者；具有大于或等于130mmHg的收缩压和/或大于或等于80mmHg的舒张压且是糖尿病患者的患者，具有高血压史的患者，和具有120至139mmHg的收缩压和/或80至90mmHg的舒张压的前高血压患者在电信号治疗前具有132.6mmHg的均值基线收缩压和84.6mmHg的舒张压。治疗6个月后，收缩压自均值基线起始压降低10.2mmHg(约8％降低)，而舒张压降低4.8mmHg(约5.7％)。参见图7C。还应当注意到，患有糖尿病和高血压两者的患者展现出收缩和舒张血压自开始治疗时的均值基线的显著降低(数据未显示)。

高血压受试者中的均值动脉压(MAP)在第1个月、第3个月和第6个月时也显示降低。基线均值动脉压是101+/-2mmHg。在第1个月时，MAP降低9+/-3(p＝.002)。在第3个月时，降低是7+/-2mmHg(p＝.01)。在第6个月时的降低是6+/-2(p＝.02)。

在高血压受试者的另一项研究中，治疗1周后，观察到收缩压、舒张压、和均值动脉压的显著降低(数据未显示)。

图8中显示了结果，其显示了没有升高的血压的患者与那些在第6个月访问时具有升高的血压的患者之间的收缩压和舒张压变化。约70％的具有升高的收缩血压的患者看到收缩血压下降至130mmHg以下。约40％的具有升高的舒张血压的患者显示舒张血压下降至80mmHg以下。6名受试者具有高血压的并行诊断，并接受抗高血压药物。这6名中2名具有抗高血压药物的减少，而三分之一中断所有抗高血压药物；在所有这些情况中，血压保持在正常范围中。

表2中显示了在12周的治疗时间里对心率的评估结果。

表2

至今，35名受试者中15名的12周ECG数据可用于分析。表3-6中显示了结果。

表3

表4

表5

表6

与基线相比，HR降低均值6.9bpm(p<0.001)，这与观察到的体重减轻一致。均值PR时间间隔和QRS持续时间是未改变的(分别为+2.5msec，p＝0.53和+0.13msec，p＝0.94)。均值QTcB改变-10.9msec(p＝0.05)，这与HR变化一致，而且不认为是临床显著的。

讨论

在投递间歇迷走神经阻滞(电信号疗法)的可植入设备的此临床试验中，我们在这里对安全性和功效进行了报告—如通过EWL％所测量的。％EWL显示了患者在治疗6个月后具有20％EWL。另外，所进行的子研究已经显示了重量减轻与具有升高的血压的患者中的血压降低有关。

此研究中观察到的重量减轻是渐进的，延伸至6个月的追踪，而没有明显的平台。重要的是，注意到在没有饮食或行为改变(这可以用任何干涉提升重量减轻)的附加益处的情况中实现对重量的此效果。虽然我们不能完全排除安慰剂效果，鉴于开放的试验设计，我们预期这是不可能的，因为热量摄取、进餐时到饱食的时间和各餐间的饥饿感降低在治疗开始后不久便实现了，贯穿6个月研究得到维持，而且与显著的且持续的重量减轻有关。

如本文中所描述的那样应用的新装置和电信号的安全性得到如下实情的支持，即仅有的值得注意的并发症是与手术规程或艰难梭菌腹泻有关的三例感染，它们都被独立的数据安全性监督委员会认为与装置自身无关。没有重大术中并发病。具体地，我们没有遇到器官穿孔或显著出血。此外，我们没有观察到术后腹膜内感染、电极迁移或组织糜烂。

本研究提供了关于与电信号疗法有关的重量减轻的机制的一些见解。迷走神经在器官功能的多个方面中具有枢要的作用。那些具有升高的血压的患者的心血管参数变化诸如血压和心率降低进一步支持此治疗的功效和安全性。没有高血压或没有前高血压的患者在治疗时段里没有血压的任何显著变化。虽然当前的样本大小是小的，但是注意到对血压和心率的影响是重要的，因为迷走神经是在胸水平对心血管设备的副交感神经紧张度的卓越调节物。间歇的迷走神经阻滞在膈下水平应用，并且有效降低血压而没有不利地影响其它心脏功能(如通过ECG参数所证明的)或者没有其它副作用。在一些情况中，治疗有效使血压正常化，而且容许患者中断药物治疗。在其它情况中，治疗提供了患者服用的药物的减少。

基于来自此临床试验的发现，可以推断使用新的、可编程的医学装置进行的间歇的、腹内迷走神经阻滞与显著的过度重量减轻和想要的安全性概况(profile)两者有关。此外，研究数据支持间歇的、腹内迷走神经阻滞治疗高血压、充血性心力衰竭和/或其它具有高血压作为要素的病症的治疗基本原理。

实施例2

材料和方法

研究设计

此研究是评估应用于腹内迷走神经干的高频电算法的安全性及功效的前瞻的、开放标签的、多中心的研究，所述高频电算法促进重量减轻和改善2型糖尿病的血糖生成控制和血压。受试者的植入前的基线测量用作对照。

此研究在以下地方进行：国家营养研究所(Instituto National de laNutricion,INNSZ)，墨西哥城(Mexico City)，墨西哥；特隆赫姆大学医院(TrondheimUniversity Hospital)，特隆赫姆(Trondheim)，挪威；大学医院(University Hospital)，巴塞尔(Basel)，瑞士；弗林德斯医学中心(Flinders Medical Centre)，阿德莱德(Adelaide)，澳大利亚；以及体重控制研究所(Institute of Weight Control)，悉尼(Sydney)，澳大利亚。该研究在“clinicaltrials.gov”上进行了注册(NCT00555958)。

研究受试者

在12个月研究期间在患有2型糖尿病的肥胖女性和男性受试者(体重指数(BMI)30-40kg/m²(包括端点)，年龄25-60岁(包括端点))中评价装置安全性及功效。书面知情同意由所有受试者提供。该研究得到当地的医学伦理委员会批准。总的纳入标准包括对涉及饮食、行为改变和/或药效疗法的医疗重量管理的持久响应的先前失败。育龄妇女要求避孕并且在植入的14天内没有怀孕的证据。相关排除标准包括1型糖尿病、在6个月内停止吸烟和在最后3个月内的重量减轻药物治疗、在最后12个月内的显著重量减轻(>10％体重减轻)、食管裂孔疝、植入的电医学装置或重大腹部手术(排除胆囊切除术和子宫切除术)。纳入标准包括2型糖尿病≤12年的糖尿病持续时间、基线HbA_1c水平≥7％至≤10％以及缺少显著的2型糖尿病并发症诸如肾病、视网膜病、神经病或冠状动脉疾病。糖尿病相关的排除标准包括胰岛素依赖和使用GLP-1受体激动剂。在手术期间，如需要的话允许短期使用胰岛素。

研究装置和植入方法

受试者接受完全可植入的Maestro设备(Maestro RC2设备)，其由2根导线组成，如前所述通过腹腔镜放置，一个置于与皮下植入的可再充电的神经调节器相连的各腹内迷走神经干上。可移动的充电器用于给装置电池充电，最常见每天充电30分钟。

疗法和追踪研究

装置在植入后约2周时激活。应用频率5000Hz振幅3至8mA(模式＝6)的两相脉冲以阻滞迷走神经神经冲动，其中工作循环为每天5分钟阻滞然后未阻滞至多15小时。目的是根据患者对治疗的反应和每天的生活方式让患者每天接受最少12小时至最多15小时治疗。

所有的受试者接受15个单独的重量管理咨询会议，期间投递基本重量减轻和身体活性信息。最初的会议是45分钟，第2-4个会议是30分钟，剩余的会议是15分钟长。仅仅使用标准重量管理材料。在该试验中未使用支持组、行为临床医学家或者锻炼专家。讨论了关于重量减轻、热量目标、健康饮食策略、锻炼策略和保存记录的总的信息。

在基线处测量重量，每周一次至4周，每两周一次至12周以及每月一次至12个月。1周、4周、12周及6和12个月在基线处测量HbA_1c和空腹血糖(FPG)(ICON Laboratories,Farmingdale,NY)。在基线处、1周、4周、12周及6和12个月一式三份测量血压，其中受试者就坐，在测量之间有5分钟间隔，使用正确尺寸的护腕(即，对于臂围27至34cm标准成人尺寸(16x30cm)，或者对于臂围35至44cm大号成人尺寸(16x36cm))。高血压定义为收缩血压≥130mmHg和/或舒张血压>80mmHg，根据JNC-7标准对于2型糖尿病。¹⁴腰围在髂嵴处测量(NHANES III规程)。

在每次访问时完成不利事件(AE)查询、临床实验室评定和12-导线心电图发现(Mayo Medical Laboratories,Rochester,MN and Quintiles Limited,Berkshire,England)。在每次访问时记录药物变化和剂量调整。外科医生或来自诊所的联合健康专业人员不涉及降低或停止任何药物的任意治疗决定。

百分比EWL的计算

理想的体重通过测量各受试者的身高并计算该受试者在BMI 25.0处的体重来确定(即，理想体重(kg)＝25x身高(m)²)。然后确定按kg计的过量体重(在基线的总体重–理想体重)，并计算百分比EWL(重量减轻/过量体重x100)。

统计分析

使用描述统计学来汇总基线特征和人口统计状况。具有均值标准误差(SEM)的均值汇总了连续变量，而频数分布汇总为分类(包括二元的)变量。使用双侧、单样本t检验评定在1、4和12周及6和12个月的均值过度重量减轻(EWL％)以及HbA_1c、FPG和血压(均值动脉压、收缩血压和舒张血压)的变化。分析AE的出现率。

结果

参加人员和人口统计状况

总共招募28名合格受试者(17位女性和11位男性；平均年龄50.9±8.6岁；均值BMI37.0±3.3kg/m²)。26名受试者完成12个月的追踪，其人口统计状况为11位男性和17位女性，平均年龄50.9±8.6岁，BMI为37.3±3.3kg/m。2名受试者未参加12个月访问，但是没有退出。没有受试者中断试验并且所有的受试者继续跟踪评定安全性及功效。

安全性

所有步骤在腹腔镜上是成功的。不存在并发症，并且与正常的医院规定一致，所有患者当日或次日离开。没有死亡或者手术并发症。此外，没有出乎预料的负面装置效果。在该试验中出现一起严重的不利事件(SAE)。SAE是由于神经调节器直接放置在肋上而出现植入部位疼痛(implant site pain)。该不适通过移除左腰内的肋缘下的神经调节器除去。所有测量的血测试和心电图在整个研究中是正常的。

重量减轻

百分比EWL在装置激活之后立即记录(数据未示出)。在12个月中平均的每天治疗投递小时数是14.1±0.1小时，其中6.2±0.1mA的平均电流振幅。在6和12个月的治疗时观察到24.5％过度重量减轻(数据未示出)。

血糖生成控制的变化

HbA_1c自基线7.8±0.2％(均值±SEM)降低。FPG自均值基线151.4±34.2mg/dL降低。在6和12个月时期在患者中观察到降低1％的HbA_1c。空腹血糖降低约28mg/dL(数据未示出)。

起初，12位受试者服用一种糖尿病药物而6位受试者服用两种糖尿病药物。到12个月访问时为止，两位受试者中断其糖尿病药物，6位受试者降低药物剂量而12位受试者没有变化(84％总体保持或者降低药物)。4位受试者提高糖尿病药物。

血压变化

在15位肥胖糖尿病受试者中证明高血压(SBP≥130和/或DBP>80mmHg)。图9显示在具有升高的收缩和/或舒张血压的受试者中显著降低至非高血压的水平的平均动脉血压(MAP)，在所有的时间点在所有案例中自基线100.1±2.4mmHg。显著降低也在18个月时间点在具有升高的SPB的受试者中观察到。图11显示自基线139.5±3.5mmHg的SPB降低(n＝8)。在具有升高的DBP的受试者中在所有时间点观察到自基线87.5±2.2mmHg的显著降低(n＝12)。图10。

在基线处，5位受试者服用一种高血压药物，1位受试者服用2种药物。在试验期间，1位受试者降低高血压药物，4位受试者未变化以及1位受试者增大药物。重要的是，治疗未显著改变具有正常的手术前MAP的受试者的血压(数据未示出)。

讨论

在肥胖2型糖尿病患者中的此VBLOC治疗的开放标签的、前瞻的试验表明VBLOC治疗是安全的且有效地实现临床显著的重量减轻和改善T2DM和高血压二者。此外，不存在麻烦的事件，且几乎所有患者都能很好地忍受治疗。

在美国和在全世界的肥胖症和T2DM的发生率和流行的提高的后果变得很好理解，因为它们影响国家的预算和公共健康。目前，超过三分之二的美国人超重，超过四分之一的美国人肥胖。此外，约8％的美国成年人和19％的超过65岁成年人患糖尿病。甚至更严峻的是，2型糖尿病和肥胖症的共存增大了发展高血压和心血管病的风险，由此提高了发病率和死亡率。还存在好的理由来相信这些病症的流行将继续在全球增加。提供肥胖症和T2DM的医疗护理的成本预测是不可维持的。

尽管目前的减肥手术方法已经在不同程度上显示高度成功地改善(甚至迫使好转)这些破坏性慢性病，但是太少的候选人经历这些手术方法。对此在有效治疗与潜在候选人之间的这种脱节是多方面因素的。它包括因素诸如保险进入限制、针对肥胖的偏见以及对手术期间风险和这些方法的长期后果的恐惧。简而言之，清楚的是对于大多数肥胖患者而言常规的减肥手术不是可行的选项。这种现象已造成对新型介入的需求，所述介入对于体重控制和T2DM是更安全有效的并且提供较少的长期健康和生活方式后果。

一种此类新技术是迷走神经活性阻滞，其中将模式化的(patterned)电脉冲投递至腹内神经干。基于在能量调节、食欲和葡萄糖调节中对迷走神经的不断理解，VBLOC日益显示其是安全有效的。在本试验中，在一群具有T2DM和高血压的肥胖患者(均值BMI 37.0±3.3kg/m²)中研究治疗。24.5％EWL的临床显著的重量减轻在12个月时出现。观察到血糖生成控制的早期改善。HbA_1c水平自基线7.8％降低至7.1％(在4周)，降低至6.9％(在12周)。这种降低在12个月时得到维持。发现25位受试者中的21位(84％)能够在首个12个月期间维持、降低或者中断其糖尿病药物同时实现血糖控制的改善。也在高血压的受试者中观察到血压的改善，在血压正常的受试者中没有不利的变化。6位受试者中的5位(83％)维持或降低了高血压的药物同时实现血压控制的改善。

向已有的药物方案中加入VBLOC治疗导致在T2DM人群中的葡萄糖调节和在高血压人群中的血压控制的显著改善，同时容许80％以上的受试者降低或维持其药物。所有的药物决定都由患者的初级医师(primary physician)而不是由研究员决定，例如，一些糖尿病患者保持二甲双胍用于心血管保护作用，尽管血糖得到改善。

实施例3

此研究是多中心的、前瞻的、随机化的、双盲的、控制的、平行组试验，具有12个月随机分组后追踪时期。在两组中的所有受试者在植入时都接受Maestro(EnteroMedics Inc,St.Paul,MN)的所有可植入组件。在初始疗法时非糖尿病的肥胖受试者以2:1分配随机化至治疗组和对照组。有限数量的2型糖尿病以1:1分配随机化。在盲的1年追踪期结束时，所有受试者接受开放标签的VBLOC疗法并继续跟踪另外的4年。

研究中心

15个学术和/或私立行医门诊处参与EMPOWER研究(参见贡献中心列表)。所有的外科医生都涉及VBLOC可行性研究或者已经在有放置技术经验的腹腔镜外科医生监督下接受在教室和动物实验室中的放置Maestro的培训。FDA和在各中心的相应的研究所检查组批准了各中心遵循的规程。

研究群体

在门诊处寻求减肥手术的受试者构成本研究的受试者。纳入的主要标准与减肥手术的1992NIH指南一致，并且包括患有以下肥胖症相关的共同病态病症中的一种或多种病症的体重指数(BMI)40至45kg/m²或者35至39.9kg/m²的18至65岁(包括端点)男性或女性肥胖受试者：由血压≥140/90mmHg定义的高血压或者经药物治疗的高血压(血压<140/90mmHg)，由总胆固醇≥200mg/dL或者LDL≥130mg/dL定义的血脂障碍或者经药物治疗的血脂障碍(总胆固醇<200或者LDL<130mg/dL)，有记载的睡眠呼吸暂停，2型糖尿病(定义为HbA1c≥6.5–9％,发作≤10年，在最后3个月中稳定治疗，目前在最后6个月未使用以下：胰岛素、GLP-1受体激动剂或者二肽基肽酶(DPP-4)抑制剂，并且肌酐在正常范围内，没有视网膜病、神经病、心血管或血管病的历史)，或者肥胖症相关的心肌症(定义为在超声心动图显象上射血分数<40％)。获得参与该研究的书面知情同意。

借助饮食、行为介入和/或药物疗法，所有受试者都未实现满意的或者持续的重量减轻。育龄女性在研究开始时和在植入操作14天内具有负的尿妊娠测试，然后在整个研究时期承诺遵循其医师批准的避孕方案。完成所有研究访问和规程的能力是合格要求。相关的排除标准包括：使用口服降血糖剂得到差的控制的或者具有相关的自主神经病和/或胃轻瘫的1型糖尿病(DM)或者2型DM；用药物减肥疗法进行治疗；在先前3个月内停止吸烟；在先前12个月中减少超过10％体重；先前胃切除术或不包括胆囊切除术和子宫切除术的其它重大腹部手术；临床重要的食管裂孔疝或者手术中确定的(intra-operativelydetermined)食管裂孔疝，其需要在食管胃接合处在用于潜在的电极植入的手术时手术修补或者广泛切除；以及存在永久植入的电供能医学装置或植入的胃肠装置或假体。用三环药并行治疗甲状腺病症、癫痫或抑郁症对于参与是可接受的，若治疗方案在前6个月是稳定的话。

电极植入的手术技术

装置如先前在实施例1中所述植入。

装置激活、随机化分配和电算法

受试者参加了用于随机化的访问和植入Maestro至21天后的装置激活，并且以盲的方式随机化作为治疗或者对照。非糖尿病的随机化在随机化交换的阻滞设计中进行(阻滞大小为3或6)，由研究中心分级。受试者或研究追踪组或者主办方都不知道治疗分配。

外部控制器就频率、振幅和工作循环进行编程。应用在频率5000Hz和振幅3至8mA(模式＝6mA)的双相脉冲，以仅在治疗组中完全阻滞迷走神经神经冲动；该阻滞采用单调的工作循环完成，其中5min的5000Hz的电迷走神经阻滞，然后5min的无电信号(未阻滞)；这种5min开启然后5min关闭(没有脉冲投递)的工作循环在穿戴该外部控制器的持续时间中继续。

在对照组中的受试者也在开启循环期间接受电脉冲，开启循环由13个脉冲(以1000Hz和26毫秒持续时间的3mA)的在开启循环的时间0和时间3min的2次爆发以及在5分钟开启循环的整个持续时间40Hz直至1mA刺激组成。在整个5分钟开启时期进行该对照算法以确保装置的优良工作次序和安全性并促进研究的盲性(blinding)。注意，对照组中的Maestro是完全可用的从而确保该装置在一年时当研究的主体完成时可完全激活；招募对照受试者，其理解在一年之后该装置将激活下一个4年。同样，该设备必须自身检查从而确定外部组件使用的时间量。经治疗的受试者在每个治疗循环的开始时也接受阻抗检查和安全性检查。若该装置穿戴10h/天，则投递至治疗组和对照组的总电荷分别为3.9和.0014库伦。在对照组中投递至迷走神经的电荷已经确定为低的，并且基于先前的急性动物电生理学测试，该电输入程度假定是没有长期临床或生理学重要性的。

鼓励所有的受试者使用装置最少9h/天和至多16h/天。因为控制器和电源要求受试者顺从于穿戴组件接受疗法，所以治疗投递的小时数最终在受试者的控制下。通过设计，该装置记录实际穿戴控制器的每天小时数。指示受试者在清晨沐浴或淋浴之后穿戴和在睡觉前摘下外部组件。

所有受试者接受15个单独的重量管理咨询会议，期间投递和讨论基本重量减轻和身体活性信息。提供记载饮食和锻炼的材料。未进行手术前心理测试或面试。

首要的功效目的是在12个月时使用10％的统计学超-优效性(super-superiority)检验限度证实与未治疗的对照组相比在治疗组中显著更大百分比的过度重量减轻(％EWL)。使用BMI方法，将％EWL计算为植入重量与手术后重量之差除以植入重量与理想体重之差；BMI为25被认为是理想的。在整个研究中受试者在相同的校准的电子天平上称重。对于研究的第一年，在植入时、每周一次至4周以及每月一次至12个月测量重量。

次要功效目的是确定与对照受试者相比是否显著更大的百分比的受试者在治疗组中实现25％EWL。

安全性目的是评估与植入方法、装置或通过Maestro投递的VBLOC疗法相关的严重不利事件(SAE)的比率。关于不利事件(AE)的查询在每次访问时完成。12-导线心电图在基线处、在激活后的4周以及6和12个月获得，24-h Holter监视器测试在筛选时以及在激活后的3、6和12个月进行。ECG和Holter测试的读数通过中心实验室(DukeUniversity,North Carolina)进行。在每次访问时记录药物变化和剂量调整。

其它评估包括在筛选、植入、装置激活时以及在装置激活之后4周及6和12个月时的临床实验室测量。所有实验室测试通过中心实验室(ICON Laboratories,Farmingdale,NY)进行。在所有访问时测量重要体症(血压、脉冲和温度)。根据JNC-7针对成年人的标准，高血压定义为收缩血压≥140mmHg和/或舒张血压>90mmHg。受试者问卷在筛选以及激活之后6和12个月时进行，包括经饥饿和食欲100mm视觉模拟评分问卷的饥饿和食欲评估、三因素饮食(Three Factor Eating)问卷、生活质量和体重对生活质量的影响问卷，以及通过贝克抑郁量表评估的抑郁水平。

统计分析

样品大小利用统计分析系统9.2版软件(Proc Power,SAS Institute,Cary NC)计算以比较两个均值。最小所需样品大小在以下假定下计算：显著水平＝2.5％,考验力＝90％；在关闭组中的预期％EWL＝8％，在开启组中的预期％EWL＝25％，预期的标准偏差＝15％(VBLOC可行性试验)。在上述假定下，估计的最小样品大小为222名受试者。研究招募294名受试者，预期在两组中23％人员减少(排除在先前从未在人中植入迷走神经阻滞装置的中心植入的首14名外科受试者)。主要分析根据意向治疗(intent-to-treat)的原则进行。所有受试者根据随机化分配进行分析。主要分析在各治疗组之间比较12个月结果，比较观察到的差异和10％的空值，任何缺失的数据假定为“随机缺失”。使用所有可得的数据进行支持性混合模型、重复测量回归分析(SAS Prox Mixed)，并对任何缺失数据进行建模。还进行灵敏性分析，其将“最后值替代插补(Last Value Carried Forward)”插补法应用于任何缺失的12月数据点。连续数据以均值±标准误给出。

结果

登记的受试者

在登记503名受试者之后，因尽管筛选但未能满足纳入标准、研究员小组对受试者顺从性缺少信心、受试者决定等排除299名。总共294名受试者用Maestro进行植入，随机化为治疗组(n＝192)或者未治疗的对照组(n＝102)。按照FDA协议通过本研究的原始设计，先前未放置设备的各外科医生的首次植入在首要或者次要安全性或功效端点中不进行评估。治疗分析组由18位男性(10％)和165位女性(90％)组成，年龄＝46±1岁，BMI为41±1kg/m²。5名经治疗的受试者(3％)具有2型糖尿病。对照组具有14位男性(14％)和83位女性(86％)，年龄46±1岁，BMI为41±1kg/m²；5名(5％)具有2型糖尿病。

在治疗组中存在14名受试者(7％)和在对照组中5名受试者(5％)在完成12个月试验之前退出。在治疗组和对照组中退出的原因各自包括4％和1％的不利事件、各自1％的失去追踪和各自3％的个人决定。

安全性

没有死亡或者未预期的不利装置作用(UADE)。存在35起严重不利事件(数据未示出)。DSMB确定这些SAE与已有的病症(17)、手术操作/麻醉(4)、装置的植入或修正(5)、装置(4)、治疗算法(0)相关，或者与这些中的任一项无关(5)。1名受试者在引入麻醉时发展支气管痉挛，因而手术取消，未进行植入，并且该受试者未随机化。植入SAE都不是致命的、需要紧急手术的、或者有必要将受试者移出研究的。3名受试者在神经调节器处发展感染，从而需要单独的抗生素治疗(n＝2)或者在1名受试者中因脓性流体而需要移出装置。16名受试者想将装置移出(8名因不利事件，8名因受试者决定)，14名受试者需要修正操作以使装置运转或者因为不利事件(3名因为在神经调节器处疼痛，2名因为高的导线阻抗，8名因为神经调节器通信问题，1名因为神经调节器位置干扰线圈放置)。在各组中没有受试者在其ECG中发展异常性，诸如在PR间隔、QRS持续时间或者心室复极时间间隔(QTcF间隔)的异常性，并且用Holter监控没有观察到异常。

功效–重量减轻

当在12个月评估时比较治疗组与对照组时，总重量减轻以％EWL测量没有差别(17±2vs.16±2,p＝NS)。类似地，达到重量减轻≥25％EWL的受试者的百分比在两组之间也没有差别(22％vs.25％,p＝NS)。

亚组分析

按使用的小时数/天的重量减轻:组间在对定义为每天装置使用小时数的装置使用的顺从性方面没有差别。然而，改善的自基线重量的％EWL与每天使用装置更多的小时数之间存在强的统计显著相关性(重复测量回归分析；p<.001)，不论是否为治疗组(图12A-B，图13A-B)。当装置使用≥12h/天时，在治疗组中％EWL为30±4(n＝16)，在对照组为22±8(n＝14,p＝.42)。％TBWL(总体重减轻)在治疗组中为11.4±1.7而在对照组中为8.3±3.0。

对血压的影响:在两组中，在进入研究时具有高血压的医学历史的受试者(在治疗组中n＝77或者42％，在对照组中n＝40或者41％)具有血压的改善(p<0.01)，如通过自基线133mmHg(对于治疗和对照二者)的在6个月时的收缩血压变化(-10±2vs.-9±3mmHg)和在12个月时的收缩血压变化(-10±2vs-9±3mmHg)以及自基线83mmHg(对于治疗和对照二者)的在6个月时的舒张血压变化(-4±1vs.-8±2mmHg)和在12个月时的舒张压变化(-5±1和-5±2mmHg)分别测量。图14A-B。然而，在研究组之间没有观察到差异。在基线无高血压的受试者在一些时间点没有有意义的血压变化(数据未示出)。还针对包括停止药物或改变药物在内的高血压药物变化的作用分析了该研究。

讨论

长期建立的数据确定间歇的可逆阻滞迷走神经产生了重量减轻并调节了内脏功能以及起着从内脏至脑的感觉途径的作用。EMPOWER研究设计为评估间歇的双边阻滞两膈下迷走神经引起饱足感、降低食物摄入以及在具有病态肥胖症的受试者中导致和保持临床相关重量减轻的作用。在间歇的迷走神经阻滞试验中的初步工作(VBLOC研究)暗示该途径是有希望的。在VBLOC研究中的受试者在6个月的间歇的迷走神经阻滞之后失去23％EWL。目前的EMPOWER研究具体设计为在患有病态肥胖症的受试者中随机化的、双盲的、多中心的、控制的间歇的迷走神经阻滞试验，用以证实VBLOC研究。

EMPOWER的首要的功效目的是证明治疗组与对照组之间的％EWL差异。在1年的治疗时，％EWL实质上在各组之间是相同的(治疗组：17±2％vs对照组：16±2％,p＝NS)。确定与对照组相比是否在治疗组中更多的受试者实现>25％EWL的次要的功效目的也没有实现，在治疗组中22％实现>25％EWL而在对照组中25％实现>25％EWL(p＝NS)。因此，在该EMPOWER研究的迷走神经阻滞实验设计和条件下，重量减轻在治疗组与对照组之间未观察到统计上或临床上相关的差异。

在两组中观察到重量减轻的重要差异。第一，在两组中的均值％EWL大于约8％的在单独的生活方式介入条件下的预期％EWL。第二，当在各组中的受试者根据每天迷走神经阻滞的平均持续时间进行划分时，在两组中使用越多，重量减轻越多(p<0.001,重复测量分析)。图14A和B。在两组中那些日常穿戴迷走神经阻滞装置≥12h/天的受试者中(治疗组：16名受试者；对照组：14名受试者)分别失去30±4％和22±8％，而那些穿戴装置>6但≤9h/天的受试者(治疗组：61名受试者；对照组：28名受试者)失去仅仅13±2％和10±3％。此外，在两组中饱足感增大和饥饿感降低，再次暗示该装置的作用。图12A。

还在那些在基线为高血压的受试者(非糖尿病者>140/90或者糖尿病者>130/80；N＝37)中观察到血压上的重要差别。在12个月中≥9小时装置使用的受试者中，与具有在基线高血压历史的受试者(N＝58)相比，在两群体中任何显著的重量减轻之前，收缩血压和舒张血压二者在筛选后2周均显著下降。在12个月中≥9小时装置使用的受试者中发现SBP降低17-18mmHg和DBP降低9-10mmHg。图14A-B。在基线高血压的组中，SBP降低10-13mmHg，DBP降低6-8mmHg(数据未示出)。具有在基线较高血压的那些受试者具有更大的BP降低(p<0.05)，并且这种关系独立于％EWL(p＝0.11-0.90)(数据未示出)。血压下降的幅度独立于％EWL。对于具有在基线升高的血压的受试者和那些大于或等于9小时治疗的受试者，独立于高血压药物的变化(p＝0.20-0.80)。

大于或等于9小时的疗法导致在重量减轻之前2周血压下降并且具有在基线高血压的患者血压下降得更多。血压下降独立于重量减轻幅度并且独立于重量减轻。基于可得的数据，血压下降不与高血压药物的变化相关。

增加的装置使用持续时间改善了％EWL，这支持了迷走神经阻滞对重量减轻的潜在有益作用。此外，早至治疗后2周且在任何显著的重量减轻之前的血压的实质改善也支持该见解。在治疗组和对照组中％EWL缺少差异提出了这样的疑问：是否在对照组中用于安全性和装置诊断检查的投递至迷走神经的迷走神经操纵和/或表面上的较小电输入可能实际上对迷走神经功能具有作用。

临床试验设计旨在在两组中保持安全且最终起作用的装置。在对照组中，装置被激活并且一贯地投递非常低能量的电信号。在对照组中的安全性检查算法投递小于在治疗组中投递的输入的千分之一(例如，若装置穿戴10h/天，则投递至治疗组和对照组的总电荷分别为3.9和0.0014库伦)。使用大鼠坐骨神经模型的初步实验已经暗示这些“安全性检查”对迷走神经阻滞具有很小或者没有作用(未公开的数据)。后续研究(在达到1年数据采集之后)使用大鼠坐骨神经模型在9只麻醉大鼠中进行，以确定是否在对照组中所用的参数可能具有促成对照组中出乎预料的重量减轻的神经调节作用。使用加速模型来模仿在人中1小时的这种在大鼠中的初步研究(1min开启然后1min关闭)显示这些电参数导致复合动作电位的振幅的均值降低31％，当在16min之后评价时(数据未示出)。发作的平均时间是在控制模式参数开始之后的6min，而后累积地增大。长期研究还待进行，以确定当停止电刺激时是否对复合动作电位的这种作用进一步提高或者持续。这些观察暗示针对阻抗和安全性检查在对照组中向迷走神经的电输入已经降低了迷走神经兴奋性并且可能促进在对照组中观察到的出乎预料的重量减轻和血压降低。在试验中任何给定的参与人对通过迷走神经阻滞导致重量减轻所需要的振幅的灵敏度是未知的，但是这些数据暗示响应可以是可变的。

迷走神经调节可通过以下方式提高饱腹感：通过对中枢神经设备的作用或者通过对内脏的作用诸如通过压抑窦收缩来降低胃排空固体，诸如通过抑制胃接受松弛(gastricreceptive relaxation)/调节，或者通过释放可提高餐后饱腹感的内脏激素。类似地，通过降低胰腺外分泌，可降低摄取食物的吸收；没有任何值得注意的大便习惯变化或者相关的脂肪泻，后者可能性是不太可能的。第二，在两组(治疗组和对照组)中％EWL损失随着装置使用的持续时间的增大而渐进增大可代表在更投入研究中的且更专注于减肥的那些受试者中较好的顺从性，由此代表内在偏见(internally-biased)组。第三，研究包括饮食咨询计划、行为改正和锻炼，其可具有增大的％EWL损失。第四，穿戴外部投递装置的不便性要求更顺从的受试者，同时可整个植入的投递装置可能是更吸引人的。

总之，在该EMPOWER研究的条件下，我们不能证实治疗组和对照组在％EWL方面的任何差异。随着装置使用增多而重量减轻更多以及独立于重量减轻的血压下降暗示在对照组中针对安全性检查和阻抗检查投递至迷走神经的小的电输入可能改变迷走神经兴奋性，由此打乱研究。

在最近的研究即其中对照患者植入但是迷走神经未接受任何电信号的双盲研究中，经治疗的患者在12个月时期证实与对照患者相比统计显著的重量减轻。在主要的分析(意欲治疗的)群体(n＝239)中，治疗患者实现24.4％平均EWL，与之成对比虚假对照患者实现15.9％平均EWL。该8.5％的差值证实相对于虚假对照的统计优效性(p＝0.002)，但不是在预先指定的10％限度的超-优效性(p＝0.705)。总计，52.5％的治疗患者具有20％或更多的EWL，而与之成对比在对照组中32.5％具有20％或更多的EWL(p＝0.004)，38.3％的治疗患者具有25％或更多的EWL，而与之成对比在虚假对照组中23.4％具有25％或更多的EWL(p＝0.02)。尽管各自的共-主要(co-primary)终点目标55％和45％未得到满足，但是这些终点目标就观察到的比率而言在95％置信区间内，因此观察到的比率不是显著地低于这些预先指定的比率。这些功效数据证实VBLOC疗法对重量减轻的积极作用。在仅仅包括那些按试验设计接受治疗的患者(n＝211)的符合方案组中，治疗患者具有平均26.3％EWL，与之成对比虚假对照组具有平均17.3％EWL(p＝0.003)。总计，56.8％的治疗患者实现至少20％EWL，这高于预先定义的阈值55％，与之成对比，在虚假对照组中35.4％实现至少20％EWL(p＝0.004)。在该群体中41.8％的患者还实现至少25％EWL，这略少于预先定义的阈值45％，与之成对比，在虚假对照组中26.2％实现至少25％EWL(p＝0.03)。

对于治疗组(treatment arm)，装置相关的严重不利事件的比率是3.1％，显著低于阈值15％(p<0.0001)。安全性结果也证实VBLOC治疗没有不利的心血管作用。在治疗组中还观察到血压和心率的总体降低。在试验中约93％的患者达到12个月评估，与严格执行试验一致。

凭借本发明的上述详细的描述，已经显示了如何实现本发明的目的。意图将所公开概念的修改和等同方案诸如那些对于本领域技术人员可以容易想到的包括在所附权利要求书的范围内。

在本申请中属于现有技术教导的部分中，为了容易理解本发明的实施方案基本上复制了来自现有技术专利的说明书。出于本申请的目的，在没有进行独立验证的情况中接受那些专利中信息的准确性。在此通过提及而收录本文中所提及的任何出版物。

Claims (26)

1.用于治疗与改变的血压相关的病症的设备，其包括：

a)第一电极，其适合于放置在选自肾动脉或肾神经的第一靶神经或血管上；

b)可植入神经调节器，其与所述电极连接并配置为向所述第一靶神经或血管投递第一疗法程序，其中所述第一疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地向所述第一靶神经或血管投递电信号，其中所述第一疗法程序投递具有频率和关闭时间的电信号治疗，所述频率为至少200至5000Hz并且选择用于在开启时间期间下调在所述第一靶神经或血管上的神经活性，所述关闭时间选择用于提供神经功能的至少部分恢复；以及

c)外部线圈，其中配置所述外部线圈以将数据和能量信号通信至所述可植入神经调节器并将数据通信至另一编程装置。

2.根据权利要求1的设备，进一步包括与可植入神经调节器相连的另一电极，所述另一电极适合于放置在选自以下的第二靶神经或组织上：肾动脉、肾神经、迷走神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经、发端于T10与L5之间的脊神经、以及舌咽神经、包含压力感受器的组织。

3.根据权利要求2的设备，当所述另一电极适合于放置在选自肾动脉、肾神经、迷走神经、腹腔丛、内脏神经、心脏交感神经、发端于T10与L5之间的脊神经的第二靶神经或组织上时，将可植入神经调节器进一步配置为向所述第二靶神经或组织投递第二疗法程序，其中所述第二疗法程序投递具有频率和关闭时间的电信号治疗，所述频率为约200-5000Hz并且选择用于在开启时间期间下调在所述第二靶神经或组织上的神经活性，所述关闭时间选择用于提供神经功能的至少部分恢复。

4.根据权利要求2的设备，当所述另一电极适合于放置在选自舌咽神经、包含压力感受器的组织以及它们组合的第二靶神经或组织上时，所述可植入神经调节器进一步配置为向所述第二靶神经或组织投递第三疗法程序，其中所述第三疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地向第二靶神经或组织投递电信号，其中所述第三疗法程序投递具有上调神经活性的频率并具有约1-200Hz的频率的电信号治疗。

5.根据权利要求1-4中任一项的设备，其进一步包括工作耦合至可植入神经调节器的传感器。

6.根据权利要求5的设备，其中所述传感器通过导线工作耦合至可植入神经调节器。

7.根据权利要求5的设备，其中所述传感器是可植入的。

8.根据权利要求5的设备，其中所述传感器检测选自血压、心率、均值动脉压、激素以及它们的组合的参数。

9.根据权利要求5的设备，其中所述可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一和/或第三疗法程序。

10.根据权利要求9的设备，其中所述高血压阈值是约130mm Hg收缩压、80mmHg舒张压、或者二者。

11.根据权利要求2的设备，其中所述另一电极适合于放置在迷走神经上。

12.根据权利要求1-4中任一项的设备，其中所述可植入神经调节器配置为在不小于9小时且不超过18小时的治疗期间歇地投递电信号。

13.根据权利要求1-4中任一项的设备，其中所述下调信号与所述上调信号同时应用。

14.根据权利要求1-4中任一项的设备，其中所述病症是高血压、充血性心力衰竭或者慢性肾病。

15.权利要求6的设备，其中所述传感器是可植入的。

16.权利要求6的设备，其中所述传感器检测选自血压、心率、均值动脉压、激素以及它们的组合的参数。

17.权利要求7的设备，其中所述传感器检测选自血压、心率、均值动脉压、激素以及它们的组合的参数。

18.权利要求15的设备，其中所述传感器检测选自血压、心率、均值动脉压、激素以及它们的组合的参数。

19.权利要求6的设备，其中所述可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一和/或第三疗法程序。

20.权利要求7的设备，其中所述可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一和/或第三疗法程序。

21.权利要求15的设备，其中所述可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一和/或第三疗法程序。

22.权利要求16的设备，其中所述可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一和/或第三疗法程序。

23.权利要求17的设备，其中所述可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一和/或第三疗法程序。

24.权利要求18的设备，其中所述可植入神经调节器配置为若血压超过高血压阈值则激活第一和/或第三疗法程序。

25.制备权利要求2-14中任一项的设备的方法，包括：

a)配置所述可植入神经调节器，所述可植入神经调节器能够向所述第一靶神经或血管投递第一疗法程序，其中所述第一疗法程序能够一天多次以开启时间和关闭时间间歇地向所述第一靶神经或血管投递电信号，其中所述第一疗法程序投递具有频率和关闭时间的电信号，所述频率为约200-5000Hz并能够在开启时间期间下调在所述第一靶神经或血管上的神经活性，所述关闭时间选择为提供神经功能的至少部分恢复；

b)配置所述可植入神经调节器，所述可植入神经调节器能够向所述第二靶神经或组织投递第三疗法程序，其中所述第三疗法程序一天多次以开启时间和关闭时间间歇地向第二靶神经或组织投递电信号，其中所述第三疗法程序投递具有上调神经活性的频率并具有约1-200Hz的频率的电信号治疗；以及

c)配置所述可植入神经调节器为以可选择的多重模式工作，所述多重模式包括：第一模式，其包括向所述第一电极和所述另一电极提供所述第一疗法程序；以及第二模式，其包括向所述第一电极提供所述第一疗法程序和向所述另一电极提供所述第三疗法程序。

26.权利要求25的方法，其中第一疗法程序和第三疗法程序配置为在相同开启时间期间或者在不同的开启时间时投递。