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CN104327137A - 一种氘代索菲布韦及其用途 - Google Patents

一种氘代索菲布韦及其用途 Download PDF

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CN104327137A
CN104327137A CN201410625679.3A CN201410625679A CN104327137A CN 104327137 A CN104327137 A CN 104327137A CN 201410625679 A CN201410625679 A CN 201410625679A CN 104327137 A CN104327137 A CN 104327137A
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suo feibuwei
compound
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周守明
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Abstract

本发明公开了一种氘代索菲布韦及其用途，氘代索菲布韦是通式I或II的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶。本发明的化合物和组合物用于治疗黄病毒科病毒，尤其是丙型肝炎病毒（HCV）感染的应用。本发明的化合物具有好的抗HCV作用。

Description

一种氘代索菲布韦及其用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的氘代核苷氨基磷酸酯化合物、含有该氘代核苷氨基磷酸酯化合物的组合物，以及所述化合物或组合物作为病毒感染性疾病治疗药物的用途，特别是作为病毒性丙型肝炎治疗药物的用途。
背景技术
丙型肝炎病毒(HCV)感染是世界范围内流行的疾病，全球慢性感染者已超过2亿，埃及的慢性感染率为15％，巴基斯坦为4.8％，中国为3.2％，位列世界前三。丙型肝炎病毒感染的临床表现多样，轻至炎症，重至肝硬化、肝癌。慢性丙型肝炎还可以并发某些肝外表现，包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等，可能是机体异常免疫反应所致。且丙肝肝硬化失代偿期时，可以出现各种并发症如腹水腹腔感染，上消化道出血，肝性脑病，肝肾综合征，肝衰竭等表现。
HCV属于黄病毒科肝病毒属病毒，其与黄病毒科中的另外两个属即瘟病毒属和黄病毒属的基因结构相似。2010年之前，治疗HCV感染的标准方法有干扰素以及干扰素和利巴韦林联合疗法。不过，仅50％的治疗者对该方法有反应，且干扰素具有明显的副作用，例如流行性感冒样症状、体重减低以及疲乏无力，而干扰素和利巴韦林联合疗法则产生相当大的副作用，包括溶血、贫血症和疲乏等。
目前，已开发的用于治疗HCV感染的药物包括蛋白酶抑制剂、噻唑烷衍生物、噻唑烷和N-苯甲酰苯胺、菲醌、解旋酶抑制剂、核苷聚合酶抑制剂和胶霉毒素、反义硫代磷酸酯寡核苷酸、依赖于IRES的翻译的抑制剂、核酶以及核苷类似物等。
核苷磷酸酯类化合物用于治疗黄病毒科病毒尤其是HCV感染是本领域的重要研发方向。WO 2006/065335公开了一种抑制HCV病毒的氟化吡咯并[2，3,d]嘧啶核苷化合物。US 2006/0241064公开了用于治疗黄病毒科家族病毒如HCV引起的病毒感染的核苷化合物。WO 2008/121634公开了用于治疗哺乳动物病毒性感染的核苷氨基磷酸酯化合物。
吉利德公司的丙型肝炎药物索菲布韦(商品名：Sovaldi,通用名：Sofosbuvir,之前名为GS-7977,PSI-7977,400mg片剂)2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治疗。索菲布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。
索菲布韦(Sofosbuvir)是丙肝病毒NS5B聚合酶抑制剂，对于HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，索菲布韦只需与利巴韦林(Ribavirin)联用即可，它因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗。FDA同时也批准索菲布韦联合聚乙二醇干扰素(peg-interferonalfa)、利巴韦林(Ribavirin)用于治疗基因型1和4(HCV GT1,HCV GT4)的感染。
2011年6月Alios BioPharma公司授权给Vertex制药公司用于开发治疗丙型肝炎的ALS-2200，ALS-2200是以磷为手性中心的非对映体的混合物。VX-135是Vertex开发的，单一对映体，目前在II期临床试验，作为一个NS5B抑制剂，它是一个尿苷核苷酸类似物的前药，目前Vertex公司没有公开VX-135的化学结构。2013年，三名患者接受高剂量的VX-135后出现肝毒性，美国食品药品管理局暂停了VX-135部分临床试验。为避免中毒，而降低核苷酸酶抑制剂的剂量，会降低治疗效果。
Idenix制药公司正在开发用于治疗丙型肝炎的IDX21437，也是一种尿嘧啶核苷酸前体药物NS5B抑制剂，它的化学结构目前为止也没有公开。2014年四月Idenix公司宣布，对18个基因为1或2或3型初治患者，每日一次300毫克IDX21437治疗七天，可导致病毒载量的平均最大降低达到4.2-4.3loglO IU/mL。
尽管在丙型肝炎治疗领域取得的进展，也出现了一些困难挫折。BMS-986094，是一种鸟苷核苷酸磷酸酯前体药物，用于丙型肝炎的临床治疗。2012年8月，病人因心脏衰竭去世后终止了其临床试验。此后在2013年百时美施贵宝公司宣布退出了丙型肝炎的研究领域。继BMS停药，Idenix制药公司的类似NS5B抑制剂，IDX19368，由于与BMS-986094具有相同的活性代谢产物，最终停止了临床试验。这是Idenix制药公司继核苷酸前体药物IDX184之后又一个停止临床试验的NS5B核苷酸前体药物。
Achillion制药公司目前公开了氘代尿嘧啶核苷酸前体药物NS5B抑制剂，与非氘代的化合物相比具有较长的半衰期以及较高的稳定性。
尽管存在上述公开，目前仍然非常需要用于治疗和/或预防HCV感染的有效化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于治疗和/或预防HCV感染的通式I或I I所示的新型核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶(氘代索菲布韦)及其用途。
本发明的技术解决方案是：
一种氘代索菲布韦，其特征是：是以下通式I或II的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶：
或者
其中：
(1)R2选自C1-6烷基；
(2)R1、R3、R4、R5、R6、R10和R11分别选自H或D；
(3)R7选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
(4)R8选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
(5)R9选自苯基、取代苯基、联苯、取代联苯、萘基、杂芳基。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I或者II的氘代核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I或者II的氘代核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶和药效可接受的载体的组合物以及包含本发明的通式I或者II的氘代核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶和另一种抗病毒药的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I或者II的氘代核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的方法以及本发明的通式I或者II的氘代核苷氨基磷酸酯化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂合物或结晶在制备用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I或者II所示的新型氘代核苷氨基磷酸酯化合物及
其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶：
或者
其中：
1)R2选自C1-6烷基；优先地，R2选自甲基、氘代甲基；
(2)R1、R3、R4、R5、R6、R10和R11分别选自H或D,但不同时为H；
(3)R7选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优先地，R2选自甲基、氘代甲基；
(4)R8选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优先地，R8选自异丙基；
(5)R9选自苯基、取代苯基、联苯、取代联苯、萘基、杂芳基；优先地，R9选自苯基。
在本发明的实施方案中，进一步优选地，提供通式Ia、Ib或者IIa、IIb的化合物及其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶：
其中：
(1)R2选自C1-6烷基；优先地，R2选自甲基、氘代甲基；
(2)R1、R3、R4、R5、R6、R10和R11分别选自H或D；
(a)其中R5、R6选自D，R1、R3、R4、R10和R11选自H；
(b)其中R5、R6、R10选自D，R1、R3、R4和R11选自H；
(c)其中R5、R6、R10和R11选自D，R1、R3和R4选自H；
(d)其中R1选自D，R3、R4、R5、R6、R10和R11选自H；
(e)其中R1、R10选自D，R3、R4、R5、R6和R11选自H；
(f)其中R1、R10、R11选自D，R3、R4、R5和R6选自H；
(g)其中R1、R5、R6选自D，R3、R4、R10和R11选自H；
(h)其中R3选自D，R1、R4、R5、R6、R10和R11选自H；
(i)其中R3、R10选自D，R3、R4、R5、R6和R11选自H；
(j)其中R3、R10、R11选自D，R3、R4、R5和R6选自H；
(3)R7选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优先地，R2选自甲基、氘代甲基；
(4)R8选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；优先地，R8选自异丙基；
(5)R9选自苯基、取代苯基、联苯、取代联苯、萘基、杂芳基；优先地，R9选自苯基。本发明中一些化合物的实例包括：
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。所有立体异构体均属于本发明的范围。本发明的化合物的单独立体异构体可基本上不含其它异构体或可以混合成例如外消旋体，或者与所有其它的立体异构体混合。
术语“盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸或其类似物。
术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
术语“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选6个碳原子以下的烃基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基。术语“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。术语“C1-4烷基”是指含有1-4个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
术语“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
术语“杂环基”是指至少含有一个杂原子的环状基团，其中杂原子为N、O或S，包括单杂环基和稠杂环基。其中单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。
术语“杂芳基”是指至少含有一个杂原子的芳基,其中杂原子为N、O或S。
氘是氢的同位素，原子质量是后者的2倍，与碳的结合更强。氘化“和”氘“表示氢在指定位置被替换为氘。一个“氘化的取代基”是取代基，其中至少一个氢被以指定的百分比富集取代氘。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。本发明使用的试剂和原料均为商购所得。
1—[(2R,3R,4R,5R)—4—(叔丁基二甲基硅基氧基)—3-氟—5—羟甲基—3—甲基四氢呋喃—2—基]嘧啶—2，4(1H，3H)－二酮(2)
向1(5.Og,19.21mmol)中加入吡啶(30mL)和二氯甲烷(30mL),将溶液冷却至0℃。向溶液中加入4，4'-二甲氧基三苯甲基氯化物(7.16g，21.14mmol)，混合物在0℃搅拌过夜。加入甲醇(5mL)以淬灭反应，反应液减压浓缩至干，残渣加入乙酸乙酯(300mL)和水(30mL)。有机层用盐水(40mL)洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残渣溶于二氯甲烷(1OOmL)。向溶液中加入咪唑(3.92g，57.5mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.34g，28.8mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜后，加入甲醇(5mL)，搅拌十分钟，减压除去溶剂，残渣加入乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)。分出有机层，硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。残渣通过柱层析(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化，得到5'–氧-二甲氧基三苯甲基-3'–氧-叔丁基二甲基甲硅烷基中间体产物。加入1％三氟乙酸的二氯甲烷溶液(80mL)，混合物在室温搅拌2小时，然后加入水(10mL)，室温继续搅拌1小时，缓慢加入甲醇(5mL)，溶液在室温搅拌l小时。用氨水调节溶液的pH至7。分出有机层，硫酸钠干燥后，减压蒸去溶剂，残渣用硅胶柱层析纯化(0-5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到白色固体产物2(3.81克)，三步收率53％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.11(d,J＝18.3Hz,1H),4.14(dd,J＝22.1,9.0Hz,1H),4.05-3.91(m,2H),3.74(dd,J＝12.5,2.3Hz,1H),1.33(d,J＝22.0Hz,3H),0.94(s,9H),0.18(s,3H),0.16(s,3H)；MS-ESI 375.2(M+1).
(2R,3R,4R,5R)—3—[(叔丁基二甲基硅基氧基)—5-(2，4-二氧－3，4-二氢嘧啶－1(2H)—基)]—4—甲基四氢呋喃—2—甲酸(3)
向2(666mg,1.78mmol(1.38克，4.3mmol)及2，2，6，6-四甲基－1-哌啶氧中加入乙氰(4mL)和水(4mL),混合物在室温搅拌2小时至反应完成，将溶液冷却至0℃，加入0.5N氢氧化钾溶液(30mL)，用二氯甲烷(30ml X 3)反萃取，水溶液用2N HCl中和至pH 2，过滤，水洗，干燥得白色固体产物3(550mg)，产率86％。MS-ESI 389.1(M+1)。
1—[(2R,3R,4R,5R)—4—(叔丁基二甲基硅基氧基)—3-氟—5—(二氘代羟甲基)—3—甲基四氢呋喃—2—基]嘧啶—2，4(1H，3H)－二酮(4)
将3(508mg，1.31mmol)和THF(50mL)的混合物冷却至0℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯(0.44mL)，随后滴加三乙胺(0.3mL，2.2mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，一次加入氘代硼氢化钠(0.35g)，随后在0℃下慢慢滴加重水至氘代硼氢化钠溶解。反应混合物在0℃下反应至完成，减压蒸去溶剂，残留物加入乙酸乙酯(300mL)和水(50mL)，有机层分别用1N盐酸溶液(10mL)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析(0-50％乙酸乙酯的己烷)纯化，得白色固体产物4(0.34g)，收率70％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.11(d,J＝18.6Hz,1H),5.72(d,J＝8.1Hz,1H),4.13(dd,J＝22.1,9.0Hz,1H),3.94(dd,J＝12.5,2.3Hz,1H),1.33(d,J＝22Hz,3H),0.94(s,9H),0.18(s,3H),0.16(s,3H)；MS-ESI377.2(M+1).
1—[(2R,3R,4R,5R)—3-氟—4—羟基—5—(二氘代羟甲基)—3—甲基四氢呋喃—2—基]嘧啶—2，4(1H，3H)－二酮(5)
将4(94mg，0.25mmol)和THF(10mL)的溶液冷却至0℃，滴加四丁基氟化銨(0.1mL)，混合物在室温下搅拌2小时至反应完全，减压蒸去溶剂，残留物用硅胶柱层析(0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得白色固体产物5(55mg)，收率85％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.12(d,J＝18.6Hz,1H),5.70(d,J＝8.1Hz,1H),4.03-3.86(m,2H),1.35(d,J＝18.6Hz,3H)；MS-ESI 263.1(M+1).
异丙基[(S)(五氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基]—L—丙氨酸酯(6)
在反应瓶中加入二氯磷酸苯酯(11.42，51.4mmol)，及L-丙氨酸异丙酯盐酸盐(8.64g，51.4mmol)，冷却到-78℃，在2小时内滴加三乙胺(14.4mL，103.5mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液,加毕，升至室温，搅拌过夜后将反应混合物冷却至0℃，在1小时内将五氟苯酚(9.46g，51.4mmol)和三乙胺(7.2mL，51.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液滴加到上述溶液中，在0℃搅拌1小时，升至室温，搅拌过夜后，过滤除去三乙胺盐酸盐固体，固体滤饼用二氯甲烷(3X 20mL)洗涤，滤液减压浓缩，残留物加入叔丁基甲基醚(150mL)，过滤所得白色固体用叔丁基甲基醚(3X 10mL)洗涤。所有滤液合并后浓缩，所得滤饼加入20％乙酸乙酯的己烷混合溶剂(100mL)，过滤后所得固体用10％碳酸氢钠溶液洗涤至滤液至中性，然后水洗，所得固体在55℃真空干燥30小时，干燥后的固体加入25mL乙酸乙酯－戊烷(1:5)混合溶剂，搅拌1小时，过滤所得固体用乙酸乙酯－戊烷(1:5，2X5mL)洗涤后，与第一次所得固体合并，干燥得到标题化合物，纯度大于99％。
异丙基[(S)(((2R，3R，4R，5R)—3—(叔丁基二甲基硅基氧基)—5—(2，4—二氧—3，4—二氢嘧啶—1(2H)—基)—4—氟—4—甲基四氢呋喃—2—基)二氘代甲氧基)(苯氧基)磷酰基]—L—丙氨酸酯(7)
向10mL反应管中加入核苷4(103mg,0.27mmol)和1.0mL无水THF，混合物在冰水浴中冷却至0℃。滴加叔丁基氯化镁格氏试剂(0.84mL的1M THF溶液，0.84mmol)，反应混合物在O℃下搅拌30min，随后在0℃下滴加磷试剂(200mg，0.44mmol)在1mL THF中的溶液。将所得到的澄清反应溶液升温至35℃，搅拌1天。加入饱和NH4Cl(3mL)，搅拌5分钟，将混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释。分出有机相，水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。合并的有机层用水(10mL)、饱和NaHCO3(2x 1OmL)、盐水(1OmL)洗涤，并经Na2SO4干燥。减压蒸去溶剂，残留物经由硅胶柱层析(0-5％甲醇的二氯甲烷)纯化，得白色固体产物7(106mg),收率61％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.37-7.35(m,2H),7.28-7.20(m,3H),6.12(d,J＝19.5Hz,1H),5.70(d,J＝8.1Hz,1H),4.95(p,J＝6.3Hz,1H),4.15-4.03(m,2H),3.91(dq,J＝10.1,7.1Hz,1H),1.37-1.31(m,6H),1.21(dd,J＝6.3,1.3Hz,6H),0.93(s,9H),0.18(s,3H),0.17(s,3H)；31P NMR(162MHz,Methanol-d4)δ3.37；MS-ESI 646.2(M+1).
异丙基[(S)(((2R，3R，4R，5R)—5—(2，4—二氧—3，4—二氢嘧啶—1(2H)—基)—4—氟—4—甲基四氢呋喃—2—基)二氘代甲氧基)(苯氧基)磷酰基]—L—丙氨酸酯(8)
在0℃下，将预先冷却的90％三氟乙酸(5mL)加入到上述化合物7(106mg，0.164mmol)中，混合物在室温下搅拌反应过夜至完全。减压蒸去溶剂，残留物冷却至0℃，用碳酸氢钠中和，混合物加入乙酸乙酯和水萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩得到的残留物，经由硅胶柱层析(0-10％甲醇的二氯甲烷)纯化，得白色固体产物8(66.2mg),收率78％)。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.43-7.32(m,2H),7.27(m,2H),7.21(m,1H),6.13(d,J＝19.6Hz,1H),5.62(d,J＝8.1Hz,1H),5.02-4.90(m,1H),4.10(m,1H),4.00-3.87(m,1H),1.38-1.33(m,6H),1.23-1.21(m,6H)；31P NMR(162MHz,Methanol-d4)δ3.57；MS-ESI 532.2(M+1).
将化合物9(3g)溶于重水(30mL)中，随后加入氘代瑞尼镍(6mL)并使反应液于110℃搅拌反应8天。冷却反应液至室温，透过硅藻土薄层过滤，滤液浓缩后所得油状物即为产物10(2.7g，90％)。
将干燥的化合物10(2.7g)溶于吡啶-二氯甲烷(2：1，40mL)中，0℃下缓慢加入苯甲酰氯(10mL)，反应溶液随后在0-4℃之间搅拌反应4小时，浇入冰水淬灭反应，反应混合物减压浓缩，残余物分配于氯仿与饱和碳酸氢钠水溶液中，有机相随后用盐水洗涤，干燥。浓缩后得到的粗产物以柱层析纯化(己烷:乙酸乙酯＝4：1)，得无色粘稠产物11(4.3g,75％),MS(m/z)394(M+1)。
将干燥的化合物11(4.3g)溶于33％氢溴酸的乙酸溶液(15mL)中并在室温下搅拌过夜，在冰浴冷却下加入醋酸和冷水(1：1，50mL)淬灭反应，用氯仿(50mL x 3)萃取，合并的有机相用冷碳酸氢钠水溶液洗涤后再以无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得到黄色胶状产物12可以直接用于下一步反应而不必纯化。
在30-60分钟内，将HMDS(2.25g,14mmol)于回流温度下加入到N-苯甲酰基胞嘧啶(3g,14mmol)、硫酸铵(40mg,0.3mmol)的乙酸异丙酯(32mL)溶液中，反应液回流4-5小时至浑浊液澄清为止，减压浓缩溶液至约10mL，化合物12(20g,9mmol)于100mL的乙酸异丙酯溶液随后加入，将混合物再次浓缩后，残余物溶于二氯乙烷(40mL)中，加入四氯化锡(4.6g,17mmol)后使反应液在75-80℃反应24小时。反应液冷却后加醋酸水淬灭，分出有机相，水洗，干燥，浓缩，残余物用柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到白色固体产物13(4.1g，两步产率65％)，MS(m/z)577(M+1)。
将化合物13(0.62g)溶于5毫升70％醋酸水溶液中，反应液110℃下搅拌24小时，浓缩蒸除溶剂后以柱层析法(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化粗产物，得到白色固体14(0.24g,85％)，MS(m/z)266(M+1)。
采用前述化合物7的制备方法,将氘代核苷化合物14与氨基磷酸酯化合物6在叔丁基氯化镁格式试剂作用下偶联，可以得到白色固体产物15，MS(m/z)535(M+1),534(M)。
将16(930mg，2.5mmol)和THF(13mL)的混合物冷却至0℃，加入氘代硼氢化锂(70mg，2.71mmol)，随后在0℃下反应40分钟，缓慢升至室温继续搅拌一小时。冷却至0℃后，加入氘代甲醇淬灭反应。减压蒸去溶剂，残留物加入乙酸乙酯(90mL)和水(10mL)，有机层分别用1N盐酸溶液(10mL)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂。向所得油状粗产物中加入15mL二氯甲烷并冷却至0℃，加入三乙胺(0.68mL,5mmol),缓慢滴加MsCl(0.23mL，3.0mmol)，缓慢升至室温并继续搅拌两小时。加入60mL二氯甲烷和5％的碳酸氢钠(10mL)淬灭反应。有机层分别用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，得到的粗产品18直接用于下一步反应。
在氩气保护下，向50mL反应瓶中加入尿嘧啶(280mg,2.5mmol)、二氯乙烷(15mL)和N,O-双甲基乙酰胺(1.27mL,5.2mmol)。升温至80℃搅拌20分钟至浑浊液澄清为止，反应液冷却至室温，先后加入化合物18和三氟甲磺酸三甲硅酯(1.08mL,6.0mmol)。反应液在80℃下搅拌6小时，冷却后用饱和碳酸氢钠淬灭，分出有机相，水洗，干燥，浓缩，残余物溶解在45mL 20％的氨甲醇中，室温搅拌过夜。浓缩后，残留物用柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇30:1到20:1)，得到白色固体产物20(75.5mg，总产率11.6％)，MS-ESI(m/z)262(M+1)，523(2M+1)。
采用前述化合物7的制备方法,将氘代核苷化合物20与氨基磷酸酯化合物6在叔丁基氯化镁作用下偶联，可以得到白色固体产物21，MS-ESI(m/z)531(M+1)。
本发明的化合物在HCV复制子(HCVpp)系统中的抗病毒活性检测
HCV复制子测定程序
一般程序:使带有HCV基因型1b复制子和萤光素酶报道基因的Huh-7来源的细胞系(Zluc)在补充了10％胎牛血清、2mM GlutaMAX、1％MEM非必需氨基酸、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.5mg/mL(G418)的Dulbecco改进Eagle培养基(DMEM)中生长。对于剂量反应测试，以7.5xl03个细胞/孔，在50μL体积中，将细胞接种在96孔板，并在37℃/5％CO2下孵育。在Huh-7培养基中新鲜配制药物溶液作为2X储液。在不含G418的DMEM中从这些储液制备10个另外的5倍稀释液。在接种Huc细胞后至少3小时，通过向板中一式两份加入50μL的药物稀释液以开始药物处理。药物终浓度的范围为1OOnM-0.0000512nΜ。然后将细胞在37℃/5％CO2下孵育。或者以两种浓度(1OnM和1OOnM)测试化合物。在所有情况下，Huh-7(其未带有HCV复制子)用作阴性对照。在孵育72小时后,通过量化通过萤火虫萤光素酶将5’-氟萤光素单氧合成为氧基氟萤光素(oxyfIuoroluciferin)所发射的光子,来测量HCV复制的抑制。为此，通过轻叩，从板中除去培养基。将50微升ONE-glo萤光素酶测定试剂加入各孔。在室温下将板轻轻振荡3分钟，使用700nm截止滤波器，在具有1秒钟读出时间的Victor3V1420多标记记数器(PerkinElmer)上测量发光。通过Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出的所得最佳拟合方程式的剂量反应曲线计算EC50值。当在两个固定浓度下筛选时，结果表示为在1OnM和1OOnM下的％抑制。
对于细胞毒性评价，将Zluc细胞用上述化合物处理，采用CellTiter-Blue细胞存活力测定法(Promega)，将20μL测定溶液加入各孔中，来监测细胞存活力。然后将板在37℃/5％CO2下孵育至少3小时。分别用560和590nm的激发和发射波长，在Victor3V1420多标记记数器(Perkin Elmer)中检测板的突光,应用Microsoft Excel和XLfit4.1软件求出CC50值。
根据上述复制子测定法测定下表提供的化合物。
如下提供HCV-REPL LUC测定法中的EC50:
0.1μM≤++++≤0.5μM≤+++≤1μM≤++≤10μM<+
如下提供HCV-REPL LUC测定法中的CC50:
1μM≤++≤10μM<+
以上实验结果表明，本发明的化合物具有高效的抑制HCV病毒的能力，与阳性对照药相比，EC50具有相当或更优异的效果，而对宿主细胞的毒性较小，CC50较高，安全性好，对于治疗HCV感染具有好的前景。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.一种氘代索菲布韦，其特征是：是以下通式I或II的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、盐、水合物、溶剂化物或结晶：
或者
其中：
(1)R2选自C1-6烷基，如甲基、氘代甲基；
(2)R1、R3、R4、R5、R6、R10和R11分别独立地选自H或D；
(3)R7选自H、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
(4)R8选自C1-6烷基和卤代C1-6烷基；
(5)R9选自苯基、取代苯基、联苯、取代联苯、萘基、杂芳基。
2.根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：其中R2选自甲基或氘代甲基，R1、R3、R4、R5、R6、R10和R11分别独立地选自H或D，R7选自甲基或氘代甲基，R8选自异丙基，R9选自苯基。
3.根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：其中R2选自甲基或氘代甲基，R1、R3、R4、R5、R6、R10和R11分别独立地选自H或D，R7选自甲基，R8选自异丙基，R9选自苯基。
4.根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：其中R5、R6选自D，R1、R3、R4、R10和R11选自H。
5.根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6选自D，R10和R11选自H。
6.根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：其中R5、R6、R10和R11选自D，R1、R3和R4选自H。
7.根据权利要求1所述的氘代索菲布韦，其特征是：是下列结构式之一：
8.一种药物组合物，其特征是：包含所述氘代索菲布韦和药学可接受的载体。
9.一种权利要求1所述的氘代索菲布韦在制备治疗黄病毒科病毒的药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的氘代索菲布韦在制备治疗黄病毒科病毒的药物中的应用，其特征是：所述黄病毒科病毒是丙型肝炎病毒。
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